DE69200810T2 - Benzoesäureethanolaminesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Benzoesäureethanolaminesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoesäureethanolaminester-Derivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Sie betrifft insbesondere die Benzoesäureethanolaminester-Derivate der allgemeinen Formel I:
  • in der:
  • R:
  • - ein Wasserstoffatom oder
  • - eine Gruppe der Formel:
  • R'-CH&sub2;- -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-
  • in der R':
  • a) entweder eine Gruppe der Formel:
  • in der:
  • R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette,
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxy-gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und m und n, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils 1, 2 oder 3 darstellen;
  • b) oder eine Fluorenylgruppe der Formel:
  • bedeuten, in Form der racemischen Verbindung oder der Enantiomeren.
  • Der Stand der Technik wird insbesondere verdeutlicht durch:
  • - die französischen Patentschriften 1 517 587 und 6564 M, welche
  • - Verbindungen der Formel:
  • betreffen, in der:
  • - n unter anderem den Wert 2 besitzt und
  • - R'&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe COR"&sub0; darstellt, wobei R"&sub0; unter anderem eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, und
  • - die Verwendung der Verbindungen A als Arzneimittel bei der Behandlung insbesondere der Fettsucht, von Schmerzen und der Epilepsie; und
  • - durch die US-A-4 237 165, welche pharmazeutische Zubereitungen betrifft, die entweder 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(β-hydroxyethyl)-aminopropan oder 1- (3-Trifluormethylphenyl)-2-(β-benzoyloxyethyl)-aminopropan oder Benfluorex (DCI) enthalten und zur Behandlung von Stoffwechselstörungen geeignet sind;
  • - die FR-A-1 570 822, welche als neue chemische Produkte Sulfamylbenzoesäure-Derivate betrifft und schließlich
  • - die GB-A-1 112 526, welche Alkoxytrifluormethylphenalkylamine mit antiemetischer Wirkung und sedativer Wirkung und einer Nicotin-antagonistischen Wirkung offenbart.
  • Bedeutende Veränderungen der Struktur haben zu den Derivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung geführt, welche den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel regulieren und sich gegen die Oxidation der LDL richten, wobei sie ohne Wirkung sind auf den zerebralen Serotoninspiegel, was nicht der Fall ist bei den Verbindungen des oben beschriebenen Standes der Technik, die bezüglich der Oxidation der LDL inaktiv sind und den zerebralen Serotoninspiegel modifizieren, wie es die in Beispiel 10 beschriebene pharmakologische Untersuchung beweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • - die Säure der allgemeinen Formel II:
  • in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in ein Salz der allgemeinen Formel II':
  • in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall darstellt, umwandelt:
  • - dieses mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III:
  • in der
  • - Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
  • - Hal ein Halogenatom darstellen,
  • umsetzt; und
  • - die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV:
  • in der R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, katalytisch debenzyliert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, führen zu den racemischen Verbindungen IV.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Z eine Methylgruppe darstellt, führen entweder zu racemischen Verbindungen IV oder zu linksdrehenden oder rechtsdrehenden Enantiomeren in Abhängigkeit davon, ob die an das Stickstoffatom gebundene α-Methylberzylgruppe in der RS-, S- oder R-Form vorliegt.
  • Bestimmte Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II:
  • sind bekannt.
  • Dies trifft zu auf die Säuren der allgemeinen Formel II, worin R:
  • - entweder ein Wasserstoffatom darstellt (in welchem Fall die Verbindung der Formel II die Benzoesäure ist und damit ein Handelsprodukt)
  • - oder eine Gruppe der Formel:
  • cf: European Journal of Pharmacology (1987), 141-2, 243-251;
  • - oder eine Fluoren-9-yl-acetylaminoethyl-gruppe, cf: US-Patent 4 136 197 bedeutet.
  • In den anderen Fällen, d. h, dann, wenn R eine Gruppe der Formel:
  • darstellt, in der R&sub1;, R&sub2;, R", n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R&sub1;, R&sub2; und R" darüber hinaus niemals gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen, handelt es sich bei den Verbindungen der Formel II um neue Produkte, die aufgrund dieser Tatsache ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit also auch als neue Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I die Verbindungen der Formel II - die ihrerseits selbst als Arzneimittel verwendet werden können - die insbesondere der allgemeinen Formel IIa entsprechen:
  • in der Ra eine Gruppe der allgemeinen Formel A darstellt:
  • in der:
  • - m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - R"a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette,
  • - R1a und R2a, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette mit der Maßgabe, daß R1a und R2a und R"a niemals gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, darstellen.
  • Die neuen Verbindungen II wurden dadurch hergestellt, daß man die Säuren der allgemeinen Formel V:
  • in der R"a, R1a, R2a, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in das Säurechlorid oder das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel Va bzw. Vb:
  • umwandelt, welche Verbindungen dann
  • a) entweder mit einer Aminosäure der Formel VIa:
  • kondensiert werden zur direkten Bildung einer Verbindung der Formel IIa, welche Formel genauer wie folgt geschrieben werden kann:
  • in der R"a, R1a, R2a, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • b) oder mit einem Aminoester der Formel VIb:
  • worin W eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, kondensiert werden zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II'a:
  • in der R"a, R1a, R2a, m, n und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung zu der Säure der Formel IIa hydrolysiert wird.
  • Wenn R"a ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man die entsprechenden Säuren V ihrerseits durch Umsetzen eines Ketons der Formel B:
  • nach der HORNER-Reaktion mit Phosphonessigsäureethylester [(C&sub2;H&sub5;O)&sub2;OP- CH&sub2;-COOC&sub2;H&sub5;], welche Reaktion von einer katalytischen Hydrierung der in dieser Weise gebildeten Verbindung der Formel C gefolgt wird:
  • zur Bildung des Esters der Formel D:
  • der anschließend zu der entsprechenden Säure der Formel E hydrolysiert wird:
  • (worin R1a, R2a, m und n in sämtlichen Formeln die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), d. h. zu einer Säure der Formel V, dann, wenn R" ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Wenn R"a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt, erhält man die entsprechenden Säuren V ihrerseits durch Kondensation des Ketons der Formel B':
  • (worin R1a und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet),
  • nach der COPE-Kondensation mit Cyanessigsäureethylester (NC-CH&sub2;- COOC&sub2;H&sub5;) in Toluol und in Gegenwart von Essigsäure und Ammoniumacetat zur Bildung des Ethylenderivats der Formel F:
  • welches anschließend der Einwirkung einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel G unterworfen wird:
  • (worin R2a und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt)
  • zur Bildung der Verbindung der Formel H:
  • (worin R1a, R2a, m, n und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), welche Verbindung H zu der Säure der Formel J hydrolysiert wird:
  • die dann decarboxyliert wird zur Bildung des Nitrils der Formel K:
  • welches seinerseits zu der erwarteten Säure der Formel L hydrolysiert wird:
  • (worin R1a, R2a, m, n und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen); d. h. zu der Säure der Formel V, wenn R"a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt.
  • Die Ausgangsmateriallen der allgemeinen Formel III:
  • in der Hal und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema: (éventuellement chirale) (base)
  • worauf man die letztere Verbindung in Form des Hydrochlorids umkristallisiert. Wenn Z eine Methylgruppe darstellt, erhält man in Abhängigkeit davon, ob das als Ausgangsmaterial eingesetzte α-Methylbenzylamin in der R- oder S-Form vorliegt, durch Umkristallisation das Hydrochlorid der Verbindung (f) in Form des einen oder des anderen Diastereoisomeren.
  • Das (gegebenenfalls in Form des reinen Diastereoisomeren vorliegende) Benzylamin der Formel f wird anschließend mit Bromessigsäureethylester in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, alkyliert zur Bildung der Verbindung der Formel g:
  • die anschließend mit LiAlH&sub4; in Alkohol reduziert wird zu der Verbindung der Formel h:
  • Die letztere Verbindung wird anschließend mit einer Halogenverbindung (wie beispielsweise SOCl&sub2;, PCl&sub5; oder POCl&sub3;) in das Halogenid III umgewandelt, so daß man genauer eine Verbindung der Formel III erhält, in der Hal ein Chloratom darstellt, d. h. eine Verbindung der Formel:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • - das (eventuell chirale) primäre Amin der Formel VII:
  • mit Ethylenoxid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel VIII:
  • welche man in das Chlorid der Formel IX umwandelt:
  • welche man dann mit einem Salz der allgemeinen Formel II':
  • in der R und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kuppelt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren in Additionssalze umgewandelt werden, welche Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Als für die Bildung dieser Salze geeignete Säuren kann man beispielsweise als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isethionsäure nennen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere regulierende Wirkungen auf den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel. Darüber hinaus verursachen sie eine mäßige Verminderung der Arterienblutdrucks.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern Insbesondere die Wirksamkeit von Insulin im peripheren Bereich und/oder im Bereich der Leber und damit eine Verbesserung der Glucoseverträglichkeit und eine mäßige Hyperglykämie, wenn eine solche vorliegt, ohne das Risiko einer Hypoglykämie, sowie eine Verminderung der Hyperinsulinämie. Darüber hinaus kehren die Verbindungen die durch Amylin verursachte Insulinresistenz um.
  • Sie vermindern weiterhin die Hypertriglyceridämie und wirken gegen die Oxidation der LDL (Lipoproteine mit geringer Dichte) und führen damit zu einer Vorbeugung von Makroangiopathien.
  • Sie verursachen eine mäßige Gewichtsverminderung in Verbindung mit einer Verringerung der Nahrungsaufnahme, die nicht mit einem serotoninergischen Mechanismus verknüpft ist, und unterscheiden sich aufgrund dieser beiden letzteren Eigenschaften von den auf diesem Gebiet bekannten Produkten (Benfluorex und Fenfluramin).
  • Diese Eigenschaften ermöglichen die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie insbesondere zur Behandlung von nicht Insulinabhängigen und nicht einer Diät unterworfenen Diabetikern, nicht insulinabhängigen Diabetikern, die mit hypoglykämischen Arzneimitteln behandelt werden, Diabetikern, die von Insulin abhängig sind oder nicht und die mit Insulin behandelt werden, oder nicht-hyperglykämischen Patienten mit einer Hyperinsulinämie (d. h. einer androiden Fettsucht) und gegebenenfalls hypertonisch sind und eine gegebenenfalls durch Amylin induzierte Insulinresistanz besitzen.
  • Somit werden die erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung des Diabetes, der Fettsucht, des Syndroms X (über eine Verbesserung der Wirkung von Insulin im peripheren Bereich und/oder im Bereich der Leber, eine Verminderung der Triglyceride und die Oxidation der LDL, die von einer mäßigen Gewichtsverminderung begleitet wird) und für die Behandlung der Hypertension bei insulinresistenten Patienten oder von Patienten, die an Stoffwechselanomalien leiden, wie beispielsweise der Hyperinsulinämie, der Dyslipämie, der Hyperglykämie, die gegebenenfalls eine Nebenwirkung des Effekts von Amylin sind, verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien enthalten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen allgemein in dosierter Form vor, die 25 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
  • Die Dosierung kann insbesondere in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und ergänzenden Behandlungen variieren und erstreckt sich zwischen 25 und 100 mg des Wirkstoffs pro Verabreichung ei 1- bis 4-mal täglicher Gabe.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
    • BEISPIEL 1 Linksdrehendes Isomeres des Hydrochlorids des p-[2-(α-Fluoren-9-yl)-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylesters
  • Man rührt 8,3 g 1-N-(β-Chlorethyl)-N-(α-phenylethyl)-N-[(β-methoxy-β-m- trifluormethylphenyl)-ethyl]-amin-hydrochlorid in 100 ml Wasser, 100 ml Ether und 2,5 ml einer konzentrierten Natriumhydroxidlösung. Durch Dekantieren gewinnt man die Etherphase, die man über MgSO&sub4; trocknet, wonach man das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid löst.
  • Diese Lösung wird dann langsam in einen Kolben gegossen, der 7,3 g p-[2- (Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure, 2,7 g K&sub2;CO&sub3; und 100 ml Dimethylformamid enthält, wobei diese Mischung zuvor während 45 Minuten auf 60ºC erwärmt worden ist.
  • Nach der Zugabe des Chlorderivats erhitzt man die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 3 Stunden auf 90ºC. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit Ether auf. Der Kaliumchlorid-Niederschlag wird abfiltriert und der Ester abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (etwa 13 g) wird über 300 g Siliciumdioxid filtriert, wobei man mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) eluiert.
  • Man erhält in dieser Weise 8 g der Verbindung IV der Formel:
  • Man hydriert 7 g dieser in 160 ml wasserfreiem Isopropanol gelösten Verbindung unter einem Wasserstoffdruck von etwa 90 und einer Temperatur von 50ºC bis zu einer vollständigen Absorption der erforderlichen Wasserstoffmenge.
  • Anschließend filtriert man die Lösung über Talk, destilliert das Lösungsmittel ab und filtriert den Rückstand über 100 mg Siliciumdioxid, wobei man mit einer CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;-Mischung (50/50) eluiert.
  • Das Lösungsmittel der das Produkt enthaltenden Fraktion wird abdestilliert, wonach das zurückbleibende Öl mit Ether aufgenommen und mit einem geringfügigen Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Man erhält in dieser Weise 4,5g des linksdrehenden Isomeren des Hydrochlorids des p-[2-(α- Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylesters.
  • Drehwert: (c = 1 % in Ethanol).
  • [α]589: -29,7
  • [α]578: -30,6
  • [α]546: -34,7
  • [α]436: -58,3
  • [α]365: -90,9
  • Die als Ausgangsmaterial eingesetzte p-[2-(Fluoren-9-yl-acetylamino)ethyl]-benzoesäure stellt man nach der US-PS 4 136 197 her.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Hydrochlorid des 1-N-(β-Chlorethyl)- N-(α-phenylethyl)-N-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethyl]-amins wurde wie folgt hergestellt:
  • a) Man gibt 225 g 3-Trifluormethyl-brombenzol tropfenweise zu einer Mischung von 27 g Magnesium in 500 ml wasserfreiem Ether, zu dem man zuvor einen Iodkristall zugegeben hat. Man führt die Reaktion in der Weise, daß ein schwaches Rückflußsieden des Ethers sichergestellt ist. Nachdem sich das Magnesium gelöst hat, gibt man langsam 232 g 1-Methoxy-1,2-dibromethan zu (welches man nach der in Organic Syntheses, Vol. IV. S. 748 beschriebenen Methode unter Ersatz des Ethanols durch Methanol hergestellt hat).
  • Man hält das Sieden am Rückfluß während 1 Stunde nach Beendigung der Zugabe aufrecht. Dann kühlt man die Mischung ab und hydrolysiert mit 250 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wäscht man die Etherphase mit Wasser und trocknet sie.
  • Man destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert dann das Produkt unter vermindertem Druck. Man erhält 203 g 3-Trifluormethyl-1-(2-brom-1-methoxyethyl)-benzol. (Siedepunkt/13 Pa = 68ºC).
  • b) Man erhitzt 202 g dieses Bromderivats und 173 g α-Methyl-benzylamin (S) in 714 ml Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Anschließend destilliert man das Xylol ab und nimmt den Rückstand mit Ether auf. Das nach dem Abtrennen des α-Methylbenzylammoniumbromids erhaltene Filtrat wird destilliert wobei man 144 g des Produkts erhält, welches bei 125 - 128ºC/13 Pa siedet.
  • Man versetzt diese in Ether gelöste Verbindung mit 94 ml 5N Chlorwasserstoffsäure in Ether. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether und kristallisiert zweimal in jeweils 550 ml Isopropanol um.
  • Man erhält in dieser Weise 80 g des reinen Diastereoisomeren.
  • c) Man setzt 21 g dieser letzteren Verbindung mit 12 g Bromessigsäureethylester und 9,8 g Kaliumcarbonat in 65 ml wasserfreiem Ethanol um. Man erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gibt dann erneut 2 ml Bromessigsäureethylester und 2.5 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt erneut während 4 Stunden.
  • Dann filtriert man die anorganische Verbindung ab, destilliert das Ethanol und den überschüssigen Bromessigsäureethylester ab und verwendet das zurückbleibende Öl so, wie es ist.
  • d) Man setzt 27 g des in dieser Weise erhaltenen Esters mit 3,78 g LiAlH&sub4; während 5 Stunden in wasserfreiem Tetrahydrofuran am Rückfluß um. Anschließend hydrolysiert man die Mischung mit 3,8 ml Wasser, dann mit 3,8 ml 4N NaOH und schließlich mit 11,4 ml Wasser.
  • Man filtriert und engt die organische Phase ein, die man so, wie sie ist, weiterverwendet.
  • e) Man löst 22,9 g des in dieser Weise erhaltenen Alkohols in 65 ml Chloroform und gibt tropfenweise 10,5 ml 6N Chlorwasserstoff in Ether zu der Lösung. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 65 ml Chloroform auf und gibt tropfenweise 8,2 g Thionylchlorid zu,
  • Man erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Man nimmt den Rückstand mit 150 ml Ethylacetat auf und löst in der Wärme. Man läßt abkühlen bis zur Bildung eines schwachen Niederschlags, der der folgenden Formel entspricht:
  • den man auf diese Weise entfernt.
  • Anschließend destilliert man das Lösungsmittel von der zurückbleibenden Lösung ab und verwendet das zurückbleibende Produkt, nämlich das 1-N-(β- Chlorethyl)-N-(α-phenylethyl)-N-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethyl]- amin-hydrochlorid so, wie es ist.
    • BEISPIEL 2 BIS 7
  • Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die folgenden Verbindungen:
  • 2. Rechtsdrehendes Isomeres des p-[2-(α-Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]- benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylesters, Drehwert (c = 1 % in Ethanol).
  • [α]589: +30,0
  • [α]578: +31,3
  • [α]546: +35,8
  • [α]436: +61,4
  • [α]365: +95,0
  • 3. d1-p-[2-(α-Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy- β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
  • 4. Linksdrehendes Isomeres des p-[2-(Benzhydrylacetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorids.
  • Drehwert (c = 1 % in Ethanol bei 21ºC).
  • [α]589: -32,3
  • [α]578: -33,5
  • [α]546: -38,1
  • [α]436: -64,5
  • [α]365: -100,7
  • 5. d1-Benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]- ethylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt (Kofler): 122 - 123ºC.
  • 16. Linksdrehendes Isomeres von Benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
  • Drehwert (c = 1 % in Ethanol bei 23ºC).
  • [α]589: -52,9
  • [α]578: -55,1
  • [α]546: -62,7
  • [α]436: -106,6
  • [α]365: -167,3
  • 7. Rechtsdrehendes Isomeres von Benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
  • Drehwert (c = 1 % in Ethanol bei 23ºC)
  • [α]589: +51,5
  • [α]578: +53,9
  • [α]546: +61,1
  • [α]436: +103,6
  • [α]365: +152,2
    • BEISPIEL 8 UND 9
  • Die neuen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IIa wurden nach der in den folgenden Beispielen verdeutlichten Methode hergestellt:
  • 8. p-[2-[N-(Bis-4,4'-n-pentyloxybenzhydrylacetyl)-amino]-ethyl]-benzoesäure
    • a) p-n-Pentyloxybrombenzol:
  • Zu 173 g p-Bromphenol in Lösung in 1800 ml Methanol gibt man 276 g trockenes Kaliumcarbonat. Nach dem Rühren behandelt man die Reaktionsmischung mit 164 ml n-Brompentan und hält während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen gibt man 3 Liter Wasser zu und vertreibt das Methanol im Wasserstrahlpumpenvakuum.
  • Nach der Extraktion mit 2 Liter und dann 2-mal mit 1 Liter Ether vereinigt man die organischen Lösungen und wäscht 3-mal mit 1 Liter Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert den Rückstand.
  • Man erhält 222,8 g p-n-Pentyloxy-brombenzol (Siedepunkt/13 Pa = 87 - 91ºC). Ausbeute: 91,6 %.
    • b) p-n-Pentyloxybenzaldehyd:
  • Nach der oben beschriebenen Weise ausgehend von 33 g p-Hydroxybenzaldehyd, 74,5 g Kaliumcarbonat und 45 g n-Brompentan isoliert man 21 g p-n-Pentyloxybenzaldehyd (Siedepunkt/1,3 Pa: 112 - 114ºC). Ausbeute: 37%.
    • c) n-Pentyloxybenzyliden-malonsäureethylester:
  • Zu 38,5 g p-n-Pentyloxybenzaldehyd und 31 ml Malonsäureethylester in Lösung in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 32,6 g Dimethylamin-hydrochlorid und 1,7 g Kaliumfluorid. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren während 18 Stunden. Nach dem Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum (13 10² bis 2 10² Pa). Man nimmt den Rückstand mit 2-mal 250 ml Methylenchlorid auf, wäscht die organische Schicht mit 200 ml einer 1n Chlorwasserstoffsäure und dann 2-mal mit 200 ml Wasser.
  • Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat verdampft man das Lösungsmittel im Wasserstrahlpumpenvakuum. Durch Destillation des Rückstands erhält man 49,8 g p-n-Pentyloxybenzyliden-malonsäureethylester (Siedepunkt/13 Pa = 170 - 175ºC). Ausbeute: 74,5 %.
    • d) α-Carbethoxy-β,β-[bis(p-n-pentyloxyphenyl)]-propansäureethylester:
  • Zu einer Lösung von p-n-Pentyloxyphenyl-magnesiumbromid, das man ausgehend von 5,8 g p-n-Pentyloxy-brombenzol und 0,64 g Magnesiumdrehspänen in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) (Eintropfen im Verlaufe von 1 Stunde am Rückfluß und dann Erhitzen zum Rückfluß während einer weiteren Stunde) hergestellt hat, gibt man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 8 g p-n-Pentyloxy-benzyliden-malonsäureethylester in 25 ml THF. Nach dem Erhitzen unter Rühren während 2 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß gießt man 25 ml einer 1N HCl-Lösung zu. Man extrahiert die Reaktionsmischung dreimal mit 50 ml Wasser und trocknet über MgSO&sub4;. Nach dem Eindampfen reinigt man den Rückstand chromatographisch und erhält 8.7 g des erwarteten Produkts.
    • e) β,β-[Bis(p-n-pentyloxyphenyl)]-propionsäure:
  • Zu einer Lösung von 6,2 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser gibt man 8.5 g des in der Stufe d) erhaltenen Produkts in Lösung in 22,5 ml Ethanol. Man hält die erhaltene Lösung während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Wasserstrahlpumpenvakuum nimmt man den Rückstand mit 200 ml Wasser auf und stellt dann durch Zugabe von 11 ml einer konzentrierten 37 %-igen HCl-Lösung sauer. Man extrahiert das gebildete Öl 3- mal mit 100 ml Ether. Nach dem Waschen mit 2-mal 50 ml Wasser trocknet man die Etherlösung über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 5,6 g des Produkts. Schmelzpunkt: 134 - 136ºC, Ausbeute: 75 %.
  • Man erhitzt den Rückstand während 15 Minuten auf 180 - 190ºC. Nach dem Waschen mit Petrolether erhält man 3,3 g der β,β-[Bis(p-n-pentyloxyphenyl)]- propionsäure. Schmelzpunkt: 72ºC, Ausbeute: 67 %.
    • f) p-(2-[N-(Bis(4,4'-n-pentyloxy-benzhydryl)-acetyl)-amino]-ethyl]-benzoesäureethylester:
  • Zu 3,06 g der in der Stufe e) hergestellten Säure in Lösung in 30 ml THF gibt man 1,07 ml Triethylamin in 10 ml THF. Nach 1-stündigem Rühren gibt man die erhaltene Lösung zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von 0,76 ml Chloramelsensäureethylester in 30 ml THF. Dann läßt man im Verlaufe von 15 Minuten 1,56 g p-[β-(Amino)-ethyl]-benzoesäureethylester in Lösung in 10 ml THF einfließen.
  • Die Temperatur steigt auf 10ºC an. Nach 45-minütigem Rühren bei Raumtemperatur und 12 Stunden am Rückfluß saugt man den Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Nach der Chromatographie erhält man 3,06 g des erwarteten Benzoesäureesters.
    • g) p-{2-[N-(Bis(4,4'-n-pentyloxy-benzydryl)-acetyl)-amino]-ethyl}-benzoesäure:
  • Man erhitzt 3 g des in der Stufe f) erhaltenen Esters, 15 ml Ethanol und 5,7 ml einer 1N Natrlumhydroxidlösung während 2 Stunden am Rückiiuß, wobei man die entsprechende Benzoesäure erhält. 9. p-{2-[N-(3-Methyl-3,3-diphenyl-propionyl)-amino]-ethyl)-benzoesäure:
    • a) (α-Methylbenzyliden)-cyanessigsäureethylester:
  • Man erhitzt 60 g Acetophenon, 56,6g Cyanessigsäureethylester, 7,7 g Ammoniumacetat, 24g Essigsäure und 100 ml Benzol unter Rühren zum Sieden am Rückfluß und entfernt das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser in dem Maß, in dem es sich bildet, mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung.
  • Nach dem Erhitzen während 13 Stunden und 40 Minuten gibt man 100 ml Ether zu und wäscht die Reaktionsmischung 3-mal mit 100 ml Wasser. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, engt im Wasserstrahlpumpenvakuum ein und destilliert den Rückstand. Man erhält in dieser Weise 58,4g (α-Methylbenzyliden)-cyanesslgsäureethylester (Siedepunkt/13 Pa = 125 - 128ºC).
    • b) α-Carbethoxy-β,β-diphenyl-butyronitril:
  • Zu 6,3 g Magnesiumdrehspänen und 240 ml wasserfreiem Ether gibt man unter Rühren im Verlaufe von 1 Stunde und 20 Minuten 41 g Brombenzol in Lösung in 100 ml wasserfreiem Ether. Nach 2-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß gibt man in Verlaufe von 30 Minuten 51 g (α-Methylbenzyliden)-cyanessigsäureethylester in 150 ml Ether zu. Nach dem Erhitzen während 5 Stunden hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit 150 ml 2N HCl. Man dekantiert die organische Schicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht 2-mal mit 100 ml Ether, vereinigt die Etherphasen, wäscht sie mit 100 ml Wasser, trocknet sie über MgSO&sub4; und engt sie nach dem Filtrleren im Wasserstrahlpumpenvakuum ein.
  • Durch Destillation des Rückstands erhält man 30,7 g des erwarteten Produkts (Siedepunkt/13 Pa = 150 - 155ºC), Ausbeute: 46 %.
    • c) α-Carboxy-(β,β-diphenyl-butyronitril:
  • Man rührt 15 g α-Carbethoxy-β,β-diphenylbutyronitril, 65 ml Ethanol, 18,4 g Kaliumhydroxidplätzchen und 30 ml Wasser während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen im Vakuum nimmt man den Rückstand mit 150 ml Wasser auf. Nach dem 3-maligen Extrahieren mit 50 ml Ether säuert man die wäßrige Schicht mit 22 ml konzentrlerter HCl an und extrahiert 3-mal mit 100 ml Ether. Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet sie über MgSO&sub4; und dampft ein. Man erhält 14 g des erwarteten Produkts.
    • d) β,β-Diphenylbutyronitril:
  • Man erhitzt 14g α-Carboxy-β,β-diphenylbutyronitril und 85 ml Triethylenglykol während 30 Minuten auf 80ºC und verdünnt dann nach dem Abkühlen mit 300 ml Wasser. Durch 3-malige Extraktion mit 150 ml Ether, dem Trocknen der organischen Schicht und dem Einengen im Vakuum erhält man nach der chromatographlschen Reinigung 7,3 g β,β-Diphenylbutyronitril. Ausbeute: 64 %
    • e) β,β-Diphenylbuttersäure:
  • Man erhitzt 7,2 g des in der Stufe d) erhaltenen Produkts, 9,6 ml konzentrierte Schwefelsäure, 12 ml Wasser und 12 ml Essigsäure während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Behandeln mit 90 ml Wasser saugt man den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser.
  • Nach dem Trocknen und der Umkristallisation aus 20 ml Cyclohexan erhält man 6,5 g der erwarteten Säure. Schmelzpunkt: 100ºC, Ausbeute: 77 %.
    • f) β,β-Diphenylbutyrylchlorid:
  • Die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 6,5 g der Säure gibt man im Verlaufe von 15 Minuten zu 10 ml Thionylchlorid. Nach dem Erhitzen während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß engt man die erhaltene Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit 2-mal 50 ml Benzol auf, wobei man jedesmal eindampft. Man erhält in dieser Weise 6,6 g β,β-Diphenylbutyrylchlorid.
    • g) p-(2-[N-(3-Methyl-β,β-diphenyl-propionyl)-amino]-ethyl]-benzoesäure:
  • Zu einer Suspension von 5,2 g p-[β-(Amino)-ethyl]-benzoesäure-hydrochlorid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren 31,5 g Triethylamin und dann 6,5g des in der Stufe f) erhaltenen Chlorids in Lösung in 75 ml wasserfreien THF. Die Temperatur steigt auf 26 bis 34ºC an. Nach 4-stündigem Rühren bel Raumtemperatur und dann während 5 Stunden bei 40ºC wird das gebildete Triethylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand mit 60 ml Wasser auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet an der Luft und kristallisiert aus 50 ml wasserfreiem Isopropanol um. Man erhält 5 g p-(2-[N-(3-Methyl- 3,3-diphenyl-propionyl)-amino]-ethyl)-benzoesäure, Schmelzpunkt: 211ºC.
    • BEISPIEL 10: Pharmakologische Untersuchung A. Untersuchung der Wirkung einer akuten Behandlung durch Verabreichung des Wirkstoffs durch Pfortader-Perfusion an wache Ratten 1. Ziel der Untersuchung
  • Die Technik der Pfortader-Perfusion an der wachen Ratte ermöglicht die Untersuchung der Wirkung von pharmakologischen Substanzen auf die Veränderungen der Verträglichkeit von auf Intravenösem Wege verabreichter Glucose.
  • Die Injektion der Wirkstoffe direkt in den Pfortaderkreislauf ermöglicht die Vermeidung von Effekten des Magendurchgangs, der Absorption und der Freisetzung von Hormonen durch die Darmwandung und gestattet die Untersuchung:
  • - entweder einer direkten Wirkung auf das Lebergewebe,
  • - oder des Vorliegens einer Verbindung zwischen der Leber, dem Zentralnervensystem und dem peripheren Gewebe (Leber, Muskel oder endokrines Target).
    • 2. Methodik 2.1 Verwendete Tiere
  • Bei dieser Untersuchung verwendet man ausgewachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten in Gruppen von 5 bis 12 Tieren.
  • Die verwendeten Ratten mit einem Alter von 52 Wochen zeigen
  • - eine Verminderung der Glucoseverträglichkeit,
  • - eine Erhöhung der basalen Insulinämie und
  • - eine Erhöhung der Plasmaliplde.
  • Die Haltung (von der 9. bis zu 52. Woche) dieser Ratten erfolgte in einem Raum mit einer regulierten Temperatur von 21 bis 22ºC und bei einem festen Beleuchtungszyklus (7.30 Uhr bis 19.30 Uhr Beleuchtung) und (19.30 Uhr bis 7.30 Uhr dunkel). Die Versorgung erfolgt mit einem die Unterhaltung sicherstellenden Futter (UARA 03), wobei Wasser und das Futter "ad libitum" verabreicht wurden, mit Ausnahme einer Fastennacht, welche den Untersuchungen vorausging, in der kein Futter gegeben wurde.
    • 2.2 Methoden Chirurgische Präparation
  • Tag J&sub7; vor Beginn der Untersuchung betäubt man die Ratten mit Ketamin (IMALGENE 1000 - Rhöne MERIEUX) und Implantiert einen Silastik-Katheter (602-135, medizinische Qualität, DOW CORNING MIDLAND) in die Leberpfortader (cf. J.H. Strubbe, J.G. Wolsink, A.M. Schutte, B. Balkan und A.J.A. Prins: Hepatic-portal and cardiac Infusion of CKK-8 and glucagon induce different effects of feeding. Physiology and Behavior 46 (1989), 643-646) für die Perfusion einer physiologischen Lösung (am Kontrolltag) und dann des zu untersuchenden Produkts. Die Tiere werden dann einzeln in Plexiglaskäfige eingebracht.
  • - Nach der Erhohlung etwa 10 Tage später führt man einen zweiten Silastik-Katheter (602-155, medizinische Qualität, DOW CORNING MIDLAND) über die rechte Drosselvene bis zum rechten Herzohr ein (c.f. A.B. Steffens: A Methode for frequent sampling of blood and continuous Infusion of fluids in the rat without disturbing the animal. Physiology and Behavior 4, (1969), 833-836). Bei der Untersuchung bewirkt man die verschiedenen Blutentnahmen und die Intrakardiale Injektion des Glucosebolus mit Hilfe dieses Katheters.
  • Während der zwei chirurgischen Eingriffe werden die Katheter unter die Haut geführt und oberhalb des Kopfs mit Hilfe einer abgefeilten gebogenen Nadel, die mit einer Polyethylenkappe (PE) versehen und mit einem Stöpsel verschlossen ist, herausgeführt.
  • - Man führt 0,4 ml einer Heparinlösung mit einer Konzentration von 500 E/ml (ROUSSEL UCLAF), gefolgtvon 0,1ml PVP (30 %-ige Polyvinylpyrrolidonlösung - PM 25000 - MERCK) vor dem Verschließen der Polyethylenkappe in die Katheter ein.
  • Durch die Viskosität des PVP wird ein Rückfließen des Bluts in den Katheter vermieden.
  • - Am Tag vor einer jeden Untersuchung hält man die Ratten während 18 Stunden nüchtern. Am Tag der Untersuchung wiegt man die Ratten und überprüft das gute Funktionieren der Katheter.
  • - Zur Beseitigung des durch die Anordnung der Katheter an den herausgeführten Nadeln oberhalb des Kopfs ist eine Ruhezeit von 20 Minuten vor Beginn der Untersuchung erforderlich.
  • - Die Pfortaderperfusionen, die mit Hilfe eines Polyethylen-Katheters Nr. 3 durchgeführt werden, benötigen 60 Minuten bei einem konstanten Durchsatz von 2 ml/Stunde, d. h. etwa 0,033 ml/Minute, was mit Hilfe einer BRAUN-Perfundlervorrichtung sichergestellt wird. 30 Minuten nach Beginn der Pfortaderperfusion führt man eine IVGTT-Untersuchung durch (einen Test der Verträglichkeit gegenüber intravenös verabreichter Glucose).
  • - Die Kontrolluntersuchung (Vergleichstest) besteht darin, eine Salzlösung (0,9 %-ige Isotonische Natriumchloridlösung der Firma BIOSEDRA) zu perfundieren, was es ermöglicht, für jede Ratte den Verträglichkeitsgrundwert (K) für eine Glucosedosis zu bestimmen.
  • - Die Insulinresistenz wird an der normalen Ratte durch eine intraportale Perfusion von Amylin (IAPP, Insulinoma Associated Pancreatic Polypeptide) in einer Dosis von 25 nMol/kg/h während 90 Minuten Induziert.
  • - Unmittelbar vor der Perfusion und 30 Minuten nach Beginn der Perfusion bewirkt man Blutentnahmenvon 0,40 ml (Polyethylenkatheter Nr. 6). Diese Proben dienen zur Bestimmung der Grundwerte der Glykämie und der Insulinämie. Unmittelbar vor Aufzeichnung des Grundwerts Nr. 2, d. h. 30 Minuten nach Beginn der Perfusion, verabreicht man einen Glucosebolus (1 ml/kg einer 50 %-igen Glucoselösung) in die Drosselvene. Anschließend bewirkt man eine Reihe von Entnahmen alle 3 Minuten von t+30 bis t+60 Minuten nach Verabreichung des Bolus. Man entnimmt jeweils ein Volumen von 0,40 ml und versetzt es mit 0,40 ml heparin haltigem physiologischem Serum.
  • Das gute Funktionieren der Katheter wird durch Injektion von PVP zwischen jeder Untersuchung sichergestellt.
    • Sammeln der Proben:
  • - Zur Bestimmung der Glykämie wird das Blut auf URAC (einer Deproteinisierungslösung) aufgefangen, und zwar in einer Menge von 20 µl des Bluts pro 200 ml URAC (Verdünnung 1/10).
  • - Die zur Bestimmung der Insulinamie verwendeten Proben werden über Heparin aufgefangen (20 µl heparinhaltiges physiologisches Serum mit 500 IE/ml, d. h. 7,5 IE Heparin pro Zentrifugenröhrchen).
  • - Sämtliche Röhrchen werden unmittelbar nach der Entnahme auf Eis gelegt. Die Röhrchen werden dann 10 Minuten bei 3000 min&supmin;¹ (mit Hilfe einer Kühlzentrifuge) zentrifugiert, um die angesprochenen Elemente innerhalb der kürzesten Fristen abzutrennen.
  • - Die Seren (in URAC für die Glykämie) und die Plasmen (Insulinämie) werden anschließend in Eppendorf-Röhrchen verteilt, die bis zum Tag der Bestimmung im Tieikühlschrank aufbewahrt werden (-20ºC).
    • Analysenmethoden: Bestimmung der Glykämie:
  • Man mißt die Blutglucose nach der Glucoseoxidase-Technik mit Hilfe des Boehringer-Kits.
  • - Durch Bestimmung der Standardwerte und der Kontrollwerte wird eine Qualitätskontrolle sichergestellt.
    • Messung der Kohlenhydratassimilation:
  • (cf. V. Conrad: Mesure de l'assimilation du glucose, bases théoriques et applications cliniques, Les editions "acta medica belgica" (1959).
  • Die Geschwindigkeit der Abnahme der Glykämie nach der Glucoseüberlastung wird über den rechten Winkelkoeffizienten K log c = log A - Kt angegeben, den man auf halblogaritmischem Papier unter Auftragen der Zeit (min) auf der Abszisse und des in [Glucose] auf die Ordinate erhält. Diese Koeffizient wird für die Glykämiewerte berechnet, die Zeiten zwischen der 6. und der 30. Minute nach der Verabreichung des Bolus entsprechen. Diese Berechnung erfolgt mit Hilfe eines Rechners und eines linearen Regressionsprogramms nach der Verifizierung durch die graphische Darstellung.
  • Dieser Kohlenhydrat-Assimilationskoeffizient wird als eine für ein gegebenes Subjekt charakteristische Konstante angesehen.
    • Bestimmung der Insulinämie:
  • - Das Immunoreaktive Plasmainsulin (IRI) wird mit Hilfe einer radioimmunologischen Methode mit Hilfe des Phadeseph-Kits der Firma PHARMACIA mit einer festen Phasentechnik mit doppeltem Antikörper bestimmt.
  • - Die Bestimmung der Standards und der Proben wird doppelt durchgeführt.
    • Herstellung der Lösungen: - Für die Kontrolluntersuchung (Vergleichstest):
  • Intraportale Perfusion einer 0,9 %-igen Isotonischen Natriumchloridlösung (BIOSEDRA)
    • - Für die intraportale Perfusion des pharmakologischen Reagens:
  • Man verwendet eine Mutterlauge mit 1 mg des Grundprodukts pro ml destillierten Wassers, die zur Herstellung der Endlösung (in 0,9 %-iger NaCl-Lösung) dient.
    • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen Ia und Ib angegeben. TABELLE Ia Männliche SDCD-Ratten 52 Wochen Grundinsulinämie µE/ml Variation % Maximale Insulinämie µE/ml Variation % Insulinämie 30 Min. nach der Glucosegabe µE/ml Variation % Glucoseverträglichkeit K10&supmin;²% Kontrolle Benfluorex 7,5 µg/kg/min x 60 min Dimethylbiguanid 15 µg/kg/min x 60 min Produkt von Beispiel 1 inaktiv
  • Man implantiert einen Katheter in die Pfortader und einen Katheter in das Herz (rechtes Herzohr) von SDCD-Ratten mit einem Alter von 52 Wochen. Nach der postchirurgischen Erholung hält man die Gruppen von Ratten während 18 Stunden nüchtern. Die Ratten werden während der Untersuchung wachgehalten. Die Produkte werden durch Perfusion über die Pfortader während 1 Stunde verabreicht. Man bewirkt eine verursachte Hyperglykämie 30 Minuten nach Beginn der Perfusion, die während der IVGTT fortgesetzt wird. TABELLE Ib Durch intraportale Perfusion von Amylin verursachte Insulinresistenz (an Ratten mit einem Alter von 12 Wochen) Grundinsulinämie (µE/ml) Maximale Insulinämie (µE/ml) Insulinämie 24 Studen nach der Verabreichung von Glucosegabe (µE/ml) Glucoseverträglichkeit K 10&supmin;²% Kontrolle Perfusion von Amylin +Produkt von Beispiel 1 (0,75 µg/kg/min während 60 Minuten)
    • B. Untersuchung der Wirkung einer chronischen Behandlung durch per os- Verabreichung an männliche SDCD-Ratten mit einem Alter von 52 Wochen: 1. Ziel der Untersuchung
  • Die Untersuchungen erfolgen an Ratten, welche Gewichtsanomalien zeigen, die mit einer Hyperinsulinämie und einer Hyperglyceridämie verbunden sind.
  • Es wird untersucht:
  • - Einerseits die Wirkung einer verlängerten Behandlung mit dem Produkt des Beispiels 1 und den Vergleichssubstanzen auf diese Anomalien und
  • - andererseits der Glucoseverbrauch durch das Fettgewebe, der im Grundzustand und in Gegenwart von Insulin (10&supmin;&sup9; M) gemessen wird.
    • 2. Methodik 2.1 Verwendete Tiere
  • Man verwendet Ratten, die identisch sind mit jenen, die bei der akuten Behandlungsuntersuchung eingesetzt wurden (siehe oben, Abschnitt A-2.1), d. h. männliche SDCD-Ratten mit einem Alter von 52 Wochen.
    • 2.2 Methoden
  • 9 Tage vor Beginn der Untersuchung (J&submin;&sub9;) bildet man Gruppen von bezüglich des Gewichts statistisch ausgewähiten Ratten.
  • 5 Tage vor Beginn der Untersuchung (J&submin;&sub5;) behandelt man die Tiere durch Verabreichung einer Gummilösung.
  • Am ersten Tag der Untersuchung (J&sub1;) verabreicht man die zu untersuchenden Produkte in unterschiedlichen Dosierungen 2-mal täglich an die Ratten. Genauer verabreicht man die Produkte in Suspension in Gummi zwischen 9 und 10 Uhr und 16 und 17 Uhr während 14 Tagen. Man wiegt die behandelten Tiere täglich.
  • Am 15. Tag tötet man die Ratten (die man während 18 Stunden nüchtern gehalten hat) durch Enthaupten. Man fängt das Blut direkt in einem Becher auf. Man überführt einen aliquoten Anteil (50 µl) in 500 µl Uranylacetat zur Bestimmung der Glykämie. Einen aliquoten Anteil von 3 ml überführt man in ein Röhrchen, das eine Heparinlösung (30 µl pro 1 ml des Gesamtbluts) enthält und zentrifugiert zur Abtrennung des Plasmas. Ein weiterer allquoter Anteil von 300 µl wird in ein Röhrchen überführt, das 15 µl einer EDTA/NaF-Lösung zur Bestimmung der Lactate enthält.
  • Unmittelbar nach dem Töten der Tiere entfernt man das Nebenhodenfettgewebe zur Stoffwechseluntersuchung.
  • Für jedes Tier zerkleinert man zwei Fragmente des rechten und linken Nebenhodengewebes mit Messern und verteilt sie auf 6 Inkubationsfläschchen. Drei dieser Fläschchen enthalten 500 µl des Mediums und die drei anderen 500 µl des mit Schweineinsulin (10&supmin;&sup9; M) versetzten Mediums, wobei man die CO&sub2;-Bildung für jede der Ratten einer jeden Gruppe dreifach bestimmt.
    • 2.3 Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt. TABELLE II Behandlung von männlichen SDCD-Ratten mit einem alter von 52 Wochen Gewichtsveränderung (%) Grundinsulinämie µE/ml Variation % Glykämie g/l Variation % Glucoseverträglichkeit K 10&supmin;²% Variation % Triglycerid g/l Variation % Cholesterin g/l Variation % Gehirn-Serotonin Kontrolle Benfluorex Produkt von Beispiel 1 Vermindert nicht modifiziert
    • C. Untersuchung der LDL-Oxidation in vitro
  • Es wurde eine Vergleichsuntersuchung in vitro zwischen dem Produkt des Beispiels 1 und den Vergleichssubstanzen (Benfluorex, Dimethylbiguanid) bezüglich der Oxidation von LDL durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt. TABELLE III Oxidation von LDL in vitro Einarbeiten von Oleat in Cholesterinester mit Kupfer mit Monozyten Benfluorex Dimethylbiguanid 10&supmin;&sup4;M Produkt von Beispiel 1 inaktiv bei
    • D. Untersuchung einer hypotensiven Wirkung am wachen Hund
  • Man bestimmt den Arterienblutdruck mit Hilfe einer äußeren Binde (Sphygmotensiometer) im Bereich des Schwanzes des Hundes vor und nach der Behandlung mit dem Produkt des Beispiels 1 in einer Dosis von 5 mg/kg p.o.
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben. TABELLE IV Untersuchtes Produkt Behandeltes Tier (Anzahl: n) Verminderung des Systolischer Blutdruck Arterienblutdrucks Diastolischer Blutdruck Produkt von Beispiel 1 Hund
    • E. Schlußfolgerung
  • Die Ergebnisse der oben beschriebenen Untersuchungen zeigen die Interessanten pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen des linksdrehenden Isomeren des Hydrochlorids des p-2-(α-Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]- benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylaminol-ethylesters (ein Produkt, das für die erfindungsgemäßen Derivate besonders repräsentativ ist) und die originalität und die Überlegenheit dieser Verbindung gegenüber Vergleichssubstanzen, die als für die in Rede stehenden Behandlungen besonders gut geeignet bekannt sind.

Claims (12)

1. Benzoesäureethanolaminester-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in der:
R:
- ein Wasserstoffatom oder
- eine Gruppe der Formel:
R'-CH&sub2;- -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-
in der R':
a) entweder eine Gruppe der Formel:
in der:
R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette,
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxy-gruppe mitjeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und m und n, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils 1, 2 oder 3 darstellen;
b) oder eine Fluorenylgruppe der Formel:
bedeuten, in Form der racemischen Verbindung oder der Enantiomeren.
2. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 mit geeigneten Säuren.
3. 1-p-[2-(α-Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
4. d-p-[2-(α-Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
5. d1-p-[2-(α-Fluoren-9-yl-acetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy- β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
6. 1-p-[2-(Benzhydrylacetylamino)-ethyl]-benzoesäure-2-[(β-methoxy-β-m- trifluormethylphenyl)-ethylaminol-ethylester-hydrochlorid.
7. d1-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
8. 1-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl]-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid
9. d-2-[(β-methoxy-β-m-trifluormethylphenyl)-ethylamino]-ethylester-hydrochlorid.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
- die Säure der allgemeinen Formel II:
in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in ein Salz der allgemeinen Formel II':
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall darstellt, umwandelt:
- dieses mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III:
in der
- Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
- Hal ein Halogenatom darstellen,
umsetzt: und
- die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV:
in der R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, katalytisch debenzyliert.
11. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien.
12. Pharmazeutische Zubereltungen nach Anspruch 11 in einer Form, die Insbesondere bel der Behandlung des Diabetes, der Fettsucht, des Insulinresistenzsyndroms, des "Syndroms X", das gegebenenfalls eine Folge einer Hyperamylinämie ist, die mit einer Verminderung der Verträglichkeit für Glucose, einer Hyperinsulinämie, einer Dyslipidämie und der Hypertension verknüpft ist, und zur Behandlung der Hypertension bei insulinresistenten Patienten oder solchen, die eine oder mehrere Stoffwechselanomalien aufweisen, geeignet ist.
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