CN102731324B - 一种常压催化还原制备丝氨醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于诊断用药的制备方法领域，具体提供了一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，该方法是：将原料5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷通过催化剂和水合肼组成的还原体系还原，将硝基还原为氨基，最后是用盐酸将丙酮保护基水解即得到高纯度的丝氨醇，而且催化剂可以重复使用。该方法具有收率高，纯度好，成本较低的特点。

Description

一种常压催化还原制备丝氨醇的方法

技术领域

本发明属于化学药中的诊断用药的制备方法领域，涉及一种常压催化还原制备丝氨醇的方法。

背景技术

丝氨醇（化学名称：2-氨基-1,3-丙二醇）是一种诊断用药中间体，是用来合成碘帕醇的主要原料，在X射线诊断学中，X射线造影剂是一种重要的诊断用药，其中又以碘造影剂应用最广、发展最快。其中碘帕醇商品名为典比乐(Iopamidol)，1981年首次在意大利上市，具有含碘量高、渗透压低、耐受性好、性能稳定等优点，成为世界上最广泛应用的非离子型X射线造影剂之一，目前已广泛用在尿路、血管、心室、艟室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT等造影检查，国际上对此产品的需求存在非常大的市场潜力。 

当前国内外制备丝氨醇的主要方法有：比较早报道的是由Schmidt,E.等人（Chemische Berichte; vol. 52; (1919); p. 393,395）和Den Otter等人（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas; vol. 57; (1938); p. 13,22）提出的方法，以硝基甲烷和多聚甲醛为起始原料合成2-硝基-1,3-丙二醇，再以氢气-钯炭（草酸），氢气-钌炭等贵金属还原得到丝氨醇，其合成路线如下式：

该方法用到的都是很贵重的金属做催化剂，用氢气作还原剂，反应压力较高，成本太高，不适合工业化生产。

US4448999中所道了用2-硝基-1,3-丙二醇的单钠盐在氯化铵存在下，加氢气-钯炭还原硝基，而且用到很高的压力（3~6MPa），其合成路线如下式：

上述的制备方法虽然比较简单、收率也比较高，但用到催化剂量比较大，价格比较昂贵，还有一个不足就是加氢的压力太高（3~6MPa），对设备要求高，而且不安全，也不适合工业化生产；CN1948272报道也是采用这条路线，只是改用水合肼做还原剂，可以不加氢气，但是中间体2-硝基-1,3-丙二醇的单钠盐不易制备和提纯，催化剂依旧是采用价格昂贵的钯炭做催化剂，而且重复使用催化剂时活性下降。

CN101100439报道以丙二酸二乙酯为原料，经亚硝基化、金属钠一乙醇还原得到丝氨醇，其合成路线如下式：

上述的制备方法步骤虽然比较简单，但用到金属钠的量太大，而且操作性不是很好，在实际生产中操作起来有一定的危险性，该反应的后处理不是很简洁，容易影响产品质量。综上所述，开发出一条成本低，操作性好，而且产品质量符合要求的工艺势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种成本低，操作性好，而且产品质量能够达到国内外制备碘帕醇要求的丝氨醇制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，具体步骤为：

（a）按重量份计，将100份5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷，200份-1200份溶剂和52份-130份还原剂加入反应釜中，升温到40℃~85℃催化还原反应3~8小时，得到中间产物；所述还原剂由加2份~10份的催化剂和50份-120份质量浓度为75%-85%的水合肼组成， 其中催化剂为雷尼镍（Raney-Ni）或钯炭(Pd/C)；

（b）催化还原完成后，滤除催化剂，然后在步骤（a）所述中间产物（II）中加入盐酸水解（将丙酮保护基水解），即得到高纯度的丝氨醇（III）。

其中催化反应的反应式如下：

步骤（a）所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述溶剂优选为甲醇。

步骤（a）所述催化剂优选为雷尼镍。

所述水合肼的加入方式为滴加。

步骤（b）所述盐酸的质量浓度为15%~36%，加入量以水解完全为准。

    本发明所用的催化剂可以重复使用，从成本和质量考虑最优为使用3~4次。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

1、本发明的制备方法巧妙的将两个羟基先保护起来，然后在常压下进行催化还原，该还原反应能很好进行，硝基还原为氨基彻底，避免了工业生产使用高压氢化所带来的设备要求高，生产过程中使用氢气容易发生安全事故等风险。

2、催化剂便宜，并且可以重复使用3~4次，从而有效的降低了成本。

3、产品无其它副产物，符合国内外合成碘帕醇原料药的要求。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

实施例１

往2000 ml的反应瓶内加入1200 g甲醇，投入200 g主原料5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷（I），再加入4 g雷尼镍，开启搅拌，使反应瓶内温度保持在60~65℃之间，缓慢滴加质量浓度为80%的水合肼135g，保温反应3小时，催化还原完成后，滤掉雷尼镍，雷尼镍可重复使用到下一批，减压蒸干甲醇即得到中间产物（Ⅱ），再加入400 g质量浓度为 18%的稀盐酸水解即得到丝氨醇的粗品，再重结晶即得约95 g丝氨醇，取样测GC纯度99.8%左右。

实施例2

往2000 ml的反应瓶内加入1100 g乙醇，投入200 g主原料5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷（I），再加入6 g雷尼镍，开启搅拌，使反应瓶内温度保持在70~75℃之间，缓慢滴加质量浓度为80%的水合肼150 g，保温反应5小时，催化还原完成后，滤掉雷尼镍，雷尼镍可重复使用到下一批，减压蒸干乙醇即得到中间产物（Ⅱ），再加入400 g质量浓度为 20%的稀盐酸水解即得到丝氨醇的粗品，再重结晶即得约92 g丝氨醇，取样测GC纯度99.7%左右。

实施例3

往2000 ml的反应瓶内加入1000 g乙酸乙酯，投入200 g主原料（Ⅰ），再加入6 g雷尼镍，开启搅拌，使反应瓶内温度保持在70~75 ℃之间，缓慢滴加质量浓度为80%的水合肼180g，保温反应8小时，催化还原完成后，滤掉雷尼镍，雷尼镍可重复使用到下一批，减压蒸干乙酸乙酯即得到中间产物（Ⅱ），再加入500 g质量浓度为 15%的稀盐酸水解即得到丝氨醇的粗品，再重结晶即得约81g丝氨醇，取样测GC纯度99.5%左右。

实施例4

往2000 ml的反应瓶内加入1200 g甲醇，投入200 g主原料（Ⅰ），加入6 g实施例3中回收的雷尼镍，开启搅拌，使反应瓶内温度保持在60~65℃之间，缓慢滴加质量浓度为80%的水合肼200 g，保温反应8小时，催化还原完成后，滤掉雷尼镍，减压蒸干甲醇即得到中间产物（Ⅱ），再加入400g质量浓度为18%的稀盐酸水解即得到丝氨醇的粗品，再重结晶即得约90 g丝氨醇，取样测GC纯度99.6%左右。

实施例5

往2000 ml的反应瓶内加入1200 g乙醇，投入200g主原料（Ⅰ），再加入10 g钯炭，开启搅拌，使反应瓶内温度保持在70~75℃之间，缓慢滴加质量浓度为80%的水合肼200g，保温反应8小时，催化还原完成后，滤掉钯炭，钯炭可重复使用到下一批，减压蒸干乙醇即得到中间产物（Ⅱ），再加入400 g质量浓度为 18%的稀盐酸水解即得到丝氨醇的粗品，再重结晶即得约75g丝氨醇，取样测GC纯度99.5%左右。

需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，具体步骤为：

（a）按重量份计，将100份5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷，200份~1200份溶剂和52份~130份还原剂加入反应釜中，升温到40℃~85℃催化还原反应3~8小时，得到中间产物；所述还原剂由2份~10份的雷尼镍和50份~120份质量浓度为75%~85%的水合肼组成；

（b）催化还原完成后，滤除催化剂，然后在步骤（a）所述中间产物中加入盐酸水解，即得到丝氨醇。

2.根据权利要求1所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，步骤（a）所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。

3.根据权利要求2所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，所述溶剂为甲醇。

4.根据权利要求1或2所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，步骤（a）所述水合肼的加入方式为滴加。

5.根据权利要求1或2所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，步骤（b）所述盐酸的质量浓度为15%~36%，加入量以水解完全为准。