CN112480016A - 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 - Google Patents
一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112480016A CN112480016A CN202011504156.5A CN202011504156A CN112480016A CN 112480016 A CN112480016 A CN 112480016A CN 202011504156 A CN202011504156 A CN 202011504156A CN 112480016 A CN112480016 A CN 112480016A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinoxalinone
- acyl
- reaction
- methyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(E)‑1‑酰基‑1‑(3‑喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法。该合成方法是以2(1H)‑喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯为原料,常温下以二氯甲烷为溶剂,在酸催化条件下反应,通过重结晶合成(E)‑1‑酰基‑1‑(3‑喹喔啉酮)甲酮肟。本发明以廉价易得的2(1H)‑喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯为原料,在温和条件下通过酸催化三组分反应得到了系列(E)‑1‑酰基‑1‑(3‑喹喔啉酮)甲酮肟产品,具有反应条件温和、实验操作简单、反应选择性好、产物收率高、产品易分离等优点,该类产品在药物研究领域具有较好的研究和应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成技术领域,具体涉及(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法。
背景技术
喹喔啉酮及其衍生物是一类重要的杂环单元并广泛存在于天然产物、合成化学、材料、医药及农药分子中。近年来研究发现,3-取代喹喔啉酮衍生物具有较好的抗菌、抗病毒、及其他生物活性。例如,喹喔啉酮衍生物卡罗维林常用于治疗平滑肌痛性痉挛、脑循环障碍和耳鸣;1-甲酸异丙酯-3-甲硫基-5-氯喹喔啉酮具有抗艾滋病毒作用;1-乙酸基-3-(4-氯苯巯基)喹喔啉酮是一种酶抑制剂。这些都体现了喹喔啉酮及其衍生物在药物研究领域的应用价值。然而如何通过绿色、简单、温和的反应条件一步构建3-取代的喹喔啉酮衍生物一直是有机合成领域的研究难点。本发明以廉价易得的2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯为原料,在温和条件下通过酸催化三组分反应以高选择性,高产率得到了系列(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟。该化合物是一类新型3-取代喹喔啉酮衍生物,具有较好的研究和应用价值。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明提供了一种简便、高效的(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟,其特征在于其结构式如式(IV)所示:
其中:R1为氢、烷基、卤素、三氟甲基、硝基;R2为氢、烷基、环烷基、烯丙基、炔丙基、苄基;R3为烷基、环烷基、氢化黄体酮基。
所述的(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于以如式(Ⅰ)所示的2(1H)-喹喔啉酮、式(Ⅱ)所示的甲基酮和式(III)所示的亚硝酸叔丁酯为原料,加入有机溶剂中,在酸性条件下合成如式(IV)所示的(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟,其反应方程式如下:
其中: R1为氢、烷基、卤素、三氟甲基、硝基;R2为氢、烷基、环烷基、烯丙基、炔丙基、苄基;R3为烷基、环烷基、氢化黄体酮基。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:1~10:1~5,优选为1:2:2。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的任意一种,有机溶剂与2(1H)-喹喔啉酮的投料质量比为10~100:1,优选为15~50:1。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于酸催化剂为冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、或磷酸中的任意一种,酸催化剂与2(1H)-喹喔啉酮的摩尔比为0.2~5:1,优选为1:1,反应时间为1~12小时,优选为4~8小时,最优为6小时。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于具体包括如下步骤:
将如式(Ⅰ)所示的2(1H)-喹喔啉酮、式(Ⅱ)所示的甲基酮和式(III)所示的亚硝酸叔丁酯置于反应瓶中,加入酸催化剂和有机溶剂,于室温下搅拌反应1~12小时,反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,加入有机溶剂乙酸乙酯萃取分层,有机层经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到褐色固体粗品,粗品经重结晶提纯,得到深黄色固体(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟,重结晶所用的溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的任意一种。
所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于酸催化剂为冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、或磷酸中的任意一种。
通过采用上述技术,本发明以廉价易得的2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯为原料,在温和条件下通过酸催化三组分反应以高选择性,高产率得到了系列(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟产品,该类产品在药物研究领域具有较好的研究和应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.60 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.96 g,收率为80%,熔点为223℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 7.86 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz,1H), 3.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.5,152.7, 152.4, 133.6, 132.3, 132.1, 130.1, 124.4, 115.6, 29.4, 25.9; HRMS(ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C12H11N3O3Na 268.0698; Found 268.0694.
实施例2:
将1-环丙甲基-2(1H)-喹喔啉酮(2.00 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.14 g,收率为75%,熔点为203℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 7.88 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 11.0,6.6 Hz, 1H), 0.52 – 0.43 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.5,152.9, 152.5, 132.9, 132.5, 132.1, 130.4, 124.3, 115.7, 45.9, 25.9, 10.0,4.2; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C15H15N3O3Na 308.1011; Found 308.1011.
实施例3:
将1-乙酸甲酯基-2(1H)-喹喔啉酮(2.18 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.12 g,收率为70%,熔点为221℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 7.90 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz,DMSO) δ 195.9, 153.5, 152.7, 152.4, 133.6, 132.3, 132.1, 130.1, 124.4, 115.6,29.4, 25.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C14H13N3O5Na 326.0753; Found326.0757.
实施例4:
将1-烯丙基-2(1H)-喹喔啉酮(1.86 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.00g,收率为74%,熔点为200℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 7.88 (dd, J =8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J =7.5 Hz, 1H), 5.94 (ddd, J = 22.2, 10.1, 4.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 10.4, 1.0Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 17.3, 1.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.48 (s,3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.4, 152.5, 152.4, 132.6, 132.5,132.0, 131.6, 130.3, 124.4, 117.8, 115.8, 44.1, 25.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+Calcd for C14H13N3O3Na 294.0855; Found 294.0851.
实施例5:
将1-炔丙基-2(1H)-喹喔啉酮(1.84 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.86g,收率为69%,熔点为193℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz,1H), 7.77 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 –7.45 (m, 1H), 5.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.48 (s,3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 200.7, 157.9, 157.7, 156.6, 137.3, 136.9,136.6, 135.1, 129.6, 120.5, 82.9, 80.8, 36.5, 30.6; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+Calcd for C14H11N3O3Na 292.0698; Found 292.0692.
实施例6:
将1-(4-甲基苄基)-2(1H)-喹喔啉酮(2.50 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.55 g,收率为76%,熔点为238℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 7.87(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 5.47 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.4, 153.0, 152.6, 137.3, 133.0, 132.6,132.6, 132.1, 130.4, 129.8, 127.3, 124.5, 115.9, 44.9, 25.9, 21.1; HRMS (ESI)m/z: [M+Na]+ Calcd for C19H17N3O3Na 358.1168; Found 358.1162.
实施例7:
将1-(4-氯苄基)-2(1H)-喹喔啉酮(2.70 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.45 g,收率为69%,熔点为250℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 7.91 –7.88 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dt, J= 5.6, 2.8 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); 13CNMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.3, 152.9, 152.5, 135.0, 132.7, 132.7, 132.5,132.2, 130.5, 129.3, 129.2, 124.7, 115.7, 44.6, 25.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+Calcd for C18H14ClN3O3Na 378.0622; Found 378.0624.
实施例8:
将1,5-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.74 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.05 g,收率为79%,熔点为225℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 7.62 –7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.63 (s,3H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.7,152.6, 150.8, 138.4, 133.8, 131.9, 130.9, 125.5, 113.5, 29.5, 26.0, 17.6;HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H13N3O3Na 282.0855; Found 282.0853.
实施例9:
将6-氯-1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.99 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.96 g,收率为71%,熔点为231℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 7.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H),3.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.8, 154.0, 153.1,152.5, 132.8, 132.6, 131.8, 129.0, 128.3, 117.6, 29.7, 25.9; HRMS (ESI) m/z:[M+Na]+ Calcd for C12H10ClN3O3Na 302.0308; Found 302.0303.
实施例10:
将2(1H)-喹喔啉酮(1.46 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.43 g,收率为62%,熔点为228℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 12.65 (s, 1H),7.80 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =11.0, 4.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 154.0,153.4, 153.3, 132.4, 131.9, 131.8, 129.3, 124.1, 116.2, 25.9; HRMS (ESI) m/z:[M+Na]+ Calcd for C11H9N3O3Na 254.0542; Found 254.0540.
实施例11:
将6-三氟甲基-2(1H)-喹喔啉酮(2.14 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.58 g,收率为53%,熔点为230℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 13.01(s, 1H), 8.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.7, 156.0, 153.2, 152.9,135.3, 131.0, 128.0 (C-F, 3J C-F = 3.8 Hz), 126.7 (C-F, 3J C-F = 3.8 Hz), 124.6(C-F, 2J C-F = 32.8 Hz), 124.3 (C-F, 1J C-F = 272.2 Hz), 117.7, 25.9; 19F NMR (471MHz, DMSO) δ -60.3; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C12H8F3N3O3Na 322.0416;Found 322.0412.
实施例12:
将6-硝基-2(1H)-喹喔啉酮(1.91 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.38 g,收率为50%,熔点为245℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR(126 MHz, DMSO) δ 195.8, 156.5, 154.0, 152.9, 143.0, 138.8, 130.7, 126.1,125.0, 118.1, 25.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C11H8N4O5Na 299.0393;Found 299.0395.
实施例13:
将6,7-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.74 g,10 mmol)、丙酮(1.16 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.55 g,收率为60%,熔点为240℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 12.49(s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s,3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 195.9, 153.6, 153.4, 152.5, 141.5, 132.9,130.5, 130.4, 129.0, 116.1, 25.9, 20.3, 19.3; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcdfor C13H13N3O3Na 282.0855; Found 282.0854.
实施例14:
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.60 g,10 mmol)、丁酮(1.44 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体2.02 g,收率为78%,熔点为227℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 7.86 (dd, J =8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5,1.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H),1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 198.5, 152.8, 152.8,152.5, 133.6, 132.3, 132.1, 130.1, 124.4, 115.6, 31.0, 29.4, 8.3; HRMS (ESI)m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H13N3O3Na 282.0855; Found 282.0857.
实施例15:
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.60 g,10 mmol)、甲基环丙酮(1.68 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.90 g,收率为70%,熔点为208℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 7.87(dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.74 – 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.46 – 7.40 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 – 2.92 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 7.3,4.1 Hz, 2H), 1.01 (dt, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 197.2,153.5, 152.7, 152.5, 133.6, 132.3, 132.1, 130.1, 124.4, 115.6, 29.4, 16.4,11.8; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd for C14H13N3O3Na 294.0855; Found 294.0850.
实施例16:
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(1.60 g,10 mmol)、氢化黄体酮(6.33 g,20 mmol)、三氟乙酸(1.14 g,10 mmol)加入反应瓶中,加入二氯甲烷(50 g)溶解,在常温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.06 g, 20 mmol),搅拌反应6小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50g)淬灭反应,加入二氯甲烷(50 g),充分搅拌后静置分层,有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到褐色粗品,粗品用重结晶法(乙酸乙酯/石油醚=1:1)提纯,得到深黄色固体1.61 g,收率为32%,熔点为399℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.3Hz, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.38 (m, 1H),3.61 (s, 3H), 2.61-2.59 (m 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.07-2.06 (m, 5H), 2.04 –1.95 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 6H), 1.09(s, 3H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ213.7, 201.5, 161.7, 161.4, 158.6, 141.5, 138.7, 137.3, 134.9, 128.7, 120.0,67.8, 61.0, 54.5, 49.0, 48.8, 45.6, 44.1, 43.2, 40.3, 36.4, 36.0, 34.1, 32.0,30.3, 29.1, 27.5, 26.0, 18.5, 17.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Calcd forC30H37N3O4Na 526.2682; Found 526.2690.
实施例17:
1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:1:1,其他操作同实施例1,得1.35 g深黄色固体,收率为55%。
实施例18:
1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:1:5,其他操作同实施例1,得1.54 g深黄色固体,收率为63%。
实施例19:
1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:10:1,其他操作同实施例1,得1.59 g深黄色固体,收率为65%。
实施例20:
1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:10:5,其他操作同实施例1,得1.72 g深黄色固体,收率为70%。
实施例21:
反应溶剂换为乙醇,其他操作同实施例1,得1.00 g深黄色固体,收率为41%。
实施例22:
反应溶剂换为二甲基亚砜,其他操作同实施例1,得0.69 g深黄色固体,收率为28%。
实施例23:
二氯甲烷与2(1H)-喹喔啉酮的投料质量比为15:1,其他操作同实施例1,得0.69 g深黄色固体,收率为66%。
实施例24:
二氯甲烷与2(1H)-喹喔啉酮的投料质量比为50:1,其他操作同实施例1,得1.94 g深黄色固体,收率为79%。
实施例25:
反应催化剂换为冰醋酸,其他操作同实施例1,得0.78 g深黄色固体,收率为32%。
实施例26:
反应催化剂换为磷酸,其他操作同实施例1,得0.44 g深黄色固体,收率为18%。
实施例27:
三氟乙酸与2(1H)-喹喔啉酮的摩尔比为0.2:1,其他操作同实施例1,得1.86 g深黄色固体,收率为76%。
实施例28:
三氟乙酸与2(1H)-喹喔啉酮的摩尔比为5:1,其他操作同实施例1,得1.52 g深黄色固体,收率为62%。
实施例29:
反应时间变为4小时,其他操作同实施例1,得1.69 g深黄色固体,收率为69%。
实施例30:
反应时间变为8小时,其他操作同实施例1,得1.91g深黄色固体,收率为78%。
本发明实施例所得的新型3-取代喹喔啉酮衍生物在药物研究领域具有较好的研究和应用价值,同时在化工、材料、染料等领域具有潜在的应用前景。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于2(1H)-喹喔啉酮、甲基酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:1~10:1~5,优选为1:2:2。
4.根据权利要求2所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的任意一种,有机溶剂与2(1H)-喹喔啉酮的投料质量比为10~100:1,优选为15~50:1。
5.根据权利要求2所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于催化剂为冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、或磷酸中的任意一种,催化剂与2(1H)-喹喔啉酮的摩尔比为0.2~5:1,优选为1:1。
6.根据权利要求2所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于反应时间为1~12小时,优选为4~8小时,最优为6小时。
7.根据权利要求2所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于具体包括如下步骤:
将如式(Ⅰ)所示的2(1H)-喹喔啉酮、式(Ⅱ)所示的甲基酮和式(III)所示的亚硝酸叔丁酯置于反应瓶中,加入催化剂和有机溶剂,于室温下搅拌反应1~12小时,反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,加入有机溶剂乙酸乙酯萃取分层,有机层经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到褐色固体粗品,粗品经重结晶提纯,得到深黄色固体(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟。
8.根据权利要求7所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于有重结晶所用的溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液。
9.根据权利要求7所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的任意一种。
10.根据权利要求7所述的一种(E)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟的合成方法,其特征在于催化剂为冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、或磷酸中的任意一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011504156.5A CN112480016B (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011504156.5A CN112480016B (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112480016A true CN112480016A (zh) | 2021-03-12 |
CN112480016B CN112480016B (zh) | 2022-05-20 |
Family
ID=74914239
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011504156.5A Active CN112480016B (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112480016B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110092760A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-06 | 杭州师范大学 | 一种3-氟代烷氧基-2(1h)-喹喔啉酮及其合成方法 |
-
2020
- 2020-12-18 CN CN202011504156.5A patent/CN112480016B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110092760A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-06 | 杭州师范大学 | 一种3-氟代烷氧基-2(1h)-喹喔啉酮及其合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MOHAMMED SHABAAN等: "Synthesis of novel 3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one derivatives", 《EUROPEAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
PRANJAL K. BARUAH等: "Synthesis, anticonvulsant activity, and neuropathic pain-attenuating activity of N-benzyl 2-amino-2-(hetero)aromatic acetamides", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112480016B (zh) | 2022-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110028489B (zh) | 一种减压法制备苯甲酰胺类化合物的方法 | |
WO2000059868A1 (de) | Substituierte anilinverbindungen | |
CN108033922B (zh) | 一种3-酰基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
CN105218621B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111072577B (zh) | 过渡金属催化的卡宾插入/环合反应高效合成喹喔啉衍生物的绿色合成新方法 | |
CN112480016B (zh) | 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 | |
CN113527218B (zh) | 一种喹喔啉酮衍生物及其合成方法 | |
EP1844019B1 (de) | Verfahren zur herstellung von losartan | |
EP3307717B1 (en) | A novel process for preparing enzalutamide | |
KR100574350B1 (ko) | 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 | |
WO2001058903A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chlor-benzimidazol-derivaten | |
CN107935996A (zh) | 一类3,4‑二氢嘧啶‑2(1h)‑(硫)酮类化合物及其制备方法 | |
EP1833814B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen | |
JP5640283B2 (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
CN112961112B (zh) | 一种(z)-烯胺酮类化合物及其合成方法 | |
CN113200902B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
KR102292794B1 (ko) | 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
DE60308170T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
CN110563687B (zh) | 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法 | |
Reddy et al. | An improved, practical and efficient method for the synthesis of novel N-chloro derivatives using calcium hypochlorite | |
DE4208778C1 (zh) | ||
KR100497105B1 (ko) | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법 | |
CN106316999A (zh) | 一种苯并呋喃‑2,3‑二酮肟衍生物的制备方法与应用 | |
CN117209411A (zh) | 一种吲哚醛及其衍生物的合成方法 | |
KR20230040136A (ko) | 프롤린 이소티오우로늄 염 화합물 및 이를 이용한 베타 하이드록시 카보닐 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |