CN115894285A - 碘佛醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘佛醇衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域，解决现有技术中没有对碘佛醇的关键有关物质进行研究的问题。本发明提供的碘佛醇衍生物的结构如下所示。本发明还提供了该衍生物的制备方法，及其在检测碘佛醇原料药和/或制剂中的应用。
。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及碘佛醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
碘佛醇是由万灵科医药研制开发的一款非离子型X线造影剂，具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良发生率低等优点，其注射液在临床上被广泛用作心血管造影、静脉数字减影血管造影等。目前碘佛醇的合成工艺主要采用以下路线：
以化合物1为原料，先与2-氯乙酰氯发生酰化反应生成化合物2，再经水解生成化合物3，最后与2-氯乙醇在强碱的作用下发生烷基化反应生成碘佛醇。
在碘佛醇的合成过程中，会产生多种有关物质，该类有关物质对碘佛醇原料药和/或制剂的质量、安全造成影响。因此，有必要对该类有关物质进行深入研究，以保证药品的质量、稳定性以及患者的用药安全。
发明内容
申请人发现，在碘佛醇合成的过程中将产生一种碘佛醇衍生物，其具体反应如下：
上述碘佛醇衍生物的化学名为：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-(2-羟基-N-(2-羟乙基)乙酰氨基)-N-(2-羟乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，分子式为C20H28I3N3O10，精确分子量为850.89，该衍生物在碘佛醇产品中具有较高的含量，为保证药品的质量、稳定性以及患者的用药安全，需要对该衍生物进行控制。
上述碘佛醇衍生物为碘佛醇的关键有关物质，而现有技术对于该有关物质尚未有报道。因此，提供该衍生物及其制备方法，对碘佛醇及其制剂产品的质量控制具有重要意义。
本发明的目的之一在于，提供碘佛醇衍生物，解决现有技术中没有对碘佛醇的关键有关物质进行研究的问题。
本发明的目的之二在于，提供该碘佛醇衍生物的制备方法。
本发明的目的之三在于，提供该碘佛醇衍生物的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的碘佛醇衍生物或其盐、溶剂化物，其结构所下如示：
本发明提供的碘佛醇衍生物E的制备方法，包括以下步骤：
S1.以化合物E-6为原料，通过水解反应得到化合物E-7；
S2.化合物E-7与式I化合物经取代反应得到碘佛醇衍生物；
，其中式I化合物的X1为卤素，优选为氯、碘或溴。
本发明的部分实施方案中，所述S1包括以下步骤：向反应容器中加入化合物E-6、水和第一碱性物质，搅拌条件下加热反应，生成化合物E-7；
优选地，所述S1的步骤还包括下述的一项或多项：
所述第一碱性物质选自无水乙酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；
所述化合物E-6与第一碱性物质的摩尔比为1:5-20，更优选地为1:8-9；
所述加热反应为加热至回流反应。
本发明的部分实施方案中，所述S2包括以下步骤：
向反应容器中加入水、式I化合物、化合物E-7和第二碱性物质，搅拌条件下加热反应，生成碘佛醇衍生物；
优选地，所述S2的步骤还包括下述的一项或多项：
所述化合物E-7与式I化合物的摩尔比为1:2-10，更优选地为1:3；
所述第二碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；
所述化合物E-7与第二碱性物质的摩尔比为1:1-5，更优选为1:2；
所述加热反应的温度为40～60℃，优选为50℃。
本发明的部分实施方案中，所述化合物E-6由化合物E-5与式II化合物反应生成：
其中，式II化合物的X2为卤素，优选为氯或溴；
优选地，化合物E-6的合成包括以下步骤：将化合物E-5溶于第一溶剂中后，降温，滴加入式II化合物，升温反应，反应完毕后，将甲醇或氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入体系，升温反应，生成化合物E-6；
优选地，化合物E-6的合成步骤中还包括下述的一项或多项：第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
降温至10～20℃后再滴加入式II化合物；
滴加入式II化合物后，升温至40～60℃反应；
将甲醇或氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入体系后，升温至回流反应；
化合物E-5与式II化合物的摩尔比为1:5-10，更优选为1:6；
化合物E-5与甲醇的质量比为1:6-10；
氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液浓度为5mol/L，化合物E-5与氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量比为1:3。。
本发明的部分实施方案中，所述化合物E-5由化合物E-3与化合物E-4通过缩合反应制得：
优选地，化合物E-5的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第二溶剂、化合物E-4和化合物E-3，搅拌溶解完后，将三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺滴加入体系，滴加完毕后，搅拌反应，生成化合物E-5；
进一步优选地，化合物E-5的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E-4、化合物E-3、三乙胺的摩尔比为1:1-5:1-5，更优选为1:1.3:2.5；
所述第二溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
滴加完毕后于室温下反应。
本发明的部分实施方案中，所述化合物E-3由化合物E-1与式I化合物通过取代反应制得：
优选地，化合物E-3的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第三溶剂、化合物E-1、以及三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，搅拌溶解后，将式I化合物加入反应体系中，加热反应，生成化合物E-3；
更优选地，化合物E-3的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E-1、式I化合物、三乙胺的摩尔比为1:1-5:1-5，进一步优选为1:2:2；
加热反应的温度为40～60℃，进一步优选为50℃；
第三溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
本发明的部分实施方案中，所述化合物E-4由化合物E-1与E-2化合物通过缩合反应制得：
优选地，化合物E-4的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第四溶剂、化合物E-2，降温，加入有机碱、化合物E-1，升温至室温反应，生成化合物E-4；
更优选地，化合物E-4的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E-1、化合物E-2、有机碱的摩尔比为1:1-5:1-5，进一步优选为1:1:1.5；
降温至0～10℃；
第四溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
有机碱包括三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。
本发明提供的碘佛醇衍生物在碘佛醇原料药和/或制剂的质量控制中的应用。
本发明提供的碘佛醇衍生物作为有关物质对照品的用途，其应用于碘佛醇原料药和/或制剂的质量控制中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明首次提供了碘佛醇衍生物及其制备方法，为碘佛醇的质量研究、标准研究、稳定性研究、药品不良反应的机制研究提供了基础；同时，为碘佛醇的生产、包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据。
本发明提供的碘佛醇衍生物的制备方法，操作简便，原料易得，采用该方法能够快速高效地得到有关物质对照品，该碘佛醇衍生物能够作为碘佛醇产品的对照，对于提高产品质量具有较好的作用。
附图说明
附图1为碘佛醇衍生物的1H-NMR谱图。
附图2为碘佛醇衍生物的D2O交换谱图。
附图3a为碘佛醇衍生物的MS+谱图。
附图3b为碘佛醇衍生物的MS－谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：合成化合物E-3
向250ml四口瓶中加入甲醇(45ml)、化合物E-1(10.0g，0.06mol)和三乙胺(12.1g，0.12mol)，搅拌30分钟后，将2-溴乙醇(15.0g，0.12mol)加入反应体系中，体系加热50℃，反应10-15小时。反应结束，将体系浓缩至干，得到8.5g棕色固体化合物E-3。
实施例2：合成化合物E-4
向500ml四口瓶中加入四氢呋喃(250ml)和化合物E-2(50.2g，0.08mol)，降温至0-10℃后，将三乙胺(12.1g，0.12mol)加入体系，搅拌10分钟后，将化合物E-1(14.1g，0.08mol)加入体系，反应瓶中逐渐有固体析出，升温到室温反应2小时。反应结束后，将析出的固体抽滤，得到30.1g化合物E-4，黄色粉末状固体。
实施例3：合成化合物E-5
向100ml三口瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(20ml)，化合物E-4(5.4g，0.008mol)和化合物E-3(1.8g，0.01mol),搅拌溶解完后，将三乙胺(2.1g，0.02mol)滴加入体系，滴加完毕后，维持室温搅拌反应12-15小时。待反应完全后，将体系加入纯化水(200ml)中，搅拌析晶1-2小时后，抽滤，收集滤饼，滤饼经甲醇重结晶，得到3.6g的白色固体化合物E-5。
实施例4：合成化合物E-6
向100ml的三口瓶中，加入化合物E-5(3.3g，0.004mol)和N-甲基吡咯烷酮(5ml)，搅拌至完全溶解后，将内温降至10-20℃，将2-氯乙酰氯(2.7g，0.024mol)滴加入体系，滴加完毕后，体系升温至50℃反应2小时。反应完毕后，将甲醇(20g)加入体系，升温到回流反应3-4小时，待TLC确认反应完毕后，将体系减压浓缩，除去甲醇，后将二氯甲烷(150ml)加入体系中，搅拌析晶1-2小时，析晶结束，抽滤，收集滤饼，干燥后得2.8g淡黄色固体E-6。
实施例5：合成化合物E-7
向100ml的反应瓶中，加入E-6(2.8g，0.003mol)、纯化水(10ml)和无水乙酸钠(2.1g，0.026mol)，开启搅拌，加热至回流反应12-15小时，反应结束，降温到室温后，经过滤干燥，得2.0g白色固体E-7。
实施例6：合成碘佛醇衍生物
向100ml三口瓶中加入纯化水(10ml)、氯乙醇(0.5g，0.006mol)、化合物E-7(1.72g，0.002mol)和氢氧化钠(0.16g,0.004mol)，搅拌下，加热50℃反应10-15小时，反应结束后，将体系降温后，经制备色谱，分离纯化得到1.0g碘佛醇衍生物，纯度：99.0％
实施例6得到的碘佛醇衍生物，结构确认谱图见附图1-附图3，经1H-NMR,和MS确认结构正确，
1H-NMR：(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.70～8.41(m,1H),5.10～4.71(m,5H),4.69～4.42(m,2H),3.81～3.37(m,15H),3.30-2.95(m,5H)
MS+:851.9
MS-:849.8
样品结构为：
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种碘佛醇衍生物或其盐、溶剂化物，其特征在于，其结构如下所示：
2.权利要求1所述的碘佛醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.以化合物E-6为原料，通过水解反应得到化合物E-7；
S2.化合物E-7与式I化合物经取代反应得到碘佛醇衍生物；
其中式I化合物的X1为卤素，优选为氯、碘或溴。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述S1包括以下步骤：向反应容器中加入化合物E-6、水和第一碱性物质，搅拌条件下加热反应，生成化合物E-7；
优选地，所述S1的步骤还包括下述的一项或多项：
所述第一碱性物质选自无水乙酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；
所述化合物E-6与第一碱性物质的摩尔比为1:5-20，更优选地为1:8-9；
所述加热反应为加热至回流反应。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述S2包括以下步骤：
向反应容器中加入水、式I化合物、化合物E-7和第二碱性物质，搅拌条件下加热反应，生成碘佛醇衍生物；
优选地，所述S2的步骤还包括下述的一项或多项：
所述化合物E-7与式I化合物的摩尔比为1:2-10，更优选地为1:3；
所述第二碱性物质选自氢氧化钠、或氢氧化钾中的一种或多种；
所述化合物E-7与第二碱性物质的摩尔比为1:1-5，更优选为1:2；
所述加热反应的温度为40～60℃，优选为50℃。
5.根据权利要求2～4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E-6由化合物E-5与式II化合物反应生成：
其中，式II化合物的X2为卤素，优选为氯或溴；
优选地，化合物E-6的合成包括以下步骤：将化合物E-5溶于第一溶剂中后，降温，滴加入式II化合物，升温反应，反应完毕后，将甲醇或氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入体系，升温反应，生成化合物E-6；
优选地，化合物E-6的合成步骤中还包括下述的一项或多项：第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
降温至10～20℃后再滴加入式II化合物；
滴加入式II化合物后，升温至40～60℃反应；
将甲醇或氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入体系后，升温至回流反应；
化合物E-5与式II化合物的摩尔比为1:5-10，更优选为1:6；
化合物E-5与甲醇的质量比为1:6-10；
氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液浓度为5mol/L，化合物E-5与氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量比为1:3。
6.根据权利要求2～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E-5由化合物E-3与化合物E-4通过缩合反应制得：
优选地，化合物E-5的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第二溶剂、化合物E-4和化合物E-3，搅拌溶解完后，将三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺滴加入体系，滴加完毕后，搅拌反应，生成化合物E-5；
进一步优选地，化合物E-5的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E-4、化合物E-3、三乙胺的摩尔比为1:1-5:1-5，更优选为1：1.3：2.5；
所述第二溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
滴加完毕后于室温下反应。
7.根据权利要求2～6任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E-3由化合物E-1与式I化合物通过取代反应制得：
优选地，化合物E-3的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第三溶剂、化合物E-1、以及三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺，搅拌溶解后，将式I化合物加入反应体系中，加热反应，生成化合物E-3；
更优选地，化合物E-3的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E-1、式I化合物、三乙胺的摩尔比为1:1-5:1-5，进一步优选为1：2：2；
加热反应的温度为40～60℃，进一步优选为50℃；
第三溶剂选自为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一种或多种。
8.根据权利要求2～7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E-4由化合物E-1与E-2化合物通过缩合反应制得：
优选地，化合物E-4的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第四溶剂、化合物E-2，降温，加入有机碱、化合物E-1，升温至室温反应，生成化合物E-4；
更优选地，化合物E-4的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E-1、化合物E-2、有机碱的摩尔比为1:1-5:1-5，进一步优选为1：1：1.5；
降温至0～10℃；
第四溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
有机碱选自三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。
9.权利要求1所述的碘佛醇衍生物在碘佛醇原料药和/或制剂的质量控制中的应用。
10.权利要求1所述的碘佛醇衍生物作为有关物质对照品的用途，其应用于碘佛醇原料药和/或制剂的质量控制中。
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