KR100700701B1

KR100700701B1 - 이오딕사놀의 제조방법

Info

Publication number: KR100700701B1
Application number: KR1020040086754A
Authority: KR
Inventors: 최경석; 이승화
Original assignee: 동국정밀화학(주)
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2007-03-28
Also published as: KR20060037715A

Abstract

본 발명은 이오딕사놀의 제조방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 이오딕사놀의 제조시 염기성 용매를 반응용매로 적용하여 이오딕사놀 원료의 반응성을 향상시켜 이오딕사놀의 수율을 향상시킬 수 있는 이오딕사놀의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오딕사놀의 제조에 있어서, 출발물질의 용매로 염기성 용매를 적용하고, 출발물질을 용매에 보다 완전히 용해시키기 위해 무기염 또는 유기염의 염기성물질을 첨가한 후 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린의 에피할로히드린을 투입하여 반응시킴으로서 산업적으로 현장 적용이 용이할 뿐만 아니라 출발물질의 잔존량을 현저히 감소시킴으로써 높은 수율향상을 통한 이오딕사놀의 제조방법 제공을 목적으로 한다.

본 발명의 이오딕사놀의 제조방법은 (1)원료물질로서 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 염기성 용매에 첨가한 다음 염기를 첨가하여 용해하는 단계와,

(2)원료물질이 용해된 용액에 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린을 첨가하여 반응시키는 단계와,

(3)상기 (2)단계의 반응 후 미반응된 원료물질을 제거하는 단계와,

(4)미반응된 원료물질을 제거한 다음, 염을 제거하는 단계를 포함한다.

Description

이오딕사놀의 제조방법{preparation method of iodixanol}

이오딕사놀은 비이온성 X-선 조영제로의 하나로서 하기 구조식(1)과 같은 구조를 가지며, 정식 화학명칭은 1,3-비스-(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오드페닐]-2-히드록시프로판 이다.

......구조식(1)

비이온성 조영제는 낮은 독성, 낮은 점도(viscosity), 신장에 대한 낮은 독성, 고농도의 용액에 비해 낮은 삼투압 등의 장점을 가지고 있다.

비이온성 조영제로는 상기에서 언급한 이오딕사놀 이외에 이오파미돌, 이오헥솔, 이오프로마이드, 이오트롤란, 이오버솔 등이 있다.

이오딕사놀은 여러 가지 방법으로 제조가 시행되어 왔으며 이에 대한 많은 선행기술이 있다.

이오딕사놀에 대한 선행기술로서 이오딕사놀에 대한 발명이 대한민국특허공개번호 특2001-0102005호에 상세히 설명되어 있다. 특히 기존의 특허 제조방법 등에 관한 내용 및 이옥딕사놀 제조시 사용하는 원료물질의 회수방법이 기재되어 있다.

이오딕사놀은 제조시 원료물질을 용해시키는 용매의 차이에 따라 부가생성물의 조절이 어려울 뿐만 아니라 이오딕사놀의 원료물질이 다량 남게되는 매우 어려운 문제점을 갖고 있다.

따라서 본 발명은 이오딕사놀의 용해성 및 특성을 파악하여 기존의 제시된 선행기술과 차별화 된 방법으로 이오딕사놀의 제조방법을 나타내고 있다.

본 발명의 이오딕사놀의 제조방법에 관련된 종래 기술로서 미합중국특허(US 2002/0010368)와 WO 00/47549 및 유럽특허(EP 1,150,943)에서는 하기 반응식 1과 같이 구조식 2로 나타낼 수 있는 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드(화합물 A)를 원료물질로 하여 이를 수산화나트륨과 2-메톡시에탄올에 용해한 후 염산을 가한 후 에피클로로히드린 (Epichlorohydrin)을 가하여 반응을 진행시킨 뒤 46시간 뒤 이오딕사놀을 얻고, 출발물질인 화합물 A를 다시 회수하는 방법을 제시하고 있다. 그러나, 이 방법은 현장에서 반응시간이 매우 느려서 현장적용에의 어려움이 있으며, 원료물질인 화합물 A가 50% 이상 남아 이오딕사놀의 생성 수율이 너무 낮은 문제가 있다.

......구조식(2)

......반응식(1)

또한 유럽특허(EP 108,638)는 하기 반응식 2와 같이 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드(화합물 A)를 물에 용 해한 다음 수산화나트륨(NaOH)과 에피클로로히드린을 첨가한 뒤 3일 동안 반응시킨 다음 염산으로 중성화시켜 약 17%의 이오딕사놀을 얻는 내용이 있다. 그러나 이 또한 반응시간이 너무 느려서 현장에서 적용하기가 매우 힘들고, 매우 낮은 이오딕사놀의 수율로 인해서 경제성이 약한 문제가 있다.

......반응식(2)

이밖에 미국특허(USP 6,232,499)는 위의 반응식 1과 같이 반응을 이용하여 이오딕사놀을 얻는 방법이 기재되어 있지만, 이 방법 역시 이오딕사놀의 수율이 낮은 문제가 있다.

결과적으로 상기의 선행특허들은 이오딕사놀을 얻기 위한 출발물질(화합물 A)이 과다하게 잔량으로 존재하기 때문에 이오딕사놀의 수율이 낮은 문제가 있다.

본 발명은 상기에서 언급한 이오딕사놀의 얻는 선행기술들의 문제점을 해결하여 이오딕사놀의 수율을 향상시킬 수 있는 제조방법을 연구하던 중 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오딕사놀의 제조에 있어서, 이 출발물질을 용해하는 용매로서 염기성 용매를 적용하면 출발물질의 반응성이 향상되어 결과적으로 높은 수율의 이오딕사놀을 얻을 수 있음을 알게 되었다.

따라서 본 발명은 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오딕사놀의 제조에 있어서, 출발물질의 용매로 염기성 용매를 적용하고, 출발물질을 용매에 보다 완전히 용해시키기 위해 무기염 또는 유기염의 염기성물질을 첨가한 후 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린의 에피할로히드린을 투입하여 반응시킴으로서 산업적으로 현장 적용이 용이할 뿐만 아니라 출발물질의 잔존량을 현저히 감소시킴으로써 높은 수율향상을 통한 이오딕사놀의 제조방법 제공을 목적으로 한다.

상기에서 언급한 발명의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 이오딕사놀의 제조방법은 (1)이오딕사놀의 원료물질로서 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 염기성 용매에 첨가한 다음 염기를 첨가하여 용해하는 단계와,

본 발명에서 이옥딕사놀 제조시 출발물질로 사용하는 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드는 종래 이의 제조방법을 이용하여 얻을 수 있다(한국특허공개공보 특2001-0102005호).

본 발명에서 이오딕사놀 제조시 원료물질을 용해시키는 용매는 원료물질의 반응성을 향상시켜 결과적으로 이오딕사놀의 수율을 향상시킬 수 있는 것으로서 염기성 용매를 사용한다. 본 발명에서 이러한 염기성 용매의 일예로서 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 피리딘(Pyridine) 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.

본 발명에서 염기는 염기성 용매에 용해시킨 이오딕사놀의 원료물질을 보다 완벽하게 용해시키기 위해 첨가한다. 본 발명에서 이러한 역할을 하는 염기는 무기염 또는 유기염 형태의 염기를 사용할 수 있다. 이때 무기염은 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)을 사용할 수 있고, 유기염은 메톡시나트륨(NaOMe), 에톡시나트륨(NaOEt), 메톡시칼륨(KOMe) 또는 에톡시칼륨(KOEt)을 사용할 수 있다.

본 발명에서 원료물질이 서로 반응하여 목적하는 이오딕사놀을 얻기 위해 첨가물로서 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린 등의 에피할로히드린을 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 원료물질 및 첨가물들의 반응시 원료물질 1몰을 1∼2리터(L)의 염기성 용매에 넣어 용해한 후, 원료물질 1몰에 대하여 염기 0.3∼0.8몰 및 에피클로로히드린 0.1∼0.5몰 또는 에피브로모히드린 0.1∼0.5몰 첨가하여 0∼50℃에서 24∼48시간 동안 반응시킬 수 있다. 본 발명에서 다양함 함량의 원료물질, 염기 및 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린을 다양한 온도와 시간 동안 적용한바 전술한 수치 범위의 함량과 온도 및 시간으로 원료물질과 첨가물을 반응시 목적하는 이오딕사놀을 얻을 수 있다.

본 발명은 상기에서 염기성 용매 내에서 원료물질, 염기 및 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린을 반응시킨 후 염기성 용매를 농축하고 물을 가하여 반응시킨 후 여과하여 미반응된 원료물질을 제거할 수 있다. 이때 염기성 용매는 10％(v/v) 이하, 보다 바람직하게는 5∼10％(v/v) 정도 농축시 미반응된 원료물질의 제거가 용이하다. 염기성 용매를 농축한 후 물을 가하여 반응시키고 여과하여 남아있는 원료물질을 제거한다.

상기에서 미반응된 원료물질을 제거한 다음, 염을 제거하여 목적하는 이오딕사놀을 얻을 수 있다. 이때 염을 제거하는 방법은 당해 기술분야에서 통상적으로 실시하는 방법이라면 어떠한 것이라도 이용하여 염을 제거할 수 있다. 이러한 염을 제거하는 방법의 일예로서 본 발명에서는 HPLC 또는 멤브레인(membrane)을 이용하여 염을 제거할 수 있다.

한편 본 발명은 상기에서 염을 제거한 후 결정화 용매로 결정화시키는 단계를 추가로 포함하여 이오딕사놀을 결정화하여 얻을 수 있다. 이때 결정화 용매는 에탄올, 프로판올 또는 이소프로필 알콜 중에서 선택된 어느 하나 이상을 이오딕사놀 원료물질 1몰에 대하여 3∼7L 사용할 수 있다. 본 발명에서 다양한 함량의 결정화 용매를 적용한바 이오딕사놀 원료물질 1몰에 대하여 결정화 용매를 3∼7L 사용시 용이하게 이오딕사놀 결정을 얻을 수 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

이오딕사놀의 원료물질로서 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.334몰, 순도 98.5%)에 디메틸아세트아미드(DMAC) 500mL를 가한 뒤 수산화리튬 4.0g(0.167몰)을 첨가하고 20℃에서 150rpm으로 교반하여 용해하였다.

상기의 원료물질이 용해된 용액에 에피클로로히드린 15.45g(0.167몰)을 투입하고 실온에서 40시간 동안 반응시킨 후 수율이 80％인 이오딕사놀을 얻었음을 HPLC로 확인하였다.

<실시예 2>

이오딕사놀의 원료물질로서 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.334몰, 순도 99.1%)에 디메틸아세트아미드(DMAC) 450mL를 가한 뒤 수산화리튬 4.01g(0.167몰)을 첨가하고 15℃에서 150rpm으로 교반하여 용해하였다.

상기의 원료물질이 용해된 용액에 에피클로로히드린 15.45g(0.167몰)을 투입하고 실온에서 35시간 동안 반응시켜 반응을 완결시켰다.

디메틸아세트아미드를 10%(v/v)까지 진공농축한 후 5℃에서 증류수 250mL를 가하여 5시간 동안 100rpm으로 교반한 다음 생성된 고체를 제거하였다. 고체를 제거한 후 남은 여액은 이온교환수지를 이용하여 염을 제거하였다.

염을 제거한 후 이소프로필 알콜 2000mL을 사용하여 결정화시킨 다음 이오딕사놀 194.5g(수율 75 %, 순도 97.5 %)을 얻었다.

<실시예 3>

이오딕사놀의 원료물질로서 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.334몰, 순도 99.1%)에 디메틸아세트아미드(DMAC) 480mL를 가한 뒤 수산화리튬 4.0g(0.167몰)을 15℃에서 150rpm으로 교반하여 용해하였다.

디메틸아세트아미드를 10%(v/v)까지 농축하고, 물을 800∼1,000 mL 투입하여 5℃ 이하로 냉각하고, 여과함으로써 미반응된 원료물질을 제거하고 남은 여액은 이온교환수지로 염을 제거하였다.

염을 제거한 후 에탄올 2,000mL를 사용하여 결정화시킨 다음 에탄올로 세척해서 이오딕사놀 199.7g(수율 77 , 순도 98.7%)을 얻었다.

상기 실시예의 결과에서처럼 본 발명에 의해 얻은 이오딕사놀은 종래 기술에 비해 높은 수율로 얻을 수 있다. 한편 이오딕사놀을 얻은 후 에탄올, 이소프로필 알콜, 프로판올과 같은 알콜 용매로 결정화하여 산업적으로 합성이 용이한 이오딕사놀의 제조방법을얻을 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

(1)원료물질로서 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 염기성 용매인 피리딘에 첨가한 다음 염기를 첨가하여 용해하는 단계와,

(2)원료물질이 용해된 용액에 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린을 첨가하여 반응시키는 단계와,

(3)상기 (2)단계의 반응 후 미반응된 원료물질을 제거하는 단계와,

(4)미반응된 원료물질을 제거한 다음, 염을 제거하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 염기는 무기염 또는 유기염 임을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
제3항에 있어서, 무기염은 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)이고, 유기염은 메톡시나트륨(NaOMe), 에톡시나트륨(NaOEt), 메톡시칼륨(KOMe) 또는 에톡시칼륨(KOEt) 임을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
제1항에 있어서, 염의 제거단계에서 염은 HPLC 또는 멤브레인을 이용하여 제거함을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
제1항에 있어서, 원료물질 1몰을 1∼2리터(L)의 염기성 용매에 넣어 용해한 후, 원료물질 1몰에 대하여 염기 0.3∼0.8몰 및 에피클로로히드린 0.1∼0.5몰 또는 에피브로모히드린 0.1∼0.5몰 첨가하여 0∼50℃에서 24∼48시간 동안 반응시킴을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
제1항에 있어서, 미반응된 원료물질 제거는 염기성 용매를 농축하고 물을 가하여 반응시킨 후 여과하여 제거함을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
제1항에 있어서, 염을 제거한 후 결정화 용매로 결정화시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.
제8항에 있어서, 결정화 용매는 에탄올, 프로판올 또는 이소프로필 알콜 중에서 선택된 어느 하나 이상 임을 특징으로 하는 이오딕사놀의 제조방법.