KR100358855B1 - 사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 조영제의 포접 착체형성 방법 - Google Patents

사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 조영제의 포접 착체형성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 거대고리 분자를 이용하여 기존의 상용화된 조영제(contrast media)와의 착체를 유도하여, 생체 내에서 보다 안정하게 조영제의 역할을 수행하도록 하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 같은 거대고리 분자 내의 공간(cavity)에 조영제가 포접되도록 유도함으로써, 두 물질간의 강한 상호작용에 의해, 기존에 상용화된 조영제가 갖는 부작용들을 완화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 사이클로덱스트린 포접 착체는 환자에게 투여시 환자의 안전을 극대화시키면서 조영제의 주 기능을 제공할 수 있다.

Description

사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 조영제의 포접 착체 형성 방법{PROCESS FOR THE FORMATION OF INCLUSION COMPLEX OF CYCLODEXTRINS OR THEIR DERIVATIVES WITH CONTRAST MEDIA}
본 발명은 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 조영제와 포접시켜 착체로 형성함으로써 기존의 조영제가 갖는 체내 사용시 부작용을 줄여 환자의 안전을 극대화시키면서 조영제의 기능은 유지시키는 방법에 관한 것이다.
조영제는 환자의 병소의 위치와 상태를 진단하기 위한 목적으로 혈관 내로 주입되는 진단시약이며, X선 전산 단층 조영술(X-ray Computed Tomography; CT), 자기 공명 영상법(Magnetic Resonance Imaging; MRI) 등을 이용할 때 투여된다 (문헌[Tilock, C., Adv. Drug Del. Rev., Vol. 37, pp. 33-51, 1999] 참조). 이러한 조영제는 유용한 정보를 주기도 하지만, 체내에 존재할 경우, 두통, 오한, 열, 구토 등과 같은 가벼운 증상에서부터, 실신, 호흡 곤란, 혈압 강하 등의 심각한 부작용을 유발할 수 있으며, 신장 질환, 혈류 이상, 세포 독성 유발, 사망에 이르기까지 치명적인 증상들을 유발할 수 있다 (문헌[Fay, W.P., et al., Thrombo, Hemostat, Vol. 80, pp. 266-272, 1998; Haller, C., et al., Cardiovascular Res., Vol. 33, pp.655-665, 1997; Davidson, A. J., et al., Radiology of the kidney and urinary tract, 2nd ed., W. B. Saunders Co., pp.825-935, 1994; Grainger, R. G., Diagnostic Radiology, 2nd Ed., Churchill Livingstone, Vol. 1. pp. 11-22, 1992; 및 Shebadi, W.H., Radiology Vol. 143, pp. 11-17, 1982] 참조). 따라서, 이러한 조영제의 부작용을 개선하기 위해 투여 속도를 줄이거나, 농도를 낮추어 투여하기도 하고 있다.
또한, X-선용 조영제의 경우, 화학적 구조를 단량체 타입에서 이량체 또는 삼량체로 개선하여 요오드 원자의 비중을 감소시키는 방법도 제안되었다 (문헌[Davidson, A.J., et al., Radiology of the kidney and urinary tract, 2nd Ed., W. B. Saunders Co., pp.825-835, 1994] 참조).
한편, 녹말로부터 얻어지는 사이클로덱스트린은 내부의 빈 공간을 이용하여 작은 화합물을 포접시킬 수 있어 수질 내에 존재하는 방향족 화합물을 제거할 수 있어 환경분야(문헌[Murai, S, et al., Environ. Sci. Technol., Vol. 32, pp. 782-787, 1998] 참조)에 이용되기도 하고, 소수성 항암제나 약물을 포접시켜서 약물 전달매체로서 약학분야([Hirayama, F., et al., Adv. Drug Del. Rev., Vol. 36, pp. 125-141, 1999] 참조)에 이용되기도 하며, 그 외에도 식품, 화장품, 농약 분야 등의 다양한 응용 분야에 사용되고 있는 우수한 생체적합성을 가진 물질로 알려져 있다(문헌[Szejtli, J. et al., Comprehensive supramolecular chemistry, vol. 3, Cyclodextrins, Pergamon, 1996] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 조영제가 갖는 X-선 흡광 등의 진단 기능을 유지하면서도 체내 사용시의 부작용을 유발하는 인자를 사이클로덱스트린에 의해 포접하여 포접 착체를 형성함으로써 부작용 유발 인자가 생체 내 물질과 직접적으로 접촉되지 않도록 차단하여 부작용을 최소화하는데 있다.
도 1은 β-사이클로덱스트린과 나트륨 디아트리조에이트의 조성비에 따라 β-사이클로덱스트린내에 나트륨 디아트리조에이트가 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 2는 교반시간에 따라 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 나트륨 디아트리조에이트가 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 3은 교반시간에 따라 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 나트륨 디아트리조에이트가 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 4는 교반시간에 따라 β-사이클로덱스트린내에 아이오버솔이 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 5는 β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 조성비에 따라 β-사이클로덱스트린내에 아이오버솔이 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 6은 교반시간에 따라 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 아이오버솔이 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 7은 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 조성비에 따라 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 아이오버솔이 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 8은 교반시간에 따라 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 아이오버솔이 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 9는 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 조성비에 따라 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 아이오버솔이 잔류되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 10은 사이클로덱스트린 및 그의 유도체들의 NMR 분석스펙트럼이고,
도 11은 사이클로덱스트린 및 그의 유도체들의 IR 분석스펙트럼이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 조영제와 교반혼합하여 반응시켜 사이클로덱스트린-조영제 포접 착체를 제조하는 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 포접 착체의 형성에 사용될 수 있는 조영제는 당분야에 공지된 통상의 비이온성 또는 이온성 단량체, 이량체 또는 삼량체 타입의 것이 있다. 구체적인 예로는, 이온성 단량체의 예로서 나트륨 디아트리조에이트(나트륨 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리요오도벤조에이트, 시판 상품 Hypaque 50), 메글루민(N-메틸글루카민)과 나트륨 디아트리조에이트의 혼합물(시판 상품 Renografin 60, Urografin), 메글루민 아이오탈라메이트(N-메틸글루카민-5-아세트아미도-2,4,6-트리요오도-N-메틸이소프탈라메이트, 시판 상품 Conray); 비이온성 단량체로서 아이오파미돌((s-)-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요오도-5-락타미도이소프탈아미드, 시판 상품 Isovue 300), 아이오헥솔(N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미도]-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드, 시판 상품 Omnipaque), 아이오버솔(N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[N-(2-디히드록시에틸)글루코아미도]-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드, 시판 상품 Optiray), 아이오프로미드(5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산[(2, 3-디히드록시-N-메틸프로필)-(2,3-디히드록시프로필)]디아미드, 시판 상품 Ultravist); 이온성 이량체로서 메글루민과 나트륨 아이옥사글레이트(상품명 Hexabrix); 비이온성 이량체로서 아이오딕사놀 등이 있다.
본 발명에 따르면, 외부에는 친수성을 가지고 내부에는 소수성을 가져 상기 조영제와 같은 소수성 게스트 분자에 대해 이상적인 공동(cavity)으로서 작용하는 거대고리 분자를 게스트 분자의 포접(encapsulation)에 이용하며, 그러한 거대고리 분자로서 바람직하게 α, β, γ-타입의 사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체 등을 사용한다.
본 발명에서 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 조영제는 조영제 성분에 따라 적절한 몰비, 예를 들면 1:1 내지 10: 1의 몰비로 혼합되어 사용된다. 상기반응물질들을 일정 시간 동안, 예를 들면 0.1 시간 내지 7일간 교반 혼합함으로써 본 발명에서 목적하는 포접 착체를 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 사이클로덱스트린-조영제 포접 착체는 강한 상호작용을 가지고 있어, 조영제의 기능을 그대로 유지하면서도 인체 내에 사용시의 부작용을 효과적으로 차단할 수 있다.
본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린(CD-TRI-EG)의 합성
에틸렌글리콜 1 중량%의 수용액을 상온에서 1 중량%의 모노클로로트리아지닐-β-사이클로덱스트린(monochlorotriazinyl-β-cyclodextrin) (CD-TRI, 독일 Wacker사) 수용액에 1 시간 동안 천천히 적가하고, 약 2 시간 동안 섭씨 0도에서 방치시켰다. 다시 상온에서 15 시간 동안 교반하여 축합 반응을 진행시켰다. 묽은 산 용액을 이용하여 반응 용액을 pH 7까지 떨어뜨려 반응을 종결시키고, 침전된 염은 원심분리기를 이용하여 제거하였다. 남은 맑은 수용액은 분자량 1,000 g/mol 짜리 막을 이용하여 막 여과 방법을 이용하여 정제하였으며, 최종적으로 동결 건조하여 표제 물질을 얻었다.
제조예 2: 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린(CD-TRI-PEG)의 합성
에틸렌글리콜 대신 분자량이 1500인 폴리에틸렌글리콜을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 공정을 반복하여 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린을 얻었다.
상기 제조예 1 및 2에서 얻은 사이클로덱스트린 유도체를 사이클로덱스트린과 함께 NMR 및 IR 분석하여 분석 스펙트럼을 각각 도 10 및 도 11에 나타내었다. IR 분석은 Perkin-Elmer IR 200을 이용하여 KBr 펠렛으로 제작하여 수행하였고, NMR 분석은 300 MHz의 JEOL JNM-LA 300 WB FT-NMR을 이용하여 중수에 녹인 시료에 대해 상온에서 수행하였다. 도 10에서 (a)는 CD-TRI (모노클로로트리아지닐-사이클로덱스트린), (b)는 CD-TRI-EG (모노클로로트리아지닐-사이클로덱스트린-에틸렌글리콜), (c)는 CD-TRI-PEG (모노클로로트리아지닐-사이클로덱스트린-폴리에틸렌글리콜)를 나타낸다.
또한, 상기 사이클로덱스트린 및 그의 유도체들을 수용성 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 분자량을 측정한 결과 (표준분자량 시료로서 폴리에틸렌글리콜 이용, 40 ℃에서 분석), CD-TRI는 Mn(수평균분자량)이 1560이었고, CD-TRI-EG는 Mn이 3360, Mw(중량평균분자량)이 4620, 분자량분포(Mw/Mn)가 1.38이었으며, CD-TRI-PEG는 Mn이 5620, Mw이 6300, 분자량분포(Mw/Mn)가 1.12였다.
실시예 1: β-사이클로덱스트린과 나트륨 디아트리조에이트의 포접 착체 형성
나트륨 디아트리조에이트(sodium diatrizoate) 수용액을 상온에서 β-사이클로덱스트린 수용액과 혼합하여 10 시간동안 교반하여 반응시켰다. 혼합비는 β-사이클로덱스트린 대 나트륨 디아트리조에이트가 1:1, 3:1 및 6:1의 몰비가 되도록 하였다.
생성된 포접 착체의 양을 액상 내 잔존방법(liquid-phase retention method)을 이용하여 분석하였으며(문헌[Spivakov, B.Y. et al.,Nature,315, pp 313-315, 1985] 참조), 사용된 분석 기기는 자외선/가시광선 분광기이고, 최대흡수파장인 240 nm에서 흡광도를 측정하여 농도-흡광도 그래프로부터 얻었으며, 분석된 값으로부터 다음과 같은 계산식에 의해 포접 착체의 형성정도를 시험하였다.
상기 식에서, R은 잔류량이고, Cr및 Co는 각각 특정 시간에서의 조영제의 잔류농도와 초기의 조영제 농도를 나타내고, Z은 여과인자이고, Vf및 Vo는 각각 특정 시간에서의 여과된 부피 및 초기 부피를 나타낸다.
도 1에, 각각의 β-사이클로덱스트린과 나트륨 디아트리조에이트 혼합비에서 여과인자에 따라 β-사이클로덱스트린내에 나트륨 디아트리조에이트가 잔류되는 정도의 변화를 나타내었다. 도 1에서 보듯이, 여과인자에 따른 잔류량은 β-사이클로덱스트리과 나트륨 디아트리조에이트 간의 조성비에 따라 다르게 나타났으며, Z=8에서, 혼합비가 6:1인 경우(▲) 96%, 3:1인 경우(●)는 47%, 1:1인 경우(■)는17% 이상의 조영제가 포접 착체를 형성함을 알 수 있다.
실시예 2: 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체와 나트륨 디아트리조에이트의 포접 착체 형성
β-사이클로덱스트린 대신 제조예 1에서 합성된 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체를 사용하여, β-사이클로덱스트린 유도체와 나트륨 디아트리조에이트의 혼합비를 1:1로 고정하고 포접 착체 형성 반응을 위한 교반 시간을 다양하게 변화시켜 가면서 상기 실시예 1의 공정에 따라 포접 착체를 형성하였으며, 포접 착체의 형성 정도를 측정하였다.
교반시간을 20시간(▼), 10시간(▲), 5시간(●) 및 1시간(■)으로 달리하여 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 나트륨 디아트리조에이트가 잔류되는 정도를 액상내 잔존방법으로 분석하여 도 2에 나타내었으며, 도 2에서 보듯이 Z=8에서 조영제 잔류량은 20시간의 경우 19%, 10시간의 경우 8%, 5시간의 경우 6% 및 1시간의 경우 14%가 잔류되었다.
실시예 3: 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체와 나트륨 디아트리조에이트의 포접 착체 형성
에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 대신 제조예 2에서 합성된 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체를 사용하여 실시예 2의 공정을 반복하였다.
교반시간을 10시간(▲), 5시간(●) 및 1시간(■)으로 변화시켜 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체내에 나트륨 디아트리조에이트가 잔류되는 정도를 액상내 잔존방법으로 분석하여 도 3에 나타내었으며, 도 3에서 보듯이 Z=8에서 1시간 교반시 착체 형성이 이루어지지 않았으며, 5시간 교반시 5%, 10시간 교반시 31% 이상의 착체 형성이 유도되었다.
실시예 4: β-사이클로덱스트린과 아이오버솔(Ioversol)의 포접 착체 형성
나트륨 디아트리조에이트 대신 아이오버솔을 사용하여 상기 실시예 1의 공정을 반복하여 β-사이클로덱스트린-아이오버솔 포접 착체를 형성하였다.
β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 혼합비를 1:1로 고정하고 포접 착체 형성을 위한 교반시간을 10시간(▲), 5시간(●) 및 1시간(■)으로 변화시킨 경우와 β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 혼합비를 6:1(▲), 3:1(●) 및 1:1(■)로 변화시키고 교반시간을 10시간으로 고정시킨 경우의 잔류 정도의 변화를 액상내 잔존방법에 의해 246nm의 파장에서 측정하였으며, 그 결과를 각각 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4에서 보듯이 조성비가 1:1일 때, Z=8에서 1시간 교반시에 84% 이상이 잔류되었으며 10시간 교반시에도 64% 이상이 남아있었다. 또한, 도 5에서 보듯이, 10시간 교반시 조성비가 6:1일 때 Z=8에서 77%가 잔류되었으며, 조성비가 3:1인 경우는 76% 잔류하였다.
실시예 5: 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체와 아이오버솔의 포접 착체 형성
β-사이클로덱스트린 대신 제조예 1에서 합성된 에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체를 사용하여 상기 실시예 4의 공정을 반복하여 포접 착체를 형성하였다.
β-사이클로덱스트린 유도체와 아이오버솔의 혼합비를 1:1로 고정하고 포접 착체 형성을 위한 교반시간을 10시간(▲), 5시간(●) 및 1시간(■)으로 변화시킨 경우와 β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 혼합비를 3:1(●) 및 1:1(■)로 변화시키고 교반시간을 10시간으로 고정시킨 경우의 잔류 정도의 변화를 각각 도 6 및 도 7에 나타내었다.
도 6에서 알 수 있듯이, β-사이클로덱스트린 유도체와 아이오버솔의 혼합비를 1:1로 고정하고 Z=8에서 1시간 교반시 74%, 10시간 교반시 84%의 조영제가 포접착체를 형성하였으며, 도 7에서 알 수 있듯이, 10시간 교반시 조성비가 3:1일 때, Z=8에서 75% 이상의 포접착체를 형성하였다.
실시예 6: 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체와 아이오버솔의 포접 착체 형성
에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 대신 제조예 2에서 합성된 폴리에틸렌글리콜이 도입된 β-사이클로덱스트린 유도체를 사용하여 실시예 5의 공정을 반복하여 포접 착체를 형성하였다.
β-사이클로덱스트린 유도체와 아이오버솔의 혼합비를 1:1로 고정하고 포접 착체 형성을 위한 교반시간을 10시간(▲), 5시간(●) 및 1시간(■)으로 변화시킨 경우와 β-사이클로덱스트린과 아이오버솔의 혼합비를 6:1(▲), 3:1(●) 및 1:1(■)로 변화시키고 교반시간을 10시간으로 고정시킨 경우의 잔류 정도의 변화를 각각 도 8 및 도 9에 나타내었다.
도 8에서 알 수 있듯이, β-사이클로덱스트린 유도체와 아이오버솔의 혼합비를 1:1로 고정하고 Z=8에서 1시간 교반시 75%, 5시간 교반시 72%, 10시간 교반시 76%의 조영제가 포접착체를 형성하였으며, 도 9에서 알 수 있듯이, 10시간 교반시 조성비가 3:1일 때, Z=8에서 80% 이상의 포접착체를 형성하였고, 조성비가 6:1일 때 78%의 착체 형성을 보였다.
실시예 7: β-사이클로덱스트린과 조영제의 포접 착체의 X-선 흡광도 측정
상기 실시예 1에서와 같이 얻은 나트륨 디아트리조에이트와 β-사이클로덱스트린의 포접 착체를 Z=8 이후의 잔류된 착체 용액에 대해 전압 20 kV의 X-선 흡광기를 이용하여 흡광도를 비교하였다. 나트륨 디아트리조에이트와 β-사이클로덱스트린의 조성비와 교반시간에 따른 흡광도 값을 하기 표에 나타내었다.
사이클로덱스트린/나트륨 디아트리조에이트 비율(몰비) 교반시간 εC 값
0:1 0 0.1043
1:1 2 0.1041
1:1 5 0.1043
1:1 10 0.1076
1:1 20 0.1043
1:1 40 0.1065
3:1 1 0.1029
6:1 1 0.1049
표 1로부터, 초기 농도보다 Z=8에서의 조영제 농도가 감소되었음에도 불구하고 착체의 X-선 흡광도가 유사하거나 조성비가 6:1인 경우는 오히려 흡광도가 다소 높게 나타남을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 조영제를 사이클로덱스트린에 포접시켜 제조된 포접 착체는 조영제의 주 기능인 흡광 능력은 소실되지 않고 유지될 수 있을 뿐 아니라 오히려 더 증진될 수 있다.
본 발명에 따라 조영제를 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 반응시켜 포접 착체를 형성하면 조영제의 주 흡광 기능은 저하되지 않으면서도 체내 사용시의 부작용이 최대한 저하될 수 있어 환자의 병소 진단용 조영제로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 조영제와 교반혼합하여 반응시킴으로써 인체 내에 조영제로 투여할 수 있는 사이클로덱스트린-조영제 포접 착체를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    조영제가 나트륨 디아트리조에이트, 아이오버솔, 아이오헥솔, 아이오프로미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 조영제를 1:1 내지 10:1의 몰비로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    0.1 시간 내지 7일간 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
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