CZ200772A3 - Zpusob cištení Carvedilolu - Google Patents
Zpusob cištení Carvedilolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200772A3 CZ200772A3 CZ20070072A CZ200772A CZ200772A3 CZ 200772 A3 CZ200772 A3 CZ 200772A3 CZ 20070072 A CZ20070072 A CZ 20070072A CZ 200772 A CZ200772 A CZ 200772A CZ 200772 A3 CZ200772 A3 CZ 200772A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carvedilol
- mixture
- water
- purification
- cooled
- Prior art date
Links
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 9H-carbazol-4-yloxy Chemical group 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Reší se nový zpusob cištení Carvedilolu pro farmaceutické použití. Pri cištení Carvedilolu se využívá pusobení silne bázického anexu v prítomnosti vody, v organickém rozpouštedle mísitelném s vodou, pricemž po skoncení cištení se smes zbaví tuhého podílu, kapalný podíl se ochladí a nechá krystalizovat, nebo se kapalný podíl zahustí, ochladí a nechá krystalizovat, pricemž krystalizací se získá precištený Carvedilol, který se oddelí filtrací nebo odstredením a vysuší.
Description
Oblast techniky
Vynález je z oblasti farmaceutické výroby a týká se čištění aktivní substance Carvedilol.
r ·
Dosavadní stav techniky
Carvedilol, (±) 1 ’(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyfenoxy)-ethyl]-amino]-2propanol struktury I, je kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatační aktivitou.
Podle DE 2815926 (US 4,503,067) se Carvedilol připraví reakcí 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-
9H-karbazolu (II) s 2-(2-methoxyfenoxy)ethylaminem (III).
Uvedeným postupem se připraví Carvedilol v nízkém výtěžku, navíc znečištěný bisderivátem. Tento problém řeší postup podle EP 918055, ve kterém se kondenzuje 4(oxiran-2-ylmethoxy)-9H’karbazol (II) s N-benzylovaným 2-(2-methoxyfenoxy)ethylaminem; tímto způsobem se sice minimalizuje tvorba bis-derivátu a zvyšuje se «-·
| • *·· | « · ·· « · · | • * * • ♦ * |
| ···· «· | «» II· | ·· · |
výtěžek'Carvedilolu, ale nevýhodou tohoto způsobu přípravy je zařazení dalšího stupně hydrogenolytického odstranění chránící benzylové skupiny na paíádiovém katalyzátoru.
Jiný způsob jak snížit množství bis-derivátu, a tím zvýšit výtěžek produktu v procesu přípravy Carvedilolu, popisuje WO 0200216, kde epoxid (II) reaguje s aminem (III) v prostředí rozpouštědla nebo bez rozpouštědla, přičemž produkt se po reakci izoluje z reakční směsi po přidání vody, ethylacetátu a zředěné kyseliny chlorovodíkové ve formě hydrátu hydrogenchloridu Carvedilolu.
Všechny uvedené způsoby přípravy Carvedilolu používají jako jednu ze surovin bázi aminu (lil) nebo jeho N-benzylovaný derivát, které jsou málo stabilní - podléhají rozkladu při kontaktu se vzduchem a světlem. Zmíněné nevýhody je možno odstranit, pokud se při přípravě Carvedilolu používají soli aminu (III) v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, jak uvádí zveřejněná slovenská přihláška vynálezu PP 15952002.
K čištění Carvedilolu získaného výše uvedenými způsoby se využívá jeho krystalizace z organických rozpouštědel (ethylacetát, ethanol, isopropanol). Samotnou krystalizací se však získá produkt, který může obsahovat ještě nečistotu N charakteristickou v HPLC záznamu relativním retenčním časem RRT = 0,93 vzhledem ke Carvedilolu. Tato nečistota, která se v produktu může vyskytovat v množství až do 0,3 %, se dosud používanými, zejména výše uvedenými způsoby nedá odstranit, ale je možno ji oddělit postupem podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob čištění Carvedilolu, při kterém se Carvedilol rozpuštěný ve směsi rozpouštědla mísitelného s vodou a vody vystaví působení silně bazického anexu v OH' formě, potom se roztok zbaví tuhého podílu a kapalný podíl se, po případném zahuštění, ochladí a nechá krystalizovat.
Při způsobu čištění Carvedilolu podle vynálezu se roztok Carvedilolu ve směsi s vodou mísitelného rozpouštědla a vody míchá se silně bazickým anexem nebo/se roztok Carvedilolu ve směsi s vodou mísitelného rozpouštědla a vody nechá protékat přes vrstvu silně bázického anexu, který se nachází v OH’ formě. Čištění se výhodně » » · · V · · · · φ • ··· · · · · · · ···· ·» «» «*· ·· a provádí v přítomnosti 5 až 50 hmotnostních % vody, například 10 hmotnostních % vody vzhledem ke Carvedilolu, v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, kterým může být alkohol s počtem uhlíků 1 až 5, například ethanol. S výhodou je možno použít 1 až 5 hmotnostních % aktivního uhlí vzhledem k přečišťovanému Carvedilolu. Po vymíchání se silně bazickým anexem výhodně v rozmezí teplot 20 až 80 °C, například při teplotě 50 až 60 °C, se z reakční směsi odstraní tuhý podíl nejlépe filtrací nebo odstředěním a Carvedilol se nechá krystalizovat. Vyloučený Carvedilol se izoluje výhodně filtrací nebo odstředěním.
V porovnáni s dosud známými způsoby čištění Carvedilolu je uvedený způsob výhodnější v tom, že jeho použitím se odstraňuje nečistota N charakteristická relativním retenčním časem 0,93 min až na úroveň požadovanou předpisy pro registraci aktivních farmaceutických substancí (tj. pod 0,1 %). Uvedený způsob čištění Carvedilolu podle vynálezu není limitován koncentrací nečistoty N.
Překvapující skutečností při tomto způsobu čištění je fakt, že nečistota N se působením silně bazických anexů odstraňuje selektivně.'
Způsob čištění Carvedilolu podle vynálezu je výhodný i tím, že nové podmínky čištění zaručují spolehlivost výroby substance v požadované lékopisné kvalitě.
Způsoby čištění Carvedilolu podle vynálezu jsou zřejmé z následujících příkladů provedení, které ho však v žádném případě neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl.
10,3 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 150 ml ethanolu, přidá se 5,1 g Amberlitu IRA402 a 5 ml dest. vody a směs se míchá po dobu 1,5 h při 50 °C. Po 80 min míchání se do směsi přidá 0,5 g aktivního uhlí a po dalších 10 min mícháni se směs přefiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnuti. Po vykrystalizování se nechá směs stát přes noc v chladničce, vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 6,2 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
V ’ » · · ·· * * · · · · · · « ·· · «··· ·« ·« ···
Příklad 2.
10,3 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 150 ml ethanolu, přidá se 5,1 g Amberlitu IRA402 a 5 ml dest. vody a směs se míchá po dobu 1 hod. při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se nechá směs stát přes noc v chladničce, vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 5,9 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 3.
5,0 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 75 ml ethanolu, přidá se 0,5 Amberlitu IRA-402 a 2,5 ml dest. vody a směs se míchá po dobu 20 minut při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,5 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 4.
5,1 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml isopropanolu a 2,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Amberlitu IRA-402 a směs se míchá po dobu 1 h při 75 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladl na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,9 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 5.
5,2 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml ethanolu a 0,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Amberlitu IRA-402 a směs se míchá po dobu 1 hod. při 50 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po • ·· • ···
5··· * β · ··· ···· ·· *· ··· ·· t vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,7 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 6.
5,1 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml ethanoíu a 2,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Amberlitu IRA-910 a směs se míchá po dobu 1 h při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 eC a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,7 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 7.
5,1 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml ethanoíu a 2,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Lewatitu OC-1950 a směs se míchá po dobu 1 h při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,7 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 8.
Do reaktora se našaržuje 800 I ethanoíu, 30 I dest. vody a 55 kg Carvedilolu. Obsah reaktoru se po inertizaci za míchání vyhřeje na 50 až 60 ’C. Po rozpuštění krystalu se do reaktoru přidá 5,5 kg Amberlitu IRA-402 a směs se míchá při teplotě 50 až 60 °C 45 minut. Po 45 min míchání se do reaktoru přidá 3,0 kg aktivního uhlí a po 15 min míchání se směs přefiltruje přes tlakový filtr do krystalizéru. V krystalizéru se směs zahustí na 1Λ objemu, ochladí se na 30 °C a nechá se krystalizovat. Po vykrystalizování se obsah krystalizéru ochladí na teplotu 0 až 5 °C a v
6··· · · · · · · ···· ·φ Φ« ··· ·· 4 takto se udržuje za míchání minimálně 4 hodiny. Vykrystalizovaný, přečištěný Carvedilol se odstředí a vysuší, přičemž se získá 44 kg suchého přečištěného produktu, který se překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se Carvedifol s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě Carvedilolu, který se používá v léčebné praxi jako kombinované alfa- a bétalytikum s vazodilatační aktivitou.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění Carvedilolu, vyznačující se tím, že Carvedilol rozpuštěný ve směsi rozpouštědla mísitelného s vodou a vody se vystaví působení silně bázíckého anexu v OH' formě, potom se roztok zbaví tuhého podílu, kapalný podíl se, po případném zahuštění, ochladí a nechá krystalizovat.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že silně bázický anex se použije v množství 5 až 50 hmotnostních %, s výhodou 10 hmotnostních % vzhledem ke Carvedilolu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se čištění provádí v přítomnosti vody použité v množství 5 až 50 hmotnostních % vzhledem ke Carvedilolu.
- 4. Způsob podle nároku 1,. vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkohol s počtem uhlíků 1 až 5, s výhodou ethanol.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se způsob čištění provádí v rozmezí teplot 20 až 80 °C, s výhodou při teplotě 50 až 60 °C.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tuhý podíl se oddělí filtrací nebo odstředěním.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím , že kapalný podíl se ochladí na teplotu 20 až 30 °C a nechá se krystalizovat, nebo se kapalný podíl zahustí na 1/2 původního objemu, ochladí se na teplotu 20 až 30 eC a nechá se krystalizovat a po vypadnutí krystalu se směs ochladí na teplotu 0 až 10 °C a Carvedilol se izoluje filtrací nebo odstředěním.
- 8. Carvedilol připravený způsobem podle nároků 1 až 7 pro použití ve směsi s farmaceuticky akceptovatelnými aditivy pro přípravu léčivého přípravku ze skupiny alfa- a betalytik s vazodilatační aktivitou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070072A CZ302357B6 (cs) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Zpusob cištení Carvedilolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070072A CZ302357B6 (cs) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Zpusob cištení Carvedilolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200772A3 true CZ200772A3 (cs) | 2008-10-22 |
| CZ302357B6 CZ302357B6 (cs) | 2011-03-30 |
Family
ID=39856193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070072A CZ302357B6 (cs) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Zpusob cištení Carvedilolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302357B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| HU227441B1 (en) * | 1997-11-24 | 2011-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
| MXPA02012795A (es) * | 2000-06-28 | 2004-07-30 | Teva Pharma | Carvedilol. |
-
2007
- 2007-01-26 CZ CZ20070072A patent/CZ302357B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ302357B6 (cs) | 2011-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3148223B2 (ja) | ラクタムフリーのアミノ酸 | |
| AU2002366383B2 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
| JP2011513497A (ja) | レナリドミドの調製 | |
| US8299295B2 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs | |
| US8686153B2 (en) | Lenalidomide salts | |
| WO2009017813A1 (en) | O-desmethyl venlafaxine saccharinate | |
| US20080287519A1 (en) | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide | |
| WO2006108151A9 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| EP1558575B1 (en) | Process for preparation of carvedilol | |
| CZ200772A3 (cs) | Zpusob cištení Carvedilolu | |
| TW201228999A (en) | Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid | |
| WO2005105740A2 (en) | Preparation of tegaserod and tegaserod maleate | |
| US20120253051A1 (en) | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof | |
| SK287987B6 (sk) | Process for the purification of carvedilol | |
| EP2419407B1 (en) | Improved process for the preparation of fluvastatin and salts thereof | |
| US20080214833A1 (en) | Process For Manufacture of Racemic Carvedilol | |
| US20070299123A1 (en) | Amorphous frovatriptan succinate and process for the preparation thereof | |
| JP6495430B2 (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
| US20070100165A1 (en) | Process for preparation of sertraline hydrochloride form I | |
| US20060052350A1 (en) | Crystalline forms of 1,24(S)-dihydroxy vitamin D2 | |
| US20070093549A1 (en) | Methods for preparation of ladostigil tartrate crystalline form A1 | |
| CN120518519A (zh) | 制备吲哚美辛的改进方法 | |
| CN103124719B (zh) | 双氯芬酸胆碱盐的合成方法 | |
| US20100216831A1 (en) | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130126 |