CN101921209B - 5-硝基-n,n′-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，涉及一种非离子型X线造影剂碘海醇和碘佛醇中间体的制备方法，属有机化合物制备技术领域。制备方法是：以硼酸为催化剂，用3-氨基-1,2-丙二醇与5-硝基-1,3-苯二甲酸进行酰胺化反应；3-氨基-1,2-丙二醇：5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩尔比为2～3：1，硼酸：5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩尔比为2.5～4.5：1，反应温度：120～160℃，反应时间12～30小时。此合成路线反应条件温和、反应步骤缩短，催化剂易得价廉，设备投资少，适用于大工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种非离子型X线造影剂碘海醇和碘佛醇中间体的制备方法，属有机化合物制备技术领域。
背景技术
当今，X线造影剂的主流是非离子型X线造影剂,由于可广泛应用于血管造影，蛛网膜下造影及体腔内造影等，临床上已得到广泛应用。其中最具代表性的非离子型造影剂是碘海醇（Iohexol , Omnipaque , 商品名欧乃派克）和碘佛醇（Ioversol,Optiray,商品名安射力）,也是全球销量最大的两个非离子型X线造影剂。5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺就是合成碘海醇和碘佛醇的关键中间体。文献（罗世能等，非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成，中国医药工业杂志[J]. 1995，26（10）：433.）报导了该中间体的合成方法，其采用5-硝基-1,3-苯二甲酸为原料与甲醇反应得到5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯，接着再与3-氨基-1，2-丙二醇进行反应制得5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺，其合成工艺路线如下：
上述合成方法需两步才能制得5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺，第一步反应是在浓硫酸催化下与甲醇进行甲酯化反应，而浓硫酸对环境易产生污染。文献中这两步的总收率为76.2%，特别是第二步反应的收率是77.4%，收率不高，因为第二步反应的溶剂是甲醇，反应产物是在甲醇中结晶析出，而反应产物5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺在甲醇中有一定的溶解度。因此该中间体的合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有合成方法的缺陷，提供了一种工艺路线更合理、适于大工业生产的5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，其合成工艺路线如下：
以硼酸为催化剂，用3-氨基-1,2-丙二醇与5-硝基-1,3-苯二甲酸进行酰胺化反应；3-氨基-1,2-丙二醇：5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩尔比为2～3：1，硼酸：5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩尔比为2.5～4.5：1，反应温度：120～160℃，反应时间12～30小时。
优选的3-氨基-1,2-丙二醇：5-硝基-1,3-苯二甲酸摩尔比为2.2～2.6:1。
优选的催化剂用量：硼酸：5-硝基-1,3-苯二甲酸摩尔比为3～4:1。
优选的反应温度为140℃。
优选的反应时间为16～22小时。
本发明的有益效果：以硼酸为催化剂，5-硝基-1,3-苯二甲酸与3-氨基-1,2-丙二醇为原料，只需一步反应得产物5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺。与上述文献中的合成方法相比，有以下两点明显优势：
（1） 反应步骤由原来的两步反应缩短为一步反应，反应时间与后处理时间大大缩短，这样可以减少设备投资，降低了溶剂的使用量；
（2） 催化剂硼酸来源丰富，价格低廉，且无毒，对环境友好，适用于大工业生产；
因此，此合成方法与原方法在收率没有明显提高的情况下，操作更简便，生产周期缩短，设备投资少，从而降低了生产成本。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的合成：
在装有分水器的三口烧瓶中，室温下加入42g（0.2mol）5-硝基-1,3-苯二甲酸， 40g(0.44moL)3-氨基-1,2-丙二醇和700mL甲苯，待搅拌均匀后，再加入37g（0.6moL）硼酸，然后升温至140℃，搅拌16小时后停止反应。减压蒸去溶剂,用500mL水溶解后加入盐酸（5mol/L）调pH值至1，过滤除去析出的少量固体，滤液蒸除水后用300mL甲醇溶解，滤除催化剂后蒸除甲醇，残余物用300mL乙醇进行重结晶，得白色固体50.7g，m.p. 128～131℃，HPLC检测纯度大于99.0%，收率为71%。
实施例2
5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的合成：
在装有分水器的三口烧瓶中，室温下加入42g（0.2mol）5-硝基-1,3-苯二甲酸，43.7g(0.48moL)3-氨基-1,2-丙二醇和700mL甲苯，待搅拌均匀后，再加入43.3g（0.7moL）硼酸，然后升温至140℃，搅拌19小时后停止反应。减压蒸去溶剂,用500mL水溶解后加入盐酸（5mol/L）调pH值至1，过滤除去析出的少量固体，滤液蒸除水后用300mL甲醇溶解，滤除催化剂后蒸除甲醇，残余物用300mL乙醇进行重结晶，得白色固体56.4g，m.p. 128～131℃，HPLC检测纯度大于99.0%，收率为79%。
实施例3
5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的合成：
在装有分水器的三口烧瓶中，室温下加入42g（0.2mol）5-硝基-1,3-苯二甲酸，47.3g(0.52moL) 3-氨基-1,2-丙二醇和700mL甲苯，待搅拌均匀后，再加入49.5g（0.8moL）硼酸，然后升温至140℃，搅拌22小时后停止反应。减压蒸去溶剂,用500mL水溶解后加入盐酸（5mol/L）调pH值至1，过滤除去析出的少量固体，滤液蒸除水后用300mL甲醇溶解，滤除催化剂后蒸除甲醇，残余物用300mL乙醇进行重结晶，得白色固体55g，m.p. 128～131℃，HPLC检测纯度大于99.0%，收率为77%。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于：以硼酸为催化剂，5-硝基-1,3-苯二甲酸与3-氨基-1,2-丙二醇酰化反应得5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺；
3-氨基-1,2-丙二醇：5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩尔比为2～3：1，硼酸：5-硝基-1,3-苯二甲酸的摩尔比为2.5～4.5：1，反应温度：120～160℃，反应时间12～30小时。
2.根据权利要求1所述的5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述3-氨基-1,2-丙二醇：5-硝基-1,3-苯二甲酸摩尔比为2.2～2.6:1。
3.根据权利要求1所述的5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述硼酸：5-硝基-1,3-苯二甲酸摩尔比为3～4:1。
4.权利要求1所述的5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述反应温度为140℃。
5.权利要求1所述的5-硝基-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述反应时间为16～22小时。
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