JP2001511173A - ヨウ素化造影剤の製造方法およびそのための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（ｉ）アリルアミノ化合物を得る；（ii）そのアリルアミノ化合物をエポキシ化してエポキシプロピルアミノ化合物を生成する；および（iii）そのエポキシプロピルアミノ化合物を加水分解して２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ化合物を生成する；の上記各反応工程からなる２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ化合物の製造方法を提供する。この方法は簡単な２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ化合物例えばＡＰＤ、または複雑な化合物例えばＢＡＰＤ（イオヘキソールの製造における中間体）を製造するのに使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨウ素化造影剤の製造方法およびそのための中間体 発明の分野 本発明はヨウ素化Ｘ線造影剤の製造方法、該造影剤の製造における主要中間体 および該中間体の製造方法に関する。 発明の背景 ヨウ素化有機化合物、特にトリヨードフェニル単量体および二量体化合物はＸ 線造影剤として長い間確立されかつ普及されている商業的用途を有している。初 期において、商業的に入手可能な化合物はイオン性化合物（例えば、メトリゾエ ート、イオジパミド、ヨーダミド、イオベンザメート、イオカルメート、イオセ タメート、ヨードキサメート、イオグリケート、イオグリカメート、イオパノエ ート、イオフェンジレート、イオプロネート、イオセレート、イオタラメート、 イオトロキセート、イオキサグレートおよびイオキシタラメート）であった。し かしつい最近では、主要な市販のヨウ素化Ｘ線造影剤は非イオン性化合物（例え ばイオヘキソール、イオパミドール、イオメプロール、イオペントール、イオプ ロミド、イオシミド、イオタスル、イオトロラン、イオベルソル、メトリザミド およびイオジキサノール）であり、それらは有害な作用が減少され、より高い濃 度で非経口的に投与することができる。 非イオン性化合物はその必要な水溶性を、その分子構造中の非イオン性可溶化 基例えばヒドロキシアルキル基の存在から得ている。例えば、イオヘキソール、 イオペントールおよびイオジキサノールは下記に示されるような可溶化ヒドロキ シアルキル基が加入された単量体および二量体のトリヨードフェニル構造を有す る。 このような化合物の製造は、環に結合したカルボニルにおける２,３−ジヒド ロキシプロピルアミノ基の導入を含む。Haavaldsen et al.，Acta PharmSuec 20 ：219-232（1983）に記載のように、これは３−アミノ−１,２−プロパンジオー ル（ＡＰＤ）を環に結合したカルボキシル基と反応させることにより成就される 。同様の反応はUS−A−4250113号明細書（Nyegaard & Co.）に論述されている。 すなわち、ＡＰＤは市販の２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルト リヨードフェニルＸ線造影剤を合成するための重要な試薬であった。 は大きな問題があった。ＡＰＤ製造への一つの合成方法はグリシドール（１−ヒ ドロキシ−２,３−エポキシプロパン）とアンモニアとの反応からなる。 この反応は爆発の可能性があるのみならず、その反応生成物はＡＰＤと２−アミ ノ−１,３−プロパンジオールとの混合物でもある。この２種のアミノジオール 間の沸点差は非常に小さいために、その反応生成物の精製は非常に難しい蒸留を 必要とする。 別の方法は、アリルクロリドをエポキシ化し、加水分解して１−クロロ−２, ３−プロパンジオールを製造し、次いでその塩素をアンモニアで置き換えてＡＰ Ｄを得ることであった。しかし、使用する塩基性条件は、アンモニアとの反応で 再びエポキシドを形成し、次いでいくつかの望ましくない２−アミノ生成物を生 成する可能性がある。従って、これもまた高純度のＡＰＤを得るには難しい蒸留 を必要とする。 さらに別の方法は、エポキシドの使用を全く回避し、そして四酸化オスミウム での酸化によりアリル基から直接ジオール基を生成させることであった(US−A− 5191119号明細書（Cook Imaging）参照)。しかし、この方法は四酸化オスミウム の使用のみならず、中間体としてイソフタロイルクロリドの使用も包含する。イ ソフタロイルクロリドの合成は環境に優しくない反応であり、そして患者に注射 すべき製品を得るための最終製造工程中の一つの工程での非常に有毒な四酸化オ スミウムの使用は許容することができない。 発明の概要 本発明によれば２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ化合物（例えばAPD）は２ −アミノ汚染なしで、アリルアミンのエポキシ化およびその後の加水分解により 製造され得ることが見いだされた。さらにそのエポキシ化および加水分解の反応 はアリルアミノカルボニルフェニル化合物において実施可能であるがために、イ オヘキソールのような造影剤の製造でのＡＰＤの使用は全く必要でなくなる。 すなわち、１つの特徴から考察すれば、本発明は２,３−ジヒドロキシプ ロピルアミノ化合物の製造方法を提供する。その方法は、 （ｉ）アリルアミノ化合物を得る； （ii）そのアリルアミノ化合物をエポキシ化してエポキシプロピルアミノ化合物 を生成させる；および （iii）そのエポキシプロピルアミノ化合物を加水分解して２,３−ジヒドロキシ プロピルアミノ化合物を生成させる； の上記各反応工程からなる。 上記方法の最も簡単なものでは、本発明方法は工程(ｉ)のアリルアミノ出発化 合物としてアリルアミン、および工程(iii)の２,３−ジヒドロキシプロピルアミ ノ生成物としてＡＰＤを有することができる。 発明の詳述 この反応方法で反応速度および反応収率を高めるには、アリルアミノ出発化合 物としてＮ−置換またはＮ,Ｎ−ジ置換化合物を選択することが望ましいが、そ の際それらの置換基は窒素の電子供与力を減少させるように選択される。アリル アミノ出発化合物は１個または２個のＮ−アシル置換基を有するのが好ましい。 このような置換基は小さい（例えば６個までの炭素を含有する基）か、または大 きく（例えば50個までの炭素を含有する基）てもよく、加水分解工程(iii)で除 去され得るかまたは工程(iii)の２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ生成物中に 残留したままであってもよい。 適当なアシル基の例としてはアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、 アラルキルカルボニル基、アルカリールカルボニル基およびアリールアルキルア リールカルボニル基を挙げることができる。ここでいずれものアルキル部分また はアルキレン部分は直鎖または分枝鎖状であることができ、そしてアルキル部分 またはアルキレン部分においてそのアシルカルボニルに隣接していないいずれも の基幹炭素は窒素または酸素原子で置換されていても よいし、またはオキソ基、ヒドロキシ基またはその他の基で置換されていてもよ いし、そしてここでアリール基それ自体は、例えばニトロ、ハロ（例えばヨード ）、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アミノ、アルキ ルアミノおよびＮ−アルキル−アシルアミノ基で場合により置換されていてもよ い。アリール基は６〜10個の環原子を有する炭素環式基であるのが好ましく、そ してアルキル、アルキレン、アルケニルおよびアシルアミノ基は６個までの炭素 原子を有するのが好ましく、その例としてはメチル、エチル、プロピル、アリル 、ビニル、アセトアミド等がある。 このようなアシル基としては、イオヘキソールのようなＸ線造影剤または該造 影剤の中間体（例えばヨウ素化前化合物）中に存在する構造がある。 本発明方法の工程(ｉ)に好ましい出発物質にはＮ,Ｎ−ビスアシル−アリルア ミン（例えばＮ,Ｎ−ビスアセチル−アリルアミン）および１,３−ビス（アリル アミノカルボニル）ベンゼン［例えば１,３−ビス(アリルアミノカルボニル)− ５−ニトロベンゼンおよび１,３−ビス（アリルアミノカルボニル）−２,４,６ −トリヨード−５−ニトロベンゼン］がある。Ｎ,Ｎ−ビスアセチル−アリルア ミンは例えば、アリルアミンを無水酢酸で処理することにより製造できるが、一 方、１,３−ビス（アリルアミノカルボニル）ベンゼンは例えば、アルキルアミ ンをイソフタル酸ジエステル例えばメチルジエステルと反応させることにより製 造することができる。 実例として下記の反応スキーム１および２は、ＡＰＤのような簡単な構造およ び、イオヘキソールの製造における主要な中間体である５−ニトロ−イソフタル 酸ビス（アミド−１−プロパン−２,３−ジオール）(BAPD)のようなより複雑な 構造を製造するための本発明方法の使用を説明している。実際、ＢＡＰＤはＡＰ Ｄと５−ニトロ−イソフタル酸またはそのジメチルエステルとの反応によって慣 用的に製造される中間体である。スキーム１ スキーム２ 本発明方法でのアリル基の酸化は、一連の酸化剤および／または触媒系を用い て実施することができる。適当な酸化剤としては空気、酸素、過酸化水素、次亜 塩素酸塩および有機過酸化物例えばメタクロロ過安息香酸を挙げることができる 。空気、酸素および過酸化水素のような酸化剤を使用して、反応系中でより有効 な酸化剤の種類を生成させることができる。例えば過酸化水素と酢酸との混合物 は、酸化剤である過酢酸を生成する。使用する場合には、触媒としては多数の金 属およびそれらの化合物（例えば酸化物、錯体等） を使用してよい。適当な触媒金属の例としてはTi、Ｖ、Mn、Fe、Co、Mo、Ru、Rh 、Ｗ、ReおよびOs（ただし、OsO₄およびRuO₄は使用すべきではない）を挙げるこ とができる。触媒系の例に関しては、Venturello et al．J．Org．Chem．53 155 3-1557(1988)、Venturello et al．Synthesis，Communications 295-297(April 1989)、Palocki JACS 116：9333-9334（1994）およびBernadou JACS 116：9375- 9376（1994）を参照することができる。触媒の選択は、そのジオールアミノ生成 物がそれ自体造影剤として使用されるべきであるのか、または造影剤のための後 期段階の中間体であるのかどうかに大いに左右される。これらの場合、毒性の高 い触媒の使用は当然回避すべきである。 本発明方法を用いて製造できるエポキシプロピルアミノカルボニルフェニル化 合物、例えば化合物ＢＡＡＥはそれら自体新規であり、本発明のさらに別の特徴 を形成する。同様に、生成物５−NIPDAも新規であり、本発明のさらに別の特徴 を形成する。 本発明方法の意図する最終生成物がＡＰＤである場合には、これは蒸留により 出発物質および触媒の汚染が容易に除去され得る小さな分子であるので、アリル アミノ出発化合物（例えばアリルアミン、Ｎ−アセチルアリルアミンまたはＮ, Ｎ−ビスアセチルアリルアミン）の直接的２,３−ジヒドロキシル化を例えばOsO₄ およびRuO₄のような触媒を用いて実施することができる。すなわち、さらに別 の特徴から考察すれば、本発明はＡＰＤの製造方法を提供する。その方法は、場 合によりＮ−アシル化またはＮ,Ｎ−ビスアシル化アリルアミンを２,３−ビスヒ ドロキシル化し、次いで必要によりＮ−アシルまたはＮ,Ｎ−ビスアシル−２,３ −ジヒドロキシプロピルアミン反応生成物を加水分解することからなる。 本発明方法において、加水分解工程の工程(iii)は慣用の加水分解法例えば 酸接触反応を用いて実施することができる。加水分解条件は、エポキシプロピル アミノ窒素上のいずれものアシル置換基を除去または脱離するように選択するの がよい。 ２,３−ジヒドロキシプロピルアミノＸ線造影剤、特に１−（２,３−ジヒドロ キシプロピルアミノカルボニル）−２,４,６−トリヨードフェニル構造成分例え ばイオヘキソール、イオペントールおよびイオジキサノールを含有する非イオン 性造影剤の製造のために、本発明方法は下記の製造工程： （iv）２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物をヨウ素 化する； （ｖ）２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物中のフェ ニル基置換分を可溶化基例えばヒドロキシル化基および／またはアルコキシル化 基、例えばアルキルアミノカルボニル基またはアルキルカルボニルアミノ基（場 合によりＮ−アシル置換基例えばCH₃COを有する）に変換する；および （vi）２個の２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物を 結合して二量体化合物を製造する； の一つまたはそれ以上を包含する。 Haavaldsen氏（前述）による記載のように、非イオン性造影剤は下記のような 製造スキームに従って製造するのが好都合である。 ここで工程(Ｄ)のヨウ素化は、ヨウ素化がより前に、例えば５−ニトロ−イソ フタル酸ビスエステル出発物質(１)の製造の前に実施された場合には、またはヨ ウ素化が工程(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の前に実施された場合には（前述のHaavalds en氏は工程(Ｃ)前のヨウ素化を示唆した）省略される。前記スキーム中の各Ｒ基 は差別化されない。選択される具体的な基は、所望の最終生成物に左右されるの は明らかである。すなわち、イオヘキソールを製造するために本発明方法を用い る場合には、工程(Ａ)は５−NIPDEをアリルアミンと反応させて５−NIPDAを製造 し、エポキシ化してBAAEにし、次いで加水分解してBAPDを製造し、それを引き続 き還元し、アセチル化し、Ｎ−ヒドロキシアルキル化しそしてヨウ素化すること からなるのが好都合である。 本明細書に記載の特許明細書およびその他の文献は参照によりここに組み込ま れる。 以下に本発明を例によりさらに記述するが、これらは本発明を限定するも のではない。出発生成物、中間体および最終生成物はHPLCおよび¹³C NMRにより 分析した。使用したHPLC系は240nm（ここではベンゼン環が吸収する）での吸光 度に依った。HPLCは全ガラス製ジオネックス（Dionex）で、スペルコシル（Supe lcosil）LC−18 DBカラムを使用し、溶離剤として72％メタノール、6.0mMテトラ ブチルアンモニウム重硫酸塩、4.0mM水酸化ナトリウムを使用し、1.0mL／分の流 速および25μL容量の試料を有し、そして240nmでのＵＶ検出器を使用した。分で 表されるHPLCの保持時間は下記表１に示したとおりである。 (ａ)新しく調製した溶離剤を使用しない場合には保持時間が遅くなること および、(ｂ)BAPDが２種のピークを与えることに注目すべきである。 下記表２には５−ニトロ−イソフタル酸誘導体の５−NIPDA、BAAEおよびBAPD に関する¹³Cピークの表示値が記載されている。実施例 １ Ｎ−アリルベンズアミド（ＮＡＢ）はモノマー−ポリマーラボラトリーズ（Mo nomer-Polymer Laboratories）より購入した。それは測定の結果、99.5％純度で あった。クロロホルムおよびシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによりＮ ＡＢの純度は99.9％に増加した。この精製されたＮＡＢの1.05ｇを、ＴＨＦ15mL 中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）2.14ｇの溶液で処理した。室温で6 4時間経過後に、HPLCはMCPBAが全く残留していない ことを示した。転化率は89.7％であり、（BAPD）に対する選択率は15.8％、Ｎ− アリルベンズアミドエポキシドに対する選択率は78.7％であった。 実施例 ２（比較例） ５−ニトロ−イソフタル酸ジメチルエステル23.9ｇを沸騰メタノール60mLに加 え、次いで１−アミノ−プロパン−２,３−ジオール（APD）21.84ｇを加えた。 白色固形物が生成した。さらにメタノール100mLを加え、その混合物を週末にわ たり加熱した。白色生成物を熱溶液からろ過し、次いでそれを少量のメタノール で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。単離された５−ニトロ−イソフタル酸ビ ス(アミド−１−プロパン−２,３−ジオール)(BAPD)の収量は19.5ｇであった。¹ Hおよび¹³C NMRにより同定した。 実施例 ３ ５−ニトロ−イソフタル酸ジメチルエステル（５−NIPDE）50ｇをメタノール7 5mLおよびアリルアミン100mL中に溶解した。その溶液を窒素下で約10時間加熱還 流した。ＴＬＣによりその変換の終了が示された。メタノール／水の１：１混合 物の約１リットルを加えた。その溶液を加熱したところ、59℃で透明になった。 さらにいくらかの水を加えたところ、温度は75℃に上昇した。その溶液を撹拌下 に室温に徐々に冷却させしめた。生成物をろ去し、真空オーブン中50℃で乾燥し た。生成物を熱エタノール中に溶解し、徐々に４℃に冷却した。ろ過し次いで乾 燥を繰り返して生成物47.82ｇ（79％収率）を得た。残留するろ液から第２収穫 物を容易に得ることができる(全収率94％)。その物質はHPLC、NMRおよびＭＳに より５−ニトロ−イソフタル酸ビス（アリルアミド）(５−NIPDA)として同定さ れた。 実施例 ４ ５−NIPDAの1.27ｇをＴＨＦ15mL中に溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA ）を測定したところ、残されたそれのペルオキシド活性は57％であっ た。アリル置換分上に1.16倍過剰量のペルオキシドを示すこの物質3.09ｇを加え た。この反応混合物を室温で撹拌したところ、HPLCは約６時間で80％転化率を示 した。その反応混合物を一夜放置した。ジエポキシド（BAAE）への変換が完了し た。メチレンクロリド、および炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを含有 する水を添加して後処理を行った。各有機フラクションを合一した。溶媒を除去 してガラス状物0.80ｇを得た。HPLCはこの試料が73％の純度を有することを示し た。質量分光学はビスアリルエポキシド（BAAE）に対応する２個の酸素の添加に 相当する１つのピークを示し、さらに¹³C NMR（49.8，44.7ppm）により確認され た。 実施例 ５ BAAEの347mgをＴＨＦ３mL中に溶解した。その溶液を２つの部分に分けた。１ つの部分に触媒量のHClを加え、他の部分に触媒量のNaOHを加えた。両溶液はビ スジオール（BAPD）への加水分解を示したが、そのビスジオールはHPLCにより、 および従来法による合成（実施例２）で調製された標品物質との比較により測定 された。 実施例 ６ ５−NIPDAの1.0ｇを氷酢酸20mL中に溶解した。30％過酸化水素１mLを加え、そ の反応混合物を88℃に加熱した。３時間後にHPLCは９％の転化率を示し、ジオー ル（BAPD）への選択率は80％であった。ペルオキシド中の水がエポキシドの加水 分解を誘導し、そして５−NIPDAの５−ニトロ−イソフタル酸への８％加水分解 がもたらされた。このエポキシ化は、過酸化水素と酢酸からの過酸化アセチルの 反応系中での生成を介して進行する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年３月５日（１９９９．３．５） 【補正内容】 スキーム１ スキーム２ 本発明方法でのアリル基の酸化は一連の酸化剤および／または触媒系を用いて 実施することができる。適当な酸化剤としては空気、酸素、過酸化水素、次亜塩 素酸塩および有機過酸化物例えばメタクロロ過安息香酸を挙げることができる。 請求の範囲 １．（ｉ）Ｎ−アシルまたはＮ,Ｎ−ビスアシルアリルアミノ化合物を得る； （ii）そのアリルアミノ化合物をエポキシ化してＮ−アシルまたはＮ,Ｎ− ビスアシルエポキシプロピルアミノ化合物を生成する；および （iii）そのエポキシプロピルアミノ化合物を加水分解して２,３−ジヒドロキシ プロピルアミノ化合物を生成する； の上記各反応工程からなる２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ化合物の製造 方法。 ２．アリルアミノ化合物が式 CH₂＝CH−CH₂N(H)_n(R¹)_2-n （式中、ｎは０または１であり、R¹は50個までの炭素を含有するアシル基であ る）で表される請求項１記載の方法。 ３．R¹がアセチルである請求項２記載の方法。 ４．ｎが１であり、R¹がベンゾイル基である請求項２記載の方法。 ５．アリルアミノ化合物が５−ニトロ−イソフタル酸ビスアリルアミドである請 求項４記載の方法。 ６．アシル基がヨード置換アリールカルボニル基である請求項１記載の方法。 ７．（iv）２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物をヨ ウ素化する； （ｖ）２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物中のフェ ニル基置換分を可溶化基に変換する；および （vi）２個の２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物を 結合して二量体化合物を製造する； ことによりヨウ素化Ｘ線造影剤を製造する、上記工程の少なくとも一つを さらに包含することからなる請求項１記載の方法。 ８．アリルアミノ化合物が５−ニトロ−イソフタル酸ビスアリルアミドであり、 工程(iv)および(ｖ)を実施してイオヘキソールを得る請求項７記載の方法。 ９．工程(ii)のエポキシ化を酸化剤を用いて実施する請求項１記載の方法。 10．工程(ii)のエポキシ化を接触酸化反応を用いて実施する請求項１記載の方法 。 11．Ｎ−アシルまたはＮ,Ｎ−ビスアシル−アリルアミン。 12．Ｎ−アセチル−またはＮ,Ｎ−ビスアセチル−アリルアミンである請求項11 記載の化合物。 13．１,３−ビス（アリルアミノカルボニル）ベンゼンである請求項11記載の化 合物。 14．５−ニトロ−イソフタル酸ビス（アリルアミド）である請求項11記載の化合 物。 15．１,３−ビス（アリルアミノカルボニル）−２,４,６−トリヨード−５−ニ トロベンゼンである請求項11記載の化合物。 16．Ｎ−アセチル−またはＮ,Ｎ−ビスアセチル−アリルアミンエポキシド、お よび請求項14および15に記載の化合物のエポキシド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｃ 233/65 233/69 233/69 233/91 233/91 237/46 237/46 // Ａ６１Ｋ 49/04 Ａ６１Ｋ 49/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ｉ）アリルアミノ化合物を得る； （ii）そのアリルアミノ化合物をエポキシ化してエポキシプロピルアミノ化合物 を生成する；および （iii）そのエポキシプロピルアミノ化合物を加水分解して２,３−ジヒドロキシ プロピルアミノ化合物を生成する； の上記各反応工程からなる２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ化合物の製造 方法。 ２．アリルアミノ化合物が式 CH₂＝CH−CH₂N(H)_n(R¹)_2-n （式中、ｎは０または１であり、R¹は50個までの炭素を含有するアシル基であ る）で表される請求項１記載の方法。 ３．R¹がアセチルである請求項２記載の方法。 ４．ｎが１であり、R¹がベンゾイル基である請求項２記載の方法。 ５．アリルアミノ化合物が５−ニトロ−イソフタル酸ビスアリルアミドである請 求項４記載の方法。 ６．（iv）２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物をヨ ウ素化する； （ｖ）２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物中のフェ ニル基置換分を可溶化基に変換する；および （vi）２個の２,３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物を 結合して二量体化合物を製造する； ことによりヨウ素化Ｘ線造影剤を製造する、上記工程の少なくとも一つをさら に包含することからなる請求項１記載の方法。 ７．アリルアミノ化合物が５−ニトロ−イソフタル酸ビスアリルアミドであ り、工程(iv)および(ｖ)を実施してイオヘキソールを得る請求項６記載の方法。 ８．工程(ii)のエポキシ化を酸化剤を用いて実施する請求項１記載の方法。 ９．工程（ii）のエポキシ化を接触酸化反応を用いて実施する請求項１記載の方 法。 10．エポキシプロピルアミノカルボニルフェニル化合物。 11．５−ニトロ−イソフタル酸ビス（アリルアミドエポキシド）である請求項10 記載の化合物。 12．５−ニトロ−イソフタル酸ビス（アリルアミド）。