JPH05238997A - 新規エタノールアミンベンゾエート化合物、その製造法および医薬品組成物 - Google Patents

新規エタノールアミンベンゾエート化合物、その製造法および医薬品組成物

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JPH05238997A
JPH05238997A JP4155360A JP15536092A JPH05238997A JP H05238997 A JPH05238997 A JP H05238997A JP 4155360 A JP4155360 A JP 4155360A JP 15536092 A JP15536092 A JP 15536092A JP H05238997 A JPH05238997 A JP H05238997A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉ： （例えば、ｌ−２−〔（β−メトキシ−βメタ−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチルアミノ〕エチルパラ−
〔２−（α−フルオレン−９−イルアセチルアミノ）エ
チル〕ベンゾエート塩酸塩）で表わされるエタノールア
ミンベンゾエート化合物、その製造法および医薬品組成
物 【効果】 これらの化合物およびその薬理的に許容され
る塩は抗インシュリン抵抗性の医薬品組成物として治療
に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規エタノールアミンベ
ンゾエート化合物、それらの製造法およびこれら化合物
を含有してなる抗インシュリン抵抗性（ａｎｔｉ−ｉｎ
ｓｕｌｉｎｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ）医薬品組成物に関す
る。
【０００２】特に本発明は一般式Ｉ：
【化９】 式中、Ｒは水素原子または式：
【化１０】 （式中、Ｒ’は（イ）式：
【化１１】 式中、Ｒ”は水素原子または１から５炭素原子を含む直
鎖または分枝アルキル基を表わし、Ｒ1 およびＲ2 は同
じかまたは異なりそして各々は水素原子または１から５
炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコ
キシ基を表わし、ｍおよびｎは同じかまたは異なりそし
て各々は１、２または３を表わす、を有する基か、また
は（ロ）式：
【化１２】 を有するフルオレニル基のいずれかを表わす）を有する
基を表わす、を有するラセミ化合物または鏡像体の形に
あるエタノールアミンベンゾエート化合物に関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
の技術を特定的に例示すると、
【０００４】フランス特許第１，５１７，５８７号およ
び第６５６４Ｍ号明細書はそれぞれ式：
【化１３】 式中、ｎはとりわけ２の値を表わし、Ｒ’0 は水素原子
または基ＣＯＲ”0 （Ｒ”0 は就中、任意に置換された
フェニル基を表わす、を有する化合物、および
【０００５】とりわけ肥満、痛みおよびてんかんの治療
における薬剤としてのこれら化合物の使用法に関する。
【０００６】米国特許第４，２３７，１６５号明細書
は、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−
（β−ヒドロキシエチル）アミノプロパンまたは１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（β−ベン
ゾイルオキシエチル）アミノプロパンのいずれかを含有
してなる医薬品組成物に関し、前記組成物は代謝障害の
治療に使用できる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】実質的な構造修飾を施す
と本発明に係る式Ｉの化合物を生じ、このものは糖質お
よび脂質の代謝を調節し、ＬＤＬの酸化を阻止するが、
脳セロトニン濃度に対して効果をもたない。従来の上記
化合物はこのような性質を示さず、ＬＤＬの酸化に関し
て不活性であり脳セロトニン濃度を変化させることは例
１０に記載の薬理学的研究によって実証した通りであ
る。
【０００８】 本発明はまた一般式Ｉを有する化合物の
製造法にも関するものであり、その特徴とするところは
一般式II：
【化１４】 式中、Ｒは前記の意味をもつ、を有する酸を一般式II'
：
【化１５】 式中、Ｒは前記の意味をもち、Ｍはアルカリ金属または
アルカリ土類金属である、を有する塩に変え、
【０００９】後者の塩を一般式 III：
【化１６】 式中、Ｚは水素原子またはメチル基を表わし、Ｈａｌは
ハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子を表
わす、を有するハロゲン化化合物と反応させ、
【００１０】このようにして得られた一般式IV：
【化１７】 式中、ＲおよびＺは前記の意味をもつ、を有する化合物
を接触的に脱ベンジルする点にある。
【００１１】Ｚが水素原子を表わす一般式III の化合物
はラセミ化合物IVを生ずる。
【００１２】Ｚがメチル基を表わす一般式III の化合物
は、窒素原子に結合するα−メチルベンジル基がＲＳか
ＳかＲかによりそれぞれラセミ化合物IVを生ずるか、あ
るいは左旋性か右旋性の鏡像異性体を生ずるかのいずれ
かである。
【００１３】一般式II：
【化１８】 を有するいくつかの出発化合物は公知である。
【００１４】これは一般式IIにおいてＲが水素原子を表
わす酸（この場合の化合物IIは安息香酸となり市販製品
である）、あるいはＲが基：
【化１９】 を表わす酸［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９８７）、１４１−
２、２４３−２５１参照］、あるいは
【００１５】Ｒがフルオレン−９−イルアセチルアミノ
エチル基を表わす酸（米国特許第４，１３６，１９７号
明細書参照）について成り立つ。
【００１６】他の場合、即ちＲが基：
【化２０】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ”、ｎおよびｍは前に定義した通
りであるが、それに加えてＲ1 、Ｒ2 およびＲ”は同時
に水素原子を表わさない、を表わす場合、相当する化合
物IIは新規生成物であって、それ自体本発明の一部を構
成する。
【００１７】このようにして一般式Ｉを有する化合物の
合成に使用できる新規出発原料（それ自体薬剤として使
用できる）として、更に詳しく言えば、一般式IIａ：
【化２１】 式中、Ｒa は一般式Ａ：
【化２２】 （式中、ｍおよびｎは前記の意味をもち、Ｒ”a は水素
原子または１から５炭素原子を含む直鎖または分枝アル
キル基を表わし、Ｒ1aおよびＲ2aは同じかまたは異な
り、そして各々は水素原子または各々１から５炭素原子
を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシ基を
表わすが、ただしＲ1a、Ｒ2aおよびＲ”a が同時に水素
原子を表わすことはない）を有する基を表わす、に相当
する化合物IIを本発明の範囲内に包含する。
【００１８】新規である化合物IIは、一般式Ｖ：
【化２３】 式中、Ｒ”a 、Ｒ1a、Ｒ2a、ｍおよびｎは前記の意味を
もつ、を有する酸を、一般式ＶａまたはＶｂ：
【化２４】 のそれぞれ酸塩化物または混合無水物に変え、これらの
化合物を、
【００１９】（イ）式VIａ:
【化２５】 を有するアミノ酸と縮合させて直接式IIａ（この式はも
っと正確には次のように書くことができる：
【化２６】 式中、Ｒ”a 、Ｒ1a、Ｒ2a、ｍおよびｎは前記の意味を
もつ）を有する化合物を得るか、あるいは
【００２０】（ロ）式VIｂ：
【化２７】 式中、Ｗは１から５炭素原子を有する直鎖または分枝ア
ルキル基である、を有するアミノエステルと縮合させて
一般式II' ａ：
【化２８】 式中、Ｒ”a 、Ｒ1a、Ｒ2a、ｍ、ｎおよびＷは前記の意
味をもつ、を有する化合物を得、これを加水分解して式
IIａの酸とすることにより製造した。
【００２１】Ｒ”a が水素原子を表わす場合、相当する
酸Ｖ自身は式Ｂ：
【化２９】 を有するケトンとエチルホスホノアセテート［（Ｃ2 Ｈ
5 Ｏ）2 ＯＰ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ］との間でＨＯ
ＲＮＥＲ反応を行ない、続いて得られた式Ｃ：
【化３０】 を有する化合物を接触水素化して式Ｄ：
【化３１】 を有するエステルをつくり、次にこれを加水分解して式
Ｅ：
【化３２】 （前記各式中のＲ1a、Ｒ2a、ｍおよびｎは前記の意味を
持つ）を有する対応する酸をつくる、即ちＲ”a が水素
原子を表わす酸Ｖをつくる、ことにより得た。
【００２２】Ｒ”a が１から５炭素原子を含む直鎖また
は分枝アルキル基を表わす場合、対応する酸Ｖ自身は式
Ｂ’：
【化３３】 式中、Ｒ1aおよびｍは上で定義した通りであり、Ａｌｋ
は１から５炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を
表わす、を有するケトンとシアノ酢酸エチル（ＮＣ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ）との間でトルエン中ＣＯＰＥ縮
合を行なって式Ｆ：
【化３４】 を有するエチレン化合物をつくり、次にこのものに式
Ｇ：
【化３５】 式中、Ｒ2aおよびｎは前に定義した通りであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす、を有するオルガノマグネシウム化
合物を作用させることにより式Ｈ：
【化３６】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、ｍ、ｎおよびＡｌｋは前に定義した
通りである、を有する化合物を得、この化合物Ｈを加水
分解して式Ｊ：
【化３７】 をつくり、このものを脱炭酸して式Ｋ：
【化３８】 を有するニトリルを得、次にこれを加水分解することに
より式Ｌ：
【化３９】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a，ｍ、ｎおよびＡｌｋは前に定義した
通りである、を有する望む酸、即ちＲ”a が１から５炭
素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を表わす式Ｖの
酸とすることにより得た。
【００２３】一般式III ：
【化４０】 式中、ＨａｌおよびＺは前に定義した通りである、を有
する出発原料は次の反応手順：
【化４１】 に従って得、そして塩酸塩の形で再結晶する。Ｚがメチ
ル基を表わす場合には、出発のα−メチルベンジルアミ
ンがＲかＳかにより、化合物（ｆ）の塩酸塩は一つのジ
アステレオ異性体または他のジアステレオ異性体の形で
再結晶により得られる。
【００２４】次に式ｆ（任意に純粋なジアステレオ異性
体形にある）のベンジル化されたアミンを、炭酸カリウ
ムといった塩基の存在下にブロモ酢酸エチルによりアル
キル化して式ｇ：
【化４２】 を有する化合物を得、次にこのものをＬｉＡｌＨ4 で還
元して式ｈ：
【化４３】 を有するアルコールとする。
【００２５】次に後者の化合物をハロゲン化化合物、例
えばＳＯＣｌ2 、ＰＣｌ5 またはＰＯＣｌ3 を用いてハ
ロゲン化物III に変える。更に正確に言えば、Ｈａｌが
塩素原子を表わす式III の化合物、即ち
【化４４】 を得る。
【００２６】本発明はまた一般式Ｉの化合物の製造法に
も関するものであり、その特徴とするところは、式VII
：
【化４５】 を有する第一級アミン（任意にキラル）をエチレンオキ
シドと反応させて式VIII：
【化４６】 を有する化合物を得、このものを式IX：
【化４７】 を有する塩化物に変え、この化合物を一般式II' ：
【化４８】 式中、ＲおよびＭは前に定義した通りである、を有する
塩と結合させることにより一般式Ｉ：
【化４９】 を有する化合物を得るという点にある。
【００２７】一般式Ｉの化合物は酸で付加塩に変換で
き、それらの塩自体も本発明の一部を構成する。
【００２８】塩類形成用の酸として、例えば鉱酸の系列
中では塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸を、
また有機酸の系列では酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができる。
【００２９】一般式Ｉの化合物およびそれらの生理学上
許容しうる付加塩は貴重な薬理学上および治療上の性
質、とりわけ糖質および脂質の代謝を調節する性質をも
っている。更にまた、これらは動脈圧を中程度に降下さ
せる。
【００３０】更に正確に言えば、本発明化合物は末梢お
よび（または）肝臓レベルでのインシュリンの効力を向
上させる結果耐糖能を改善し、および低血糖症を起こす
危険もなく中程度の高血糖症（この病気がある場合）を
もたらし、また高インシュリン血症の低下をもたらす。
さらに本発明の化合物は、高レベルのアミリン（ａｍｙ
ｌｉｎ）によって誘発されたインシュリン抵抗性を逆転
する。
【００３１】これらはまた高トリグリセリド血症を低下
させ、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）酸化を抑制す
る。このことは大脈管障害の防止を意味する。
【００３２】これらは食物摂取量の低下と関連して（セ
ロトニン作動機構とは関連しない）中態度の体重低下を
起こし、後者の二つの性質の結果としてこれら化合物は
この分野に現存する製品（ベンフルオレックス、フエン
フルラミン）と区別される。
【００３３】これら性質によって本発明化合物は抗イン
シュリン抵抗性医薬品組成物として治療に、とりわけ食
餌療法の効かない非インシュリン依存型糖尿病、血糖低
下薬で治療される非インシュリン依存型糖尿病、インシ
ュリン依存型あるいはインシュリンで治療されない糖尿
病、あるいは高インシュリン血症（即ち、男型肥満症）
をもつ非高血糖症の高血圧または非高血圧患者ならびに
インシュリンに対して、アミリンによって誘発された、
または誘発されたのではない抵抗性を示すすべての治療
に使用可能となる。
【００３４】このようにして本発明生成物は、アミリン
によって誘発された、または誘発されたのではない糖尿
病、肥満症、症候群Ｘの治療に（末梢および（または）
肝臓に関するインシュリン効果の改善、トリグリセリド
およびＬＤＬ酸化の減少、中程度の体重減少を伴う）ま
たインシュリン抵抗性の患者あるいは合併または非合併
代謝異常、例えば高インシュリン血症、異常脂肪血症お
よび高血糖症をもつ患者における高血圧の治療に使用さ
れる。
【００３５】本発明はまた活性成分として一般式Ｉの化
合物あるいはその生理学上許容しうる塩を、１種以上の
適当な製薬賦形剤と混合してあるいは一緒に含有してな
る医薬品組成物に関する。
【００３６】このようにして得られる医薬品組成物は一
般に活性成分２５から１００mgを含有する剤形として提
供される。これらは錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤また
は注射用溶液または飲用溶液の形をとることができ、経
口、直腸または非経口の径路により投与できる。
【００３７】投薬量は、とりわけ患者の年令と体重、投
与経路、障害の性質および関連した処置に応じて変化
し、１日１回から４回１投与当たり活性成分２５から１
００mgにわたる。
【００３８】
【実施例】以下の例は本発明を例示するものである。
【００３９】例１ ２−［（β−メトキシ−β−メタ−トリフルオロメチル
フェニル）エチルアミノ］エチル パラ−［２−（α−
フルオレン−９−イルアセチルアミノ）エチル］ベンゾ
エート塩酸塩の左旋性異性体
【化５０】 ｌ−Ｎ−（β−クロロエチル）−Ｎ−（α−フェニルエ
チル）−Ｎ−［（β−メトキシ−β−メタ−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチル］アミン塩酸塩８．３ｇを水
１００ml、エーテル１００mlおよび濃水酸化ナトリウム
溶液２．５ml中でかきまぜた。エーテル相をデカンテー
ションにより集め、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を留去
して、残留物を無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶か
した。
【００４０】あらかじめ６０℃で４５分間加熱しておい
たパラ−［２−（フルオレン−９−イルアセチルアミ
ノ）エチル］安息香酸７．３ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ２．７ｇ
およびジメチルホルムアミド１００mlを含むフラスコ中
に上記溶液をゆっくり注入した。
【００４１】塩素化化合物の添加後、反応混合物を窒素
下で９０℃に３時間加熱した。溶媒を真空で留去し、残
留物をエーテルにとった。塩化カリウム沈殿を濾別し、
エーテルを留去した。得られた残留物（約１３ｇ）を、
溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９５／５）
の混合物を使用してシリカ３００ｇに通し濾過した。
【００４２】この方法で式：
【化５１】 を有する化合物IV８ｇを得た。この化合物７ｇを無水イ
ソプロパノール１６０mlに溶かし、約９０ポンドの水素
圧下に、５０℃の温度で必要量の水素が完全に吸収され
るまで水素化した。
【００４３】次に溶液をタルク中に通して濾過し、溶媒
を留去し、この残留物を、溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 （５０／５０）を使用してシリカ
１００ｇ中に通し濾過した。
【００４４】生成物を含むフラクションから溶媒を留去
し、残留油状物をエーテルにとり、やや過剰のエーテル
性塩化水素溶液を加えた。生じた沈殿を濾過し、エーテ
ルで洗浄することにより４．５ｇの２−［（β−メトキ
シ−β−メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルア
ミノ］エチル パラ［２−（α−フルオレン−９−イル
アセチルアミノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩を得た。 旋光度：（ｃ＝１％、エタノール） ［α］５８９：−２９．７ ［α］５７８：−３０．６ ［α］５４６：−３４．７ ［α］４３６：−５８．３ ［α］３６５：−９０．９。
【００４５】パラ−［２−（フルオレン−９−イルアセ
チルアミノ）エチル］安息香酸出発原料は米国特許第
４，１３６，１９７号明細書に従って調製した。
【００４６】ｌ−Ｎ−（β−クロロエチル）−Ｎ−（α
−フェニルエチル）−Ｎ−［（β−メトキシ−β−メタ
−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミン塩酸塩
出発原料は以下述べるようにして調製した。
【００４７】（イ） ヨウ素結晶をあらかじめ添加した
エーテル５００mlおよびマグネシウム２７ｇの混合物へ
３−トリフルオロメチルブロモベンゼン２２５ｇを滴下
した。エーテルが幾分還流するような仕方で反応を行な
った。マグネシウムが溶解したら、２３２ｇの１−メト
キシ−１，２−ジブロモエタン（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｅｓ IV巻、７４８頁記載の技術に従い、エ
タノールの代りにメタノールを用いて調製した）をゆっ
くり加えた。
【００４８】添加終了後還流を１時間保った。次に混合
物を冷却し、その後水２５０mlを用いて加水分解した。
デカンテーションの後エーテル相を水洗し次いで乾燥し
た。
【００４９】溶媒、次に生成物を減圧下で蒸留し２０３
ｇの３−トリフルオロメチル−１−（２−ブロモ−１−
メトキシエチル）ベンゼンを得た（沸点：１３Ｐａで６
８℃）。
【００５０】（ロ） 上記臭素化化合物２０２ｇおよび
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１７３ｇをキシレン
７１４ml中で６時間還流した。
【００５１】次にキシレンを留去し、残留物をエーテル
にとった。得られた濾液から臭化α−メチルベンジルア
ンモニウムを除去し、次に蒸留を行なって１３Ｐａで１
２５−１２８℃で沸騰する生成物１４４ｇを得た。
【００５２】この化合物をエーテルに溶解し、これへ９
４mlの５Ｎエーテル性塩化水素を加えた。生じた沈殿を
濾過し、エーテルで洗浄し、各回５５０mlのイソプロパ
ノールで２回再結晶し８０ｇの純粋なジアステレオ異性
体を得た。
【００５３】（ハ） 後者の化合物２１ｇを無水エタノ
ール６５ml中でブロモ酢酸エチル１２ｇおよび炭酸カリ
ウム９．８ｇと反応させた。反応混合物を８時間還流
し、次にブロモ酢酸エチル２mlおよび炭酸カリウム２．
５ｇを追加し、混合物を再び４時間加熱した。無機化合
物を濾別し、エタノールおよび過剰のブロモアセテート
を留去し、残留する油状物をそのまま使用した。
【００５４】（ニ） このようにして得られたエステル
２７ｇを無水テトラヒドロフラン１５０ml中でＬｉＡｌ
Ｈ4 ３．７８ｇと還流下に５時間反応させた。
【００５５】次に混合物を水３．８mlで、次に４Ｎ Ｎ
ａＯＨ ３．８mlで、最後に水１１．４mlで加水分解し
た。有機相を濾別し、濃縮し、そのまま用いた。
【００５６】（ホ） このようにして得たアルコール２
２．９ｇをクロロホルム６５mlに溶かした。この溶液に
６Ｎエーテル性塩化水素１０．５mlを滴下した。溶媒を
蒸発し去り、残留物をクロロホルム６５mlにとり、これ
に塩化チオニル８．２ｇを滴加した。
【００５７】全体を５時間還流し、次に溶媒を留去し
た。残留物を１５０mlの酢酸エチルにとり、加熱して溶
かした。幾分か沈殿が生成するまで混合物を冷却し、従
ってこれを除去した。この沈殿は
【化５２】 に相当する化合物である。
【００５８】次に残留溶液から溶媒を留去し、残った生
成物（これはｌ−Ｎ−（β−クロロエチル）Ｎ−（α−
フェニルエチル）−Ｎ−［（β−メトキシ−β−メタ−
トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミン塩酸塩で
ある）をそのまま使用した。
【００５９】例２から例７ 例１記載のように手順を進めることによって下記化合物
をつくった：
【００６０】２． ２−［（β−メトキシ−β−メタ−
トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
パラ−［２−（α−フルオレン−９−イルアセチルアミ
ノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩の右旋性異性体、旋光
度（ｃ＝１％、エタノール）：
【００６１】［α］５８９：＋３０．０ ［α］５７８：＋３１．３ ［α］５４６：＋３５．８ ［α］４３６：＋６１．４ ［α］３６５：＋９５．０。
【００６２】３． ｄｌ−２−［（β−メトキシ−β−
メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エ
チル パラ［２−（α−フルオレン−９−イルアセチル
アミノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩。 ４． ２−［（β−メトキシ−β−メタ−トリフルオロ
メチルフェニル）エチルアミノ］エチル パラ［２−
（ベンズヒドリルアセチルアミノ）エチル］ベンゾエー
ト塩酸塩の左旋性異性体。 旋光度（ｃ＝１％、エタノール、２１℃）：
【００６３】［α］５８９：−３２．３ ［α］５７８：−３３．５ ［α］５４６：−３８．１ ［α］４３６：−６４．５ ［α］３６５：−１００．７
【００６４】５． ｄｌ−２−［（β−メトキシ−β−
メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エ
チルベンゾエート塩酸塩、融点（Ｋｏｆｌｅｒ）：１２
２〜１２３℃。
【００６５】６． ２−［（β−メトキシ−β−メタ−
トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
ベンゾエート塩酸塩の左旋性異性体。旋光度（ｃ＝１
％、エタノール、２３℃）：
【００６６】［α］５８９：−５２．９ ［α］５７８：−５５．１ ［α］５４６：−６２．７ ［α］４３６：−１０６．６ ［α］３６５：−１６７．３。
【００６７】７． ２−［（β−メトキシ−β−メタ−
トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
ベンゾエート塩酸塩の右旋性異性体。 旋光度（ｃ＝１％、エタノール、２３℃）：
【００６８】［α］５８９：＋５１．５ ［α］５７８：＋５３．９ ［α］５４６：＋６１．１ ［α］４３６：＋１０３．６ ［α］３６５：＋１５２．２ 例１〜７の化合物について、以下に元素分析データおよ
びＩＲを示す。
【表１】元素分析データ
【表２】ＩＲ
【００６９】例８および例９ 一般式IIａの新規出発原料は下記の例に示された方法に
従ってつくった：
【００７０】８． パラ｛２−［Ｎ−（ビス−４，４’
−ｎ−ペンチルオキシベンズヒドリルアセチル）アミ
ノ］エチル｝安息香酸
【化５３】 （イ） パラ−ｎ−ペンチルオキシブロモベンゼン：メ
タノール１８００mlに溶かしたｐ−ブロモフェノール１
７３ｇへ無水炭酸カリウム２７６ｇを加えた。かきまぜ
た後反応混合物をｎ−ブロモペンタン１６４mlで処理
し、かきまぜながら還流状態を４時間保った。
【００７１】冷却後、水３リットルを加え、水流ポンプ
減圧下でメタノールを除去した。
【００７２】２リットルのエーテルで、次に各回１リッ
トルずつのエーテルで２回抽出後、有機溶液を合わせ、
各回１リットルずつの水で３回洗浄した。無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥後、溶媒を真空で蒸発し去り、残留物を蒸留
した。
【００７３】パラ−ｎ−ペンチルオキシブロモベンゼン
（沸点／１３Ｐａ＝８７〜９１℃）２２２．８ｇを得
た。収率９１．６％。
【００７４】（ロ） パラ−ｎ−ペンチルオキシベンズ
アルデヒド：パラ−ヒドロキシベンズアルデヒド３３
ｇ、炭酸カリウム７４．５ｇおよびｎ−ブロモペンタン
４５ｇから出発して上記と同様に操作することにより２
１ｇのパラ−ｎ−ペンチルオキシベンズアルデヒド（沸
点／１．３Ｐａ＝１１２〜１１４℃）を得た。収率：３
７％。
【００７５】（ハ） エチル ｎ−ペンチルオキシベン
ジリデンマロネート：無水ジメチルホルムアミド４００
mlに溶かしたパラ−ｎ−ペンチルオキシベンズアルデヒ
ド３８．５ｇおよびマロン酸エチル３１mlへ、ジメチル
アミン塩酸塩３２．６ｇおよびフッ化カリウム１．７ｇ
を加えた。反応混合物をかきまぜながら１８時間加熱し
た。混合物を冷却後溶媒を真空（１３×１０2 から２０
×１０ 2 Ｐａ）で蒸発し去った。残留物を塩化メチレン
２５０mlに２回とった。有機層を２００mlの１規程塩酸
溶液で、次に２００mlの水で２回洗浄した。
【００７６】無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を
水流ポンプ減圧で蒸発し去った。残留物を蒸留し４９．
８ｇのエチル パラ−ｎ−ペンチルオキシベンジリデン
マロネート（沸点／１３Ｐａ＝１７０〜１７５℃）を得
た。収率：７４．５％。
【００７７】（ニ） エチル α−エトキシカルボニル
−β，β−［ビス（パラ−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）］プロパノエート：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
３０ml中でパラ−ｎ−ペンチルオキシブロモベンゼン
５．８ｇおよびマグネシウム削り片０．６４ｇから調製
した臭化パラ−ｎ−ペンチルオキシフェニルマグネシウ
ムの溶液（還流下１時間にわたり注入し、次に更に１時
間還流状態に保った）へ、ＴＨＦ２５mlに溶かしたエチ
ル パラ−ｎ−ペンチルオキシベンジリデンマロネート
８ｇを３０分間にわたり加えた。かきまぜながら２時間
３０分還流した後、２５mlの１規程ＨＣｌ溶液を注入し
た。反応混合物を各回５０mlずつの水で３回抽出し、次
にＭｇＳＯ4 上で乾燥した。蒸発後、残留物をクロマト
グラフィーにより精製し、望む生成物８．７ｇを得た。
【００７８】（ホ） β，β−［ビス（パラ−ｎ−ペン
チルオキシフェニル）］プロピオン酸： （ニ）で得た生成物８．５ｇをエタノール２２．５mlに
溶かし、水１００ml中水酸化カリウム６．２ｇの溶液へ
加えた。得られた溶液を１時間３０分還流状態に保っ
た。水流ポンプ減圧で溶媒を除去後、残留物を水２００
mlにとり、次に１１mlの３７％濃ＨＣｌ溶液で酸性にし
た。得られた油状物を各回１００mlずつのエーテルで３
回抽出した。各回５０mlずつの水で２回洗浄後
【００７９】エーテルを硫酸マグネシウム上で乾燥し次
に真空で蒸発させた。５．６ｇの生成物、融点：１３４
〜１３６℃、を得た。収率：７５％。
【００８０】残留物を１８０〜１９０℃で１５分間加熱
した。石油エーテルで洗浄後、３．３ｇのβ，β−［ビ
ス（パラ−ペンチルオキシフェニル）］プロピオン酸、
融点：７２℃、を得た。収率：６７％。
【００８１】（ヘ） エチル パラ−｛２−［Ｎ−ビス
−４，４’−ｎ−ペンチルオキシベンズヒドリルアセチ
ル）アミノ］エチル｝ベンゾエート：
【００８２】ＴＨＦ１０ml中トリエチルアミン１．０７
mlを、３０mlのＴＨＦに溶かした（ホ）で調製した酸
３．０６ｇへ加えた。１時間かきまぜた後、生じた溶液
を０℃に冷却したＴＨＦ３０ml中クロロギ酸エチル０．
７６mlへ加えた。次に１．５６ｇのエチル パラ−［β
−（アミノ）エチル］ベンゾエートをＴＨＦ１０mlに溶
かして１５分間にわたり注入した。温度が１０℃に上昇
した。室温で４５分、還流下
【００８３】で１２時間かきまぜた後、沈殿を吸引濾過
し、濾液を真空で蒸発乾固した。クロマトグラフィーに
より望むベンゾエート３．０６ｇを得た。
【００８４】（ト） パラ−｛２−［Ｎ−（ビス−４，
４’−ｎ−ペンチルオキシベンズヒドリルアセチル）ア
ミノ］エチル｝安息香酸：
【００８５】（ヘ）で得たエステル３ｇ、エタノール１
５mlおよび規定水酸化ナトリウム溶液５．７mlを還流状
態に２時間保つことにより対応する安息香酸を得た。融
点１３０℃。
【００８６】９． パラ−｛２−［Ｎ−（３−メチル−
３，３−ジフェニルプロピオニル）アミノ］エチル｝安
息香酸：
【化５４】 （イ） エチル（α−メチルベンジリデン）−シアノア
セテート：アセトンフェノン６０ｇ、シアノ酢酸エチル
５６．６ｇ、酢酸アンモニウム７．７ｇ、酢酸２４ｇお
よびベンゼン１００mlをかきまぜながら還流し、反応の
進行中に生じた水を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を用い
て反応が進むにつれて除去した。
【００８７】１３時間４０分の加熱後、エーテル１００
mlを加え、反応混合物を各回１００mlずつの水で３回洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、水流ポ
ンプ減圧で濃縮し、残留物を蒸留することにより５８．
４ｇのエチル（α−メチルベンジリデン）−シアノアセ
テート（沸点／１３Ｐａ＝１２５〜１２８℃）を得た。
【００８８】（ロ） α−エトキシカルボニル−β，β
−ジフェニルブチロニトリル：ブロモベンゼン４１ｇを
無水エーテル１００mlに溶かし、マグネシウム削り片
６．３ｇおよび無水エーテル２４０mlへかきまぜながら
１時間２０分にわたり加えた。混合物を２時間還流し、
次に３０分間にわたりエーテル１５０ml中エチル（α−
メチルベンジリデン）−シアノアセテート５１ｇを加え
た。５時間加熱した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ １
５０mlで加水分解した。有機層をデカンテーションし
た。水層を各回１００mlずつのエーテルで２回抽出し
た。
【００８９】エーテル相を合わせ、水１００mlで洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過後、水流ポンプ減圧で
濃縮した。残留物を蒸留し望む生成物（沸点／１３Ｐａ
＝１５０〜１５５℃）３０．７ｇを得た。収率：４６
％。
【００９０】（ハ） α−カルボキシ−β，β−ジフェ
ニルブチロニトリル：α−エトキシカルボキニル−β，
β−ジフェニルブチロニトリル１５ｇ、エタノール６５
ml、水酸化カリウムペレット１８．４ｇおよび水３０ml
を室温で４時間かきまぜた。真空で濃縮後、残留物を水
１５０mlにとった。各回５０mlずつのエーテルで３回抽
出後、水層を２２mlの濃ＨＣｌで酸性にし、各回１００
mlずつのエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させた。望む生成物１４ｇを
得た。
【００９１】（ニ） β，β−ジフェニルブチロニトリ
ル：α−カルボキシ−β，β−ジフェニルブチロニトリ
ル１４ｇおよびトリエチレングリコール８５mlを８０℃
で３０分加熱し、次に冷却後水３００mlで希釈した。各
回１５０mlずつのエーテルで３回抽出した後、有機層を
乾燥し、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製
して７．３ｇのβ，β−ジフェニルブチロニトリルを得
た。収率：６４％。
【００９２】（ホ） β，β−ジフェニル酪酸：（ニ）
で得た生成物７．２ｇ、濃硫酸９．６ml、水１２mlおよ
び酢酸１２mlを還流状態に２２時間保った。冷却し水９
０mlで処理した後、生じた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄
した。乾燥し２０mlのシクロヘキサンから再結晶後、
６．５ｇの望む酸を得た。融点１００℃、収率：７７
％。
【００９３】（ヘ） β，β−ジフェニルブチリルクロ
リド：上記の酸６．５ｇを１５分間にわたり塩化チオニ
ル１０mlへ加えた。２時間還流加熱した後、得られた溶
液を真空で濃縮し、各回蒸発させながら５０mlずつのベ
ンゼンに２回とった。β，β−ジフェニルブチリルクロ
リド６．６ｇを得た。
【００９４】（ト） パラ−｛２−［Ｎ−（３−メチル
−３，３−ジフェニルプロピオニル）アミノ］エチル｝
安息香酸：
【００９５】無水ジメチルホルムアミド２００ml中パラ
−［β−（アミノ）エチル］安息香酸塩酸５．２ｇの懸
濁液へ３１．５ｇのトリエチルアミンをかきまぜながら
加え、次に（ヘ）で得た塩化物６．５ｇを無水ＴＨＦ７
５mlに溶かして１５分間にわたり注入した。温度が２６
℃から３４℃に上昇した。室温で４時間、次に４０℃で
５時間かきまぜた後、生じたトリエチルアミン塩酸塩を
吸引濾別し、濾液を真空で濃縮した。残留物を水６０ml
にとり、生じた沈殿を吸引濾過し、風乾し、次に５０ml
の無水イソプロパノールから再結晶した。５ｇのパラ−
｛２−［Ｎ−（３−メチル−３，３−ジフェニルプロピ
オニル）アミノ］エチル｝安息香酸を得た。融点：２１
１℃。
【００９６】例１０ 薬理学的研究
【００９７】Ａ．意識のあるラットへ門脈灌流により投
与した急性処置の効果についての研究
【００９８】１．実験の目的 意識のあるラットにおける門脈灌流の技術によって、静
脈内経路により投与されたグルコースに対する負荷の緩
和に及ぼす薬理物質の効果を調べることが可能である。
【００９９】門脈循環系へ薬剤を直接注射すると、胃の
輸送路、吸収および腸壁を通してのホルモンの放出の影
響を回避することができ、従って肝臓組織に及ぼす直接
効果および肝臓−中枢神経系−末梢組織リレー（肝臓、
筋肉または内分泌腺標的）の存在を探査できる。
【０１００】２．実験計画案 ２．１ 使用動物
【０１０１】この実験においては、ＳＰＲＡＧＵＥ Ｄ
ＡＷＬＥＹ 雄成ラットを５匹から１２匹の群として使
用した。
【０１０２】用いたラットは５２週齢で、耐糖能の減
少、基準血中インシュリンの増加、および血漿脂質の増
加を示すものである。
【０１０３】これらラットの飼育（９週から５２週）は
２１℃から２２℃に調節された温度の室内で行ない、明
（午前７：３０から午後７：３０）および暗（午後７：
３０から午前７：３０）の固定サイクルを付した。それ
らの食物は維持餌（ＵＡＲＡ ０３）からなり、水と食
物は「随時」供給したが、ただし試験前の夜間絶食（こ
の時は食物を取り除く）を除く。
【０１０４】２．２ 方法外科的調製 実験開始前ｄ7 にラットをケタミン（ＩＭＡＬＧＥＮＥ
１０００−Ｒｈｏｎｅ ＭＥＲＩＥＵＸ）で麻酔し、
生理学的溶質（対照）の灌流および被験化合物の灌流の
ためのＳｉｌａｓｔｉｃ カテーテル（６０２−１３
５、メディカルグレード、ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ Ｍ
ＩＤＬＡＮＤ）を肝臓門静脈に移植した［Ｓｔｒｕｂｂ
ｅ Ｊ．Ｈ．，Ｗｏｌｓｉｎｋ Ｊ．Ｇ．，Ｓｃｈｕｔ
ｔｅ Ａ．Ｍ．，Ｂａｌｋａｎ Ｂ．，およびＰｒｉｎ
ｓ Ａ．Ｊ．Ａ．：Ｈｅｐａｔｉｃ−Ｐｏｒｔａｌ ａ
ｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＣＫ
Ｋ−８ ａｎｄ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｉｎｄｕｃｅ ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｆｅｅｄｉ
ｎｇ． Ｐｈｙｓｉｏｌｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏ
ｒ ４６、６４３−６４６（１９８９）参照］。ラット
はそれぞれプレキシガラスケージに入れた。
【０１０５】回復後（即ち、約１０日後）、第二のＳｉ
ｌａｓｔｉｃ カテーテル（６０２−１５５、メディカ
ルグレード、ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＭＩＤＬＡＮ
Ｄ）を右頸静脈から右心耳中に導入した［Ｓｔｅｆｆｅ
ｎｓ Ａ．Ｂ． ：Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｆｒｅｑｕ
ｅｎｔ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ
ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｆｌ
ｕｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄ
ｉｓｔｕｒｂｉｎｇ ｔｈｅ ａｎｉｍａｌ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ ４、８３３
〜８３６（１９６９）参照］。この試験中に種々な血液
試料を採り、上記カテーテルを用いてグルコースの一時
投与の心臓内注射を行なう。
【０１０６】これら二つの外科処置の間にカテーテルを
皮膚の下で滑らせ、磨いた針の折り返しを用いて頭の一
番上に出し、キャンドルで閉鎖したポリエチレン（Ｐ
Ｅ）キャップによりふさいだ。
【０１０７】５００Ｕ／mlのヘパリン溶液（ＲＯＵＳＳ
ＥＬ ＵＣＬＡＦ）０．４ml、次にＰＶＰ（３０％ポリ
ビニルピロリドン溶液−分子量２５０００−ＭＥＲＣ
Ｋ）０．１mlをカテーテル中に導入した後ポリエチレン
キャップで閉じた。
【０１０８】このＰＶＰの粘性のため血液がカテーテル
中に逆流するのが避けられた。
【０１０９】各実験の前日にラットを１８時間夜間絶食
させた。実験日にこれらラットの体重を測定し、カテー
テル類が適切に働くことを確かめるべくチェックした。
【０１１０】頭の一番上の外部に出した針にカテーテル
をつなぐことのストレスを除くため、実験開始前に２０
分の休息を必要とした。
【０１１１】Ｎｏ．３ポリエチレンカテーテルを用いて
行なわれた門脈内灌流は６０分かかり、２ml／時、即ち
約０．０３３ml／分の一定の流れを示すことがＢＲＡＵ
Ｎ灌流計で確かめられた。門脈灌流の開始後３０分でＩ
ＶＧＴＴ試験（静脈内投与グルコース負荷試験）を行な
った。
【０１１２】対照実験（比較試験）は食塩溶液（０．９
％等張塩化ナトリウム ＢＩＯＳＥＤＲＡ）の灌流から
なり、各ラットについてグルコース用量に対する負荷
（Ｋ）の基準値を決定できる。通常のラットにおいて
は、２６ｎｍｏｌ／kg／ｈでの９０分のアミリン（ＩＡ
ＰＰ，インスリノーマ関連膵臓ポリペプチド）の門脈内
注入によって、インシュリン抵抗性を誘導できる。
【０１１３】灌流の直前にまた灌流開始後３０分に０．
４０mlの血液試料を採取した（Ｎｏ．６ ポリエチレン
カテーテル）。これら試料を用いて基準血糖および基準
血中インシュリンを測定した。基準Ｎｏ．２の収集直
後、即ち灌流開始３０分後、頸静脈中へグルコースの一
時投与（５０％グルコース溶液 １ml／kg）を行なっ
た。次に、グルコース一時投与後ｔ＋３０からｔ＋６０
分に３分毎に一連の試料を採った。各回０．４０mlの体
積を採り、その代りに０．４０mlの生理学的ヘパリン血
清を補った。
【０１１４】各実験の間にＰＶＰを注射することにより
カテーテルが順調に機能していることを確かめた。
【０１１５】試料の収集
【０１１６】血糖を測定するためＵＲＡＣ ２００μｌ
当り血液２０μｌ（１／１０希釈）を使用して血液をＵ
ＲＡＣ（脱タンパク質溶液）中に集めた。
【０１１７】血中インシュリンの定量を予定した試料は
ヘパリン上に集めた（５００Ｕｌ／mlの生理学的ヘパリ
ン血清２０μｌ、即ち遠心しようとする管１本当りヘパ
リン７．５Ｕｌ）。
【０１１８】試料採集の直後すべての管を氷中におい
た。次に試料を３０００回転／分で１０分間遠心し（冷
凍遠心機）、存在する物質をできるだけ早く分離した。
【０１１９】次に血清（血糖測定用としてＵＲＡＣ中）
および血漿（血中インシュリン）をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ
管中に配分し、測定日までフリーザー（−２０℃）中に
置いた。
【０１２０】分析手順 血糖の定量：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒキットを用いてグル
コースオキシダーゼ法により血中グルコースを測定し
た。
【０１２１】標準値および対照値を測定することにより
品質管理を行なった。
【０１２２】糖質同化測定：（ Ｃｏｎａｒｄ Ｖ．：
Ｍｅｓｕｒｅ ｄｅ ｌ’ａｓｓｉｍｉｌａｔｉｏｎｄ
ｕ ｇｌｕｃｏｓｅ，ｂａｓｅ ｔｈｅｏｒｉｑｕｅｓ
ｅｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｃｌｉｎｉｑｕｅ
ｓ ［Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｓｓ
ｉｍｉｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ，ｔｈｅｏ
ｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ］，“ａｃｔａ ｍｅｄ
ｉｃａ ｂｅｌｇｉｃａ”版（１９５９）参照）。
【０１２３】グルコース投与後のグルコースの消失速度
は、横軸上に時間をそして縦軸上のｌｎ［グルコース］
をとって片対数紙上で得た直線ｌｏｇ ｃ＝ｌｏｇ Ａ
−ｋｔの角係数Ｋにより表わされる。この係数は一時投
与後６分目および３０分目の間の時間に相当する血糖値
に対して計算する。この計算はグラフ表示により確かめ
た後、直線回帰プログラムを使用してコンピュータによ
り行なった。
【０１２４】糖質同化のこの係数は与えられた分析対象
に特徴的な定数とみなされる。
【０１２５】血中インシュリンの定量
【０１２６】免疫反応性血漿インシュリン（ＩＲＩ）は
ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ Ｐｈａｄｅｓｅｐｈキット放射免
疫学的方法、固相二重抗体法により定量した。
【０１２７】標準品および試料の定量は重複して行なっ
た。
【０１２８】溶液の調製： 対照実験（比較試験）用：０．９％等張塩化ナトリウム
（ＢＩＯＳＥＤＲＡ）の門脈内灌流
【０１２９】薬理学的反応体の門脈内灌流用：蒸留水１
ml当り塩基生成物１mgを含む貯蔵溶液をつくり、最終溶
液（０．９％ＮａＣｌ中）の調製に用いた。
【０１３０】結果 結果を下記表ＩａおよびＩｂに示す。
【表３】
【表４】
【０１３１】Ｂ．５２週齢雄ＳＤＣＤラットへ経口投与
する慢性治療の効果に関する研究
【０１３２】１．実験の目的 試験は高インシュリン血症および高グリセリド血症と関
連した体重異常をもつラットについて行なった。
【０１３３】下記項目について調査する：一方において
は、これら異常に対する例１の生成物および比較物質に
よる長期治療の効果、および
【０１３４】他方においては、脂肪組織によるグルコー
スの消費を基本状態でまたインシュリンの存在（１０-9
Ｍ）で測定。
【０１３５】２．実験計画 ２．１ 使用動物 急性治療研究におけるラットと同一のラット、即ち５２
週齢雄ＳＤＣＤラットを用いる（前記パラグラフＡ−
２．１参照）。
【０１３６】２．２ 方法 実験開始の９日前に（ｄ-9）ラットを体重に基づいて層
をなした無作為化により群（複数）に分割した。
【０１３７】実験開始の５日前に（ｄ-5）ガム溶液の投
与によりラットの調子を整えた。
【０１３８】実験の初日に（ｄ1 ）被検生成物を種々な
用量で１日につき２回ラットに投与した。更に正確に言
えば、生成物をガム中に懸濁して午前９．００時と１
０．００時の間および午後４．００と５．００時の間に
１４日間投与した。処置動物を毎日秤量した。
【０１３９】１５日目にラット（１８時間絶食）を断頭
により殺した。直ちに血液を杯に集めた。血糖測定のた
め５０μｌ量を酢酸ウラニル５００μｌ中に移した。ヘ
パリン溶液（全血１ml当り３０μｌ）を入れた管に３ml
量を移し、遠心して血漿を分離した。乳酸測定のためＥ
ＤＴＡ／ＮａＦの溶液１５μｌを含む管に別の３００μ
ｌ量を移した。
【０１４０】ラットを殺した直後副睾丸の脂肪組織を代
謝研究のために採取した。
【０１４１】各動物に対し左右の副睾丸組織の二つの断
片をはさみで細かく切り、６個のインキュベーションフ
ラスコに配分した。これらフラスコのうち３個は５００
μｌの培地を含み、他はブタのインシュリン（１０
-9Ｍ）を添加した５００μｌの培地を含む。このように
してＣＯ2 の生成量を各群から得た各ラットに対し三重
に測定した。
【０１４２】２．３ 結果 結果を下記表IIに示す。
【表５】
【０１４３】Ｃ− ＬＤＬ酸化の容器内研究 容器中ＬＤＬ酸化に関する例１生成物と比較物質（ベン
フルオレクス、ジメチルビグアニド）との間の比較研究
を行なった。
【０１４４】結果を下記表III に示す。
【表６】
【０１４５】Ｄ− 意識のあるイヌにおける降圧効果の
検査 例１の生成物５mg／kg（経口）の用量で処置する前後
で、イヌの尾の上の外部圧力帯（血圧計）により動脈圧
を測定した。
【０１４６】結果を下記表IVに示す。
【表７】
【０１４７】
【発明の効果】Ｅ．結論 上記研究の結果は、２−［（β−メトキシ−β−メタ−
トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
パラ−［２−（α−フルオレン−９−イルアセチルアミ
ノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩の左旋性異性体（本発
明化合物の特に代表的な１例）の薬理学上、および治療
上の価値ならびにとりわけ問題の処置に適用されること
が知られた標準物質と比較したときの上記の化合物の優
位性および独創性を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/51 7106−4Ｈ 235/34 7106−4Ｈ (72)発明者 ジャック ドュホール フランス国クロワッシー シュル セー ヌ，ビ リュ ポール ドュマンジュ 14 (72)発明者 フランソワ ラクール フランス国ヴァンサン，アブニュー デュ シャトウ 44 (72)発明者 ミシェル ブランジェ フランス国マルリー ル ロワ，アヴニュ ー オグスト ルノワール 71 ”ル ヴ ァル コル"

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 式中、Ｒは水素原子または式： 【化２】 （式中、Ｒ’は（イ）式： 【化３】 式中、Ｒ”は水素原子または１から５炭素原子を含む直
    鎖または分枝アルキル基を表わし、Ｒ1 およびＲ2 は同
    じかまたは異なりそして各々は水素原子または１から５
    炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコ
    キシ基を表わし、ｍおよびｎは同じかまたは異なりそし
    て各々は１、２または３を表わす、を有する基か、また
    は（ロ）式： 【化４】 を有するフルオレニル基のいずれかを表わす）を有する
    基を表わす、を有するラセミ化合物または鏡像体の形に
    あるエタノールアミンベンゾエート化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物と適当な酸との生
    理学上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 ｌ−２−［（β−メトキシ−β−メタ−
    トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    パラ−［２−（α−フルオレン−９−イルアセチルアミ
    ノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩。
  4. 【請求項４】 ｄ−２−［（β−メトキシ−β−メタ−
    トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    パラ−［２−（α−フルオレン−９−イルアセチルアミ
    ノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩。
  5. 【請求項５】 ｄｌ−２−［（β−メトキシ−β−メタ
    −トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    パラ−［２−（α−フルオレン−９−イルアセチルア
    ミノ）エチル］ベンゾエート塩酸塩。
  6. 【請求項６】 ｌ−２−［（β−メトキシ−β−メタ−
    トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    パラ−［２−（ベンズヒドリルアセチルアミノ）エチ
    ル］ベンゾエート塩酸塩。
  7. 【請求項７】 ｄｌ−２−［（β−メトキシ−β−メタ
    −トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    ベンゾエート塩酸塩。
  8. 【請求項８】 ｌ−２−［（β−メトキシ−β−メタ−
    トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    ベンゾエート塩酸塩。
  9. 【請求項９】 ｄ−２−［（β−メトキシ−β−メタ−
    トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］エチル
    ベンゾエート塩酸塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の製造法におい
    て、一般式II： 【化５】 式中、Ｒは請求項１に示された意味をもつ、を有する酸
    を、一般式II' ： 【化６】 式中、Ｒは上記の意味をもち、Ｍはアルカリ金属または
    アルカリ土類金属である、を有する塩に変え、後者の塩
    を一般式 III： 【化７】 式中、Ｚは水素原子またはメチル基を表わし、Ｈａｌは
    ハロゲン原子を表わす、を有するハロゲン化化合物と反
    応させ、そのようにして得られる一般式IV： 【化８】 式中、ＲおよびＺは上記の意味をもつ、を有する化合物
    を接触的に脱ベンジルすることからなる上記方法。
  11. 【請求項１１】 活性成分としての請求項１から請求項
    ９までのいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の適
    当な製薬用賦形剤と共に含有してなる抗インシュリン抵
    抗性医薬品組成物。
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