CN112694440B - 一种通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应 - Google Patents

一种通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应 Download PDF

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CN112694440B CN202011285926.1A CN202011285926A CN112694440B CN 112694440 B CN112694440 B CN 112694440B CN 202011285926 A CN202011285926 A CN 202011285926A CN 112694440 B CN112694440 B CN 112694440B
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Abstract

本发明提供了一种通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，属于有机合成领域。因为本发明提出以化合物
Figure DDA0002782387040000011
R3‑Bpin为原料，以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂，以
Figure DDA0002782387040000012
为配体，以Cs2CO3为碱，用甲苯做溶剂来合成内酰胺产物，所以本发明通过钯催化的不对称串联Heck/Suzuki偶联反应实现了未活化烯烃的高对映选择性的双官能团化反应，同时在温和的条件下以良好的产率构建了一系列具有手性全碳季碳中心的苯稠环骨架，是一系列天然产物中重要的结构单元，具有广泛的应用价值。

Description

一种通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种通过钯催化未活化 烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应。
背景技术
Heck反应是芳基、烯基卤化物或者烯基三氟甲磺酸酯化合物在 碱的存在下，在Pd(0)配合物的催化下发生烯基化反应，形成一个新 的C-C键。从基元反应的角度分析，其机理为：卤代烷与零价钯发 生氧化加成，生成二价钯配合物中间体，碳碳双键与形成的碳-钯中 间体发生碳-钯键的顺式共平面插入，形成一个碳-碳单键和一个新的 碳-钯键的中间体，随即发生顺式共平面β-H消除，生成新的取代烯烃， 催化剂再生，继续催化循环。近年来，由于对Heck反应有了更好的 理解和认识，在选择合适的反应物、溶剂、碱、添加剂以及最佳反应 所需的催化剂、前体和配体条件方面有了更深入的研究和发展，Heck 反应以及广泛地应用到许多天然产物的关键合成步骤当中。Suzuki 反应是在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反 应，其催化循环过程通常认为是零价钯与卤代芳烃发生氧化加成反应 生成二价钯的络合物，然后与活化的硼化合物发生金属转移反应生成 二价钯的络合物，最后进行还原消除反应生成目标偶联产物和零价 钯。该偶联反应有着对水不敏感、可允许多种官能团存在、可以进行 通常的区域和立体选择性的反应等优点，尤其是，这类反应的无机副 产物是无毒的并且容易除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以 用于工业化生产。随着人们对有机合成化学的更高要求，化学工作者 们试图将串联反应与Heck反应相结合，不仅可以简单有效地合成结 构复杂的化合物，同时还兼备高效、高原子经济等优点。目前，串联 反应已成功应用于一些天然产物和药物活性分子的合成中。
早在150多年前，人们就已经认识到宇宙和生命的非对称现象。 自然界的基本生命现象和相关定律都是由手性产生的，手性是自然界 的基本属性。手性化合物是指分子量、分子结构都相同，就像我们的 左右手一样，两个对映异构体互为镜像关系且不能完全重合。在自然 界中，以及我们平常生活中，手性化合物处处可见，比如我们生病时 吃的药品往往具有一个或多个手性中心。另外，手性化合物的不同构 型往往具有不同的作用。最被观众所熟知的一件悲剧，上世纪50至 60年代，反应停(沙利度胺)被广泛使用治疗千孕妇早期呕吐，同 时也导致了胎儿畸形，在全世界大约出生了1万余＂海豹畸形婴 儿＂。后研究可知，反应停药物中含有两种构型的化合物，其中的S 构型具有致畸作用。手性合成化学和工业也密切相关，20世纪后崛 起的“手性药物”工程就是一个很好的例证；此外，在香料、食品添加 剂、农药等同样存在“手性”的要求。因此，合成单一的光学纯的手性 分子是非常有意义的。目前，我们获得光学纯化合物主要有三种途径， 对映体拆分、手性化合物转化、不对称催化合成。其中不对称催化因 为能够使用少量的催化剂便可获得预期的光学活性产物，因此，一直 是研究的热点和前沿。
不对称Heck反应是一种合成复杂天然产物重要手段。从机理上 而言，经典的Heck反应和串联Heck反应都需要经过相同的立体中 心生成步骤(烯烃碳钯化过程)，然而，在串联Heck反应中，由于σ- 烷基钯物种的生成是可逆的，且亲核/亲电试剂的存在可能会影响反 应的对映选择性，因此开发不对称串联Heck反应具有很大的挑战性。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种通过钯 催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应。
本发明提供了一种通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki 偶联反应，具有这样的特征，反应式如下：
Figure BDA0002782387030000031
其中，化合物1中R1选自氢、卤素、C1-C10的烷烃基、C1-C10的烷氧 基中的任意一种；R2选自芳基、C1-C10的烷烃基中的任意一种；PG 为Bn或PMB(对甲氧基苄基)，X为F、Cl、Br、I中的任意一种； 化合物2中R3选自C2-C10的烯基或
Figure BDA0002782387030000032
其中R4、R5分别独立选 自氢、卤素、氨基、芳基、C1-C10的烷烃基、C1-C10的硅氧基、C1-C10的酯基中的任意一种；配体为
Figure BDA0002782387030000041
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征，反应步骤如下：步骤1，在惰性气体保护 下，将钯催化剂、配体加入溶剂进行搅拌，得混合液A；步骤2，向 混合液A中加入化合物1、化合物2、碱，在一定的温度下反应一定 时间，反应完成后，纯化，得目标产物3。
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征：其中，步骤2中的一定温度为50℃-70℃， 优选60℃。
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征：其中，步骤2中的一定时间为50h-70h， 优选为60h。
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征，其中，化合物1、化合物2、钯催化剂、 配体、碱的摩尔比为1:(1.2-1.8):(0.020-0.030):(0.03-0.06):(2.0-3.0)。
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征：其中，钯催化剂为Pd2(dba)3·CHCl3。
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征：其中，溶剂为甲苯。
本发明提供的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联 反应，还具有这样的特征：化合物1与甲苯的比例为 (0.08mmol-0.15mmol)：1ml，优选0.1mmol：1ml。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/ Suzuki偶联反应，因为本发明提出以化合物
Figure BDA0002782387030000051
Figure BDA0002782387030000052
为原料，以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂，以
Figure BDA0002782387030000053
为配体， 以Cs2CO3为碱，用甲苯做溶剂来合成内酰胺产物，所以本发明通过 钯催化的不对称串联Heck/Suzuki偶联反应实现了未活化烯烃的高 对映选择性的双官能团化反应，同时在温和的条件下以良好的产率构 建了一系列具有手性全碳季碳中心的苯稠环骨架，是一系列天然产物 中重要的结构单元，具有广泛的应用价值。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于 明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
下述实施例中使用的原料溶剂均为商业途径购进。
下述实施例中的配体均参照专利CN 108864189制得。
<实施例1>
一种化合物3a的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000061
其中，L为配体，其结构式为
Figure BDA0002782387030000062
化合物3a的合成步骤如下：
步骤1，氩气氛围下向10mL反应管中加入Pd2(dba)3·CHCl3(2.5 mmol％,2.6mg)、手性配体L(5mmol％,3.2mg)和2mL甲苯，室温条 件下搅拌1小时；
步骤2，氩气氛围下向预搅拌好的反应管中依次加入化合物1a (0.2mmol,78.2mg)、化合物2a(0.3mmol,61.2mg)和Cs2CO3(2.5equiv, 81.5mg)，60℃下搅拌60小时，反应通过TLC板检测，待反应完全 过柱(柱层析硅胶装柱)，用洗脱剂(先用石油醚洗脱，再用体积比 为20/1-10/1的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱)洗脱，旋干溶剂得产物3a 为黄色液体，产率为84％，ee值为92％。
化合物3a的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.27(m,1H),7.46–7.29(m, 7H),7.25–7.13(m,3H),7.00–6.91(m,1H),6.78–6.66(m,2H),4.99– 4.73(m,2H),3.42–3.13(m,2H),2.90–2.64(m,2H),1.24(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.53,125.00,117.06,116.94, 111.68,110.61,108.89,108.75,108.22,107.84,107.68,107.04,106.52, 104.92,35.71,30.97,25.98,18.06,2.19.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C24H23NO:341.1780,found 341.1778.
<实施例2>
一种化合物3b的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000071
化合物3b的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2b。化合物3b为黄色液体，产率为94％，ee值为92％。
化合物3b的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.26(m,1H),7.43–7.28(m, 7H),7.01–6.96(m,3H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),5.00–4.71(m,2H), 3.40–3.12(m,2H),2.84–2.61(m,2H),2.33(s,3H),1.22(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.47,145.12,136.97,135.94, 133.68,131.59,130.41,128.75,128.62,128.44,128.07,127.55,126.87, 124.80,55.49,50.87,45.42,37.91,22.03,20.96.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C25H25NO:355.1936,found 355.1935.
<实施例3>
一种化合物3c的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000081
化合物3c的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2c。化合物3c为黄色液体，产率为94％，ee值为92％。
化合物3c的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.22(m,1H),7.40–7.29(m, 7H),6.86–6.80(m,3H),6.60–6.56(m,2H),4.85–4.76(m,2H),3.42 –3.08(m,2H),2.84–2.53(m,2H),1.19(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.07,144.08,136.59,132.14, 131.55,131.47,131.26,128.52,128.38,128.35,127.32,126.74,124.56, 114.30,114.09,55.36,50.50,44.62,37.56,21.58.
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-116.51；
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C24H22FNO:359.1685,found 359.1680.
<实施例4>
一种化合物3d的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000082
化合物3d的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2d。化合物3d为黄色液体，产率为87％，ee值为89％。
化合物3d的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.25(m,1H),7.85–7.82(m, 2H),7.42–7.28(m,7H),6.86–6.83(m,1H),6.73–6.70(m,2H),4.89 –4.78(m,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.12(m,2H),2.95–2.62 (m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.45,164.31,144.09,142.12, 136.75,131.63,130.41,128.86,128.81,128.64,128.62,127.97,127.64, 127.12,124.82,60.82,55.76,50.77,45.69,37.96,21.87,14.24.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C27H27NO3:413.1991,found 413.1990.
<实施例5>
一种化合物3e的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000091
化合物3e的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2e。化合物3e为白色固体，产率为85％，ee值为91％。
化合物3e的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35–8.33(m,1H),7.48–7.28(m, 14H),6.96–6.91(m,2H),6.75–6.72(m,1H),5.01–4.76(m,2H),3.50 –3.19(m,2H),3.02–2.67(m,2H),1.30(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.36,144.55,140.78,140.51, 137.24,136.81,131.49,129.37,129.33,128.82,128.60,128.55,128.14, 128.09,127.54,127.18,126.93,125.19,125.03,55.94,50.80,45.84, 38.00,22.01.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C30H27NO:417.2093,found 417.2090.
<实施例6>
一种化合物3f的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000101
化合物3f的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为2f。化合物3f为白色固体，产率为85％，ee值为91％。
化合物3f的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.23(m,1H),7.42–7.28(m, 7H),7.21–7.16(m,1H),6.96–6.91(m,1H),6.80–6.74(m,2H),6.62 –6.59(m,1H),5.01–4.72(m,2H),3.56(s,3H),3.42–3.23(m,2H), 3.16–2.62(m,2H),1.24(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.41,157.80,145.14,136.99, 132.10,131.21,128.52,128.42,128.34,127.72,127.41,126.54,125.47, 124.67,119.63,109.97,56.22,54.77,50.84,38.49,38.30,22.35.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C25H25NO2:371.1885,found 371.1879.
<实施例7>
一种化合物3g的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000111
化合物3g的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2g。化合物3g为黄色液体，产率为77％，ee值为90％。
化合物3g的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.25(m,1H),7.44–7.27(m, 7H),7.05–7.00(m,1H),6.96–6.93(m,1H),6.70–6.64(m,2H),6.55 (d,J＝7.9Hz,1H),5.08–4.65(m,2H),3.37(dd,J＝109.5,12.7Hz, 2H),2.94(d,J＝14.0Hz,1H),2.79(s,3H),2.46(d,J＝14.1Hz,1H),1.32(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.30,145.36,144.65,136.84, 132.75,132.00,128.94,128.71,128.04,127.76,127.67,127.25,125.11, 121.53,118.29,116.28,56.59,50.96,40.87,38.45,22.47.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C24H24N2O:356.1889,found 356.1884.
<实施例8>
一种化合物3h的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000121
化合物3h的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2h。化合物3h为黄色液体，产率为99％，ee值为82％。
化合物3h的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.23(m,1H),7.41–7.28(m, 7H),6.93–6.88(m,1H),6.73–6.68(m,2H),6.14(d,J＝2.7Hz,1H), 5.06–4.66(m,2H),3.61(s,3H),3.55(s,3H),3.45–3.23(m,2H),3.07 –2.65(m,2H),1.25(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.48,152.63,152.23,144.99, 137.02,131.32,128.64,128.57,128.55,127.53,126.74,126.56,125.06, 117.93,112.59,110.98,56.66,55.58,55.47,51.00,38.83,38.50,22.45.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C26H27NO3:401.1991,found 401.1991.
<实施例9>
一种化合物3i的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000131
化合物3i的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2i。化合物3i为白色固体，产率为89％，ee值为90％。
化合物3i的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.84– 7.81(m,1H),7.71–7.65(m,2H),7.51–7.30(m,9H),7.21(d,J＝1.7 Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H), 5.03–4.79(m,2H),3.47–3.19(m,2H),3.09–2.80(m,2H),1.29(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.48,144.74,136.89,134.42, 132.92,132.02,131.56,129.08,128.94,128.79,128.62,128.58,128.05, 127.58,127.45,127.43,127.03,126.98,125.87,125.46,124.93,55.77, 50.88,45.87,38.16,21.96.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C28H25NO:391.1936,found 391.1932.
<实施例10>
一种化合物3j的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000132
化合物3j的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2j。化合物3j为黄色液体，产率为>99％，ee值为81％。
化合物3j的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.51– 7.47(m,1H),7.40–7.30(m,6H),7.25(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.54– 5.43(m,1H),5.03–4.89(m,2H),4.88–4.67(m,2H),3.33–3.20(m, 2H),2.28–2.25(m,2H),1.24(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.20,145.30,136.92,133.22, 131.83,128.75,128.53,128.09,127.48,126.77,124.11,118.58,54.89, 50.62,43.71,36.84,22.76.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C20H21NO:291.1623,found 291.1622.
<实施例11>
一种化合物3k的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000141
化合物3k的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物2a 替换为化合物2k。化合物3k为黄色液体，产率为96％，ee值为84％。
化合物3k的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.44–7.30(m,9H),7.27–7.22(m,3H),6.22(d,J＝15.7 Hz,1H),5.84–5.77(m,1H),4.92–4.75(m,2H),3.41–3.25(m,2H), 2.43–2.37(m,2H),1.31(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.23,145.34,136.99,133.55, 131.90,128.79,128.62,128.58,128.38,128.06,127.55,127.19,126.86, 126.00,124.83,124.08,54.78,50.52,42.86,37.42,22.63.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C26H25NO:367.1936,found 367.1934.
<实施例12>
一种化合物3l的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000151
化合物3l的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物1a 替换为化合物1l。化合物3l为黄色液体，产率为84％，ee值为94％。 化合物3l的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.25(m,1H),7.41–7.29(m, 7H),7.20–7.14(m,3H),6.87–6.83(m,1H),6.70–6.67(m,2H),4.81 (d,J＝1.8Hz,2H),3.51–3.19(m,2H),2.68–2.65(m,2H),1.69–1.52 (m,2H),1.27–1.15(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.15,143.22,136.89,136.68, 131.22,130.56,128.88,128.62,127.70,127.55,126.79,126.36,125.55, 53.71,50.99,44.15,41.00,36.68,17.05,14.60.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C26H27NO:369.2093,found 369.2093.
<实施例13>
一种化合物3m的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000161
化合物3m的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物 1a替换为1m。化合物3m为白色固体，产率为56％，ee值为88％。
化合物3m的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.82 (dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz, 1H),7.44–7.24(m,10H),7.22–7.17(m,3H),7.02(dd,J＝7.8,1.2Hz, 1H),6.96(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.93–6.90(m,2H),4.61–4.45(m, 2H),3.68(d,J＝14.6Hz,1H),3.46–3.31(m,2H),3.28–3.20(m,2H), 3.04(d,J＝14.0Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.71,142.29,136.72,136.65, 133.63,133.03,132.84,131.20,130.65,129.02,128.73,128.69,128.55, 128.33,128.00,127.52,127.27,127.05,126.59,126.19,125.67,125.23, 124.79,123.47,53.33,50.60,43.74,42.55,38.98.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C34H29NO:467.2249,found 467.2246.
<实施例14>
一种化合物3n的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000171
化合物3n的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物1a 替换为1n。化合物3n为黄色液体，产率为68％，ee值为94％。
化合物3n的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.42–7.28 (m,5H),7.23–7.18(m,4H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.76–6.73(m, 2H),5.01–4.70(m,2H),3.38–3.12(m,2H),2.88–2.64(m,2H),2.44 (s,3H),1.22(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.63,142.00,136.96,136.94, 136.61,132.31,130.49,129.13,128.58,127.78,127.69,127.51,126.32, 124.76,55.66,50.84,45.85,37.60,22.11,20.94.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C25H25NO:355.1936,found 355.1933.
<实施例15>
一种化合物3o的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000181
化合物3o的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物1a 替换为化合物1o。化合物3o为黄色液体，产率为82％，ee值为97％。
化合物3o的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.40–7.31 (m,6H),7.24–7.19(m,3H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.73–6.71(m, 2H),4.95–4.71(m,2H),3.39–3.13(m,2H),2.85–2.63(m,2H),1.21 (s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.66,150.74,146.81,140.16, 136.92,131.46,128.56,128.47,128.15,127.85,127.50,123.22,122.56, 108.66,104.33,101.55,85.75,83.54,54.82,50.64,37.16,30.50,22.95.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C24H22ClNO:375.1390,found 375.1389.
<实施例16>
一种化合物3p的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000182
化合物3p的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物1a 替换为化合物1p。化合物3p为黄色液体，产率为67％，ee值为93％。
化合物3p的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.24(m,1H),7.42–7.38(m, 2H),7.37–7.32(m,2H),7.23–7.15(m,3H),6.96–6.86(m,3H),6.76 –6.71(m,2H),4.87–4.70(m,2H),3.81(s,3H),3.40–3.13(m,2H), 2.88–2.62(m,2H),1.23(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.30,159.02,144.78,136.81, 131.49,130.49,129.96,128.99,128.67,128.11,127.67,126.87,126.35, 124.78,113.92,55.30,55.16,50.08,45.77,37.86,21.99.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C25H25NO2:371.1885,found 371.1884.
<实施例17>
一种化合物3a的制备反应式如下：
Figure BDA0002782387030000191
化合物3a的合成步骤与实施例1类似，区别仅在于将化合物 1a替换为化合物1q。化合物3a为黄色液体，产率为73％，ee值为 89％。
化合物3a的核磁数据及特征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.27(m,1H),7.46–7.29(m, 7H),7.25–7.13(m,3H),7.00–6.91(m,1H),6.78–6.66(m,2H),4.99– 4.73(m,2H),3.42–3.13(m,2H),2.90–2.64(m,2H),1.24(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.53,125.00,117.06,116.94, 111.68,110.61,108.89,108.75,108.22,107.84,107.68,107.04,106.52, 104.92,35.71,30.97,25.98,18.06,2.19.
HRMS(EI):m/z:[M]+Calcd for C24H23NO:341.1780,found 341.1778.
<对照例>
Figure BDA0002782387030000201
步骤1，氩气氛围下向10mL反应管中加入Pd2(dba)3·CHCl3(2.5 mmol％,2.6mg)、手性配体L(5mmol％,3.2mg)和2mL甲苯，室温条 件下搅拌1小时；
步骤2，氩气氛围下向预搅拌好的反应管中依次加入化合物1q (0.2mmol,78.2mg)、化合物2a(0.3mmol,61.2mg)和Cs2CO3(2.5equiv, 81.5mg)，60℃下搅拌60小时，反应通过TLC板检测，未观察到目 标产物。
实施例的作用与效果
根据本实施例所涉及的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/ Suzuki偶联反应，因为本实施例提出以化合物
Figure BDA0002782387030000211
R3-Bpin为原料，以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂，以
Figure BDA0002782387030000212
为配体，以Cs2CO3为碱，用甲苯做溶剂来合成内酰胺产物，所以本实施例通过钯催化的 不对称串联Heck/Suzuki偶联反应实现了未活化烯烃的高对映选择 性的双官能团化反应，同时在温和的条件下以良好的产率构建了一系 列具有手性全碳季碳中心的苯稠环骨架，是一系列天然产物中重要的 结构单元，具有广泛的应用价值。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护 范围。

Claims (6)

1.一种通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003549111140000011
其中，化合物1中R1选自氢、卤素、C1-C10的烷烃基、C1-C10的烷氧基中的任意一种；R2选自芳基、C1-C10的烷烃基中的任意一种；PG为Bn或PMB，X为F、Cl、Br、I中的任意一种；
化合物2中R3选自C2-C10的烯基或
Figure FDA0003549111140000012
其中R4、R5分别独立选自氢、卤素、氨基、芳基、C1-C10的烷烃基、C1-C10的硅氧基、C1-C10的酯基中的任意一种；
配体为
Figure FDA0003549111140000013
所述钯催化剂为Pd2(dba)3·CHCl3，
所述溶剂为甲苯，
所述碱为Cs2CO3。
2.根据权利要求1所述的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，其特征在于，反应步骤如下：
步骤1，在惰性气体保护下，将钯催化剂、所述配体加溶剂进行搅拌，得混合液A；
步骤2，向所述混合液A中加入所述化合物1、所述化合物2、碱，在一定的温度下反应一定时间，反应完成后，纯化，得目标产物3。
3.根据权利要求2所述的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，其特征在于：
其中，所述一定温度为50℃～70℃。
4.根据权利要求2所述的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，其特征在于：
其中，所述一定时间为50h-70h。
5.根据权利要求2所述的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，其特征在于，
其中，所述化合物1、所述化合物2、所述钯催化剂、所述配体、所述碱的摩尔比为1:(1.2-1.8):(0.020-0.030):(0.03-0.06):(2.0-3.0)。
6.根据权利要求2所述的通过钯催化未活化烯烃的串联Heck/Suzuki偶联反应，其特征在于：
其中，所述化合物1与所述甲苯的比例为(0.08mmol-0.15mmol)：1ml。
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