CN1246844A - 制备碘化造影剂和其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备2,3－二羟丙氨基化合物的方法,所述方法包括如下反应步骤:(i)获得烯丙氨基化合物;(ii)环氧化所述烯丙氨基化合物以生成环氧丙氨基化合物;和(iii)水解所述环氧丙氨基化合物来生成2,3－二羟丙氨基化合物。该方法用于生产简单的2,3－二羟丙氨基化合物如APD,或复杂化合物如BAPD(生产iohexol中的中间体)。

Description

制备碘化造影剂和其中间体的方法
本发明领域
本发明涉及制备碘化X-射线造影剂的方法、制备该造影剂的关键中间体和制备这些中间体的方法。
本发明背景
碘化有机化合物，特别是三碘苯基单体和二聚化合物还长期广泛地用作商业用途的X-射线造影剂。起初，可市购的化合物为离子化合物(如甲基泛影酸盐、碘肥胺、碘达酸、碘苯酰氨酸盐(酯)、双碘酞酸、碘醋胺酸盐(酯)、碘氧亚氨酸盐(酯)、碘磺异酞氨酸胶酸盐(酯)、甘氨碘苯酸盐(酯)、碘番酸盐(酯)、碘苯酯、iopronate、碘丝酸盐(酯)、碘酞酸盐、碘出酸盐(酯)、ioxaglate和ioxitalamate)，但近年来主要的市售碘化X-射线造影剂为非离子化合物(如iohexol、碘异酞醇、iomeprol、iopentol、iopromide、iosimide、iotasul、iotrolan、ioversol、甲泛葡胺和iodixanol)，其可高浓度地非经肠给药，且副作用低。
非离子化合物从其分子结构中存在的非离子溶剂化基团如羟烷基衍生出所需的水溶解度。因此，例如iohexol、iopentol和iodixanol具有包括如下所示的溶剂化羟烷基的单体和二聚三碘苯基结构：
Figure A9880239900031
Figure A9880239900041
制备这些化合物涉及在连接环的羰基结构上引入2，3-二羟丙氨基。正如Haavaldsen等人在Acta Pharm Suec 20：219-232(1983)中描述的：这可通过3-氨基-1，2-丙二醇(APD)与连接环的羧基反应实现。类似的反应描述于US-A-4250113(Nyegaard & Co.中)。
APD已成为合成工业2，3-二羟丙氨基羰基-三碘苯基x-射线造影剂的关键试剂。
然而，在生产足够高纯度(例如≥99.8％)的APD时还存在严重问题。APD生产的一个合成方法是涉及缩水甘油(1-羟基-2，3-环氧丙烷)与氨反应。不仅该反应可能爆炸，而且反应产品为APD与2-氨基-1，3-丙二醇的混合物。由于这两种氨基二醇的沸点差非常小，因此纯化该反应产品需要进行很困难的蒸馏。
另一方法是将烯丙基氯环氧化，然后水解生成1-氯-2，3-丙二醇，接着用氨置换氯得到APD。然而，使用的碱性条件导致环氧化物与氨进行重整反应生成一些不需要的2-氨基产品。因此获得高纯APD同样需要进行困难的蒸馏。
再一方法是避免使用环氧化物而直接由四氧化锇氧化烯丙基生成二醇(例如参见US-A-5191119(Cook Imaging))。然而该方法涉及不仅使用四氧化锇，而且用间苯二甲酰氯作为中间体。合成间苯二甲酰氯为对环境不利的反应，且在制备用于注射入病人的产品的最后一个步骤中使用剧毒四氧化锇是不能接受的。
我们现已发现2，3-二羟丙氨基化合物(如APD)可在无2-氨基污染物下通过环氧化烯丙基胺接着水解生产。此外，可对烯丙氨基羰基苯基化合物进行环氧化和水解反应，因此使得在制备造影剂如iohexol时完全不必使用APD。
本发明一方面提供一种制备2，3-二羟丙氨基化合物的方法，所述方法包包括如下反应步骤：
(i)获得烯丙氨基化合物；
(ii)环氧化所述烯丙氨基化合物以生成环氧丙氨基化合物；和
(iii)水解所述环氧丙氨基化合物以生成2，3-二羟丙氨基化合物。
简而言之，本发明方法可将烯丙基胺作为步骤(i)的烯丙氨基起始化合物，并将APD作为步骤(iii)的2，3-二羟丙氨基产品。
本发明详细描述
为提高该反应方法的反应速率或产率，需要选取N-取代或N，N-二取代化合物作为烯丙氨基起始化合物，选取取代基以降低氮的给电子能力。烯丙氨基起始化合物优选具有一个或两个N-酰基取代基。这些取代基可小(例如含至多6个碳原子的基团)或可大(例如含至多50个碳原子的基团)，并可在水解步骤(iii)中除去或可保留于步骤(iii)的2，3-二羟丙氨基产品中。
合适的酰基的例子包括烷羰基、芳羰基、芳烷羰基、烷芳羰基和芳烷芳羰基，其中任何烷基或亚烷基部分可为直链或支化的，且在烷基或亚烷基部分中不与酰羰基相邻的任何骨架碳原子可被氮或氧原子置换，或被氧基、羟基或其它基团取代，且其中芳基本身非必要地被例如硝基、卤素(例如碘)、烷氨羰基、链烯基氨羰基、氨基、烷氨基和N-烷基-酰氨基取代。芳基优选为具有6至10个环碳原子的碳环基团，烷基、亚烷基、链烯基和酰氨基优选含至多6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、乙烯基、乙酰氨基等。
因此这些酰基包括存在于X-射线造影剂如iohexol或这些造影剂的中间体(如预碘化化合物)中的结构。
用于本发明方法步骤(i)的优选起始物质包括N，N-双酰基烯丙基胺(例如N，N，-双乙酰基-烯丙基胺)和1，3-双(烯丙氨基羰基)苯(如1，3-双(烯丙氨基羰基)-5-硝基苯和1，3-双(烯丙氨基羰基)-2，4，6-三碘-5-硝基苯)。N，N-双乙酰基-烯丙基胺例如可通过用乙酸酐处理烯丙基胺制备，1，3-双(烯丙氨基羰基)苯例如可通过烷基胺与间苯二甲酸二酯如甲基二酯反应制备。
例如，下面的反应流程1和2说明使用本发明方法制备简单结构如APD和更复杂的结构如5-硝基-间苯二甲酸双(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)-生产iohexol中的一种关键中间体。BAPD的确为通常通过APD与5-硝基-间苯二甲酸或其二甲酯反应生产的中间体。
流程1流程2
本发明方法中氧化烯丙基可通过用各种氧化剂和/或催化剂体系进行。合适的氧化剂包括空气、氧气、过氧化氢、次氯酸和有机过氧化物如间氯过苯甲酸。氧化剂如空气、氧气和过氧化氢可用于现场生成更有效的氧化剂物质，因此，例如过氧化氢和乙酸可生成氧化剂过乙酸。对于催化剂(若使用)，可使用很多种金属和其化合物(例如氧化物、配合物等)。合适的催化剂金属的例子包括Ti、V、Mn、Fe、Co、Mo、Ru、Rh、W、Re和Os(尽管应不使用OsO4和RuO4)。对于催化剂体系的例子，可参考Venturello等人，J.Org.Chem.53：1553-1557(1988)、Venturello等人，Synthesis，Communications 295-297(1989年4月)、Palocki JACS 116：9333-9334(1994)和Bernadou JACS 116：9375-9376(1994)。选取催化剂在很大程度上取决于是否将二醇氨基(diolamino)产品本身用作造影剂，或是造影剂最后一步的中间体。在这些情况下，应避免使用剧毒催化剂。
可使用本发明方法生产的环氧丙氨基羰基苯基化合物，例如化合物BAAE，本身是新的并构成本发明又一方面。类似地，产品5-NIPDA也是新的并构成本发明再一方面。
尽管本发明方法的预定最终产品为APD，由于这是一种可容易通过蒸馏除去起始物质和催化剂污染物的小分子，因此可用催化剂如OsO4和RuO4对烯丙基、氨基化合物(例如烯丙基胺、N-乙酰基-烯丙基胺或N，N-双乙酰基烯丙基胺)直接进行2，3-二羟基化。因此，本发明进一步提供一种制备APD的方法，包括对非必要的N-酰基化或N，N-双酰基化烯丙基胺进行2，3-双羟基化，和(若需要)水解N-酰基或N，N-双酰基-2，3-二羟丙基胺反应产品。
在本发明方法中，水解步骤-步骤(iii)可用常规水解技术，例如酸催化进行。可选取水解条件以除去或保留环氧丙氨基N上的任何酰基取代基。
为生产2，3-二羟丙氨基X-射线造影剂，特别是含1-(2，3-二羟丙氨羰基)-2，4，6-三碘苯基结构成分的非离子造影剂如iohexol、iopentol和iodixanol，本发明方法可包括下列步骤中的一个或多个：
(iv)碘化2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物；
(v)将2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物中的苯基取代基转化为溶剂化基团，如羟基化和/或烷氧基化基团，如烷氨基羰基或烷羰基氨基(非必要地带有N-酰基取代基，例如CH3CO)；和
(vi)使两个2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物共轭生成二聚体。
因此，正如Haavaldsen描述的(上文)，非离子造影剂可按照如下工艺流程生产：
Figure A9880239900081
其中若已预先，例如在生产5-硝基间苯二甲酸双酯起始产品(1)之前已进行了碘化，或在步骤(A)、(B)或(C)之前已进行碘化，可略去步骤(D)。(Haavaldsen(上文)建议在步骤(C)之前进行碘化)。在上述流程中的R基团可以不同。选取的具体基团显然取决于所需的末端产品。因此在使用本发明方法生产iohexol时，步骤(A)方便地涉及5-NIPDE与烯丙基胺反应生产5-NIPDA，环氧化为BAAE并水解生产BAPD，然后将其还原、乙酰化、N-羟烷基和碘化。
这里提及的专利和其它文献作为参考引入。
现在参考如下非限制性实施例进一步描述本发明。起始产品、中间体和末端产品通过HPLC和13C NMR分析。使用的HPLC系统依赖于在240nm处的吸收(其中苯环吸收)。HPLC系统都为玻璃Dionex；使用SupelcosilLC-18 DB柱子；使用72％甲醇、6.0mM四丁基硫酸氢铵、4.0mM氢氧化钠作为洗脱剂；具有流速1.0mL/分和样品体积25μl；并在240nm处使用UV检测器。HPLC停留时间(单位分钟)在下表1中给出：
                 表15-硝基-间苯二甲酸双(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)I     2.87N-(丙烷-2，3-二醇)-苯甲酰胺                           2.875-硝基-间苯二甲酸双(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)II    2.875-硝基间苯二甲酸双(烯丙基酰胺环氧化物)(BAAE)          3.12N-烯丙基苯甲酰胺环氧化物                              3.305-硝基间苯二甲酸                                      3.405-硝基-间苯二甲酸1-烯丙基酰胺-3-烯丙基酰胺环氧化物                                  3.48N-烯丙基苯甲酰胺                                      3.585-硝基-间苯二甲酸双(烯丙基酰胺)(5-NIPDA)                                             4.05间氯过苯甲酸                                          4.50间氯苯甲酸                                            5.4-6.15-硝基-间苯二甲酸二甲基酯                             6.25(5-NIPDE)
应注意(a)除非使用新制备的洗脱液停留时间才降低，和(b)BAPD给出两个峰。
下表2列出5-硝基-间苯二甲酸衍生物5-NIPDA、BAAE和BAPD的13C峰排布
5-NIPDA                BAAE               BAPD
E  163.6               164.0              166.5
D  147.9               148                148
A  134.8               135.1              135.6
B  132.3               130.7              132.1
C  124.2               124                125
F  41.8                41.0               43.1
G  136.0               44.7               63.9
H  115.7               49.8               70.8
实施例1
N-烯丙基苯甲酰胺(NAB)购自Monomer Polymer Laboratories。测定其纯度为99.5％。使用氯仿和硅胶的色谱将NAB的纯度增加至99.9％。将1.05g纯NAB用2.14g间氯过苯甲酸(MCPBA)在15mL THF中的溶液处理。在室温下64小时后，HPLC显示无MCPBA残留。转化率为89.7％，生成(BAPD)的选择性为15.8％，生成5-硝基-间苯二甲酸双(烯丙基酰胺环氧化物)(BAAE)的选择性为78.7％。
实施例2(比较例)
将23.9g 5-硝基间苯二甲酸二甲基酯加入60mL沸腾甲醇中，接着加入21.84g 1-氨基丙烷-2，3-二醇(APD)。形成白色固体。加入另外100mL甲醇并将该混合物加热过周末。从热溶液中过滤出白色产品，然后用少量甲醇洗涤并在真空烘箱中干燥。分离获得的5-硝基间苯二甲酸双(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)为19.5g。通过1H和13C NMR确认。
实施例3
将50g 5-硝基间苯二甲酸二甲基酯(5-NIPDE)溶于75mL甲醇和100mL烯丙基胺中。将该溶液在氮气下加热回流约10小时。TLC显示完全转化。加入1升甲醇/水1∶1混合物。将该溶液加入，并在59℃时变透明。加入更多水并将温度升至约75℃。将该溶液在搅拌下慢慢冷却至室温。滤出产品并在50℃的真空烘箱中干燥。将该产品溶于热乙醇中并慢慢冷却至4℃。过滤，接着再次干燥得到47.82g产品(收率79％)。可容易从余下的溶液中获得第二部分产品(总收率94％)。将该物质用HPLC、NMR和MS确认为5-硝基-间苯二甲酸双(烯丙基酰胺)(5-NIPDA)。
实施例4
将1.27g 5-NIPDA溶于15mL THF中。测定间氯过苯甲酸(MCPBA)，余下57％的过氧化物活性。加入3.09g该物质，表示比烯丙基取代基过量1.16倍。将反应物料在室温下搅拌，HPLC显示约6小时后转化率为80％。将反应物料过夜。如此完全转化为二环氧化物(BAAE)。精制包括加入二氯甲烷和碳酸钠或碳酸氢钠。除去溶剂，得到0.80g玻璃。HPLC显示其纯度73％。质谱给出一个峰，相当于加入的两个氧，相当于双烯丙基环氧化物(BAAE)，进一步由13C NMR(49.8，44.7ppm)证实。
实施例5
将347mg溶于3mL THF中。将该溶液分为两部分。向其中一部分中加入催化量的HCL，向另一部分中加入催化量的NaOH。两种溶液都显示水解至双醇(BAPD)(通过HPLC测定)，并与由现有合成技术(实施例2)制备的真实物质对比。
实施例6
将1.0g 5-NIPDA溶于20mL冰醋酸中。加入1mL 30％过氧化氢并将反应混合物加热至88℃。3小时后，HPLC显示9％转化率，生成二醇(BAPD)的选择性为80％。过氧化物中的水导致环氧化物水解并导致8％的NIPDA水解为5-硝基间苯二甲酸。环氧化通过由过氧化氢和乙酸现场生成的过氧化乙酰进行。

Claims (12)

1.一种制备2，3-二羟丙氨基化合物的方法，所述方法包括如下反应步骤：
(i)获得烯丙氨基化合物；
(ii)环氧化所述烯丙氨基化合物以生成环氧丙氨基化合物；和
(iii)水解所述环氧丙氨基化合物以生成2，3-二羟丙氨基化合物。
2.如权利要求1的方法，其中所述烯丙基氨化合物具有如下通式：
CH2＝CH-CH2N(H)n(R1)2-n
其中n为0或1，R1为含至多50个碳原子的酰基。
3.如权利要求2的方法，其中R1为乙酰基。
4.如权利要求2的方法，其中n为1，R1为苯甲酰基。
5.如权利要求4的方法，其中所述烯丙基氨基化合物为5-硝基-间苯二甲酸双烯丙基酰胺。
6.如权利要求1的方法，进一步包括下列步骤中的一个或多个：
(iv)碘化2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物；
(v)将2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物中的苯基取代基转化为溶剂化基团；和
(vi)使两个2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物共轭生成二聚体，
由此生成碘化X-射线造影剂。
7.如权利要求6的方法，其中所述烯丙氨基化合物为5-硝基间苯二甲酸双烯丙基酰胺，和进行步骤(iv)和(v)生成iohexol。
8.如权利要求1的方法，其中步骤(ii)中的环氧化用氧化剂进行。
9.如权利要求1的方法，其中步骤(ii)中的环氧化用催化氧化进行。
10.一种环氧丙基氨基羰基苯基化合物。
11.如权利要求10的化合物，其为5-硝基-间苯二甲酸双(烯丙基酰胺环氧化物)。
12. 5-硝基-间苯二甲酸双(烯丙基酰胺)。
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