EA007393B1

EA007393B1 - Способ получения карведилола

Info

Publication number: EA007393B1
Application number: EA200500792A
Authority: EA
Inventors: Рихард Герцек; Алойз Шкода; Богумил Прокса
Original assignee: ЗЕНТИВА, а.с.
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2006-10-27
Also published as: ATE429420T1; US7534895B2; WO2004041783A1; SK285547B6; SK15952002A3; EA200500792A1; DE60327350D1; US20060167077A1; EP1558575B1; AU2003301861A1; EP1558575A1

Abstract

Изобретение предлагает новый способ получения карведилола для фармацевтического использования. В синтезе карведилола используют реакцию 4-(оксиран-2-илметокси)-9Н-карбазола (II) с солями 2-(2-метоксифенокси)этиламина (IV) в присутствии основания в спирте, содержащем от С2 до С5 атомов углерода, в качестве растворителя при повышенной температуре. После обработки неочищенной реакционной смеси получают неочищенный карведилол, который очищают кристаллизацией из этилацетата с добавлением активированного угля, и конечное вещество получают кристаллизацией из этилацетата.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтической области производства и к синтезу и очистке активного вещества карведилола.

Карведилол, (±) 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол формулы I, представляет собой комбинированное α- и β-литическое соединение с сосудорасширяющей активностью.

Согласно ΏΕ 2815926 (ϋδ 4503067) карведилол получают взаимодействием 4-(оксиран-2илметокси)-9Н-карбазола (II) с 2-(2-метоксифенокси)этиламином (III).

οί) сю

О)

Однако, указанным способом карведилол получают с низкими выходами, более того, загрязненным бис-производными. Данную проблему решают способом согласно ЕР 918 055, в котором осуществляют взаимодействие 4-(оксиран-2-илметокси)-9Н-карбазола (II) с Ν-бензилированным 2-(2-метоксифенокси) этиламином; данный способ позволяет минимизировать образование бис-производного и увеличить выход карведилола, но недостаток указанного способа заключается во введении дополнительной стадии удаления защитной бензильной группы гидрированием на палладиевом катализаторе.

Другой способ снижения количества бис-производного и, таким образом, увеличения выхода продукта в способе получения карведилола описан в %О 0200216, где эпоксид (II) взаимодействует с амином (III) в растворителе или в отсутствии растворителя, причем продукт выделяют после реакции в форме гидрата гидрохлорида карведилола из реакционной смеси после добавления воды, этилацетата и разбавленной хлористоводородной кислоты.

Все вышеуказанные способы получения карведилола используют в качестве одного из исходных веществ, аминовое основание (III) или его Ν-бензилированное производное, которые имеют низкую устойчивость, поскольку они подвергаются разложению при контакте с воздухом и светом. Вышеуказанные недостатки решаются способом по настоящему изобретению.

При получении карведилола по данному изобретению 4-(оксиран-2-илметокси)-9Н-карбазол (II) взаимодействует с солями 2-(2-метоксифенокси)этиламина (III), которые содержат от 0 до 10% воды, в присутствии основания в органическом растворителе. Из вышеуказанных солей можно использовать соли 2-(2-метоксифенокси)этиламина, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидротартраты, гидрооксалаты или гидросульфаты, предпочтительно, 2-(2-метоксифенокси)этиламин гидрохлорид моногидрат (IV) в количестве от 2 до 5 эквивалентов, основываясь на исходном карбазоле (II). Реакцию осуществляют в присутствии от 2 до 5 эквивалентов основания, которое представляет собой карбонат щелочного металла или щелочно-земельного металла, в органическом растворителе, который представляет собой спирт, содержащий от С2 до С5 атомов углерода, предпочтительно, в присутствии безводного карбоната калия в изопропаноле. После окончания реакции твердые вещества удаляют из реакционной смеси фильтрованием или центрифугированием при температуре от 20 до 50°С, жидкую часть концентрируют до 1/10 от начального объема, остаток разбавляют при нагревании в этилацетате при соотношении от 1:1 до 1:5, охлаждают до температуры от 25 до 40°С и после выпадения кристаллов смесь охлаждают до температуры от 0 до 10°С, причем осажденный карведилол выделяют фильтрованием или центрифугированием и далее очищают кристаллизацией.

По сравнению с другими известными способами, способ получения карведилола по данному изобретению обладает преимуществом, заключающимся в том, что используют соль 2-(2-метоксифенокси) этиламина, которая по сравнению с основанием более стабильна и более доступна и не предъявляет высоких технологических и экономических требований для промышленного осуществления способа полу

- 1 007393 чения карведилола.

Неожиданным преимуществом и новым фактом в способе получения по изобретению является то, что полученный согласно указанному способу неочищенный карведилол содержит в три раза меньше бис-производного, по сравнению с продуктами, полученными существующими известными способами.

Способ получения карведилола по данному изобретению также обладает преимуществом, которое состоит в том, что новые условия получения в комбинации с очисткой и выделением вещества позволяют увеличить выход продукта и его чистоту и гарантируют надежность получения желаемого вещества с требуемым фармакологическим качеством и с определенным размером частиц.

Способы получения по данному изобретению будут ясны из следующих ниже примеров, которые, однако, ни коим образом не ограничивают изобретение.

Примеры

Пример 1.

К смеси 5,0 кг безводного карбоната калия и 7,5 кг 2-(2-метоксифенокси)этиламин гидрохлорид моногидрата (IV) в 32 л изопропанола, перемешанной при температуре 35°С в течение 15 мин, добавляют 3,87 кг 4-(оксиран-2-илметокси)-9Н-карбазола (II) и смесь нагревают, при интенсивном перемешивании, при 83 °С в течение 5 ч. После того, как эпоксид прореагировал, реакционную смесь фильтруют, изопропанол отгоняют и остаток разбавляют в 20 л этилацетата. Полученный раствор охлаждают, в него вносят затравку и перемешивают при температуре 35°С в течение 30 мин. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до 5°С и перемешивают в течение четырех часов. Кристаллизованный необработанный карведилол центрифугируют и промывают охлажденным этилацетатом (ВЭЖХ содержание >98% площади, ВЭЖХ содержание бис-производного 1,2-1,5% площади).

Влажный, неочищенный карведилол разбавляют при температуре от 55 до 65°С в 30 л этилацетата, добавляют 0,8 кг активированного угля и перемешивают в течение 30 мин при температуре от 65 до 72°С. Затем смесь фильтруют, охлаждают до температуры 45-55°С и перемешивают. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до температуры от 0 до 10°С и дополнительно перемешивают в течение четырех часов. Кристаллизованный, очищенный карведилол центрифугируют, промывают охлажденным этилацетатом и сушат при температуре 40°С.

Очищенный карведилол подвергают перекристаллизации таким же методом из 23 л этилацетата. После сушки при температуре 40°С вещество карведилол получают с выходом 45%, фармацевтической чистотой и с определенным размером частиц.

Пример 2. Смесь 9,7 г 4-(оксиран-2-илметокси)-9Н-карбазола (II), 53,7 г безводного гидросульфата 2-(2-метоксифенокси)этиламина (III) и 28 г безводного карбоната калия в 200 мл изопропанола при интенсивном перемешивании нагревают при 80°С в течение 6 ч. После того, как эпоксид прореагировал, смешанные соли отфильтровывают из реакционной смеси и изопропанол отгоняют из фильтрата. Полученный похожий на мед концентрат разбавляют при нагревании в 50 мл этилацетата, раствор охлаждают до 40°С, в него вносят затравку и перемешивают при температуре 40°С в течение 2 ч. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до температуры 0°С и выдерживают при данной температуре при перемешивании в течение минимум четырех часов. После фильтрования и промывки охлажденным этилацетатом получают 5,2 г влажного, неочищенного карведилола (ВЭЖХ содержание >95,2% площади, ВЭЖХ содержание бис-производного 2,8% площади).

Пример 3. Смесь 43,2 г 4-(оксиран-2-илметокси)-9Н-карбазола (II), 80,0 г 2-(2-метоксифенокси) этиламина гидрохлорид моногидрата (IV) и 52,4 г безводного карбоната кальция в 330 мл изопропанола нагревают при 80°С при интенсивном перемешивании в течение 4 ч. После того, как эпоксид прореагировал, смешанные соли отфильтровывают из реакционной смеси и изопропанол отгоняют из фильтрата. Полученный похожий на мед концентрат растворяют горячим в 210 мл этилацетата, раствор охлаждают до температуры 40°С, в него вносят затравку и перемешивают при температуре 40°С в течение 30 мин. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до 0°С и выдерживают при данной температуре при перемешивании в течение минимум четырех часов. После фильтрования и промывки охлажденным этилацетатом получают 65-70 г влажного, неочищенного карведилола (ВЭЖХ содержание >98% площади, ВЭЖХ содержание бис-производного 1,2-1,5% площади).

Пример 4. К смеси 245,2 г безводного карбоната калия и 374,5 г 2-(2-метоксифенокси)этиламин гидрохлорид моногидрата (IV) в 1000 мл изоамилового спирта, перемешанной при температуре 80°С в течение 5 ч, четырьмя частями добавляют общее количество 202,1 г 4-(оксиран-2-илметокси)-9Нкарбазола (II). После добавления всего количества реакционную смесь перемешивают в течение двух дополнительных часов при температуре от 80 до 85°С. После того, как эпоксид прореагировал, смешанные соли отфильтровывают из реакционной смеси и из фильтрата отгоняют изоамиловый спирт. Полученный похожий на мед концентрат растворяют горячим в 1000 мл этилацетата, раствор охлаждают до температуры 30°С, в него вносят затравку и перемешивают в течение 30 мин. После осаждения кристаллов смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 5 ч. Кристаллизованный неочищенный карведилол отфильтровывают и промывают охлажденным этилацетатом.

Влажный, неочищенный карведилол растворяют горячим в 1000 мл этилацетата, добавляют активированный уголь и смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Затем смесь фильтруют

- 2 007393 через диатомовую землю и фильтр промывают 500 мл горячего этилацетата. Фильтрат охлаждают до температуры 45°С и перемешивают в течение 30 мин, затем его охлаждают до температуры 5°С и перемешивают в течение четырех часов. Кристаллизованный, очищенный карведилол отфильтровывают, промывают охлажденным этилацетатом и сушат.

Полученный очищенный карведилол подвергают перекристаллизации из 1000 мл этилацетата, кристаллизованное вещество карведилол центрифугируют, промывают охлажденным этилацетатом и сушат при температуре 40°С в вакуумной сушилке, причем продукт получают с выходом 41%.

Данное изобретение можно использовать в фармацевтической промышленности для получения карведилола, который используют в медицинской практике в качестве комбинированного α- и βлитического соединения с сосудорасширяющей активностью.

Claims

1. Способ получения карведилола, отличающийся тем, что включает взаимодействие 4-(оксиран-2илметокси)-9Н-карбазола с солью 2-(2-метоксифенокси)этиламина в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно исходного карбазола, где указанная соль может содержать от 0 до 10% воды, в присутствии основания, которое представляет собой карбонат щелочного металла или щелочно-земельного металла, которое добавляют в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно исходного карбазола, и в растворителе из группы спиртов, содержащих от С2 до С5 атомов углерода, при повышенной температуре, причем после завершения реакции карведилол получают из реакционной смеси.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой спирт, содержащий от С2 до С5 атомов углерода, предпочтительно изопропанол.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание предпочтительно представляет собой карбонат калия или карбонат кальция.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что температуру реакции поддерживают в диапазоне от 75 до 85°С.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что после завершения реакции реакционную смесь обедняют по твердому веществу, жидкую часть концентрируют, остаток растворяют в органическом растворителе, охлаждают и кристаллизуют, получая неочищенный карведилол, который отделяют и перекристаллизовывают.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что твердое вещество отделяют фильтрованием или центрифугированием в температурном диапазоне от 20 до 50°С.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что жидкую часть концентрируют до 1/10 от начального объема, концентрат растворяют в этилацетате при соотношении от 1:1 до 1:5, охлаждают до температуры от 25 до 40°С и после выпадения кристаллов смесь охлаждают до температуры от 0 до 10°С, причем карведилол выделяют фильтрованием или центрифугированием.