SK287987B6 - Process for the purification of carvedilol - Google Patents
Process for the purification of carvedilol Download PDFInfo
- Publication number
- SK287987B6 SK287987B6 SK5014-2007A SK50142007A SK287987B6 SK 287987 B6 SK287987 B6 SK 287987B6 SK 50142007 A SK50142007 A SK 50142007A SK 287987 B6 SK287987 B6 SK 287987B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carvedilol
- mixture
- purification
- water
- cooled
- Prior art date
Links
Abstract
Process for the purification of carvedilol, wherein carvedilol dissolved in the mixture of a water miscible solvent with water is subjected to an action of a basic anion exchange resin in the OH form, the solid portion is then removed from the solution, the liquid portion, optionally after concentration, is cooled and crystallized.
Description
Oblasť techniky
Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby a týka sa čistenia aktívnej substancie karvedilol.
Doterajší stav techniky
Karvedilol, (±) l-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-metoxyfenoxy)-etyl]-amino]-2-propanol štruktúry I, je kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatačnou aktivitou.
Podľa DE 2815926 (US 4503067) sa karvedilol pripraví reakciou 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazolu (II) s 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínom (III).
Uvedeným postupom sa pripraví karvedilol v nízkom výťažku, okrem toho znečistený bis-derivátom. Tento problém rieši postup podľa EP 918055, v ktorom sa kondenzuje 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazol (II) s N-benzylovaným 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínom; týmto spôsobom sa síce minimalizuje tvorba bisderivátu a zvyšuje sa výťažok karvedilolu, ale nevýhodou tohto spôsobu prípravy je zaradenie ďalšieho stupňa - hydrogenolytického odstránenia ochrannej benzylovej skupiny na paládiovom katalyzátore.
Iný spôsob ako znížiť množstvo bis-derivátu, a tým zvýšiť výťažok produktu v procese prípravy karvedilolu opisuje WO 0200216, kde epoxid (II) reaguje samínom (III) v prostredí rozpúšťadla alebo bez rozpúšťadla, pričom produkt sa po reakcii izoluje z reakčnej zmesi po pridaní vody, etylacetátu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej vo forme hydrátu hydrogénchloridu karvedilolu.
Všetky uvedené spôsoby prípravy karvedilolu používajú ako jednu zo surovín bázu amínu (111) alebo jeho N-benzylovaný derivát, ktoré sú málo stabilné - podliehajú rozkladu pri kontakte so vzduchom a svetlom. Spomenuté nevýhody je možné odstrániť, ak sa pri príprave karvedilolu používajú soli amínu (111) v prítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, ako uvádza prihláška vynálezu PP 1595-2002.
Na čistenie karvedilolu získaného uvedenými spôsobmi sa využíva jeho kryštalizácia z organických rozpúšťadiel (etylacetát, etanol, izopropanol). Samotnou kryštalizáciou sa však získa produkt, ktorý môže obsahovať ešte nečistotu N charakteristickú v HPLC zázname relatívnym retenčným časom RRT = 0,93 vzhľadom na karvedilolu. Táto nečistota, ktorá sa v produkte môže vyskytovať v množstve až do 0,3 % sa dosiaľ používanými, najmä spomenutými spôsobmi nedá odstrániť, aleje možné ju oddeliť postupom podľa vynálePodstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob čistenia karvedilolu, pri ktorom sa karvedilol rozpustený v zmesi rozpúšťadla miešateľného s vodou a vody vystaví pôsobeniu silne bázického anexu v OH' forme, potom sa roztok zbaví tuhého podielu a kvapalný podiel sa, po prípadnom zahustení, ochladí a nechá kryštalizovať.
Pri spôsobe čistenia karvedilolu podľa vynálezu sa roztok karvedilolu v zmesi s vodou miešateľného rozpúšťadla a vody mieša so silne bázickým anexom alebo sa roztok karvedilolu v zmesi s vodou miešateľného rozpúšťadla a vody nechá pretekať cez vrstvu silne bázického anexu, ktorý sa nachádza v OH' forme. Čistenie sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti 5 až 50 hmotnostných % vody, napríklad 10 hmotnostných % vody vzhľadom na karvedilol v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ktorým môže byť alkohol s počtom uhlíkov 1 až 5, napríklad etanol. Výhodne je možné použiť 1 až 5 hmotnostných % aktívneho uhlia vzhľadom na prečisťovaný karvedilol. Na vymiešanie sa použije 5 až 50 hmotnostných % silne bázického anexu, výhodne 10 hmotnostných %, vzhľadom na karvedilol. Spôsob čistenia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt 20 80 °C, výhodne pri teplote 50 - 60 °C. Tuhý podiel sa z reakčnej zmesi odstráni najlepšie filtráciou alebo odstredením a karvedilol sa nechá kryštalizovať. Vylúčený karvedilol sa izoluje výhodne filtráciou alebo odstredením. Kvapalný podiel sa ochladí na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať, alebo sa kvapalný podiel zahustí na 1/2 pôvodného objemu, ochladí sa na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať a po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na teplotu 0 až 10 °C a karvedilol sa izoluje filtráciou alebo odstredením.
V porovnaní s doteraz známymi spôsobmi čistenia karvedilolu je uvedený spôsob výhodnejší v tom, že jeho použitím sa odstraňuje nečistota N charakteristická relatívnym retenčným časom 93 min. až na úroveň požadovanú predpismi na registráciu aktívnych farmaceutických substancií (t. j. pod 0,1 % ). Uvedený spôsob čistenia karvedilolu podľa vynálezu nie je limitovaný koncentráciou nečistoty N.
Prekvapujúcou skutočnosťou pri tomto spôsobe čistenia je fakt, že nečistota N sa pôsobením silne bázických anexov odstraňuje selektívne.
Spôsob čistenia karvedilolu podľa vynálezu je výhodný aj tým, že nové podmienky čistenia zaručujú spoľahlivosť výroby substancie v požadovanej liekopisnej kvalite.
Spôsoby čistenia karvedilolu podľa vynálezu sú zrejmé z nasledovných príkladov uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
10,3 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v 150 ml etanolu, pridá sa 5,1 g Amberlitu IRA-402 a 5 ml dest. vody a zmes sa mieša počas 1,5 hod. pri 50 °C. Po 80 min. miešania sa do zmesi pridá 0,5 g aktívneho uhlia a po ďalších 10 min. miešania sa zmes prefiitruje cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa nechá zmes stáť cez noc v chladničke, vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 6,2 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 2
10,3 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v 150 ml etanolu, pridá sa 5,1 g Amberlitu IRA-402 a 5 ml dest. vody a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 55 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa nechá zmes stáť cez noc v chladničke, vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 5,9 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 3
5,0 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v 75 ml etanolu, pridá sa 0,5 Amberlitu IRA-402 a 2,5 ml dest. vody a zmes sa mieša počas 20 minút pri 55 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,5 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 4
5,1 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 ml izopropanolu a 2,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Amberlitu IRA-402 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 75 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,9 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 5
5,2 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 ml etanolu a 0,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Amberlitu IRA-402 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 50 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,7 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 6.
5,1 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 ml etanolu a 2,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Amberlitu IRA-910 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 55 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,7 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 7
5,1 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 ml etanolu a 2,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Lewatitu OC-1950 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 55 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,7 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Príklad 8
Do reaktora sa našaržuje 800 1 etanolu, 30 1 dest. vody a 55 kg karvedilolu. Obsah reaktora sa po inertizácii za miešania vyhreje na 50 - 60 °C. Po rozpustení kryštálu sa do reaktora pridá 5,5 kg Amberlitu 1RA-402 a zmes sa mieša pri teplote 50 - 60 °C počas 45 minút. Po 45 min. miešania sa do reaktora pridá 3,0 kg aktívneho uhlia a po 15 min. miešania sa zmes prefiltruje cez tlakový filter do kryštalizéra.
V kryštalizéri sa zmes zahustí na 1/2 objemu, ochladí sa na 30 °C a nechá sa kryštalizovať. Po vykryštalizovaní sa obsah kryštalizéra ochladí na teplotu 0-5 °C, a takto sa udržuje za miešania minimálne 4 hodiny. Vykryštalizovaný, prečistený karvedilol sa odstredí a vysuší, pričom sa získa 44 kg suchého prečisteného produktu, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa karvedilol s obsahom nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).
Priemyselná využiteľnosť
Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe karvedilolu, ktorý sa používa v liečebnej praxi ako kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatačnou aktivitou.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY
s a tým, s a tým, °C. s a tým, s a tým, 1. Spôsob čistenia karvedilolu, vyznačujúci sa tým, že karvedilol rozpustený v zmesi rozpúšťadla miešateľného s vodou a vody sa vystaví pôsobeniu silne bázického anexu v OH' forme, potom sa roztok zbaví tuhého podielu, kvapalný podiel sa, po prípadnom zahustení, ochladí a nechá kryštalizovať. - 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že silne bázický anex sa použije v množstve 5 až 50 hmotnostných %, výhodne 10 hmotnostných % vzhľadom na karvedilol.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa čistenie uskutočňuje v prítomnosti vody použitej v množstve 5 až 50 hmotnostných % vzhľadom na karvedilol.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci počtom uhlíkov 1 až 5, výhodne etanol.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci medzí teplôt 20 až 80 °C, výhodne pri teplote 50 - 60 °C.
- 6. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci odstredením.
- 7. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať, alebo sa kvapalný podiel zahustí na 1/2 pôvodného objemu, ochladí sa na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať a po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na teplotu 0 až 10 °C a karvedilol sa izoluje filtráciou alebo odstredením.že sa ako rozpúšťadlo použije alkohol s že sa spôsob čistenia uskutočňuje v rozže tuhý podiel sa oddelí filtráciou alebo že kvapalný podiel sa ochladí na teplotuKoniec dokumentu
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK5014-2007A SK287987B6 (sk) | 2007-02-08 | 2007-02-08 | Process for the purification of carvedilol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK5014-2007A SK287987B6 (sk) | 2007-02-08 | 2007-02-08 | Process for the purification of carvedilol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK50142007A3 SK50142007A3 (sk) | 2008-09-05 |
SK287987B6 true SK287987B6 (sk) | 2012-09-03 |
Family
ID=39758685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5014-2007A SK287987B6 (sk) | 2007-02-08 | 2007-02-08 | Process for the purification of carvedilol |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SK (1) | SK287987B6 (sk) |
-
2007
- 2007-02-08 SK SK5014-2007A patent/SK287987B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK50142007A3 (sk) | 2008-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050209342A1 (en) | Processes for preparation of polymorphic form II of sertraline hydrochloride | |
US20120041044A1 (en) | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers | |
US7417165B2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
WO2012059941A1 (en) | Process for preparation of sunitinib malate and salts thereof | |
CN114040906A (zh) | 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥 | |
EP1558575B1 (en) | Process for preparation of carvedilol | |
SK287987B6 (sk) | Process for the purification of carvedilol | |
CA2560353A1 (en) | Process for manufacture of racemic carvedilol | |
US20120253051A1 (en) | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof | |
TW201228999A (en) | Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid | |
EP2419407B1 (en) | Improved process for the preparation of fluvastatin and salts thereof | |
CZ200772A3 (cs) | Zpusob cištení Carvedilolu | |
US20070093549A1 (en) | Methods for preparation of ladostigil tartrate crystalline form A1 | |
ES2431844T3 (es) | Procedimiento para la preparación de (R)-(-)-salbutamol ópticamente puro y sus sales farmacéuticamente aceptables | |
US20070100165A1 (en) | Process for preparation of sertraline hydrochloride form I | |
JP2016064988A (ja) | 1‐(3‐ベンゾイルオキシプロピル)‐7‐シアノ‐5‐[(2r)‐2‐({2‐[2‐(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]インドリンの酒石酸塩を製造する方法 | |
EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
JP2003096053A (ja) | 光学活性な2−ベンジルコハク酸モノアミドの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ZENTIVA, K.S., PRAHA, DOLNI MECHOLUPY, CZ Effective date: 20120524 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130208 |