ITMI951612A1 - Processo per la produzione di agenti contrastografici iodurati - Google Patents
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Abstract
Processo per la preparazione dei composti di formula generale (I), (FORMULA I) dove i gruppi sono definiti di seguito nella descrizione.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI AGENTI CONTRASTOGRAFICI IODURATI"
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi particolarmente indicato per realizzare derivati delle diammidi degli acidi 5-alcossi-2, 4,6-triiodo-l, 3-benzendicarbossilici di formula generale (I)
(I)
dove
R2, R3, sono uguali o differenti fra loro, e indipendentemente corrispondono a H oppure a un gruppo alchile (C1-C10) lineare o ramificato, che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, oppure un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, oppure e R2 o R3 e R4, considerati assieme, formano una catena (C2-C8) interrotta o no da uno o più atomi di N, O, S, è ui gruppo di fornula
in cui R6 e sono uguali o differenti fra loro, e indipendentemente corrispondono a H oppure a un gruppo alchile (C1-C6), idrossialchile, alcossialchile o alcossiidrossialchile,
<R>7 è H oppure un gruppo alchile (C1-C3), idrossialchile o alcossialchile,
essendo tale processo caratterizzato dal fatto che i corrispondenti derivati di formula generale (II)
(Π),
in cui R2, R3, sono definiti come in precedenza e il gruppo idrossile sull'anello benzenico può anche essere presente come sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso o di una trialchilammina (C2-C6), vengono fatti reagire con i composti di formula generale (III)
(HI),
in cui
Z rappresenta un alogeno Cl, Br, I, o un residuo reattivo di un acido solfonico o un catione -N<+>(R9),in cui Rg rappresenta un gruppo alchile (C1-C6), e
R6 R7 e R8 hanno i significati definiti in precedenza.
La preparazione dei composti di formula generale (I) è stata descritta precedentemente nel brevetto EP 185130, in cui vengono sintetizzati a partire da precursori fenolici o da loro sali, secondo lo Schema 1.
Schema 1
L'insegnamento descritto nel brevetto precedentemente citato prevede la reazione dei gruppi fend ici in forma libera o sotto forma di sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi, con un composto reattivo R5'-Z' contenente preferibilmente un gruppo alcossicarbonilalchilico e un gruppo reattivo Z', che ha gli stessi significati definiti nella presente invenzione per Z e la successiva trasformazione del gruppo estere in gruppo ammidico, mediante reazione con ammoniaca o con ammine variamente sostituite .
I prodotti ottenuti di formula 2 possono essere anche utili intermedi, come descritto nel brevetto EP 365541, per la preparazione di mezzi di contrasto radiografici diversi mediante la reazione di riarrangiamento di tipo Smiles.
A differenza da quanto descritto in EP 185130, il processo, oggetto della presente invenzione, prevede un unico passaggio per la formazione del prodotto desiderato, cioè la reazione diretta dei precursori fenolici con un composto reattivo contenente già preformato il gruppo ammidico desiderato, come esemplificato nello Schema 2.
Schema 2
L'impiego di un derivato ammidico nella reazione di sostituzione nucleofila sul gruppo fenolico libero dei derivati di formula generale (II) anziché di un derivato di tipo estere, come descritto nel brevetto EP 185130, può vantaggiosamente ridurre il numero di passaggi sintetici per ottenere i composti finali di formula generale (I) . Particolarmente interessante risulta essere l'applicazione del processo, oggetto della presente invenzione, per la preparazione di un intermedio della sintesi della S-N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossiineti1)etil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)animino]-2,4,6-triiodo-l,3-ben2enedicarbossammide, più nota con il nome d'uso di 10PAMID0L0, che costituisce uno dei mezzi di contrasto radiografici di tipo non-ionico più venduti nel mondo.
La sintesi, secondo il metodo descritto nel brevetto EP 365541, prevede la formazione dell'intermedio 3, seguendo la metodologia descritta nel brevetto già precedentemente citato EP 185130, seguita dalla reazione di riarrangiamento di tipo Smiles, come riassunto nello Schema 3 .
Schema 3
IOPAMIDOLO
Invece sfruttando il processo, oggetto della presente invenzione, è possibile attuare in modo più immediato la preparazione di IOPAMIDOLO, attraverso la sequenza di reazioni rappresentate nello Schema 4 ed esemplificate negli ESEMPI 1, 2 e 4.
Schema 4
IOPAMIDOLO
Più in generale, per l'attuazione del processo oggetto della presente invenzione, sono particolarmente adatti i sali dei derivati fenolici di formula generale (II) per la reazione di eterificazione, specialmente i loro sali di sodio, potassio, litio e calcio.
Il gruppo reattivo Z nei composti di formula generale (III) è per definizione un alogeno reattivo CI Br e I, oppure un residuo reattivo di un acido solfonico (per esempio metansolfonilossi (MeSC2O-), benzensolfonilossi (PhS020-), nitrobenzensolfonilossi (p-N02PhS020-), toluensolfonilossi (TsO-), etc.), preferibilmente toluensolfonilossi, oppure un catione N<+>(Rg) in cui R9 è definito come in precedenza.
Particolarmente preferite risultano essere le condizioni di reazione qui di seguito elencate, in cui operare il processo oggetto della presente invenzione:
il sale sodico del composto fenolico di formula (II);
il rapporto stechiometrico del composto di formula (III) e il composto di formula (II) pari a 2;
la formazione del legame etereo fra i composti di formula generale (II) e quelli di formula generale (III) viene effettuata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 120°C, preferibilmente tra i 60-100°C;
uso di solventi protici e aprotici dipolari, preferibilmente H2O, miscela H2O/EtOH, dimetilacetammide (DMA), metilcellosolve e etileellosolve.
La reazione di formazione del legame di tipo etereo fra i composti di formula (II) e quelli di formula (III) implica una reazione di sostituzione nucleofila che comporta inversione di configurazione, quando nel composto di formula generale (III) sia presente un centro chirale. In base ai risultati ottenuti, è possibile ritenere che, a parità di gruppo uscente presente nel conposto di formula generale (III),
all'aumentare della "proticità”, ovvero della capacità del solvente di mettere atomi di idrogeno in compartecipazione per la formazione di legami di idrogeno, si ottiene il prodotto con la purezza ottica più elevata.
Le ammidi cosi ottenute possono poi essere utilizzate in una reazione di riarrangiamento di tipo Smiles, usando le condizioni di reazione citate nel brevetto EP 365541 per ottenere composti di interesse diagnostico, come ad esempio lo Iopamidolo (Esempi 1, 3 e 4).
L'isolamento dei conposti di formula generale (I) avviene secondo i metodi noti della pratica della chimica organica. I conposti idrosolubili ottenuti richiedono spesso l'allontanamento dei sali , basi o acidi presenti con l'ausilio di resine scambiatrici di ioni, o mediante elettrodialisi o tecniche dei filtrazione tangenziale attraverso membrane di filtrazione.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
ESEMPIO 1
a : Con aggiunta di KI (15% rispetto al fenato) come catalizzatore
ESEMPIO 2
Alla soluzione 21,8 g di sale sodico di N,N’-bis(2-idrossi-l-(idrossimetil) etil]-5-idrossi-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossainmide (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto EP 185130)(0,03 mol) in 70 mL di metilcellosolve, riscaldata a 80°C, sono aggiunti 14,6 g di
R-2-[[(4-metilfenil)solfonil]ossi]propanammide (preparato secondo la procedura descritta in Markert, F. Chem. Ber. 1927, 60, 2456)(0,056 mol) e la miscela è lasciata in agitazione nelle stesse condizioni per 8 h. Dopo eliminazione del metilcellosolve per evaporazione a pressione ridotta, il residuo oleoso è ripreso con CH2Cl2 (2x250 mL) e stemperato accuratamente. Il solido, filtrato ed essiccato è disperso in EtOH assoluto (190 mL) e dopo filtrazione del p-toluensolfonato di sodio la soluzione è evaporata a secco. Si ripete l'operazione con EtOHass (150 mL) ed il residuo ottenuto per evaporazione è infine cristallizzato da EtOH ass. (75 mL). Si recuperano 10,5 g del prodotto desiderato (0,0135 mol).
ESEMPIO 3
Preparazione di IOPAMIDOLO a partire da (S)-5-[2-(ammino-l-metil-2-ossoetossi)-
A 10,1 g di (S)-5-[2-(ammino-l-metil-2-ossoetossi)-Ν,Ν '-bis[2-idrossi-l— (idrossimetil)etil]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossammide (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 2)(0,013 mol) sciolti in 50 mL di MeOH, a riflusso, sono aggiunti velocemente 56 mL di KOH IN in MeOH (0,056 mol) e il riscaldamento è mantenuto per 2 h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il MeOH è allontanato per distillazione sotto vuoto. Il residuo solido è sciolto in H2O (100 mL) e percolato su resina a scambio cationico Amberlite IR 120 e resina a scambio anionico Duolite A 30B eluendo con H2O. Dopo evaporazione della soluzione acquosa il residuo è cristallizzato da EtOH (35 mL) ottenendo 8,9 g del prodotto desiderato (0,0114 mol).
ESEMPIO 4
Preparazione di Xopamidolo a partire da Ν,Ν'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-idrossi-2,4 ,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossamiTU.de
Alla soluzione di 17,20 g di sale sodico di Ν,Ν '-bis[2-idrossi-l— (idrossiraetil)etil]-5-idrossi-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarbossammide (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto EP 185130)(0,0236 mol) in 60 mL di una miscela H20/Et0H 4/1, riscaldata a 80°C, sono aggiunti 11,5 g di R-2-[[(4-metilfenil)solfonil]ossi)propananmd.de (preparato secondo la procedura descritta in Markert, F. Chem. Ber. 1927, 60, 2456)(0,056 mol) e la miscela i lasciata in agitazione nelle stesse condizioni per 8 h. Dopo eliminazione del solvente per evaporazione a pressione ridotta, il residuo oleoso è ripreso con CH2Cl2 (2x250 mL) e stemperato accuratamente. Il solido, filtrato ed essiccato è disperso in EtOH assoluto (190 mL) e dopo filtrazione del p-toluensolfonato di sodio la soluzione è evaporata a secco. Alla soluzione del residuo in 70 mL di MeOH scaldata a riflusso, sono aggiunti velocemente 81 mL di KOH IN in MeOH (0,0811) e il riscaldamento è mantenuto per 2h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il MeOH è allontanato per distillazione sotto vuoto. Il residuo solido è sciolto in H2O (100 mL) e percolato su resina a scambio cationico Amberlite IR 120 e resina a scambio anionico Duolite A 30B eluendo con H2O. Dopo evaporazione della soluzione acquosa il residuo è cristallizzato da EtOH (50 mL) ottenendo 10,2 g del prodotto desiderato (0,0131 mol).
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione dei composti di formula generale (I) dove R2, R3, sono uguali o differenti fra loro, e indipendentemente corrispondono a H oppure a un gruppo alchile (C1-C10) lineare o reunificato, che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, oppure un gruppo poliossaalchile conprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, oppure e R2 o R3 e R4, considerati assieme, formano una catena (C2-C8) interrotta o no da uno o più atomi di N, O, S, è ungruppo di formula <R>5 in cui R6 e R8 sono uguali o differenti fra loro, e indipendentemente corrispondono a H oppure a un gruppo alchile (C1-C6), idrossialchile, alcossialchile o alcossiidrossialchile, R7 è H oppure un gruppo alchile (C1-C3), idrossialchile o alcossialchile, essendo tale processo caratterizzato dal fatto che i corrispondenti derivati di formula generale (II) in cui R2, R3, sono definiti come in precedenza e il gruppo idrossile libero sull'anello benzenico può anche essere presente come sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso o di una trialchilammina (C2-C6), vengono fatti reagire con i composti di formula generale (III) III), in cui Z rappresenta un alogeno Cl, Br, I, o un residuo reattivo di un acido solfonico o un catione -N<+>(R9) in cui R9 rappresenta un gruppo alchile (C1-C6),e R6 R7 e R8 hanno i significati definiti in precedenza.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui il composto di formula (II) è sotto forma di sale di sodio.
- 3 Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui il rapporto stechiometrico del composto di formula (III) e il composto di formula (II) è pari a 2.
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la formazione del legame etereo fra i composti di formula generale (II) e quelli di formula generale (III) viene effettuata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 120°C, preferibilmente tra i 60-100°C.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente di reazione i scelto nel gruppo costituito dai solventi protici e aprotici dipolari, preferibilmente H2O, miscela H20/EtOH, dimetilacetammide (DMA), metilcellosolve e etilcellosolve.
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