JP4012569B2 - ヨウ素化造影剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、特に一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一又は異なって、独立して、Ｈ、又は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基（これは、場合により１〜６個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ基によって置換されている）、又は１〜１０個の酸素原子及び３〜３０個の炭素原子を含むポリオキシアルキル基であるか、あるいはＲ₁及びＲ₂、又はＲ₃及びＲ₄は一緒になって、場合により１個以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子によって中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）鎖を形成し；
Ｒ₅は、基：

であり、
Ｒ₆及びＲ₈は、同一又は異なって、独立して、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルもしくはアルコキシヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ₇は、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキル基である］
で示される５−アルコキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸のジアミドの誘導体を製造するための新規合成方法であって、
一般式（II）：

［式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は、前述のとおりであり、そして
ベンゼン環上のヒドロキシ基は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属又は（Ｃ₂−Ｃ₆）トリアルキルアミンとの塩として存在することもできる］
で示される対応する誘導体を、一般式（III）：

［式中、
Ｚは、ハロゲン原子、又はスルホン酸の反応性残基、又はカチオン−Ｎ⁺（Ｒ₉）₃（ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である）であり；そして
Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は、前述のとおりである］
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法に関する。
一般式（Ｉ）の化合物の製造は、既にＥＰ特許１８５１３０号に記載されており、ここには、反応式１により、フェノール前駆体又はその塩から出発して、上記化合物を合成することが記載されている。

上記特許は、遊離型のフェノール基、又はアルカリもしくはアルカリ土類金属と塩形成した型のフェノール基を、反応性化合物であるＲ₅′−Ｚ′（好ましくは、アルコキシカルボニルアルキル基を含有し、反応性基Ｚ′は、本発明におけるＺと同様の意味を有する）と反応させ、次にエステル基を、アンモニア又は種々に置換されたアミンと反応させることにより、アミド基に変換することを先見するものである。
式２の生成物は、スマイルス転移によるＸ線造影剤の調製のための、ＥＰ特許３６５５４１号記載の中間体としても有用である。
ＥＰ特許１８５１３０号とは異なって、本発明の方法は、所望の生成物調製のための一工程のみの反応、つまり反応式２のように、フェノール前駆体を、所望のアミド基を既に含有する反応性化合物と直接反応させることを先見するものである。

ＥＰ特許１８５１３０号に記載されているようなエステル誘導体を得る替わりに、求核置換反応においてアミド試薬を使用して、一般式（Ｉ）の誘導体を得ることによって、一般式（II）の最終化合物を得るために必要である合成工程の数をかなり減らすことができる。
本発明の方法の応用は、非イオン性Ｘ線造影剤の分野において、世界的に最も売り上げ高の高い造影剤の一つであって、イオパミドールとして知られているＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの合成における中間体の調製にとって、特に興味深いものである。
ＥＰ ３６５５４１号に記載の合成方法は、既に引用したＥＰ １８５１３０号に記載の操作により、反応式３に示したように、中間体３を形成し、更にスマイルス転移を行うことを先見するものである。

イオパミドールの調製は、反応式４に示す一連の反応により、実施例１、２及び４に記載するように、より簡単に行うことができる。

より一般的には、本発明の方法を実施するためには、一般式（II）のフェノール誘導体の塩、詳細にはナトリウム、カリウム及びカルシウム塩が、エーテル化反応には特に適している。
一般式（III）の化合物中、反応性基Ｚは、定義とおり、ハロゲン、つまりＣｌ、Ｂｒ及びＩ、又はスルホン酸の反応性残基（たとえば、メタンスルホニルオキシ（ＭｅＳＯ₂Ｏ^-）、ベンゼンスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ₂Ｏ^-）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ（ｐ−ＮＯ₂ＰｈＳＯ₂Ｏ^-）、トルエンスルホニルオキシ（ＴｓＯ^-）など）、好ましくはトルエンスルホニルオキシ、又はＮ⁺（Ｒ₉）₃カチオン（ここで、Ｒ₉は、前記で定義したとおりである）である。
本発明の方法において、以下の反応条件が特に好ましい：
−式（II）のフェノール化合物のナトリウム塩；
−式（III）の化合物／式（II）の化合物の化学量論的比率は、２に等しい；
−一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物の間のエーテル結合の形成は、室温と１２０℃の間の温度、好ましくは６０〜１００℃の温度で行う；
−プロトン性及び双極性非プロトン性溶媒、好ましくは水、Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＨ混合物、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、メチルセロソルブ、及びエチルセロソルブを使用する。
式（II）の化合物と式（III）の化合物の間のエーテル結合形成は、一般式（III）の化合物において、キラル炭素が存在する場合に、立体配置の反転をもたらす求核置換反応を含む。
本発明の結果に照らして、一般式（III）の化合物において脱離基が同一であることを考慮すると、溶媒のプロトン供与能（つまり、溶媒が有する、水素結合形成のためにプロトンを供与する能力）が増大すると、最適な純粋な生成物が得られると類推することができる。
得られたアミドは、ＥＰ特許３６５５４１号に記載の条件下で、スマイルス転移反応に使用して、イオパミドールなどの診断用化合物を得ることができる（実施例１、３及び４）。
一般式（Ｉ）の化合物の単離は、有機化学の慣習において知られている方法により行う。イオン交換樹脂を用いるか、又は濾過膜を使用した電気透析もしくは接線濾過（tangential filtration）技術により、塩、塩基又は酸を、得られた水溶性化合物から除去する必要があることが多い。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最良可能な実験条件を説明するためのものである。

実施例２
（Ｓ）−５−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−Ｎ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド

メチルセロソルブ７０mLにＮ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドのナトリウム塩（ＥＰ特許１８５１３０号に記載の方法により調製）２１．８ｇ（０．０３mol）を含む溶液に、８０℃まで加熱しながら、Ｒ−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロパンアミド（Markert, F. Chem. Ber. 1927, 60, 2456記載の方法により調製）１４．６ｇ（０．０５６mol）を加え、得られた混合物を、同一条件で８時間撹拌し続けた。減圧下で蒸発させることによって、メチルセロソルブを除去した後、油状の残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０mL）で処理した。固体を濾過し、乾燥し、無水ＥｔＯＨ（１９０mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムを濾去後、溶液を濃縮乾固した。無水ＥｔＯＨ（１５０mL）により処理を繰り返し、溶媒の留去後、得られた残渣を無水ＥｔＯＨ（７５mL）から結晶化した。所望の生成物１０．５ｇ（０．０１３５mol）を回収した。
収率：４５％ 融点：１１０℃

ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク
溶離剤：ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ２５％＝６：３：１
検出装置：可溶性デンプン及びＵＶ光 Ｒ_f＝０．２２
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、構造と一致していた。
実施例３
（Ｓ）−５−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−Ｎ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドから出発するイオパミドールの調製

ＭｅＯＨ ５０mLに溶解した（Ｓ）−５−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−Ｎ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（実施例２に記載の方法により調製）１０．１ｇ（０．０１３mol）に、還流しながら、ＭｅＯＨ中１NのＫＯＨ ５６mL（０．０５６mol）を速やかに加え、混合物を２時間還流した。室温に冷却後、真空蒸留によりＭｅＯＨを除去した。固体残渣を水（１００mL）に希釈し、カチオン交換樹脂アンバーライト（登録商標）ＩＲ１２０及びアニオン交換樹脂デュオライト（登録商標）Ａ３０Ｂ（水で溶離）上でパーコレーションに付した。水溶液の蒸発後、残渣をＥｔＯＨ（３５mL）から結晶化して、所望の生成物８．９ｇ（０．０１１４mol）を得た。
収率： ８８％
試料純度： ９９．８％

（ｃ＝１．２５％w/v、Ｃｕ（II）錯体として）、
光学純度 ９６％

¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、構造と一致していた。
実施例４
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドから出発するイオパミドールの調製
Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＨの４／１混合物６０mLにＮ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドのナトリウム塩（ＥＰ特許１８５１３０号に記載の方法により調製）１７．２０ｇ（０．０２３６mol）を含む溶液に、８０℃まで加熱しながら、Ｒ−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロパンアミド（Markert, F. Chem. Ber. 1927, 60, 2456に記載の方法により調製）１１．５ｇ（０．０５６mol）を加え、得られた混合物を８時間撹拌し続けた。減圧下で蒸発させることによって溶媒を留去後、油状の残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０mL）で処理した。固体を濾過し、乾燥し、無水ＥｔＯＨ（１９０mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムの濾去後、溶液を濃縮乾固した。残渣の溶液（ＭｅＯＨ ７０mL）に、還流しながら、ＭｅＯＨ中１NのＫＯＨ ８１mL（０．０８１ｌ）を速やかに加え、２時間加熱し続けた。室温に冷却後、真空蒸留によりＭｅＯＨを除去した。残渣の固体を水（１００mL）に希釈し、カチオン交換樹脂アンバーライト（登録商標）ＩＲ１２０及びアニオン交換樹脂デュオライト（登録商標）Ａ３０Ｂ（水で溶離）上でパーコレーションに付した。水溶液の蒸発後、残渣をＥｔＯＨ（５０mL）から結晶化して、所望の生成物１０．２ｇ（０．０１３１mol）を得た。
収率： ５６％（２工程で得た）

（ｃ＝１．２５％w/v、Ｃｕ（II）錯体として）、
光学純度 ９６％

¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、構造と一致していた。

Claims (7)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一又は異なって、独立して、Ｈ、又は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基（これは、非置換、あるいは１〜６個のヒドロキシ及び／又はアルコキシ基によって置換されている）、又は１〜１０個の酸素原子及び３〜３０個の炭素原子を含むポリオキシアルキル基であり；
   Ｒ₅は、基：
   

   

   であり、
   ここで、Ｒ₆及びＲ₈は、同一又は異なって、独立して、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルもしくはアルコキシヒドロキシアルキル基であり；
   Ｒ₇は、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキル基である］
   で示される化合物を製造する方法であって、
   一般式（II）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は、前記で定義したとおりであり、そして
   ベンゼン環上のヒドロキシ基は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属又は（Ｃ₂−Ｃ₆）トリアルキルアミンとの塩として存在することもできる］
   で示される対応する誘導体を、一般式（III）：
   

   

   ［式中、
   Ｚは、ハロゲン原子、又はスルホン酸の反応性残基、又は−Ｎ⁺（Ｒ₉）₃カチオン（ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である）であり；そして
   Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は、前記で定義したとおりである］
   で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
2. 式（II）の化合物が、ナトリウム塩の形である、請求項１記載の方法。
3. 式（III）の化合物と式（II）の化合物の化学量論的比率が、２に等しい、請求項１または２記載の方法。
4. 一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物の間のエーテル結合の形成を、室温と１２０℃の間の温度で行う、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 反応溶媒が、プロトン性溶媒及び双極性非プロトン性溶媒からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物の間のエーテル結合の形成を、６０〜１００℃の温度で行う、請求項４記載の方法。
7. 反応溶媒が、Ｈ ₂ Ｏ、Ｈ ₂ Ｏ／ＥｔＯＨ混合物、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、メチルセロソルブ、及びエチルセロソルブからなる群より選択される、請求項５記載の方法。