JP4372242B2 - イソクロマノン誘導体の製造方法 - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソクロマノン誘導体の製造方法に関するものである。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
イソクロマノン誘導体の製造法としては、インダノン誘導体をバイヤービリガー酸化する方法（たとえば、特開平３−１０１６５８号公報、ジャーナルオブザケミカルソサイアティ，１９４９年，１７２０頁など）、フェニル酢酸誘導体を閉環する方法（たとえば、特開平９−６７３６４号公報、テトラヘドロンレターズ，１９７３年，２３５９頁など）が一般に良く知られている。
【０００３】
しかし、フェニル酢酸誘導体を閉環する方法は、原料であるフェニル酢酸誘導体を入手することが困難であり、合成により製造することになるため工程が長くなる。また、選択的にフェニル酢酸誘導体を製造するには、特殊な触媒を用いたり、煩雑な操作を必要とするなど、工業的製造には適さない。一方、バイヤービリガー酸化による方法はインダノン誘導体から１工程でイソクロマノン誘導体に導く非常に効率的な方法であるが、特開平３−１０１６５８号公報に記載の方法では高価なメタクロロ過安息香酸を使用することから経済的に不利である。また、ジャーナルオブザケミカルソサイアティ，１９４９年，１７２０頁に記載の方法では安価な過硫酸カリウムを使用しており、経済的な良い方法であるが、過硫酸カリウムが水、アルコールなどの溶媒に溶解し難いことから、反応終了後の後処理が煩雑となる欠点を有する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水に溶解性の高い酸化剤を用い、インダノン誘導体の溶解性の高い溶媒を用いてイソクロマノン誘導体を短期間で安価に製造することのできる方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
インダノン誘導体のバイヤービリガー酸化に用いる酸化剤としてはメタクロロ過安息香酸過酸、過酸化水素、過硫酸塩類などが一般的であり、特に過硫酸塩類は安価であることからよく用いられている。過硫酸塩の中で、過硫酸カリウムの例は知られているが、過硫酸カリウムの水への溶解性が極端に低く固結し易いことから、反応終了後の後処理で生成物との分離性が悪く、大量製造には不向きである。また、過硫酸カリウムでの酸化反応の溶媒は水とアルコールがよく用いられるが、インダノン誘導体の溶解性が低いため、液状で仕込むことが困難で、反応を制御することができなかった。
【０００６】
上記課題を解決すべく、本発明者らが鋭意検討を行った結果、驚くべきことに酸化剤として過硫酸アンモニウムを用い、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒を用いることにより、イソクロマノン誘導体を短い工程で、しかも高収率で製造できることを見いだした。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基もしくはＣ１〜Ｃ３のアルコキシル基を示す）で表されるイソクロマノン誘導体を製造するにあたり、
一般式（２）
【化４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同義を示す）で表されるインダノン誘導体を非プロトン性極性溶媒中、過硫酸アルカリ塩で酸化することを特徴とするイソクロマノン誘導体の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【０００９】
本発明で原料として用いる前記一般式（２）で表されるインダノン誘導体は、具体的には、２−インダノン、４，７−ジメチル−２−インダノン、４，７−ジメトキシ−２−インダノン、５，６−ジエチル−２−インダノン、５，６−ジメトキシ−２−インダノン、４，５，６，７−テトラメチル−２−インダノン、４，７−ジクロロ−２−インダノン、５，６−ジブロモ−２−インダノンなどが挙げられる。
【００１０】
本発明の反応に用いる溶媒は非プロトン性極性溶媒であり、非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミアミドなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが溶解性および経済性の両面から最も好ましい。
【００１１】
本発明の方法における反応温度としては、０℃以下では反応の進行が極端に遅くなり、また、５０℃以上ではインダノン誘導体の分解が起こりやすくなることから、０〜５０℃の範囲で適用される。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常は１２時間以内、１〜１０時間の範囲で適用される。
【００１２】
本発明の方法により生成したイソクロマノン誘導体は、反応系から蒸留、再結晶、抽出などの一般的操作によって分離、精製することができる。
【００１３】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
濃硫酸９５５ｇ、水１８１ｍｌを混合し、３０℃以下で過硫酸アンモニウム６１３ｇを加え、２５℃で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３４３ｍｌを３０℃以下で加えた。次に２−インダノン１８０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３４３ｍｌ溶液を２０℃〜３０℃で加えた後、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物に２０℃以下で酢酸エチル１２００ｍｌおよび水８１８ｍｌを加え、攪拌抽出し、二層分離した。水層は酢酸エチル１２００ｍｌで抽出し、すべての有機層を合わせて５ｗ／ｖ％炭酸水素ナトリウム水溶液１２３０ｍｌで２回洗浄し、１５ｗ／ｖ％食塩水１２００ｍｌで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、１／３量まで減圧下濃縮した。得られた濃縮液をｎ−ヘプタン８００ｍｌ中に注ぎ、１０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を減圧下乾燥して、３−イソクロマノンの微黄色結晶を１８２ｇ得た。
【００１５】
実施例２
２−インダノン１８０ｇの代わりに５，６−ジメトキシ−２−インダノン２６２ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、６，７−ジメトキシ−３−イソクロマノンの微黄色結晶を２６０ｇ得た。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、短い工程で、しかも高収率でイソクロマノン誘導体を製造することができる。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒を使用することにより原料の２−インダノン誘導体を液状で注入することが可能となり、反応の制御が容易となる。このことにより、異常反応が起こった際、原料の注入停止により反応を速やかに停止することができ、製造装置の安全性を高める事ができる。更に、本発明の方法は原料２−インダノン誘導体や過硫酸塩を反応溶媒に対して高濃度仕込んでも高収率で酸化反応を行う事ができる為、装置効率上、非常に優れた製造法となり得る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソクロマノン誘導体の製造方法に関するものである。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
イソクロマノン誘導体の製造法としては、インダノン誘導体をバイヤービリガー酸化する方法（たとえば、特開平３−１０１６５８号公報、ジャーナルオブザケミカルソサイアティ，１９４９年，１７２０頁など）、フェニル酢酸誘導体を閉環する方法（たとえば、特開平９−６７３６４号公報、テトラヘドロンレターズ，１９７３年，２３５９頁など）が一般に良く知られている。
【０００３】
しかし、フェニル酢酸誘導体を閉環する方法は、原料であるフェニル酢酸誘導体を入手することが困難であり、合成により製造することになるため工程が長くなる。また、選択的にフェニル酢酸誘導体を製造するには、特殊な触媒を用いたり、煩雑な操作を必要とするなど、工業的製造には適さない。一方、バイヤービリガー酸化による方法はインダノン誘導体から１工程でイソクロマノン誘導体に導く非常に効率的な方法であるが、特開平３−１０１６５８号公報に記載の方法では高価なメタクロロ過安息香酸を使用することから経済的に不利である。また、ジャーナルオブザケミカルソサイアティ，１９４９年，１７２０頁に記載の方法では安価な過硫酸カリウムを使用しており、経済的な良い方法であるが、過硫酸カリウムが水、アルコールなどの溶媒に溶解し難いことから、反応終了後の後処理が煩雑となる欠点を有する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水に溶解性の高い酸化剤を用い、インダノン誘導体の溶解性の高い溶媒を用いてイソクロマノン誘導体を短期間で安価に製造することのできる方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
インダノン誘導体のバイヤービリガー酸化に用いる酸化剤としてはメタクロロ過安息香酸過酸、過酸化水素、過硫酸塩類などが一般的であり、特に過硫酸塩類は安価であることからよく用いられている。過硫酸塩の中で、過硫酸カリウムの例は知られているが、過硫酸カリウムの水への溶解性が極端に低く固結し易いことから、反応終了後の後処理で生成物との分離性が悪く、大量製造には不向きである。また、過硫酸カリウムでの酸化反応の溶媒は水とアルコールがよく用いられるが、インダノン誘導体の溶解性が低いため、液状で仕込むことが困難で、反応を制御することができなかった。
【０００６】
上記課題を解決すべく、本発明者らが鋭意検討を行った結果、驚くべきことに酸化剤として過硫酸アンモニウムを用い、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒を用いることにより、イソクロマノン誘導体を短い工程で、しかも高収率で製造できることを見いだした。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基もしくはＣ１〜Ｃ３のアルコキシル基を示す）で表されるイソクロマノン誘導体を製造するにあたり、
一般式（２）
【化４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同義を示す）で表されるインダノン誘導体を非プロトン性極性溶媒中、過硫酸アルカリ塩で酸化することを特徴とするイソクロマノン誘導体の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【０００９】
本発明で原料として用いる前記一般式（２）で表されるインダノン誘導体は、具体的には、２−インダノン、４，７−ジメチル−２−インダノン、４，７−ジメトキシ−２−インダノン、５，６−ジエチル−２−インダノン、５，６−ジメトキシ−２−インダノン、４，５，６，７−テトラメチル−２−インダノン、４，７−ジクロロ−２−インダノン、５，６−ジブロモ−２−インダノンなどが挙げられる。
【００１０】
本発明の反応に用いる溶媒は非プロトン性極性溶媒であり、非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミアミドなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが溶解性および経済性の両面から最も好ましい。
【００１１】
本発明の方法における反応温度としては、０℃以下では反応の進行が極端に遅くなり、また、５０℃以上ではインダノン誘導体の分解が起こりやすくなることから、０〜５０℃の範囲で適用される。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常は１２時間以内、１〜１０時間の範囲で適用される。
【００１２】
本発明の方法により生成したイソクロマノン誘導体は、反応系から蒸留、再結晶、抽出などの一般的操作によって分離、精製することができる。
【００１３】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
濃硫酸９５５ｇ、水１８１ｍｌを混合し、３０℃以下で過硫酸アンモニウム６１３ｇを加え、２５℃で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３４３ｍｌを３０℃以下で加えた。次に２−インダノン１８０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３４３ｍｌ溶液を２０℃〜３０℃で加えた後、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物に２０℃以下で酢酸エチル１２００ｍｌおよび水８１８ｍｌを加え、攪拌抽出し、二層分離した。水層は酢酸エチル１２００ｍｌで抽出し、すべての有機層を合わせて５ｗ／ｖ％炭酸水素ナトリウム水溶液１２３０ｍｌで２回洗浄し、１５ｗ／ｖ％食塩水１２００ｍｌで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、１／３量まで減圧下濃縮した。得られた濃縮液をｎ−ヘプタン８００ｍｌ中に注ぎ、１０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を減圧下乾燥して、３−イソクロマノンの微黄色結晶を１８２ｇ得た。
【００１５】
実施例２
２−インダノン１８０ｇの代わりに５，６−ジメトキシ−２−インダノン２６２ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、６，７−ジメトキシ−３−イソクロマノンの微黄色結晶を２６０ｇ得た。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、短い工程で、しかも高収率でイソクロマノン誘導体を製造することができる。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒を使用することにより原料の２−インダノン誘導体を液状で注入することが可能となり、反応の制御が容易となる。このことにより、異常反応が起こった際、原料の注入停止により反応を速やかに停止することができ、製造装置の安全性を高める事ができる。更に、本発明の方法は原料２−インダノン誘導体や過硫酸塩を反応溶媒に対して高濃度仕込んでも高収率で酸化反応を行う事ができる為、装置効率上、非常に優れた製造法となり得る。
Claims (3)
- 一般式（１）
- Ｒ1 、Ｒ2 が水素原子である請求項１記載の方法。
- 非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22857498A JP4372242B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | イソクロマノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22857498A JP4372242B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | イソクロマノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000044557A JP2000044557A (ja) | 2000-02-15 |
| JP4372242B2 true JP4372242B2 (ja) | 2009-11-25 |
Family
ID=16878506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22857498A Expired - Fee Related JP4372242B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | イソクロマノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4372242B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
-
1998
- 1998-07-30 JP JP22857498A patent/JP4372242B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000044557A (ja) | 2000-02-15 |
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