WO2023116856A1 - 芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2023116856A1
WO2023116856A1 PCT/CN2022/141252 CN2022141252W WO2023116856A1 WO 2023116856 A1 WO2023116856 A1 WO 2023116856A1 CN 2022141252 W CN2022141252 W CN 2022141252W WO 2023116856 A1 WO2023116856 A1 WO 2023116856A1
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PCT/CN2022/141252
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王玉光
蔡森林
何敏
冯振华
吴新亮
赵强
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上海再极医药科技有限公司
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    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to an aromatic vinyl compound, a metal complex thereof, a preparation method and application thereof.
  • Radiopharmaceuticals refer to a class of special drugs containing radionuclides for medical diagnosis and treatment, compounds or biological agents labeled with radionuclides used in the body for medical diagnosis or treatment, and are divided into diagnostic radiopharmaceuticals and therapeutic radiopharmaceuticals .
  • These two types of drugs include radioactive non-metallic drugs and radioactive metal drugs.
  • the former includes radioactive non-metallic nuclide drugs such as 131 I and 18 F, while the latter includes radioactive metals such as 68 Ga, 177 Lu, and 186 Re. nuclide drugs.
  • PD-1 programmed death 1
  • programmed death receptor 1 is an important immunosuppressive molecule. It is a member of the CD28 superfamily and was originally cloned from the apoptotic mouse T-cell hybridoma 2B4.11. Immunomodulation targeting PD-1 is of great significance in anti-tumor, anti-infection, anti-autoimmune diseases and organ transplant survival. Its ligand PD-L1 can also be used as a target, and corresponding antibodies and small molecule drugs can also inhibit the combination of PD-1 and PD-L1, thereby activating the immune response to eliminate tumor cells.
  • aromatic vinyl derivative compounds containing radioactive metal elements have not been successfully marketed as small-molecule nuclide drugs targeting PD-L1, and there is no relevant research on the use of such compounds in PET tumor imaging and tumor treatment.
  • Technical report
  • the object of the present invention is to provide a novel aromatic vinyl compound, its metal complex and its preparation method and application.
  • the present invention provides a compound represented by general formula II or its metal complex, or a tautomer of any of the foregoing (ie, the compound represented by the aforementioned general formula II or its metal complex) or Stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing (i.e., compounds represented by the foregoing general formula II or their metal complexes, tautomers, and stereoisomers), or any of the foregoing
  • the solvate of one i.e. the compound represented by the aforementioned general formula II or its metal complexes, tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently CH or N;
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R a ;
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or halogen
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b ;
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, deuterium, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R c ; or, R 5 , R 6 and the The nitrogen atoms together form a 5-7 membered heterocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c ; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4 each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • Each R a , each R b and each R c is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH or -C (O) OR g ;
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-S-, C 1 -C 4 alkyl-O-, -C( O)NH 2 , -C(O)OC 1-4 alkyl, -OR 8a , -NHR 8a , -NR 8a R 8b , -NH-C(O)-R 8d , substituted by one or more R 8c C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-S- substituted by one or more R 8c or C 1 -C 4 alkyl-O- substituted by one or more R 8c ;
  • two adjacent R 8 together with the carbon atoms on the benzene ring to which they are attached form a 5-7 membered carbocyclic ring, a 5-7 membered heterocyclic ring, or 5 substituted by one or more C 1-4 alkyl groups.
  • Each R 8a , R 8b and each R 8c is independently C 1 -C 4 alkyl-S-, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH , -(C 1 -C 4 alkylene) -COOH, -C(O)OC 1 -C 4 alkyl, -C(O)NH 2 , -C(O)NHC 1 -C 4 alkyl, 5 -7-membered heterocycle or -NR 8e R 8f ; in the 5-7-membered heterocycle, the type of the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the The number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • R 8e and R 8f are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by 1 or more R 8g ;
  • Each R 8g is independently halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyl, -NR 8h R 8k , C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH, -(C 1 -C 4 alkylene)- COOH, -C(O)OC 1 -C 4 alkyl, -C(O)NH 2 or -C(O)NHC 1 -C 4 alkyl;
  • R 8h and R 8k are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • Each R 8d is independently C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 8d-1 or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 8d-2 ; said 5- In the 10-membered heteroaryl group, the type of the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1, 2 or 3 ;
  • Each R 8d-1 and R 8d-2 is independently C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R 8d-1-1 ;
  • Each R 8d-1-1 is independently a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by a carboxyl group; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the type of the heteroatom is independently selected from N, O and One or more of S, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • each Y 1 is independently -C(O )-, -C(O)O-, -O-, -NH-, -C(O)NH- or -NHC(O)NH-; or
  • each Y3 is independently -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -NH-, -C(O)NH- or -NHC(O)NH-;
  • Y 2 is a 5-7 membered carbocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring. In the 5-7 membered heterocyclic ring, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N , O and S;
  • L 1 is unsubstituted or 1, 2 or 3 H contained in L 1 are each independently substituted by R 7 ;
  • n, m and p are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14;
  • Each R 7 is independently C 1 -C 4 alkyl or -L 3 -R 9 ;
  • each Y 4 is independently -C(O)- , -C(O)O-, -O-, -NH-, -C(O)NH- or -NHC(O)NH-;
  • L 3 is unsubstituted or 1, 2 or 3 H contained in L 3 are each independently substituted by R 10 ;
  • j and k are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14;
  • R 9 is hydrogen, C 6 -C 10 aryl or C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R d ;
  • each R 10 is independently C 1 -C 4 alkyl
  • Each R d is independently C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R e ;
  • Each R e is independently hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH or -C(O)OR h ;
  • R g and Rh are each independently C 1 -C 4 alkyl or halogenated C 1 -C 4 alkyl;
  • L 2 is a metal chelating group
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a metal atom or ion.
  • q is 0, 1 or 2;
  • Each R 8 is independently C 1 -C 4 alkyl, -NH-C(O)-R 8d or C 1 -C 4 alkyl-O- substituted by one or more R 8c ;
  • Each R 8c is independently a 5-7 membered heterocyclic ring; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the type of the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, The number of said heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • Each R 8d is independently C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 8d-1 or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 8d-2 ; said 5- In the 10-membered heteroaryl group, the type of the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1, 2 or 3 ;
  • Each R 8d-1 and R 8d-2 is independently C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R 8d-1-1 ;
  • Each R 8d-1-1 is independently a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by a carboxyl group; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the type of the heteroatom is independently selected from N, O and One or more of S, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 independently.
  • q is 0.
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 alkyl
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently CH or N.
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 alkyl
  • X 1 and X 2 are CH
  • X 3 is N.
  • R2 and R3 are hydrogen.
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b ; each R b is independently halogen; X 4 and X 5 are each independently CH or N.
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b ; each R b is independently halogen; X 4 and X 5 are each independently is CH.
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atoms connected to them jointly form a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c ; in the 5-7 membered heterocyclic ring, each of the heteroatoms The number is 1, 2, 3 or 4, each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • Rc is -COOH.
  • L is N
  • each Y 3 is independently -C(O)-, -O- or -C(O)NH-;
  • Y 2 is a 5-7 membered carbocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring, and the 5-7 membered In the heterocycle, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • L 1 is unsubstituted or one H contained in L 1 is independently substituted by R 7 ;
  • n and p are each independently 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11;
  • R 7 is -L 3 -R 9 ;
  • L3 is unsubstituted
  • k 7, 8 or 9;
  • R 9 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R d ; each R d is independently C 1 -C 4 alkyl.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a metal ion.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , and X 5 are each independently CH or N;
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 alkyl
  • R2 and R3 are hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b ; each R b is independently halogen;
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atoms connected to them jointly form a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c ; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • Rc is -COOH
  • q 0, 1 or 2;
  • Each R 8 is independently C 1 -C 4 alkyl, -NH-C(O)-R 8d or C 1 -C 4 alkyl-O- substituted by one or more R 8c ;
  • Each R 8c is independently a 5-7 membered heterocyclic ring; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the type of the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, The number of said heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • Each R 8d is independently C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 8d-1 or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 8d-2 ; said 5- In the 10-membered heteroaryl group, the type of the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1, 2 or 3 ;
  • Each R 8d-1 and R 8d-2 is independently C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R 8d-1-1 ;
  • Each R 8d-1-1 is independently a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by a carboxyl group; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the type of the heteroatom is independently selected from N, O and One or more of S, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each Y 3 is independently -C(O)-, -O- or -C(O)NH-;
  • Y 2 is a 5-7 membered carbocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring, and the 5-7 membered In the heterocycle, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • L 1 is unsubstituted or one H contained in L 1 is independently substituted by R 7 ;
  • n and p are each independently 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11;
  • R 7 is -L 3 -R 9 ;
  • L3 is unsubstituted
  • k 7, 8 or 9;
  • R 9 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R d ; each R d is independently C 1 -C 4 alkyl;
  • L 2 is a metal chelating group
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a metal atom or ion.
  • Xi , X2 , X4 , and X5 are CH;
  • X3 is CH or N
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 alkyl
  • R2 and R3 are hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b ; each R b is independently halogen;
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atoms connected to them jointly form a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c ; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • Rc is -COOH
  • each Y 3 is independently -C(O)-, -O- or -C(O)NH-;
  • Y 2 is a 5-7 membered carbocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring, and the 5-7 membered In the heterocycle, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • L 1 is unsubstituted or one H contained in L 1 is independently substituted by R 7 ;
  • n and p are each independently 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11;
  • R 7 is -L 3 -R 9 ;
  • L3 is unsubstituted
  • k 7, 8 or 9;
  • R 9 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R d ; each R d is independently C 1 -C 4 alkyl;
  • L 2 is a metal chelating group
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a metal ion.
  • the stereoisomers are chiral isomers.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl or ethyl.
  • the C 1 -C 4 alkyl is methyl or ethyl.
  • the C 1 -C 4 alkyl in the C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b is methyl or ethyl.
  • the halogen is fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b is trifluoromethyl.
  • the 5-7 membered heterocycles are 6-membered Saturated monocyclic heterocycle.
  • the number of said heteroatom is 1.
  • the heteroatom is N.
  • the 5-7 membered heterocycles are piperidine ring.
  • the 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c formed by R 5 , R 6 and the nitrogen atom connected to them is
  • the 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c formed by R 5 , R 6 and the nitrogen atom connected to them is (For example ).
  • the 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c formed by R 5 , R 6 and the nitrogen atom connected to them is
  • L 1 is linked to ring A through -Y 1 -, and Y 1 linked to ring A is -O-.
  • L1 is linked to L2 through -CH2- .
  • L 1 is -O(CH 2 ) n2 -, -O(CH 2 ) n2 O (CH 2 ) m2 -, -O(CH 2 ) n2 O(CH 2 ) m2 O(CH 2 ) m3 -, -O(CH 2 ) n2 OC(O)(CH 2 ) m2 -, -O(CH 2 ) n2 NHC(O)(CH 2 ) m2 -, -O(CH 2 ) n2 NHC(O )-(CH 2 ) n3 -NHC(O)(CH 2 ) m3 -, -O(CH 2 ) n2 -O(CH 2 ) n3 -NHC(O)-(CH 2 ) n4 NHC(O)-( CH 2 ) m3 -, -O(CH 2 ) n2 NHC(O)-Y 2 -(CH 2 -(CH 2
  • each n2, each n3, each n4, each m2 and each m3 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • L 1 is unsubstituted or 1 H contained in L 1 is replaced by R 7 .
  • m2 is 1 or 2.
  • m3 is 1 or 2.
  • m2 is 2 and m3 is 2.
  • m2 is 1.
  • m3 is 1.
  • the 5-7 membered carbocycle is For example (For example ).
  • Y 2 is a 5-7 membered heterocycle
  • the 5-7 membered heterocycle is For example
  • R9 is phenyl or phenyl substituted with one or more Rd .
  • the C 1 -C 4 alkyl is methyl or ethyl.
  • R 7 is
  • L 2 is R 11 or -L 4 -(CH 2 ) s -R 11 ;
  • s is 1, 2 or 3;
  • L 4 is a 5-7 membered carbocycle (such as a benzene ring, such as ) or a 5-7 membered heterocycle, in which the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • R 11 is 8-20 membered (for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 membered) saturated monocyclic or bridged ring carbocycles, 3, 4, 5 or 6 non-adjacent CH 2 are independently replaced by -Y 5 -, each Y 5 is independently -O-, -NH- or -N(R 11a )-;
  • Each R 11a is independently C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more -COOH (eg -(C 1 -C 4 alkylene)-COOH, eg -CH 2 -COOH).
  • -COOH eg -(C 1 -C 4 alkylene)-COOH, eg -CH 2 -COOH.
  • each Y 5 is independently -NH- or -N(R 11a )-.
  • each R 11a is independently C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more -COOH.
  • L 2 is R 11 , R 11 is as defined herein.
  • L2 is Each R 11b is independently H or R 11a , R 11a is as defined herein.
  • R 11b are R 11a , and R 11a is as defined herein.
  • L2 is Wherein the c-terminal is connected with L1 .
  • L2 is Wherein the c-terminal is connected with L1 .
  • the metal complex has the structure shown in the following general formula I:
  • M is a metal atom or ion, and the definitions of other variables are as described in the general formula II.
  • M is a metal ion.
  • the metal ion is as defined in the rest of the section.
  • the metal complex has the following structure:
  • the molar ratio of the compound represented by the general formula II to the metal atom or ion is 1:1.
  • the metal ion is an ion of the following metals: Al, Cu, Ga, Y, Zr, Tc, In, Lu, Re, At, Bi or Tl.
  • the metal ion is an ion of the following metals: 27 Al, 63 Cu, 64 Cu, 68 Ga, 70 Ga, 89 Y, 90 Y, 89 Zr, 91 Zr , 99m Tc, 111 In, 113 In, 175 Lu, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 211 At, 212 Bi, 213 Bi, 201 Tl or 203 Tl.
  • the valence state of the metal ion is monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the valence state of the metal ion is trivalent.
  • the metal ions are radioactive metal ions or non-radioactive metal ions.
  • the metal ion can further bind a non-metallic nuclide, such as F.
  • the non-metallic nuclides can be radioactive non-metallic nuclides or non-radioactive non-metallic nuclides.
  • the radioactive non-metal nuclide may be 18 F.
  • the metal ion may not bind non-metal species.
  • the metal ion may be radioactive as a whole (if the metal ion is combined with a non-metallic nuclide, the non-metal nuclide is radioactive, which is also radioactive as a whole).
  • the metal ion is [AlF] 2+ , [GaCl] 2+ , [LuCl] 2+ , Ga 3+ or Lu 3+ .
  • the metal ion is [Al 18 F] 2+ , [ 68 GaCl] 2+ , [ 177 LuCl] 2+ , 68 Ga 3+ or 177 Lu 3+ .
  • L is Among them, the upper end is connected with ring A, and the lower end is connected with L2 .
  • L2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • said L 2 forms any of the following groups with said metal ion:
  • the present invention provides a compound represented by general formula II or its metal complex, or a tautomer of any of the foregoing (ie, the compound represented by the aforementioned general formula II or its metal complex) or Stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing (i.e., compounds represented by the foregoing general formula II or their metal complexes, tautomers, and stereoisomers), or any of the foregoing
  • the solvate of one i.e. the compound represented by the aforementioned general formula II or its metal complexes, tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently CH or N;
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R a ;
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or halogen
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R b ;
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, deuterium, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R c ; or, R 5 , R 6 and the The nitrogen atoms together form a 5-7 membered heterocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring substituted by one or more R c ; in the 5-7 membered heterocyclic ring, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4 each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • Each R a , each R b and each R c is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH or -C (O) OR g ;
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-S-, C 1 -C 4 alkyl-O-, -C( O)NH 2 , -C(O)OC 1-4 alkyl, -OR 8a , -NHR 8a , -NR 8a R 8b , C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R 8c , by one Or C 1 -C 4 alkyl-S- substituted by multiple R 8c or C 1 -C 4 alkyl-O- substituted by one or more R 8c ;
  • two adjacent R 8 together with the carbon atoms on the benzene ring to which they are attached form a 5-7 membered carbocyclic ring, a 5-7 membered heterocyclic ring, or 5 substituted by one or more C 1-4 alkyl groups.
  • Each R 8a , R 8b and each R 8c is independently C 1 -C 4 alkyl-S-, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH , -(C 1 -C 4 alkylene) -COOH, -C(O)OC 1 -C 4 alkyl, -C(O)NH 2 , -C(O)NHC 1 -C 4 alkyl or - NR 8e R 8f ;
  • R 8e and R 8f are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by 1 or more R 8g ;
  • Each R 8g is independently halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyl, -NR 8h R 8k , C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH, -(C 1 -C 4 alkylene)- COOH, -C(O)OC 1 -C 4 alkyl, -C(O)NH 2 or -C(O)NHC 1 -C 4 alkyl;
  • R 8h and R 8k are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • each Y 1 is independently -C(O )-, -C(O)O-, -O-, -NH-, -C(O)NH- or -NHC(O)NH-; or
  • each Y3 is independently -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -NH-, -C(O)NH- or -NHC(O)NH-;
  • Y 2 is a 5-7 membered carbocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring. In the 5-7 membered heterocyclic ring, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N , O and S;
  • L 1 is unsubstituted or 1, 2 or 3 H contained in L 1 are each independently substituted by R 7 ;
  • n, m and p are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14;
  • Each R 7 is independently C 1 -C 4 alkyl or -L 3 -R 9 ;
  • each Y 4 is independently -C(O)- , -C(O)O-, -O-, -NH-, -C(O)NH- or -NHC(O)NH-;
  • L 3 is unsubstituted or 1, 2 or 3 H contained in L 3 are each independently substituted by R 10 ;
  • j and k are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14;
  • R 9 is hydrogen, C 6 -C 10 aryl or C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R d ;
  • each R 10 is independently C 1 -C 4 alkyl
  • Each R d is independently C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R e ;
  • Each R e is independently hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, -COOH or -C(O)OR h ;
  • R g and Rh are each independently C 1 -C 4 alkyl or halogenated C 1 -C 4 alkyl;
  • L 2 is a metal chelating group
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a metal atom or ion.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a metal ion.
  • the molar ratio of the compound represented by the general formula II to the metal atom or ion is 1:1.
  • the metal complex has the structure shown in the following general formula I:
  • M is a metal atom or ion, and the definitions of other variables are as described in the general formula II.
  • M is a metal ion.
  • the metal is Cu, Ga, Y, Zr, Tc, In, Lu, Re, At, Bi, Tl, or radioactive or non-radioactive isotopes thereof.
  • the metal is Ga, Lu, or radioactive or non-radioactive isotopes thereof.
  • the metal is 63 Cu, 64 Cu, 68 Ga, 70 Ga, 89 Y, 90 Y, 89 Zr, 91 Zr, 99m Tc , 111 In, 113 In, 175 Lu, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 211 At, 212 Bi, 213 Bi, 201 Tl or 203 Tl.
  • the valence state of the metal ion can be any valence state of the metal, such as monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. In some embodiments, the valence state of the metal ion is trivalent.
  • the metal ions are Ga 3+ and Lu 3+ .
  • Xi is CH.
  • X2 is CH.
  • X 3 is CH.
  • X4 is CH.
  • X is CH.
  • Xi, X2 , X3 , X4, and X5 are CH.
  • 1 , 2 , 3, or 4 of Xi, X2, X3 , X4 , and X5 are N.
  • q is 0.
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 alkyl.
  • R 1 is cyano or methyl.
  • R is hydrogen
  • R3 is hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R b .
  • each Rb is independently halo, such as fluoro.
  • R 4 is methyl or trifluoromethyl.
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atom to which they are attached together form a 5-7 membered heterocycle or a 5-7 membered heterocycle substituted with one or more R c .
  • the 5- The heteroatom in the 7-membered heterocycle is one N.
  • the 5- A 7-membered heterocycle is a saturated 5-7 membered heterocycle, such as piperidine.
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atom to which they are attached together form
  • each R c is independently -COOH.
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atom to which they are attached together form (For example ).
  • R 5 , R 6 and the nitrogen atom to which they are attached together form
  • L 1 is linked to ring A through -Y 1 -, and Y 1 linked to ring A is -O-.
  • L1 is linked to L2 through -CH2- .
  • n, m, and p are each independently 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12.
  • L 1 meets the definition of at least one scheme above, and L 1 is a single bond, -(CH 2 ) n1 NH(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) m1 - , -(CH 2 ) n1 NHC(O)NH(CH 2 ) m1 -, -O(CH 2 ) n1 NH-, -O(CH 2 ) n1 O-, -O(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) m1 O-, -NH(CH 2 ) n1 NH(CH 2 ) m1 NH-, -NH(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) m1 O-, -NH(CH 2 ) n1 NH(CH 2 ) m1 O-, -O(CH 2 ) n1 NH(CH 2 ) m1 O-, -O(CH 2 ) n1
  • m2 is 1.
  • m3 is 1.
  • the 5-7 membered carbocycle is For example (For example ).
  • Y 2 is a 5-7 membered heterocycle
  • the 5-7 membered heterocycle is For example
  • L 1 is unsubstituted or 1 H contained in L 1 is substituted with R 7 .
  • each R 7 is independently -L 3 -R 9 .
  • each Y4 is independently -C(O)NH-.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one CH 2 is replaced by -Y 4 -, and Y 4 is -C(O)-, -C(O)O-, - O-, -NH-, -C(O)NH-, or -NHC(O)NH-.
  • each Y4 is independently -C(O)NH-.
  • L3 is unsubstituted.
  • j and k are each independently 7, 8 or 9.
  • R 9 is C 6 -C 10 aryl or C 6 -C 10 aryl substituted with one or more R d .
  • R9 is phenyl or phenyl substituted with one or more Rd .
  • each R d is independently C 1 -C 4 alkyl.
  • R 7 is
  • L is unsubstituted.
  • L is Among them, the a-terminal is connected with ring A, and the b-terminal is connected with L2 . In some embodiments, L is Among them, the a-terminal is connected with ring A, and the b-terminal is connected with L2 . Preferably, L 1 is
  • the a-terminal is connected with ring A, and the b-terminal is connected with L2 .
  • L 2 is R 11 or -L 4 -(CH 2 ) s -R 11 ;
  • s is 1, 2 or 3;
  • L 4 is a 5-7 membered carbocycle (such as a benzene ring, such as ) or a 5-7 membered heterocycle, in which the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • R 11 is 8-20 membered (for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 membered) saturated monocyclic or bridged ring carbocycles, 3, 4, 5 or 6 non-adjacent CH 2 are independently replaced by -Y 5 -, each Y 5 is independently -O-, -NH- or -N(R 11a )-;
  • Each R 11a is independently C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more -COOH (eg -(C 1 -C 4 alkylene)-COOH, eg -CH 2 -COOH).
  • -COOH eg -(C 1 -C 4 alkylene)-COOH, eg -CH 2 -COOH.
  • each Y 5 is independently -NH- or -N(R 11a )-.
  • each R 11a is independently C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more -COOH.
  • L 2 is R 11 , R 11 is as defined herein.
  • L2 is Each R 11b is independently H or R 11a , R 11a is as defined herein. In some embodiments, in each structure of L 2 above, at least 1, 2 or 3 R 11b are R 11a , and R 11a is as defined herein.
  • L2 is Wherein the c-terminal is connected with L1 .
  • L2 is Wherein the c-terminal is connected with L1 .
  • the metal complex has the following structure:
  • the compound represented by the general formula II is any of the following structures:
  • the metal complex is a complex formed by any of the following compounds and 177 Lu 3+ :
  • the metal complex is a complex formed by any of the following compounds and 68 Ga 3+ :
  • the metal complex is a complex formed by any of the following compounds and [Al 18 F] 2+ :
  • the metal complex is a complex formed by any of the following compounds and [ 68 GaCl] 2+ :
  • the metal complex is a complex formed by any of the following compounds and [ 177 LuCl] 2+ :
  • the metal complex has any of the following structures:
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by the general formula I as described above, which includes the following steps: in a solvent (such as water or a mixed solvent of water and methanol), the compound represented by the general formula II
  • a solvent such as water or a mixed solvent of water and methanol
  • M metal such as chloride, and such as [AlF] 2+
  • a buffer such as sodium acetate-acetic acid
  • the present invention also provides a preparation method of the compound shown in the aforementioned general formula II, which comprises the steps of: in a solvent (such as dichloromethane), the compound shown in the general formula III in an acid (such as In the presence of trifluoroacetic acid), the Boc protecting group is removed to obtain the compound shown in the general formula II;
  • a solvent such as dichloromethane
  • an acid such as In the presence of trifluoroacetic acid
  • L 2 is R 11 or -L 4 -(CH 2 ) s -R 11 ;
  • L 20 is R 110 or -L 4 -(CH 2 ) s -R 110 ;
  • s is 1, 2 or 3;
  • L4 is a 5-7 membered carbocyclic ring or a 5-7 membered heterocyclic ring.
  • the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • R 11 is 8-20 membered (for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 membered) saturated monocyclic or bridged ring carbocycles, 3, 4, 5 or 6 non-adjacent CH 2 are independently replaced by -Y 5 -, each Y 5 is independently -O-, -NH- or -N(R 11a )-;
  • R 110 is 8-20 membered (for example 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 membered) saturated monocyclic or bridged carbocycles, 3, 4, 5 or 6 non-adjacent CH 2 are independently replaced by -Y 6 -, each Y 6 is independently -O-, -NH- or -N(R 12a )-;
  • Each R 11a is independently C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more -COOH (eg -(C 1 -C 4 alkylene)-COOH, eg -CH 2 -COOH);
  • Each R 12a is independently C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more -COO t Bu (for example -(C 1 -C 4 alkylene)-COO t Bu , for example -CH 2 -COO t Bu);
  • the present invention also provides a compound shown in general formula III:
  • the present invention also provides a compound as shown in any one of the following:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound represented by the above-mentioned general formula II or its metal complex, or any tautomer or stereoisomer of the foregoing, or the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of any one or a solvate of any one of the foregoing, and at least one pharmaceutical excipient.
  • the present invention also provides a compound represented by the above-mentioned general formula II or its metal complex, or a tautomer or stereoisomer of any of the foregoing, or a pharmaceutical preparation of any of the foregoing Use of an acceptable salt or a solvate of any of the foregoing in the preparation of a medicament for treating tumors.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion; the radioactive metal ion is a radioactive metal ion used for treatment.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion, and the metal ion is [ 177 LuCl] 2+ or 177 Lu 3+ .
  • the present invention also provides a metal complex as described above, or a tautomer or stereoisomer of any of the foregoing, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or any of the foregoing.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion; the radioactive metal ion is a radioactive metal ion used for diagnosis.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion, and the metal ion is [Al 18 F] 2+ , [ 68 GaCl ] 2+ or 68 Ga 3+ .
  • the present invention also provides a method for treating tumors, which comprises administering to tumor patients a therapeutically effective amount of the compound represented by the above-mentioned general formula II or its metal complex, or any of the above-mentioned Tautomers or stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing, or solvates of any of the foregoing.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion; the radioactive metal ion is a radioactive metal ion used for treatment.
  • the metal ion is [ 177 LuCl] 2+ or 177 Lu 3+ .
  • the tumor is lung cancer, gastric cancer, colorectal cancer, cervical cancer, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, bladder cancer, kidney cancer, bone cancer, skin cancer, melanoma, Glioma, glioblastoma, leukemia, or lymphoma.
  • the present invention also provides a method for diagnosing tumors, which comprises administering to a tumor patient a therapeutically effective amount of the metal complex as described above, or any of the tautomers or stereoisomers of the foregoing, or the foregoing A pharmaceutically acceptable salt of any one or a solvate of any one of the foregoing.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion; the radioactive metal ion is a radioactive metal ion used for diagnosis.
  • the metal complex is a chelated complex of a compound represented by general formula II and a radioactive metal ion, and the metal ion is [Al 18 F] 2+ , [ 68 GaCl ] 2+ or 68 Ga 3+ .
  • the tumor is lung cancer, gastric cancer, colorectal cancer, cervical cancer, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, bladder cancer, kidney cancer, bone cancer, skin cancer, melanoma, Glioma, glioblastoma, leukemia, or lymphoma.
  • metal chelating group refers to a group that forms a complex with a metal atom or ion.
  • the metal chelating group can be any metal chelating group known in the art for complexing pharmaceutically useful metal atoms or ions.
  • substituted or “substituent” is a group in which a hydrogen atom is replaced by the designated group.
  • substitutions are at any position, but are permitted only if they result in a stable or chemically viable chemical. Examples are as follows: The structure indicates that the hydrogen atom on the benzene ring is replaced by q R 8 , and when there are multiple R 8 , each R 8 is the same or different.
  • any variable eg, R
  • its definition is independent at each occurrence.
  • said group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for each occurrence of R.
  • substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • the linking direction can be arbitrary, including both left-to-right and right-to-left connections.
  • the linking group L in -A-L-B is -C-D-.
  • -A-L-B includes -A-C-D-B and -A-D-C-B.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group.
  • C 1 -C 4 Alkyl refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which is specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert butyl.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched divalent hydrocarbon group.
  • C 1 -C 4 alkylene refers to an alkylene group having 1-4 carbon atoms, specifically methylene, ethylene (eg -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )-), Propylene (eg -CH 2 CH 2 CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-), butylene (eg -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, - CH( CH3 )CH( CH3 )-, -CH2CH ( CH3 ) CH2- ).
  • halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • halogenated alkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms in the alkyl group are replaced by halogen, wherein the definition of alkyl is as described above, and each halogen is independently F, Cl , Br or I.
  • Halogenated C 1 -C 4 alkyl refers to C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more halogens, such as fluoro C 1 -C 4 alkyl, wherein C 1 -C 4 alkyl is as defined above mentioned.
  • haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoro-2-chloroethyl.
  • the term "carbocycle” refers to a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic or polycyclic (eg, asymmetric, spiro or bridged) cyclic group formed of carbon atoms.
  • a saturated carbocycle each carbon atom on the ring is saturated.
  • saturated carbocycles include, but are not limited to In an aromatic carbocycle, each ring is aromatic, examples of aromatic carbocycles include, but are not limited to In a partially unsaturated carbocycle, at least one carbon atom in the ring is saturated and at least one carbon atom is unsaturated or aromatic.
  • the 5-7 membered carbocycle may specifically be a 5, 6 or 7 membered carbocycle.
  • the 5-7 membered carbocycle may specifically be a 5, 6 or 7 membered saturated carbocycle.
  • the 5-7 membered carbocycle can specifically be a 5, 6 or 7 membered saturated monocyclic carbocycle, including
  • the 5-7 membered carbocycle may specifically be a benzene ring.
  • heterocycle refers to a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic or polycyclic (such as a ring, spiro or bridged ring) cyclic group formed by carbon atoms and at least one heteroatom A group wherein the heteroatoms are independently selected from N, O and S.
  • a saturated heterocyclic ring both the carbon atoms and the heteroatoms on the ring are saturated
  • examples of saturated heterocyclic rings include but are not limited to In aromatic heterocycles, each ring is aromatic
  • examples of aromatic heterocycles include but are not limited to In a partially unsaturated heterocyclic ring, at least one atom of the ring is saturated and at least one atom is unsaturated or aromatic.
  • the 5-7 membered heterocycle may specifically be a 5, 6 or 7 membered heterocycle.
  • the 5-7 membered heterocycle may specifically be a 5, 6 or 7 membered saturated heterocycle.
  • the 5-7 membered heterocycle can be specifically a 5, 6 or 7 membered saturated monocyclic heterocycle, including
  • the 5-7 membered carbocycle may specifically be a benzene ring.
  • aryl refers to an aromatic carbocyclic group in which each ring is aromatic.
  • C 6 -C 10 aryl may specifically be phenyl or naphthyl. In some embodiments, the C 6 -C 10 aryl may specifically be phenyl.
  • stereoisomer includes enantiomers, diastereomers, geometric isomers. They can be defined according to the absolute stereochemistry for amino acids as (R)-/(S)- or (D)-/(L)- or (R,R)-/(R,S)-/(S,S) -.
  • the invention includes their racemic, enantiomerically enriched and optionally pure forms.
  • isomers can be synthesized using chiral starting materials, prepared by chiral resolution or can be resolved using conventional techniques such as, but not limited to, high performance liquid chromatography (HPLC) using chiral columns.
  • bonded with wedge-shaped solid lines and dotted wedge keys Indicates the absolute configuration of a stereocenter, with a straight solid-line bond and straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter.
  • key configuration is not specified, i.e. if there is configurational isomerism in the chemical structure, the bond can be or or both and Two configurations (e.g. and The ratio is 1:1).
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to a substance (such as a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and is relatively non-toxic, that is, the substance can be administered to an individual without causing Adverse biological reaction or interaction in an adverse manner with any component contained in the composition.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means a salt formed from a suitable non-toxic organic acid, inorganic acid, organic base or inorganic base with a compound, which retains the biological activity of the compound.
  • Described organic acid can be various organic acids that can form salt conventionally in the art, preferably methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid , propionic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, isethionic acid, naphthalenesulfonic acid, and salicylic acid.
  • the inorganic acid may be various inorganic acids conventional in the art capable of forming salts, preferably one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the organic base can be various organic bases that are conventional in the art and can form salts, preferably one or more of pyridines, imidazoles, pyrazines, indoles, purines, tertiary amines and anilines kind.
  • the tertiary amine organic base is preferably triethylamine and/or N,N-diisopropylethylamine.
  • the aniline organic base is preferably N,N-dimethylaniline.
  • the pyridine organic base is preferably one or more of pyridine, picoline, 4-dimethylaminopyridine and 2-methyl-5-ethylpyridine.
  • Described inorganic base can be various inorganic bases that can form salt conventionally in the art, preferably alkali metal hydride, hydroxide of alkali metal, alkoxide of alkali metal, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate One or more of , potassium bicarbonate and sodium bicarbonate.
  • the alkali metal hydride is preferably sodium hydride and/or potassium hydride.
  • the hydroxide of the alkali metal is preferably one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the alkali metal alkoxide is preferably one or more of sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide.
  • solvate means a compound or a salt thereof with a suitable solvent.
  • the solvent is preferably water or an organic solvent.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of non-toxic drugs or agents that can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance.
  • the appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • the term "patient” includes any animal, preferably a mammal, more preferably a human.
  • one or more can be 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is that: the present invention provides a novel aromatic vinyl compound, its metal complex and its preparation method and application.
  • the aromatic vinyl compounds and their metal complexes of the present invention have inhibitory activity on PD-1/PD-L1 binding, and thus can be used to treat tumors and other related diseases.
  • the metal complexes of the present invention can also be used as imaging agents.
  • Figure 1 is a graph showing the inhibitory effect of compound 78 on tumors.
  • Radioactivity meter CRC-55tR type
  • electronic balance YP30002
  • germanium gallium generator (20mCi); vortex mixer (MX-F); HPLC (1200); TLC (Scan-RAM); Counter (GC-2016); UV Spectrophotometer (T6 New Century);
  • reaction solution was cooled to room temperature, and the reaction solution was diluted with saturated brine (20 mL).
  • the resulting mixture was extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • N,N-Diisopropylethylamine (0.096 mL, 0.578 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hours, and directly separated by reverse-phase preparative chromatography (column xBridge C18, 19*150mm*5um; mobile phase: water (0.1% trifluoroacetic acid), methanol; gradient: 65%—80% (initial The mobile phase is 35% water/65% methanol, and at the end, the mobile phase is 20% water/80% methanol, wherein % refers to volume percentage); 13min; flow rate 15mL/min) to obtain 4-a (268mg, 0.176mmol, yield rate: 61.03%).
  • LC-MS(ESI): m/z 1178.18(M+H) + .
  • N,N-diisopropylethylamine (0.020mL, 0.120mmol), compound 9-d (59.47mg, 0.1mmol), (1r,4r)-4-(((((9H-fluorene-9- base) methoxy) carbonyl) amino) methyl) cyclohexane-1-carboxylic acid (37.95 mg, 0.100 mmol) and benzotriazole-N, N, N', N'-tetramethylurea hexa Fluorophosphate (45.51 mg, 0.120 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (0.5 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (20 mL), washed successively with water (20 mL ⁇ 2) and saturated brine (10 mL ⁇ 1).
  • N,N-diisopropylethylamine (0.017mL, 0.100mmol), compound 9-b (49mg, 0.067mmol), (10- ⁇ 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy ]-1-oxyethyl-2-yl ⁇ -4,7-bis ⁇ 2-[(2-methylprop-2-yl)oxy]-2-oxyethyl ⁇ -1,4,7, 10-Tetraazacyclododec-1-yl)acetic acid (42.06mg, 0.073mmol) and benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (32.92mg , 0.087mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (0.5mL), the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and the residue was prepared by Prep-HPLC to obtain 9-a (72mg, yield: 83.39% )
  • N,N-diisopropylethylamine (0.029mL, 0.177mmol), compound 10-b (78mg, 0.088mmol), (10- ⁇ 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy ]-1-oxyethyl-2-yl ⁇ -4,7-bis ⁇ 2-[(2-methylprop-2-yl)oxy]-2-oxyethyl ⁇ -1,4,7, 10-Tetraazacyclododec-1-yl)acetic acid (55.65mg, 0.097mmol) and benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (43.54mg , 0.115mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (1.0mL), the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and 10-a (108mg, yield: 85.04%) was prepared directly by Prep-HPLC.
  • N,N-diisopropylethylamine (0.064mL, 0.389mmol), 11-b (78mg, 0.088mmol), (10- ⁇ 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy] -1-Oxoethyl-2-yl ⁇ -4,7-bis ⁇ 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl ⁇ -1,4,7,10 -tetraazacyclododecane-1-yl)acetic acid (122.39mg, 0.214mmol) and benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (95.77mg, 0.253mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2.0mL), the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate,
  • N,N-diisopropylethylamine (0.040mL, 0.240mmol), compound 9-d (118.94mg, 0.20mmol), (1r,4r)-4-(((((9H-fluorene-9- base) methoxy) carbonyl) amino) methyl) cyclohexane-1-carboxylic acid (75.89 mg, 0.200 mmol) and benzotriazole-N, N, N', N'-tetramethylurea hexa Fluorophosphate (91.02 mg, 0.240 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (1.0 mL). The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (20 mL), washed successively with water (20 mL ⁇ 2) and saturated brine (10 mL ⁇ 1).
  • N,N-diisopropylethylamine (0.057mL, 0.346mmol), compound 30-b (160mg, 0.173mmol), (4,7,10-tri ⁇ 2-[(2-methylpropane-2 -yl)oxy]-2-oxoethyl ⁇ -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-yl)acetic acid (118.61mg, 0.207mmol) and benzotriazole-N ,N,N',N'-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (85.29mg, 0.225mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2.0mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour .
  • N,N-diisopropylethylamine (0.033mL, 0.200mmol), compound 30-c (63.88mg, 0.1mmol), (4,7,10-tri ⁇ 2-[(2-methylpropane- 2-yl)oxy]-2-oxoethyl ⁇ -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)acetic acid (68.73mg, 0.120mmol) and benzotriazole- N,N,N',N'-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (49.30 mg, 0.130 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.0 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • 3-Bromo-1-chloro-2-toluene (3082.20mg, 15.00mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborane (2772.36 mg, 18.000mmol) and triethylamine (20.850mL, 150.000mmol) were dissolved in toluene (30mL), bis(tri-tert-butylphosphine)palladium (383.29mg, 0.750mmol) was added, and the reaction liquid was replaced with nitrogen three times, and The reaction solution was heated at 80°C for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (10 mL), and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (40 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was chromatographed (100% ethyl acetate) to obtain 40-c (195 mg, yield: 75.21%).
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 mL), washed with water (10 mL ⁇ 3) and saturated brine (10 mL ⁇ 1) successively, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 59-a (45.66mg, yield: 24.79%)
  • the reactant was heated and stirred at 60° C. for 16 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 69-a (226 mg, yield: 99.43 %), directly used in the next reaction without further purification.
  • the UV peak time of compound 8 and the emission peak time of 68 Ga-labeled compound 4 are both around 7:07 (mm:ss), indicating that 68 Ga has successfully labeled compound 4 (namely compound 74) , consistent with the TLC scan results.
  • the ultraviolet peak time of compound 7 and the emission peak time of 68 Ga-labeled compound 2 are both around 7:03 (mm:ss), indicating that 68 Ga has successfully labeled compound 2 (namely compound 75), Consistent with TLC scan results.
  • Lu-labeled compound 1 was characterized by HPLC, and its peak eluting time was confirmed to be 5.731 min.
  • the amount of compound 1 labeled with 177 Lu is very low, and ultraviolet rays cannot be seen, so a tube of mobile phase is collected every 0.5 min, and a total of 20 tubes are collected.
  • the radioactive count of each mobile phase is detected, and the radioactive count-time curve is drawn, and compared According to the HPLC comparison of compound 15, it was found that the elution time of 177 Lu-labeled compound 1 was consistent with that of compound 15, indicating that the 177 Lu-labeled compound 1 (ie, compound 76) was successfully prepared.
  • 175Lu- labeled compound 2 was characterized by HPLC, and its peak eluting time was confirmed to be 6.457min.
  • the amount of compound 2 labeled with 177 Lu is very low, and ultraviolet rays cannot be seen, so a tube of mobile phase is collected every 0.5 min, a total of 20 tubes are collected, the radioactive count of each mobile phase is detected, and the radioactive count-time curve is drawn, and compared with According to the HPLC comparison of 175 Lu-labeled compound 2, it was found that the elution time of 177 Lu-labeled compound 2 was consistent with that of compound 6, indicating that the 177 Lu-labeled compound 2 (ie, compound 77) was successfully prepared.
  • radioactivity count 67 70 55 177 82 65 106 58 58 51 time/min 5-5.5 5.5-6 6-6.5 6.5-7 7-7.5 7.5-8 8-8.5 8.5-9 9-9.5 9.5-10 radioactivity count 92 134 25596 22183 1146 63 55 60 116 105
  • the compound 4 labeled with 175 Lu was characterized by HPLC, and the peak eluting time was confirmed to be 6.690 min.
  • Buffer system Sodium acetate-acetic acid buffer solution with a pH of about 4.0 and a concentration of 0.5M (freshly prepared).
  • QMA column activation 5mL water, 5mL freshly prepared sodium acetate-acetic acid buffer solution with a pH of about 4.0 and a concentration of 0.5M.
  • Precursor solution 100 ⁇ L buffer solution, 6 ⁇ L AlCl 3 buffer solution with a concentration of 10 mM, 300 ⁇ L acetonitrile (reaction-promoting solvent), 20 ⁇ L precursor solution (3 mg/mL).
  • C18Light column purification dilute the reaction solution with 5 mL of water, then load the sample onto the C18Light column, and elute the product with 1 mL of 50% (v/v) ethanol-water solution. The eluate was injected into HPLC for analysis.
  • the radiochemical purity of compound 79 is 95.28%.
  • Buffer system Sodium acetate-acetic acid buffer solution with a pH of about 4.0 and a concentration of 0.5M (freshly prepared).

Abstract

提供一种芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用。芳香乙烯类化合物及其金属络合物对PD-1/PD-L1结合具有抑制活性，从而能够用于治疗肿瘤等相关疾病。此外，得到的金属络合物还能够用作显像剂。

Description

芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用
本申请要求申请日为2021年12月24日的PCT专利申请PCT/CN2021/141330的优先权，本申请要求申请日为2022年12月16日的中国专利申请CN202211627117.3的优先权。本申请引用上述专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用。
背景技术
核医学是现代医学的一个重要分支，主要是以放射性核素及其标记化合物为基础，将核技术应用于疾病的研究、诊断和治疗。放射性药物指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物，用于机体内进行医学诊断或治疗的含放射性核素标记的化合物或生物制剂，又分为诊断放射性药物和治疗放射性药物。而这二类药物又包含了放射性非金属药物和放射性金属药物，前者有 131I、 18F等代表的放射性非金属核素药物，而后者有 68Ga、 177Lu、 186Re等代表的放射性金属核素药物。
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其为CD28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体和小分子药物也可以抑制PD-1与PD-L1的结合，从而起到激活免疫反应消灭肿瘤细胞的作用。
目前现有技术中还未出现含有放射性金属元素的芳香乙烯类衍生化合物作为靶向PD-L1的小分子核素药物成功上市，并且还没有此类化合物用于PET肿瘤显像以及肿瘤治疗的有关技术报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种全新结构的芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用。
本发明提供了一种通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者(即前述的通式II所示的化合物或其金属络合物)的互变异构体或立体异构体、或前述任一者(即前述的通式II所示的化合物或其金属络合物、互变异构体、立体异构体)的药学上可接 受的盐、或前述任一者(即前述的通式II所示的化合物或其金属络合物、互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐)的溶剂化物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000001
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或N；
R 1为氢、卤素、氰基、C 1-C 4烷基或被一个或多个R a取代的C 1-C 4烷基；
R 2和R 3各自独立地为氢或卤素；
R 4为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；
R 5和R 6各自独立地为氢、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R c取代的C 1-C 4烷基；或者，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
每个R a、每个R b和每个R c各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR g；
每个R 8独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-S-、C 1-C 4烷基-O-、-C(O)NH 2、-C(O)OC 1-4烷基、-OR 8a、-NHR 8a、-NR 8aR 8b、-NH-C(O)-R 8d、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-S-或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
或者，两个相邻的R 8与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5-7元碳环、5-7元杂环、被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元碳环或被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N和O；
每个R 8a、R 8b和每个R 8c各自独立地为C 1-C 4烷基-S-、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NHC 1-C 4烷基、5-7元杂环或-NR 8eR 8f；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
R 8e和R 8f各自独立地为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被1个或多个R 8g取代的C 1-C 4烷基；
每个R 8g独立地为卤素、C 1-4烷基、羟基、-NR 8hR 8k、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1- C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2或-C(O)NHC 1-C 4烷基；
R 8h和R 8k各自独立地为氢或C 1-4烷基；
每个R 8d独立地为被一个或多个R 8d-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 8d-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
每个R 8d-1和R 8d-2各自独立地为C 1-C 4烷氧基或被一个或多个R 8d-1-1取代的C 1-C 4烷基；
每个R 8d-1-1各自独立地为被一个羧基取代的5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
q为0、1、2或3；
L 1为
(i)单键或-(CH 2) n-；
(ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；或
(iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的0、1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
L 1是未取代的或L 1包含的1、2或3个H各自独立地被R 7取代；
n、m和p各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
每个R 7各自独立地为C 1-C 4烷基或-L 3-R 9；
L 3为
(i)-(CH 2) j-；或
(ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
L 3是未取代的或L 3包含的1、2或3个H各自独立地被R 10取代；
j和k各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
R 9为氢、C 6-C 10芳基或被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；
每个R 10各自独立地为C 1-C 4烷基；
每个R d独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个R e取代的C 1-C 4烷基；
每个R e独立地为羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR h；
R g和R h各自独立地为C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基；
L 2为金属螯合基团；
所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属原子或离子螯合的络合物。
在一些实施方案中，q为0、1或2；
每个R 8独立地为C 1-C 4烷基、-NH-C(O)-R 8d或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
每个R 8c各自独立地为5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
每个R 8d独立地为被一个或多个R 8d-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 8d-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
每个R 8d-1和R 8d-2各自独立地为C 1-C 4烷氧基或被一个或多个R 8d-1-1取代的C 1-C 4烷基；
每个R 8d-1-1各自独立地为被一个羧基取代的5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个。
在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，R 1为氰基或C 1-C 4烷基；X 1、X 2和X 3各自独立地为CH或N。
在一些实施方案中，R 1为氰基或C 1-C 4烷基；X 1和X 2为CH，X 3为N。
在一些实施方案中，R 2和R 3为氢。
在一些实施方案中，R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；X 4和X 5各自独立地为CH或N。
在一些实施方案中，R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；X 4和X 5各自独立地为CH。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R c为-COOH。
在一些实施方案中，L 1为
(ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1 独立地为-C(O)O-、-O-或-C(O)NH-；或
(iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-O-或-C(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
L 1是未取代的或L 1包含的1个H各自独立地被R 7取代；
m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10或11；
R 7为-L 3-R 9；
L 3为
(ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4为-C(O)NH-；
L 3是未取代的；
k为7、8或9；
R 9为被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；每个R d独立地为C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属离子螯合的络合物。
在一些实施方案中，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或N；
R 1为氰基或C 1-C 4烷基；
R 2和R 3为氢；
R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；
R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R c为-COOH；
q为0、1或2；
每个R 8独立地为C 1-C 4烷基、-NH-C(O)-R 8d或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
每个R 8c各自独立地为5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
每个R 8d独立地为被一个或多个R 8d-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 8d-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
每个R 8d-1和R 8d-2各自独立地为C 1-C 4烷氧基或被一个或多个R 8d-1-1取代的C 1-C 4烷基；
每个R 8d-1-1各自独立地为被一个羧基取代的5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
L 1为
(ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)O-、-O-或-C(O)NH-；或
(iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-O-或-C(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
L 1是未取代的或L 1包含的1个H各自独立地被R 7取代；
m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10或11；
R 7为-L 3-R 9；
L 3为
(ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4为-C(O)NH-；
L 3是未取代的；
k为7、8或9；
R 9为被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；每个R d独立地为C 1-C 4烷基；
L 2为金属螯合基团；
所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属原子或离子螯合的络合物。
在一些实施方案中，X 1、X 2、X 4和X 5为CH；
X 3为CH或N；
R 1为氰基或C 1-C 4烷基；
R 2和R 3为氢；
R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；
R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R c为-COOH；
q为0；
L 1为
(ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)O-、-O-或-C(O)NH-；或
(iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-O-或-C(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
L 1是未取代的或L 1包含的1个H各自独立地被R 7取代；
m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10或11；
R 7为-L 3-R 9；
L 3为
(ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4为-C(O)NH-；
L 3是未取代的；
k为7、8或9；
R 9为被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；每个R d独立地为C 1-C 4烷基；
L 2为金属螯合基团；
所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属离子螯合的络合物。
在一些实施方案中，所述的立体异构体为手性异构体。
在一些实施方案中，R 1中，所述的C 1-C 4烷基为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R 4中，所述的C 1-C 4烷基为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R 4中，所述的被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基里的C 1-C 4烷基为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R b中，所述的卤素为氟或氯。
在一些实施方案中，R 4中，所述的被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基为三氟甲基。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的5-7元杂环为6元饱和单环杂环。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的杂原子的个数为1个。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取 代的5-7元杂环中，所述的杂原子为N。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的5-7元杂环为哌啶环。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000002
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000003
(例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000004
)。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000005
在一些实施方案中，L 1通过-Y 1-与环A相连接，且与环A相连接的Y 1为-O-。
在一些实施方案中，L 1通过-CH 2-与L 2相连接。
在一些实施方案中，L 1为-O(CH 2) n2-、-O(CH 2) n2O(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2O(CH 2) m2O(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2OC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)-(CH 2) n3-NHC(O)(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2-O(CH 2) n3-NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-或-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3-；其右端与L 2连接；
每个n2、每个n3、每个n4、每个m2和每个m3各自独立地为1、2、3、4、5或6；
L 1是未取代的或L 1包含的1个H被R 7取代。
在一些实施方案中，m2为1或2。
在一些实施方案中，m3为1或2。
在一些实施方案中，m2为2，m3为2。
在一些实施方案中，m2为1。
在一些实施方案中，m3为1。
在一些实施方案中，当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000006
例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000007
(例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000008
)。
在一些实施方案中，当Y 2为5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000009
例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000010
在一些实施方案中，R 9为苯基或被一个或多个R d取代的苯基。
在一些实施方案中，R d中，所述的C 1-C 4烷基为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R 7为
Figure PCTCN2022141252-appb-000011
在一些实施方案中，L 2为R 11或-L 4-(CH 2) s-R 11；
s为1、2或3；
L 4为5-7元碳环(例如苯环，例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000012
)或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R 11为8-20元(例如8、9、10、11、12、13、14、15或16元)饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 5-所代替，每个Y 5独立地为-O-、-NH-或-N(R 11a)-；
每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基(例如-(C 1-C 4亚烷基)-COOH，例如-CH 2-COOH)。
在一些实施方案中，当L 2为-L 4-(CH 2) s-R 11时，所述-L 4-(CH 2) s-R 11为
Figure PCTCN2022141252-appb-000013
在一些实施方案中，每个Y 5独立地为-NH-或-N(R 11a)-。
在一些实施方案中，每个R 11a独立地为被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，L 2为R 11，R 11的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000014
Figure PCTCN2022141252-appb-000015
每个R 11b独立地为H或R 11a，R 11a的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，上述L 2的每个结构中，至少有1、2或3个R 11b为R 11a，R 11a的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000016
Figure PCTCN2022141252-appb-000017
其中c端与L 1连接。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000018
其中c端与L 1连接。
在一些实施方案中，所述金属络合物具有如下通式I所示的结构：
Figure PCTCN2022141252-appb-000019
其中，M为金属原子或离子，其他变量的定义如通式II中所述。
在一些实施方案中，M为金属离子。
在一些实施方案中，所述的金属离子的定义如其余部分所述。
在一些实施方案中，所述金属络合物具有如下结构：
Figure PCTCN2022141252-appb-000020
各变量的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，所述金属络合物中，通式II所示的化合物与金属原子或离子的摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，所述的金属离子为以下金属的离子：Al、Cu、Ga、Y、Zr、Tc、In、Lu、Re、At、Bi或Tl。
在一些实施方案中，所述的金属离子为以下金属的离子： 27Al、 63Cu、 64Cu、 68Ga、 70Ga、 89Y、 90Y、 89Zr、 91Zr、 99mTc、 111In、 113In、 175Lu、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Bi、 213Bi、 201Tl或 203Tl。
在一些实施方案中，所述的金属离子的价态为一价、二价、三价或四价。
在一些实施方案中，所述的金属离子的价态为三价。
在一些实施方案中，所述的金属离子为放射性金属离子或非放射性金属离子。
在一些实施方案中，所述的金属离子可进一步结合非金属核素，例如F。所述的非金属核素可为放射性非金属核素或非放射性非金属核素。所述的放射性非金属核素可为 18F。
在一些实施方案中，所述的金属离子可不结合非金属核素。
在一些实施方案中，所述的金属离子可整体上具有放射性(如所述的金属离子与非金属核素结合，则非金属核素具有放射性，也属于整体上具有放射性)。
在一些实施方案中，所述的金属离子为[AlF] 2+、[GaCl] 2+、[LuCl] 2+、Ga 3+或Lu 3+。
在一些实施方案中，所述的金属离子为[Al 18F] 2+、[ 68GaCl] 2+、[ 177LuCl] 2+、 68Ga 3+或 177Lu 3+。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022141252-appb-000021
为
Figure PCTCN2022141252-appb-000022
Figure PCTCN2022141252-appb-000023
在一些实施方案中，L 1为
Figure PCTCN2022141252-appb-000024
Figure PCTCN2022141252-appb-000025
Figure PCTCN2022141252-appb-000026
Figure PCTCN2022141252-appb-000027
其中上端与环A相连接，下端与L 2相连接。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000028
在一些实施方案中，所述的L 2与所述的金属离子形成以下任一基团：
Figure PCTCN2022141252-appb-000029
本发明提供了一种通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者(即前述的通式II所示的化合物或其金属络合物)的互变异构体或立体异构体、或前述任一者(即前述的通式II所示的化合物或其金属络合物、互变异构体、立体异构体)的药学上可接受的盐、或前述任一者(即前述的通式II所示的化合物或其金属络合物、互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐)的溶剂化物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000030
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或N；
R 1为氢、卤素、氰基、C 1-C 4烷基或被一个或多个R a取代的C 1-C 4烷基；
R 2和R 3各自独立地为氢或卤素；
R 4为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；
R 5和R 6各自独立地为氢、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R c取代的C 1-C 4烷基；或者，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
每个R a、每个R b和每个R c各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR g；
每个R 8独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-S-、C 1-C 4烷基-O-、-C(O)NH 2、-C(O)OC 1-4烷基、-OR 8a、-NHR 8a、-NR 8aR 8b、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-S-或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
或者，两个相邻的R 8与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5-7元碳环、5-7元杂环、被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元碳环或被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N和O；
每个R 8a、R 8b和每个R 8c各自独立地为C 1-C 4烷基-S-、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NHC 1-C 4烷基或-NR 8eR 8f；
R 8e和R 8f各自独立地为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被1个或多个R 8g取代的C 1-C 4烷基；
每个R 8g独立地为卤素、C 1-4烷基、羟基、-NR 8hR 8k、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2或-C(O)NHC 1-C 4烷基；
R 8h和R 8k各自独立地为氢或C 1-4烷基；
q为0、1、2或3；
L 1为
(i)单键或-(CH 2) n-；
(ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；或
(iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的0、1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
L 1是未取代的或L 1包含的1、2或3个H各自独立地被R 7取代；
n、m和p各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
每个R 7各自独立地为C 1-C 4烷基或-L 3-R 9；
L 3为
(i)-(CH 2) j-；或
(ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
L 3是未取代的或L 3包含的1、2或3个H各自独立地被R 10取代；
j和k各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
R 9为氢、C 6-C 10芳基或被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；
每个R 10各自独立地为C 1-C 4烷基；
每个R d独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个R e取代的C 1-C 4烷基；
每个R e独立地为羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR h；
R g和R h各自独立地为C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基；
L 2为金属螯合基团；
所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属原子或离子螯合的络合物。
在一些实施方案中，所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属离子螯合的络合物。
在一些实施方案中，所述金属络合物中，通式II所示的化合物与金属原子或离子的摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，所述金属络合物具有如下通式I所示的结构：
Figure PCTCN2022141252-appb-000031
其中，M为金属原子或离子，其他变量的定义如通式II中所述。
在一些实施方案中，M为金属离子。
在一些实施方案中，所述金属为Cu、Ga、Y、Zr、Tc、In、Lu、Re、At、Bi、Tl或其放射性的或非放射性的同位素。
在一些实施方案中，所述金属为Ga、Lu或其放射性的或非放射性的同位素。
在一些实施方案中，所述金属为 63Cu、 64Cu、 68Ga、 70Ga、 89Y、 90Y、 89Zr、 91Zr、 99mTc、 111In、 113In、 175Lu、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Bi、 213Bi、 201Tl或 203Tl。
在一些实施方案中，所述金属离子的价态可以为该金属的任何价态，例如一价、二价、三价或四价。在一些实施方案中，所述金属离子的价态为三价。
在一些实施方案中，所述金属离子为Ga 3+和Lu 3+。
在一些实施方案中，X 1为CH。
在一些实施方案中，X 2为CH。
在一些实施方案中，X 3为CH。
在一些实施方案中，X 4为CH。
在一些实施方案中，X 5为CH。
在一些实施方案中，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5为CH。
在一些实施方案中，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5中有1、2、3或4个为N。
在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，R 1为氰基或C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，R 1为氰基或甲基。
在一些实施方案中，R 2为氢。
在一些实施方案中，R 3为氢。
在一些实施方案中，R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，每个R b独立地为卤素，例如氟。
在一些实施方案中，R 4为甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环。
在一些实施方案中，当R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环时，所述的5-7元杂环中的杂原子为一个N。
在一些实施方案中，当R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为饱和的5-7元杂环，例如哌啶。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
Figure PCTCN2022141252-appb-000032
在一些实施方案中，每个R c独立地为-COOH。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
Figure PCTCN2022141252-appb-000033
(例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000034
)。
在一些实施方案中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
Figure PCTCN2022141252-appb-000035
在一些实施方案中，L 1通过-Y 1-与环A相连接，且与环A相连接的Y 1为-O-。
在一些实施方案中，L 1通过-CH 2-与L 2相连接。
在一些实施方案中，n、m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10、11或12。
在一些实施方案中，L 1满足前述至少一方案的定义，并且L 1为单键、-(CH 2) n1NH(CH 2) m1-、-(CH 2) n1O(CH 2) m1-、-(CH 2) n1NHC(O)NH(CH 2) m1-、-O(CH 2) n1NH-、-O(CH 2) n1O-、-O(CH 2) n1O(CH 2) m1O-、-NH(CH 2) n1NH(CH 2) m1NH-、-NH(CH 2) n1O(CH 2) m1O-、-NH(CH 2) n1NH(CH 2) m1O-、-O(CH 2) n1NH(CH 2) m1O-、-O(CH 2) n1O(CH 2) m1NH-、-O(CH 2) n1NH(CH 2) m1NH-、-NH(CH 2) n1O(CH 2) m1NH-、-O-Y 2-(CH 2) n1NH-、-O(CH 2) n2OC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2O(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)-(CH 2) n3-NHC(O)(CH 2) m3-、-O-(CH 2) n2-Y 2-C(O)-(CH 2) m2-、- O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3、-O(CH 2) n2NHC(O)-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) m3-或-O(CH 2) n2-O(CH 2) n3-NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3-，每个n1、每个n2、每个n3、n4、每个m1、每个m2和每个m3各自独立地为1、2、3、4、5或6；L 1是未取代的或L 1包含的1、2或3个H各自独立地被R 7取代。
在一些实施方案中，m2为1。
在一些实施方案中，m3为1。
在一些实施方案中，当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000036
例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000037
(例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000038
)。
在一些实施方案中，当Y 2为5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为
Figure PCTCN2022141252-appb-000039
例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000040
在一些实施方案中，L 1是未取代的或L 1包含的1个H被R 7取代。
在一些实施方案中，每个R 7各自独立地为-L 3-R 9。
在一些实施方案中，每个Y 4独立地为-C(O)NH-。
在一些实施方案中，L 3为-(CH 2) k-，其中的1个CH 2被-Y 4-所代替，Y 4为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-。
在一些实施方案中，每个Y 4独立地为-C(O)NH-。
在一些实施方案中，L 3是未取代的。
在一些实施方案中，j和k各自独立地为7、8或9。
在一些实施方案中，R 9为C 6-C 10芳基或被一个或多个R d取代C 6-C 10芳基。
在一些实施方案中，R 9为苯基或被一个或多个R d取代的苯基。
在一些实施方案中，每个R d独立地为C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，R 7为
Figure PCTCN2022141252-appb-000041
在一些实施方案中，L 1是未取代的。
在一些实施方案中，L 1为
Figure PCTCN2022141252-appb-000042
Figure PCTCN2022141252-appb-000043
Figure PCTCN2022141252-appb-000044
其中a端与环A相连接，b端与L 2相连接。 在一些实施方案中，L 1为
Figure PCTCN2022141252-appb-000045
Figure PCTCN2022141252-appb-000046
Figure PCTCN2022141252-appb-000047
其中a端与环A相连接，b端与L 2相连接。优选地，L 1为
Figure PCTCN2022141252-appb-000048
Figure PCTCN2022141252-appb-000049
其中a端与环A相连接，b端与L 2相连接。
在一些实施方案中，L 2为R 11或-L 4-(CH 2) s-R 11；
s为1、2或3；
L 4为5-7元碳环(例如苯环，例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000050
)或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R 11为8-20元(例如8、9、10、11、12、13、14、15或16元)饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 5-所代替，每个Y 5独立地为-O-、-NH-或-N(R 11a)-；
每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基(例如-(C 1-C 4亚烷基)-COOH，例如-CH 2-COOH)。
在一些实施方案中，当L 2为-L 4-(CH 2) s-R 11时，所述-L 4-(CH 2) s-R 11为
Figure PCTCN2022141252-appb-000051
在一些实施方案中，每个Y 5独立地为-NH-或-N(R 11a)-。
在一些实施方案中，每个R 11a独立地为被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，L 2为R 11，R 11的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000052
Figure PCTCN2022141252-appb-000053
每个R 11b独立地为H或R 11a，R 11a的定义如本文中所述。在一些实施方案中，上述L 2的每个结构中，至少有1、2或3个R 11b为R 11a，R 11a的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000054
Figure PCTCN2022141252-appb-000055
其中c端与L 1连接。
在一些实施方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141252-appb-000056
其中c端与L 1连接。
在一些实施方案中，所述金属络合物具有如下结构：
Figure PCTCN2022141252-appb-000057
各变量的定义如本文中所述。
在一些实施方案中，所述通式II所示的化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2022141252-appb-000058
Figure PCTCN2022141252-appb-000059
Figure PCTCN2022141252-appb-000060
Figure PCTCN2022141252-appb-000061
Figure PCTCN2022141252-appb-000062
Figure PCTCN2022141252-appb-000063
在一些实施方案中，所述金属络合物为下述任一化合物与 177Lu 3+形成的络合物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000064
Figure PCTCN2022141252-appb-000065
Figure PCTCN2022141252-appb-000066
Figure PCTCN2022141252-appb-000067
在一些实施方案中，所述金属络合物为下述任一化合物与 68Ga 3+形成的络合物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000068
Figure PCTCN2022141252-appb-000069
Figure PCTCN2022141252-appb-000070
Figure PCTCN2022141252-appb-000071
在一些实施方案中，所述金属络合物为下述任一化合物与[Al 18F] 2+形成的络合物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000072
Figure PCTCN2022141252-appb-000073
在一些实施方案中，所述金属络合物为下述任一化合物与[ 68GaCl] 2+形成的络合物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000074
Figure PCTCN2022141252-appb-000075
在一些实施方案中，所述金属络合物为下述任一化合物与[ 177LuCl] 2+形成的络合物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000076
Figure PCTCN2022141252-appb-000077
在一些实施方案中，所述金属络合物具有如下任一结构：
Figure PCTCN2022141252-appb-000078
Figure PCTCN2022141252-appb-000079
Figure PCTCN2022141252-appb-000080
Figure PCTCN2022141252-appb-000081
Figure PCTCN2022141252-appb-000082
Figure PCTCN2022141252-appb-000083
Figure PCTCN2022141252-appb-000084
Figure PCTCN2022141252-appb-000085
Figure PCTCN2022141252-appb-000086
Figure PCTCN2022141252-appb-000087
Figure PCTCN2022141252-appb-000088
Figure PCTCN2022141252-appb-000089
Figure PCTCN2022141252-appb-000090
Figure PCTCN2022141252-appb-000091
本发明还提供了一种如前所述的通式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂(例如水、或水与甲醇的混合溶剂)中，将通式II所示的化合物与M金属的卤化物(例如氯化物，又例如[AlF] 2+)在缓冲剂(例如乙酸钠-乙酸)存在或不存在的条件下进行反应，得到所述通式I所示的化合物；
Figure PCTCN2022141252-appb-000092
各变量的定义均如本文中所述。
本发明还提供了一种如前所述的通式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂(例如二氯甲烷)中，将通式III所示的化合物在酸(例如三氟乙酸)的存在下脱除Boc保护基，得到所述的通式II所示的化合物；
Figure PCTCN2022141252-appb-000093
式II中，L 2为R 11或-L 4-(CH 2) s-R 11；
式III中，L 20为R 110或-L 4-(CH 2) s-R 110；
s为1、2或3；
L 4为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R 11为8-20元(例如8、9、10、11、12、13、14、15或16元)饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 5-所代替，每个Y 5独立地为-O-、-NH-或-N(R 11a)-；
R 110为8-20元(例如8、9、10、11、12、13、14、15或16元)饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 6-所代替，每个Y 6独立地为-O-、-NH-或-N(R 12a)-；
每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基(例如-(C 1-C 4亚烷基)-COOH，例如-CH 2-COOH)；
每个R 12a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COO tBu取代的C 1-C 4烷基(例如-(C 1-C 4亚烷基)-COO tBu，例如-CH 2-COO tBu)；
式II和III中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
Figure PCTCN2022141252-appb-000094
其他变量的定义如本文中所述。
本发明还提供了一种通式III所示的化合物：
Figure PCTCN2022141252-appb-000095
各变量的定义如本文中所述。
本发明还提供了一种如下任一所示的化合物：
化合物2-b、3-b、4-b、9-b、10-b、11-b、16-b、18-b、19-b、21-b、23-b、25-b、30-b、30-c、39-b、40-b、42-b、43-b、49-b、51-b、53-b、55-b、57-b、63-b、16-c、81-b、1-a、2-a、3-a、4-a、9-a、10-a、11-a、16-a、18-a、19-a、21-a、23-a、25-a、30-a、31-a、39-a、40-a、42-a、43-a、47-a、49-a、51-a、53-a、55-a、57-a、59-a、61-a、63-a、65-a、67-a、69-a、71-a或81-a。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物；所述的放射性金属离子为用于治疗的放射性金属离子。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物里，所述的金属离子为[ 177LuCl] 2+或 177Lu 3+。
本发明还提供了一种如上所述的金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物在制备肿瘤放射性诊断药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物；所述的放射性金属离子为用于诊断的放射性金属离子。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物里，所述的金属离子为[Al 18F] 2+、[ 68GaCl] 2+或 68Ga 3+。
本发明还提供了一种治疗肿瘤的方法，其包括向肿瘤患者施用治疗有效量的如上所述的如上所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立 体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物；所述的放射性金属离子为用于治疗的放射性金属离子。
在一些实施方案中，所述的金属络合物里，所述的金属离子为[ 177LuCl] 2+或 177Lu 3+。
在一些实施方案中，所述肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、骨癌、皮肤癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。
本发明还提供了一种诊断肿瘤的方法，其包括向肿瘤患者施用治疗有效量的如上所述的金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物；所述的放射性金属离子为用于诊断的放射性金属离子。
在一些实施方案中，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物里，所述的金属离子为[Al 18F] 2+、[ 68GaCl] 2+或 68Ga 3+。
在一些实施方案中，所述肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、骨癌、皮肤癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本发明中，术语“金属螯合基团”是指与金属原子或离子形成络合物的基团。金属螯合基团可以是本领域已知的用于络合医药上有用的金属原子或离子的任何金属螯合基团。
在本发明中，术语“取代”或“取代基”是基团中的氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。举例说明如下：
Figure PCTCN2022141252-appb-000096
结构表示苯环上的氢原子被q个R 8所取代，当存在多个R 8时，每个R 8相同或不同。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任 选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向可以是任意的，既包括从左到右连接，也包括从右到左连接。举例说明如下，-A-L-B中连接基团L为-C-D-，在没有指明L的连接方向时，-A-L-B包括-A-C-D-B和-A-D-C-B。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
在本发明中，术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基。C 1-C 4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，其具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明中，术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链的二价烃基。C 1-C 4亚烷基是指具有1-4个碳原子的亚烷基，其具体为亚甲基、亚乙基(例如-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-)、亚丙基(例如-CH 2CH 2CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH(CH 3)-)、亚丁基(例如-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-)。
在本发明中，卤素是指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素所取代形成的基团，其中烷基的定义如前所述，每个卤素独立地为F、Cl、Br或I。卤代C 1-C 4烷基是指被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基，例如氟代C 1-C 4烷基，其中C 1-C 4烷基的定义如前所述。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、五氟乙基、1-氟-2-氯乙基。
在本发明中，术语“碳环”是指由碳原子形成的饱和、部分不饱和或芳香性的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团。在饱和的碳环中，环上的每个碳原子均是饱和的，饱和的碳环的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022141252-appb-000097
Figure PCTCN2022141252-appb-000098
在芳香性的碳环中，每个环均是芳香性的，芳香性的碳环的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022141252-appb-000099
在部分不饱和的碳环中，环上至少有一个碳原子是饱和的且至少有一个碳原子是不饱和的或芳香性的，部分不饱和的碳环的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022141252-appb-000100
Figure PCTCN2022141252-appb-000101
5-7元碳环具体可以为5、6或7元碳环。在一些实施方案中，5-7元碳环具体可以为5、6或7元饱和的碳环。在一些实施方案中，5-7元碳环具体可以为5、6或7 元饱和的单环碳环，包括
Figure PCTCN2022141252-appb-000102
在一些实施方案中，5-7元碳环具体可以为苯环。
在本发明中，术语“杂环”是指由碳原子和至少一个杂原子形成的饱和、部分不饱和或芳香性的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团，其中杂原子独立地选自N、O和S。在饱和的杂环中，环上的碳原子和杂原子均是饱和的，饱和的杂环的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022141252-appb-000103
在芳香性的杂环中，每个环均是芳香性的，芳香性的杂环的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022141252-appb-000104
Figure PCTCN2022141252-appb-000105
在部分不饱和的杂环中，环上至少有一个原子是饱和的且至少有一个原子是不饱和的或芳香性的，部分不饱和的杂环的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022141252-appb-000106
Figure PCTCN2022141252-appb-000107
5-7元杂环具体可以为5、6或7元杂环。在一些实施方案中，5-7元杂环具体可以为5、6或7元饱和的杂环。在一些实施方案中，5-7元杂环具体可以为5、6或7元饱和的单环杂环，包括
Figure PCTCN2022141252-appb-000108
在一些实施方案中，5-7元碳环具体可以为苯环。
在本发明中，术语“芳基”是指芳香性的碳环基团，其中的每个环均是芳香性的。C 6-C 10芳基具体可以为苯基或萘基。在一些实施方案中，C 6-C 10芳基具体可以为苯基。
在本发明中，术语“立体异构体”包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(R)-/(S)-或者(D)-/(L)-或者(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-。本发明包括它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。这些异构体可以使用手 性原料合成、手性拆分制备或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的高效液相(HPLC)拆分。
化学结构中，用楔形实线键
Figure PCTCN2022141252-appb-000109
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022141252-appb-000110
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022141252-appb-000111
和直形虚线键
Figure PCTCN2022141252-appb-000112
表示立体中心的相对构型。键
Figure PCTCN2022141252-appb-000113
并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键
Figure PCTCN2022141252-appb-000114
可以为
Figure PCTCN2022141252-appb-000115
或
Figure PCTCN2022141252-appb-000116
或者同时包含
Figure PCTCN2022141252-appb-000117
和
Figure PCTCN2022141252-appb-000118
两种构型(例如
Figure PCTCN2022141252-appb-000119
和
Figure PCTCN2022141252-appb-000120
的比例为1:1)。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物形成的盐，其保留化合物的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
本发明中，术语“溶剂化物”表示化合物或其盐与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
本发明中，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明中，术语“患者”包括任何动物，优选哺乳动物，更优选人。
本发明中，术语“一个或多个”可以是1、2、3、4、5或6个。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳 实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种全新结构的芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用。本发明的芳香乙烯类化合物及其金属络合物对PD-1/PD-L1结合具有抑制活性，从而能够用于治疗肿瘤等相关疾病。此外，本发明的金属络合物还能够用作显像剂。
附图说明
图1为化合物78对肿瘤的抑制效果图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
主要实验仪器：
放射性活度计(CRC-55tR型)；电子天平(YP30002)；鍺镓发生器(20mCi)；旋涡混匀器(MX-F)；HPLC(1200)；TLC(Scan-RAM)；γ放射免疫计数仪(GC-2016)；紫外分光光度计(T6新世纪)；
实施例1
(S,E)-2,2',2”-(10-(2-(2-(2-((2-羧基哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-4-甲基苯氧基)乙氧基)-2-氧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(化合物1)
Figure PCTCN2022141252-appb-000121
化合物1-e的合成
将3-溴-4-甲基苯酚(3.74g,20mmol)、多聚甲醛(4.41g,152mmol)、氯化镁(2.86g,30mmol)和三乙胺(7.56g,75mmol)溶解在乙腈(150mL)中，将反应液在80℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温，加水(500mL)稀释，用1M盐酸调pH至2-3。混合液用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相合并，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，将有机相减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化得白色固体1-e(2.45g,收率：57％)。
化合物1-d的合成
将1-e(645mg,3.0mmol)，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.08g,4.5mmol)，碳酸钾(829mg,6.0mmol)溶解在N‘N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将反应液在60℃下加热16 小时。将反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相依次用水(50mL×2)饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到白色固体1-d(767mg,收率：68％)。
化合物1-c的合成
将化合物1-d(373mg,1.0mmol)、(E)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(397mg,1.2mmol)、[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol)和碳酸钾(276mg,2.0mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，将反应液在90℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，将反应液加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到黄色固体1-c(355mg,产率：71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝498.5(M+H) +.
化合物1-b的合成
将化合物1-c(75mg,0.15mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液在60℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，加入四氢呋喃(1mL)、水(0.2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物经pre-HPLC纯化得白色固体1-b(48.3mg，收率：53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝497.5(M+H) +；
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.63–7.47(m,6H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),7.27(s,2H),7.07(s,1H),4.13–3.90(m,5H),3.75(t,J＝4.6Hz,2H),3.28–3.21(m,1H),3.08–3.00(m,1H),2.38(s,3H),1.97–1.86(m,1H),1.78–1.66(m,1H),1.63–1.48(m,3H),1.45–1.31(m,1H)。
化合物1-a的合成
将化合物1-b(40mg，0.08mmol)，三乙胺(65mg，0.64mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将反应液冷却至0℃，依次加入2-溴乙酰溴(19mg，溶于1mL二氯甲烷)和2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯(206mg，0.40mmol)。将反应液升至室温，在室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，所得剩余物反相制备色谱分离(柱子xBridge C18,19*150mm*5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)，甲醇；梯度：65％—80％(初始流动相为35％水/65％甲醇，结束时流动相为20％水：80％甲醇，其中％ 是指体积百分比)；13min；流速15mL/min)得白色固体1-a(22mg，收率：26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝1051.87(M+H) +。
化合物1的合成
将化合物1-a(22mg，0.021mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，将反应液在室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩，所得残余物反相制备色谱分离(柱子xBridge C18,19*150mm*5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)，甲醇；梯度：65％—80％(初始流动相为35％水/65％甲醇，结束时流动相为20％水/80％甲醇，其中％是指体积百分比)；13min；流速15mL/min)得白色固体1(7mg，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝883.8(M+H) +；
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝16.1Hz,1H),7.62-7.47(m,6H),7.39(d,J＝16.0Hz,1H),7.28(d,J＝6.1Hz,2H),4.56-4.41(m,1H),4.39-4.21(m,3H),4.08-3.96(m,1H),3.82-3.40(m,15H),3.11-2.73(m,16H),2.38(s,3H),2.36-2.28(m,1H),1.94-1.62(m,3H),1.59-1.33(m,3H).
实施例2
(2S)-1-({4-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-2-{[2-({2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙基}氧基)乙基]氧基}苯基}甲基)六氢吡啶-2-羧酸(化合物2)
Figure PCTCN2022141252-appb-000122
化合物2-e的合成
将(2S)-六氢吡啶-2-羧酸(20g，154.847mmol)溶解于乙酸2-甲基丙-2-基酯(313.727mL，2322.701mmol)中，加入高氯酸(18.630mL，309.693mmol)。将反应液在室温搅拌过夜。减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液调节pH至9-10，依次用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤。干燥有机相，减压浓缩得2-e(23.24g，收率：81.00％)。
化合物2-d的合成
将3-溴-4-(三氟甲基)苯酚(10.96g,45.475mmol)溶解在甲苯(200mL)中，向反应液中加入2-e(12.64g,68.213mmol)和多聚甲醛(2.73g，90.951mmol)，反应在110℃下加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温，反应液乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤。干燥有机相，减压浓缩得2-d(15.26g，收率：76.57％)。
化合物2-c的合成
将4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-1,3,2-二氧硼烷(9.00g，28.092mmol)溶解于二恶烷(160mL)和水(4mL)中，向反应液中加入化合物2-d(10.26g, 23.410mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(2.02g,2.341mmol)和碳酸钠(6.20g,58.524mmol)，将反应液在80℃下加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，反应液乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤。干燥有机相，浓缩得2-c(10.78g,收率：83.50％)。
化合物2-b的合成
将化合物2-c(551.65mg,1.0mmol)和1-溴-2-[(2-溴乙基)氧基]乙烷(695.73mg,3.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(276.42mg,2.000mmol)，将反应液在70℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得产物2-b(548mg,收率：77.99％)。
化合物2-a的合成
将化合物2-b(400mg,0.569mmol)和2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯(292.87mg,0.569mmol)溶解于乙腈(4mL)中，加入碳酸钾(78.68mg,0.569mmol)。将反应液在60℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸甲醇：二氯甲烷＝1：10)得2-a(450mg，收率：69.56％)。
化合物2的合成
将化合物2-a溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(4mL,0.510mmol)。将反应液在室温搅拌16小时。减压浓缩，将剩余物Prep-HPLC纯化得2(153mg,收率：42.37％)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.89(s,1H),7.66(d,J＝15.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.38–7.24(m,5H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),4.61(d,J＝13.0Hz,1H),4.50–4.37(m,3H),4.00–3.83(m,4H),3.77–3.56(m,7H),3.53–3.26(m,9H),3.25–2.98(m,11H),2.35–2.29(m,3H),2.25(d,J＝15.2Hz,1H),2.02–1.51(m,5H).
实施例3
(2S)-1-({4-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-2-{[2-({2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酰}氨基)乙基]氧基}苯基}甲基)六氢吡啶-2-羧酸(化合物3)
Figure PCTCN2022141252-appb-000123
化合物3-c的合成
将化合物2-c(22.53mg,0.05mmol)、2-(2-溴乙基)异吲哚-1,3-二酮(508.16mg,2.000mmol)和碳酸钾(276.40mg,2.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。将反应液在60℃下加热搅拌16小时，将反应液冷却至室温，反应液直接C18反相柱层析得产物与原料的混合物3-c(450mg)，直接投入下一步反应。
化合物3-b的合成
将化合物3-c(450mg,0.174mmol)和水合肼(10.89mg,0.174mmol)溶解于甲醇(5mL)中。将反应液在65℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，反应液直接prep-HPLC制备得产物3-b(35mg,收率：33.82％)。
化合物3-a的合成
将化合物3-b(35mg,0.059mmol)，(10-{1-[(甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(40.45mg,0.071mmol)和HBTU试剂O-(IH-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟化磷(33.48mg,0.088mmol)溶于N‘N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.019mL,0.118mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。将反应液直接反相制备色谱分离得到3-a(76mg,0.051mmol,86.36％)。
化合物3的合成
将化合物3-a(76mg,0.051mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)。将反应液在室温下搅拌16小时。减压浓缩，残余物反相制备色谱分离(柱子xBridge  C18,19*150mm*5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)，甲醇；梯度：65％-80％(初始流动相为35％水/65％甲醇，结束时流动相为20％水/80％甲醇，其中％是指体积百分比)；13min；流速15mL/min)得到3(37mg,收率：57.26％)。LC-MS(ESI):m/z＝925.72(M+H) +；
1H-NMR(400MHz,D 2O)δ：7.45(s,1H),7.27–6.18(m,11H),4.3–2.25(m,32H),2.22–0.60(m,10H).
实施例4
(2S)-1-({4-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)-2-{[4-({2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酰}氨基)丁基]氧基}苯基}甲基)六氢吡啶-2-羧酸(化合物4)
Figure PCTCN2022141252-appb-000124
化合物4-c的合成
将化合物2-c(275.82mg,0.5mmol)和1,4-二碘丁烷(619.84mg,2.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(138.21mg,1.00mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得产物4-c(310mg,收率：84.51％)。
化合物4-b的合成
将化合物4-c(410mg,0.559mmol)溶解在氨甲醇溶液(7M，11.975mL)中，密封在 微波管中，将反应液在50℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)中，用10％的碳酸钾溶液(5mL)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得黄色油状物4-b(280mg,收率：80.45％)，无需纯化直接用于下一步。
化合物4-a的合成
将化合物4-b(180mg,0.289mmol)，2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸酯(198.65mg,0.347mmol)，HBTU试剂O-(IH-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟化磷(164.42mg,0.434mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(0.096mL,0.578mmol)。将反应液在室温下搅拌0.5小时，直接反相制备色谱分离(柱子xBridge C18,19*150mm*5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)，甲醇；梯度：65％—80％(初始流动相为35％水/65％甲醇，结束时流动相为20％水/80％甲醇，其中％是指体积百分比)；13min；流速15mL/min)得4-a(268mg,0.176mmol,收率：61.03％)。LC-MS(ESI):m/z＝1178.18(M+H) +.
化合物4的和合成
将化合物4-a(268mg,0.176mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。将反应液在室温下搅拌16小时。减压浓缩，将残余物反相制备色谱分离(柱子xBridge C18,19*150mm*5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)，甲醇；梯度：65％—80％(初始流动相为35％水/65％甲醇，结束时流动相为20％水/80％甲醇，其中％是指体积百分比)；13min；流速15mL/min)得4(156mg,收率：68.44％)。LC-MS(ESI):m/z＝953.64(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,D 2O)δ:7.48(s,1H),7.19–6.19(m,11H),4.41–2.32(m,33H),2.19–0.83(m,13H).
实施例5
Figure PCTCN2022141252-appb-000125
将化合物4(56mg,0.043mmol),三氯化镥(60.82mg,0.216mmol)溶解于乙酸钠-乙 酸缓冲液(pH＝4.5)(2.0mL)，将反应液在90℃下搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温，经pre-HPLC纯化制备得5(33mg,收率：52.03％)。LC-MS(ESI):m/z＝1125.95(M+H) +。
实施例6
Figure PCTCN2022141252-appb-000126
将化合物2(182.40mg,0.2mmol)、三氯化镥(56.26mg,0.200mmol)溶解于乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(2.0mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时。经pre-HPLC纯化制备得6(80mg,0.074mmol,36.90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝1084.68(M+H) +；
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.85(s,1H),7.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.38–7.21(m,5H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),4.66–1.40(m,44H).
实施例7
Figure PCTCN2022141252-appb-000127
将化合物2和三氯化镓(3.52mg,0.020mmol)溶于水(0.2mL)中，将反应液在90℃下搅拌5分钟。直接prep-HPLC纯化(柱子XT C18,19*150mm*5um；流动相：水(0.1％FA)，乙腈；梯度：25％-95％(初始流动相为75％水:25％乙腈，结束时流动相为5％水/95％乙腈，其中％是指体积百分比)；10min；流速15mL/min)得白色固体7(9.7mg,收率：99.08％)。
LC-MS(ESI):m/z＝978.61(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.88(s,1H),7.63(d,J＝15.9Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.47–7.39(m,2H),7.38–7.24(m,5H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.62(d,J＝13.0Hz,1H),4.50–4.42(m,2H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),4.06–3.86(m,6H),3.85–3.45(m,10H),3.44–3.32(m,9H),3.26–3.10(m,5H),3.09–2.97(m,1H),2.30(s,3H),2.28–2.17(m,1H),2.05–1.68(m,4H),1.66–1.52(m,1H)。
实施例8
Figure PCTCN2022141252-appb-000128
将化合物4(12.95mg,0.010mmol)、三氯化镓(3.52mg,0.020mmol)、乙酸钠(0.150mL,0.030mmol)溶解在水(0.5mL)中，将反应液在90℃下搅拌10分钟。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析8(8.76mg,收率：85.90％)。LC-MS(ESI):m/z＝1019.65(M+H) +；
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.91(s,1H),7.62(d,J＝15.9Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.38–7.23(m,5H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),4.52(dd,J＝34.7,12.7Hz,2H),4.37–4.22(m,2H),3.89–3.46(m,13H),3.45–2.96(m,16H),2.30(s,3H),2.28–2.19(m,1H),2.05–1.90(m,3H),1.89–1.67(m,5H),1.66–1.50(m,1H).
实施例9
Figure PCTCN2022141252-appb-000129
化合物9-d的合成
将2-甲基丙-2-基(2S)-1-[(2-{[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]氧基}-4-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基)甲基]六氢吡啶-2-羧酸酯(610mg,0.842mmol)和水合肼(0.511mL,8.416mmol)溶解于甲醇(6mL)中。将反应液在60℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将残余物用二氯甲烷(6mL)洗涤，过滤，将滤液减压浓缩得9-d(498mg,收率：99.50％)。LC-MS(ESI):m/z＝595.53(M+H)+.
化合物9-c的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.020mL,0.120mmol)、化合物9-d(59.47mg,0.1mmol)、(1r,4r)-4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(37.95mg,0.100mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(45.51mg,0.120mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，将反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液加乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(10mL×1)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝20:10:1)纯化得9-c(72mg,收率：75.30％)。
化合物9-b的合成
将哌啶(0.021mL,0.226mmol)和化合物9-c(72mg,0.075mmol)溶解于乙腈(1mL)中。将反应液室温搅拌5小时。将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(二氯甲烷：甲 醇：氨甲醇＝400:100:1)得9-b(49mg,收率：88.66％)。
化合物9-a的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.017mL,0.100mmol)、化合物9-b(49mg,0.067mmol)、(10-{1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(42.06mg,0.073mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32.92mg,0.087mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时，将残余物Prep-HPLC制备得9-a(72mg,收率：83.39％)
化合物9的合成
将三氟乙酸(2.0mL)、化合物9-a(72mg,0.056mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，将残余物Prep-HPLC制备得9(59.46mg,收率：67.27％)。LC-MS(ESI):m/z＝1065.21(M+H) +。
实施例10
Figure PCTCN2022141252-appb-000130
化合物10-d的合成
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191.70mg,1.000mmol)、4-(4-甲基苯基)丁酸(178.23mg,1.00mmol)和1-羟基四氢-1H-吡咯-2,5-二酮(115.09mg,1.000mmol)溶解在二甲基亚砜(2mL)中。将反应在室温下搅拌48小时。加入(2S)-6-氨基-2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)己酸(368.43mg,1.000mmol)，反应液室温继续搅拌1小时。将反应液直接Prep-HPLC制备得10-d(400mg,收率：75.66％)。
化合物10-c的合成
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(188.56mg,0.984mmol)、化合物10-d和1-羟基四氢-1H-吡咯-2,5-二酮(95.79mg,0.832mmol)溶解在二甲基亚砜(2mL)中。将反应液在室温搅拌2小时。将反应液直接Prep-HPLC制备得10-c(400mg,收率：84.49％)。
化合物10-b的合成
将化合物9-d(59.47mg,0.1mmol)和化合物10-c(75.09mg,0.120mmol)溶于乙腈(1mL)中。将反应液在室温下搅拌1小时。加入哌啶(0.037mL,0.400mmol)，将反应液继续在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,6CV,然后二氯甲烷：甲醇＝10:1,8CV，CV为柱体积)得10-b(78mg,收率：88.32％)。
化合物10-a的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.029mL,0.177mmol)、化合物10-b(78mg,0.088mmol)、(10-{1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(55.65mg,0.097mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(43.54mg,0.115mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时，直接Prep-HPLC制备得10-a(108mg,收率：85.04％)。
化合物10的合成
将三氟乙酸(2.0mL)、化合物10-a(72mg,0.056mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，将残余物Prep-HPLC制备得10(50mg,收率：54.86％)。LC-MS(ESI):m/z＝1214.47(M+H) +。
实施例11
Figure PCTCN2022141252-appb-000131
化合物11-b的合成
将化合物4-b(124.55mg,0.20mmol)和化合物10-c(150.17mg,0.240mmol)溶于乙腈(5.0mL)中。将反应液在室温搅拌1小时，加入二氯甲烷(2.0mL)搅拌1小时。加入哌啶(0.073mL,0.800mmol)，继续室温搅拌2小时。减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得11-b(177mg，收率：97.13％)。
化合物11-a的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.064mL,0.389mmol)、11-b(78mg,0.088mmol)、(10-{1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(122.39mg,0.214mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(95.77mg,0.253mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时，将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯，6CV,然后二氯甲烷： 甲醇＝10:1,8CV，CV为柱体积)得11-a(284mg,收率：99.73％)。
化合物11的合成
将化合物11-a(284mg,0.194mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)。将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物反相制备色谱纯化得11(150mg,0.121mmol,62.37％)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：8.00(s,0H),7.80(s,1H),7.52(d,J＝15.8Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.15(m,5H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(s,4H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),4.33(d,J＝12.9Hz,1H),4.23–4.13(m,3H),3.75–3.59(m,5H),3.56–3.26(m,11H),3.10–2.87(m,11H),2.50–2.41(m,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.11–2.05(m,2H),1.96–1.16(m,22H).
实施例12
Figure PCTCN2022141252-appb-000132
化合物12的合成
将化合物11(30mg,0.024mmol)和三氯化镥(13.60mg,0.048mmol)溶于甲醇(1.0mL)和乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(0.5mL)中。将反应液在室温下搅拌20分钟，然后在90℃下搅拌5分钟，将反应液冷却至室温。反应液直接反相Pre-HPLC制备得12(14mg,收率：48.08％)。LC-MS(ESI):m/z＝1414.3(M+H) +。
实施例13
Figure PCTCN2022141252-appb-000133
化合物13的合成
将化合物10(12.13mg,0.01mmol)和三氯化镥(5.63mg,0.020mmol)溶于乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1.0mL)中。将反应液在室温下搅拌20分钟，然后在90℃下搅拌5分钟，将反应液冷却至室温。反应液直接反相Pre-HPLC制备得13(10mg,收率：72.20％)。LC-MS(ESI):m/z＝1386.7(M+H) +。
实施例14
Figure PCTCN2022141252-appb-000134
化合物14的合成
将化合物9(10.64mg,0.01mmol)和三氯化镥(5.63mg,0.020mmol)溶于乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1.0mL)中。将反应液在室温下搅拌20分钟，将反应液在90℃下搅拌5分钟，将反应液冷却至室温。反应液直接反相Pre-HPLC制备得14(6mg,收率：48.54％)。LC-MS(ESI):m/z＝1237.3(M+H) +。
实施例15
Figure PCTCN2022141252-appb-000135
化合物15的合成
将化合物1(15mg,0.017mmol)和三氯化镥(23.89mg,0.085mmol)溶于乙酸钠-乙 酸缓冲液(pH＝4.5)(1.0mL)中，将反应液在室温搅拌1小时。直接prep-HPLC制备得15(8.6mg，收率：36％)。LC-MS(ESI):m/z＝1055.79(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,D 2O)δ：7.20(s,1H),7.15-6.87(m,6H),6.81(s,1H),6.75-6.22(m,4H),4.50-3.82(m,3H),3.78-2.89(m,17H),2.86-2.18(m,13H),2.08-0.96(m,9H)。
实施例16
Figure PCTCN2022141252-appb-000136
化合物16-c的合成
将化合物2-c(500mg,0.910mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入1,5-二碘戊烷(294.66mg,0.910mmol)和碳酸钾(314.30mg,2.274mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将残余物柱层析得16-c(171mg,收率：25.20％)。
化合物16-b的合成
将化合物16-c(171mg,0.229mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入氨甲醇溶液(7M，10mL)。将反应液在50℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得16-b(145mg,收率：99.61％)。
化合物16-a的合成
将化合物16-b(145mg,0.228mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入[4,7,10-三(4,4-二甲基-2-氧代戊基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(155.36mg,0.274mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(129.70mg,0.342mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.075mL,0.456mmol),将反应液在室温下搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩得16-a(243mg,收率：98.10％).
化合物16的合成
将化合物16-a(243mg,0.224mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。将反应液在室温下搅拌18小时，将反应液减压浓缩，残余物直接prep-HPLC制备得16(104.77mg,收率：48.35％)。LC-MS(ESI):m/z＝968.4(M+H) +。
实施例17
Figure PCTCN2022141252-appb-000137
化合物17的合成
将化合物16(49mg,0.051mmol)溶解在乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(10mL)中，加入三氯化镥(28.69mg,0.102mmol)。将反应液在室温下搅拌10分钟，直接prep-HPLC制备得17(29.67mg,收率：51.41％)。LC-MS(ESI):m/z＝1140.7(M+H) +。
实施例18
Figure PCTCN2022141252-appb-000138
化合物18-c的合成
将1-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-羧酸(702.80mg,2.00mmol),1-羟基四氢-1H-吡咯-2,5-二酮(230.18mg,2.000mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383.40mg,2.000mmol)溶解在乙腈(7.0mL)和二氯甲烷(7.0mL)中，将反应液在室温下搅拌5小时，直接反相制备得18-c(800mg,收率：89.19％).
化合物18-b的合成
将化合物9-d(59.47mg,0.100mmol)和化合物18-c(57.41mg,0.128mmol)溶解在乙 腈(1.0mL)中，将反应液在室温下搅拌16小时，加入哌啶(85.15mg,1.000mmol)，继续搅拌1小时，将反应液减压浓缩，残余物直接硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,6CV,二氯甲烷：甲醇＝7:3,6CV)得18-b(50mg,收率：70.83％).
化合物18-a的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.023mL,0.142mmol)、化合物18-b(50mg,0.071mmol)、(10-{1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(44.63mg,0.078mmol)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(34.92mg,0.092mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时，直接经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,6CV,二氯甲烷：甲醇＝10:1,6CV，CV为柱体积)得18-a(80mg,收率：89.59％).
化合物18的合成
将化合物18-a(80mg,0.063mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)。将反应液中在室温下搅拌24小时，将反应液减压浓缩得化合物18(30mg,收率：45.62％)。LC-MS(ESI):m/z＝1037.3(M+H) +。
实施例19
Figure PCTCN2022141252-appb-000139
化合物19-c的合成
将化合物2-c(500mg,0.906mmol)和2-甲基丙-2-基4-(碘甲基)六氢吡啶-1-羧酸酯(1473.11mg,4.530mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入碳酸钾(180mg,1.302mmol)。将反应液在80℃下搅拌60小时，将反应液冷却至室温。反应液加乙酸乙酯(40mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得19-c(620mg,收率：91.34％)。
化合物19-b的合成
将化合物19-c(284mg,0.379mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入盐酸1,4二氧六环(4M in dioxane)(1.5mL)。将反应液在室温下搅拌5小时。反应液用碳酸钾水溶液(20％aqueous,5mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得19-b(246mg,收率：99.99％)，无需纯化直接进行下一步反应。
化合物19-a的合成
将化合物19-b(246mg,0.379mmol)、(10-{1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(238.87mg,0.417mmol),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(186.93mg,0.493mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.125mL,0.758mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝10:20:1)纯化得19-a(360mg,收率：78.89％)。
化合物19的合成
将化合物19-a(360mg,0.299mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。将反应液在室温下搅拌16小时，将反应液减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得19(194mg,收率：66.24％)。LC-MS(ESI):m/z＝980.7(M+H) +。
实施例20
Figure PCTCN2022141252-appb-000140
化合物20的合成
将化合物19(23.50mg,0.024mmol)和三氯化镥(13.50mg,0.048mmol)溶解在乙酸 钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1mL)中，将反应液在90℃下搅拌5分钟，将反应液冷却至室温，经pre-HPLC制备得20(23mg,收率：83.24％)。LC-MS(ESI):m/z＝1152.1(M+H) +。
实施例21
Figure PCTCN2022141252-appb-000141
化合物21-f的合成
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383.40mg,2.000mmol)、4-(4-甲基苯基)丁酸(356.46mg,2.00mmol)和1-羟基四氢-1H-吡咯-2,5-二酮(230.18mg,2.000mmol)加入到二甲基亚砜(4mL)中。将反应在室温下搅拌48小时。加入(2S)-6-氨基-2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)己酸(736.86mg,2.00mmol)，在室温下继续搅拌1小时。反应液直接反相制备(120g of C18，水(0.1％甲酸)，0-95％乙腈6CV，CV为柱体积)得21-f(860mg,收率：81.34％)。
化合物21-e的合成
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(498.97mg,2.603mmol)、化合物21-f(860mg,1.627mmol)和1-羟基四氢-1H-吡咯-2,5-二酮(252.76mg,2.196mmol)加入到二甲基亚砜(2mL)中。将反应液在室温下搅拌2小时。反应液直接反相制备(120g of C18，水(0.1％甲酸)，0-95％乙腈6CV，CV为柱体积)得21-e(900mg,收率：88.42％)。
化合物21-d的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.040mL,0.240mmol)、化合物9-d(118.94mg,0.20mmol)、(1r,4r)-4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(75.89mg,0.200mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(91.02mg,0.240mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中。将反应液在室温下搅拌30分钟。反应液加乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(10mL×1)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝20:10:1)纯化得21-d(164mg,收率：85.76％)。
化合物21-c的合成
将哌啶(0.047mL,0.515mmol)和化合物21-d(164mg,0.172mmol)溶解在乙腈(2mL)中。将反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱(二氯甲烷：甲醇：氨甲醇(7M in MeOH)＝400:100:1)得21-c(110mg,收率：87.38％)。
化合物21-b的合成
将化合物21-c(110mg,0.150mmol)和化合物21-e(112.63mg,0.180mmol)溶解于乙腈(2mL)中。将反应液在室温下搅拌1小时，加入二氯甲烷(2.0mL)继续搅拌1小时。加入哌啶(0.069mL,0.749mmol)，反应液继续室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,然后，二氯甲烷：甲醇：氨甲醇(7M in MeOH)＝100:10:2)得21-b(127mg,收率：82.82％)。
化合物21-a的合成
将化合物21-b(127mg,0.124mmol)、(4,7,10-三{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(92.33mg,0.161mmol)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(70.54mg,0.186mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.041mL,0.248mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时，将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝4：1，6CV,then 100％PE 5CV，then二氯甲烷：甲醇＝10:1,8CV，CV为柱体积)得21-a(195mg,收率：99.54％)。
化合物21的合成
将化合物21-b(195mg,0.124mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。将反应液在室温下搅拌16小时，将反sss应液减压浓缩，直接pre-HPLC制备得21(100mg,收率：59.79％)。LC-MS(ESI):m/z＝1353.61(M+H) +。
实施例22
Figure PCTCN2022141252-appb-000142
化合物22的合成
将将化合物21(13.53mg,0.01mmol)溶解在乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1mL)中，加入三氯化镥(5.63mg,0.020mmol)将反应液在90℃下加热搅拌10分钟。直接prep-HPLC制备得22(10mg,收率：65.59％)。LC-MS(ESI):m/z＝1525.55(M+H) +。
实施例23
Figure PCTCN2022141252-appb-000143
化合物23-c的合成
将化合物2-c(500mg,0.910mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入1,6-二碘己烷(307.55mg,0.910mmol)和碳酸钾(314.43mg,2.275mmol),将反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将残余物柱层析得23-c(462mg,收率：66.82％)。
化合物23-b的合成
将化合物23-c(462mg,0.608mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中加入氨甲醇溶液(7M，15mL)。将反应液在50℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品23-b(483mg,收率：122.41％)无需纯化直接进行下一步反应。
化合物23-a的合成
将化合物23-b(145mg,0.228mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入 [4,7,10-三(4,4-二甲基-2-氧代戊基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(104.83mg,0.185mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(87.67mg,0.231mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.051mL,0.308mmol),将反应液在室温下搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得23-a(91mg,收率：49.10％)。
化合物23的合成
将化合物23-a(91mg,0.076mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。将反应液在室温下搅拌18小时，将反应液减压浓缩，残余物直接prep-HPLC制备得23(55.42mg，收率：74.34％)。LC-MS(ESI):m/z＝982.12(M+H) +。
实施例24
Figure PCTCN2022141252-appb-000144
化合物24的合成
将化合物23(30mg,0.031mmol)溶解在乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(10mL)中，加入三氯化镥(17.20mg,0.061mmol)。将反应液在室温下搅拌10分钟，直接prep-HPLC制备得24(28.12mg，收率：78.67％)。LC-MS(ESI):m/z＝1154.3(M+H) +。
实施例25
Figure PCTCN2022141252-appb-000145
化合物25-b的合成
将化合物23-b(200mg,0.308mmol)溶解在乙腈(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，加入9H-芴-9-基甲基{[(2S)-125-b-[(2,5-二氧四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]-6-{[4-(4-甲基苯基)-1-氧丁基]氨基}-1-氧代己-2-基]氨基}甲酸酯(231.44mg,0.370mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时，加入哌啶(0.102mL,0.616mmol)，继续搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得25-b(184mg,收率：63.69％).
化合物25-a的合成
将化合物25-b(184mg,0.196mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(4,7,10-三{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(112.44mg,0.196mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(111.68mg,0.294mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.065mL,0.393mmol),将反应液在室温下搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL×1)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得25-a(158.85mg,收率：54.16％).
化合物25的合成
将化合物25-a(158.85mg,0.106mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸 (10mL)。将反应液在室温下搅拌18小时，将反应液减压浓缩，残余物直接prep-HPLC制备得25(84.5mg,收率：62.60％)。LC-MS(ESI):m/z＝1270.5(M+H) +。
实施例26
Figure PCTCN2022141252-appb-000146
化合物26的合成
将化合物25(20mg,0.016mmol)溶解在乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(3mL)中，加入三氯化镥(8.86mg,0.032mmol)。将反应液在室温下搅拌10分钟，直接prep-HPLC制备得26(19.02mg,收率：83.75％)。LC-MS(ESI):m/z＝1142.46(M+H) +。
实施例27
Figure PCTCN2022141252-appb-000147
化合物27的合成
将化合物25(20mg,0.016mmol)加入水(2mL)中，加入三氯化镓(0.640mL,0.032mmol)。将反应液在90℃下搅拌10分钟，将反应液冷却至室温，直接prep-HPLC制备得27(17.37mg,收率：81.24％)。LC-MS(ESI):m/z＝1337.21(M+H) +。
实施例28
Figure PCTCN2022141252-appb-000148
化合物28的合成
将化合物23(8mg,0.008mmol)加入水(2mL)中，加入醋酸钠(0.164mL,0.024mmol),将反应液搅拌1分钟，加入三氯化镓(0.319mL,0.016mmol)将反应液在90℃下搅拌10分钟，将反应液冷却至室温，直接prep-HPLC制备得28(4.92mg,收率：57.61％)。LC-MS(ESI):m/z＝1048.82(M+H) +。
实施例29
Figure PCTCN2022141252-appb-000149
化合物29的合成
将化合物16(20mg,0.021mmol)加入水(2mL)中，加入三氯化镓(0.809mL,0.041mmol)。将反应液在90℃下搅拌10分钟，将反应液冷却至室温，直接prep-HPLC制备得29(19.64mg,收率：90.47％)。LC-MS(ESI):m/z＝1334.8(M+H) +。
实施例30
Figure PCTCN2022141252-appb-000150
化合物30-d的合成
将化合物2-c(551.65mg,1.00mmol)，2-甲基丙-2-基({2-[(2-溴乙基)氧基]乙基}氨基)甲酸酯(321.78mg,1.200mmol)和碳酸钾(179.66mg,1.300mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中。将反应液在80℃下搅拌60小时。将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(40mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：3)得30-d(438mg,收率：59.28％)。
化合物30-c的合成
将化合物30-d(438mg,0.593mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)，加入盐酸1,4二氧六环(4M)(4mL)，将反应液在室温下搅拌1小时，将反应液减压浓缩得30-c(260mg，收率：68.64％)。
化合物30-b的合成
将化合物30-c(127.75mg,0.2mmol)，化合物21-e(150.17mg,0.240mmol)溶解在乙 腈(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)中。将反应液在室温下搅拌1小时，加入哌啶(0.183mL,2.00mmol)，将反应液继续在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,6CV,然后，二氯甲烷：甲醇：氨甲醇(7M in MeOH)＝100:10:2,8CV，CV为柱体积)得30-b(160mg,收率：86.29％)。
化合物30-a的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.057mL,0.346mmol)、化合物30-b(160mg,0.173mmol)，(4,7,10-三{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(118.61mg,0.207mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(85.29mg,0.225mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1，6CV,然后100％PE，5CV，然后二氯甲烷：甲醇＝10:1,8CV，CV为柱体积)得30-a(255mg,0.172mmol,99.71％)。
化合物30的合成
将三氟乙酸(3mL)和化合物30-a(255mg,0.172mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中。将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物经Pre-HPLC制备得30(121mg,收率：55.92％)。LC-MS(ESI):m/z＝1258.46(M+H) +。
实施例31
Figure PCTCN2022141252-appb-000151
化合物31-a的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.033mL,0.200mmol)、化合物30-c(63.88mg,0.1mmol)， (4,7,10-三{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(68.73mg,0.120mmol)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(49.30mg,0.130mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中，将反应液在室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,然后，二氯甲烷：甲醇：氨甲醇(7M in MeOH)＝200:20:1)得31-a(119mg,收率：99.71％)。
化合物31的合成
将三氟乙酸(2.0mL)和化合物31-a(119mg,0.100mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中。将反应液在室温下16小时。将反应液减压浓缩，经Pre-HPLC制备得31(47mg,收率：48.64％)。LC-MS(ESI):m/z＝970.13(M+H) +。
实施例32
Figure PCTCN2022141252-appb-000152
化合物32的合成
将化合物30(12.57mg,0.01mmol)和三氯化镥(5.63mg,0.020mmol)加入到乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1.0mL)中，将反应液在90℃下搅拌10分钟。将反应液冷却至室温，直接反相制备得32(7.2mg,收率：50.38％)。LC-MS(ESI):m/z＝1430.4(M+H) +。
实施例33
Figure PCTCN2022141252-appb-000153
化合物33的合成
将三氯化镥(5.63mg,0.020mmol)和化合物31(9.69mg，0.01mmol)加入到乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1.0mL)中，将反应液在90℃下搅拌5分钟，将反应液冷却至室温。直接Pre-HPLC制备得33(8.7mg收率：76.25％)。LC-MS(ESI):m/z＝1142.01(M+H) +。
实施例34
Figure PCTCN2022141252-appb-000154
化合物34的合成
将化合物31(4.85mg,0.005mmol)和三氯化镓(1.76mg,0.010mmol)加入水(0.2mL)中，将反应液在90℃下加热搅拌5分钟。将反应液冷却至室温，反应液直接Pre-HPLC制备得34(3.5mg，收率：67.57％)。LC-MS(ESI):m/z＝1036.77(M+H) +。
实施例35
Figure PCTCN2022141252-appb-000155
化合物35的合成
将化合物9(5.32mg,0.005mmol)和三氯化镓(1.76mg,0.010mmol)加入到水(0.2mL)中，将反应液在90℃下加热搅拌10分钟，将反应液冷却至室温，直接Pre-HPLC制备得35(2.3mg,收率：40.71％)。LC-MS(ESI):m/z＝1131.91(M+H) +。
实施例36
Figure PCTCN2022141252-appb-000156
化合物36的合成
将化合物18(5.18mg,0.005mmol)和三氯化镓(1.76mg,0.010mmol)加入到水(0.2mL)中，将反应液在90℃下搅拌10分钟，将反应液冷却至室温，直接Pre-HPLC制备得36(2.7mg,收率：49.00％)。LC-MS(ESI):m/z＝1103.86(M+H) +。
实施例37
Figure PCTCN2022141252-appb-000157
化合物37的合成
将化合物19(9.79mg,0.01mmol)和三氯化镓(3.52mg,0.020mmol)加入到水(0.5mL)中，将反应液在90℃下加热搅拌10分钟，将反应液冷却至室温。反应液直接Pre-HPLC制备得37(8.5mg,收率：81.26％)。LC-MS(ESI):m/z＝1146.81(M+H) +。
实施例38
Figure PCTCN2022141252-appb-000158
化合物38的合成
将化合物18(15.54mg,0.015mmol)和三氯化镥(8.44mg,0.030mmol)加入到乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(1.0mL)中，将反应液在室温下搅拌10分钟，直接Pre-HPLC制备得38(8mg,收率：44.15％)。LC-MS(ESI):m/z＝1209.1(M+H) +。
实施例39
Figure PCTCN2022141252-appb-000159
化合物39-b的合成
将化合物2-c(441.32mg,0.80mmol)、1,8-二溴-3,6-二氧辛烷(242.85mg,0.880mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入碳酸钾(143.73mg,1.040mmol)。将反应液在80℃搅拌60小时。将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(40mL)稀释，将反应液依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得39-b(240mg,收率：40.18％)。
化合物39-a的合成
化合物39-b(140mg,0.187mmol)和2-甲基丙烷-2-基(4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸酯(96.50mg,0.187mmol)溶解于乙腈(2mL)中，加入碳酸钾(25.91mg,0.187mmol)，将反应液在60℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物经Pre-HPLC纯化得39-a(240mg，收率：84.29％)。
化合物39的合成
将化合物39-a(240mg,0.158mmol)和三氟乙酸(3.0mL)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，反应液在室温搅拌16小时。将反应液室减压浓缩。残余物Pre-HPLC纯化得39(78mg,收率：51.76％)。LC-MS(ESI):m/z＝956.24(M+H) +.
实施例40
Figure PCTCN2022141252-appb-000160
Figure PCTCN2022141252-appb-000161
化合物40-f的合成
将3-溴-1-氯-2-甲苯(3082.20mg,15.00mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(2772.36mg,18.000mmol)和三乙胺(20.850mL,150.000mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入二(三叔丁基膦)钯(383.29mg,0.750mmol)，将反应液氮气置换三次，将反应液在在80℃加热16小时。将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得40-f(1000mg,收率：23.93％)
化合物40-e的合成
将化合物2-d(1200mg,2.738mmol)和化合物40-f(991.60mg,3.559mmol)溶解于二氧六环(10.0mL)和水(2.0mL)中，加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(100.17mg,0.137mmol)和碳酸钾(756.83mg,5.476mmol)，将反应液在在氮气保护下于80℃加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液用水(10mL)稀释，混合液用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得40-e(220mg,收率：15.76％)。LC-MS(ESI):m/z＝510.39(M+H) +。
化合物40-d的合成
将化合物40-e(220mg,0.431mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(219.09mg,0.863mmol)溶解于甲苯(3mL)中，加入醋酸钯(9.68mg,0.043mmol)、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(41.13mg,0.086mmol)和醋酸钾(84.60mg,0.862mmol)，将反应液在氮气保护下100℃加热16小时。将反应液冷却至室温，反应液用二氯甲烷(40mL)稀释，混合液用水(10mL×1)洗。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得40-d(220mg,收率：84.86％)。
化合物40-c的合成
将化合物40-d(220mg,0.366mmol)和4-{3-[(3-溴-2-甲基苯基)氧基]丙基}-1,4-恶 嗪烷(137.91mg,0.439mmol)溶解于二氧六环(2.0mL)和水(0.4mL)中，加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(26.76mg,0.037mmol)和碳酸钾(101.10mg,0.731mmol)，将反应液在氮气保护下90℃加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液加水(10mL)稀释，所得混合物用二氯甲烷(40mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析(100％乙酸乙酯)得40-c(195mg,收率：75.21％)。
化合物40-b的合成
将化合物40-c(195mg,0.275mmol)，1-溴-2-[(2-溴乙基)氧基]乙烷(191.39mg,0.825mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入碳酸钾(76.02mg,0.550mmol)，将反应液在70℃加热搅拌20小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯：乙醇＝20：1)得40-b(150mg,收率：63.44％)。
化合物40-a的合成
将化合物40-b(150mg,0.174mmol)，2-甲基丙-2-基(4,7-双{2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸酯(134.68mg,0.262mmol)溶解于乙腈(2.0mL)，加入碳酸钾(36.17mg,0.262mmol)，将反应液在60℃加热搅拌16小时，剩余13％的40-b，继续加热搅拌8小时。反应液旋干，残余物柱层析(甲醇：氨甲醇(7M)＝5：1)得40-a(170mg,收率：75.33％)。
化合物40的合成
将化合物40-a(170mg,0.131mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，加入三氟乙酸(5.0mL)。将反应液室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物Pre-HPLC制备得40(40mg,收率：21.64％)。
实施例41
Figure PCTCN2022141252-appb-000162
化合物41的合成
将化合物39(11.2mg,0.012mmol)和三氯化镥(7.25mg,0.026mmol)溶于乙酸钠- 乙酸缓冲液(pH＝4.5)(0.5mL)中，将反应液在90℃加热20分钟。将反应液冷却至室温，直接Pre-HPLC制备纯化得41(11mg,收率：83.27％)。
实施例42
Figure PCTCN2022141252-appb-000163
化合物42-e的合成
将2-氯-4-苯基吡啶-3-碳腈(4293.20mg,20.00mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(7701.00mg,50.00mmol)溶解于二氧六环(50.0mL)和水(10.0mL)中，加入碳酸钾(8292.60mg,60.00mmol)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(1463.40mg,2.00mmol)混合于微波管中，氮气置换1分钟后密封。将反应液100℃加热搅拌16小时，将反应液冷却至室温。反应液直接加水(50mL)稀释，二氯甲烷(100mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝85:15)得42-e(3150mg,收率：76.36％)。LC-MS(ESI):m/z＝207.29(M+H) +
化合物42-d的合成
将化合物42-e(412.50mg,2.0mmol)，化合物2-d(876.56mg,2.00mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(6.0mL)中，加入醋酸钯(44.90mg,0.20mmol)、三(邻甲基苯基)膦(121.75mg,0.40mmol)和三乙胺(2.0mL,14.389mmol)在氮气保护下160℃微波加热0.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得42- d(550mg,收率：48.79％)。
化合物42-c的合成
将化合物42-d(225.45mg,0.4mmol)和2-甲基丙-2-基-4-(碘甲基)六氢吡啶-1-羧酸盐(650.38mg,2.00mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(276.42mg,2.00mmol)，将反应液于80℃加热搅拌60小时。将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(40mL)稀释，依次用水(20mL×2)洗和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得42-c(248mg,收率：81.48％)。
化合物42-b的合成
将化合物42-c(248mg,0.326mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(1mL)。将反应液在室温搅拌6小时。加入1M的K 2CO 3溶液(10mL)。混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。分出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得42-b(215mg,收率：99.83％)。无须纯化直接用于下一步反应。
化合物42-a的合成
将化合物42-b(100mg,0.151mmol)、(10-{1-[(2-甲基丙-2-基)氧]-1-氧乙基-2-基}-4,7-双{2-[(2-甲丙-2-基氧)-2-氧乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(104.01mg,0.182mmol)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(74.61mg,0.197mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，加入二异丙基乙胺(0.050mL,0.303mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时，将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝10:20:1)得42-a(360mg,收率：78.89％)。
化合物42的合成
将化合物42-a(150mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)。将反应液室温搅拌20小时。将反应液减压浓缩，残余物Pre-HPLC制备得42(63mg,收率：66.01％)。
实施例43
Figure PCTCN2022141252-appb-000164
化合物43-c的合成
将化合物42-d(112.72mg,0.2mmol),1,4-二碘丁烷(247.94mg,0.80mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入碳酸钾(55.28mg,0.40mmol)，将反应液在50℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得43-c(124mg,收率：83.15％)。
化合物43-b的合成
将化合物43-c(124mg,0.166mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氨甲醇溶液(10mL,70.00mmol)。将反应液在50℃加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，用1M的K 2CO 3溶液(10mL)洗涤。分出的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得43-b(105mg,收率：99.47％)，无需纯化，直接用于下一步反应。
化合物43-a的合成
将化合物43-b(105mg,0.165mmol)，(4,7,10-三{2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-氧乙基}- 1,4,7,10-四氮环十二烷-1-基)乙酸(113.69mg,0.199mmol)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(81.56mg,0.215mmol)溶于乙腈(1.0mL)中，加入二异丙基乙胺(0.055mL,0.331mmol)。将反应液在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6)得43-a(196mg,收率：99.61％)。
化合物43的合成
将化合物43-a(196mg,0.165mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中。加入三氟乙酸(3.0mL)。将反应液在室温搅拌20小时。将反应液减压浓缩，残余物Pre-HPLC制备得化合物43(80mg,收率：50.31％)。LC-MS(ESI):m/z＝965.45(M+H) +
实施例44
Figure PCTCN2022141252-appb-000165
化合物44的合成
将化合物42(9.91mg,0.01mmol)溶解于乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(0.5mL)，加入三氯化镥(5.63mg,0.020mmol)，将反应液在90℃下搅拌10分钟。将反应液冷却至室温，直接Pre-HPLC制备得44(10.6mg,收率：91.14％)。LC-MS(ESI):m/z＝1163.12(M+H) +.
实施例45
Figure PCTCN2022141252-appb-000166
化合物45的合成
将化合物43(11mg,0.011mmol)和三氯化镥(9.28mg,0.033mmol)溶于乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(0.5mL)中，将反应液在90℃下搅拌10分钟。反应液直接Pre-HPLC制备得45(9mg,收率：71.94％)。LC-MS(ESI):m/z＝1137.80(M+H) +。
实施例46
Figure PCTCN2022141252-appb-000167
化合物46的合成
将化合物40(15mg,0.011mmol)溶于乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(0.5mL)中，加入三氯化镥(5.98mg,0.021mmol)。将反应液在90℃加热搅拌10分钟。将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC纯化得46(5.5mg,收率：41.70％)。
实施例47
Figure PCTCN2022141252-appb-000168
化合物47-b的合成
在0℃下，将2-甲基丙-2-基溴乙酸酯(3019.14mg,15.478mmol)溶解于乙腈(40mL)的溶液，滴加进1,4,7-三氮烷(1000mg,7.739mmol)溶解于乙腈(10mL)溶液中，滴加 完毕将反应液在室温搅拌24小时，将反应液减压浓缩，用纯水(5mL)稀释。将混合液用1M盐酸将反应液调节至PH＝3。将反应液用甲基叔丁基醚(15mL×3)萃取，混合液用1M氢氧化钠溶液调节PH＝8，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得47-b(1200mg,收率：43.37％)。
化合物47-a的合成
将化合物2-b(140.53mg,0.20mmol)和化合物47-b溶解于乙腈(1.0mL)中，加入碳酸钾(55.28mg,0.400mmol)，将反应液在60℃搅拌过夜，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得47-a(153mg,收率：78.12％)
化合物47的合成
将化合物47-a(153mg,0.156mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL)。反应液在室温搅拌过夜。减压浓缩，Pre-HPLC制备得47(75mg,收率：59.19％)。
实施例48
Figure PCTCN2022141252-appb-000169
化合物48的合成
将氯化铝(0.80mg,0.006mmol)溶于0.2M乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.5)(0.60mL)中，加入氟化钠(0.25mg,0.006mmol)，将反应液室温搅拌5分钟。加入化合物47(4.05mg,0.005mmol)，100℃加热15min，将反应液冷却至室温，反应液直接Pre-HPLC纯化得48(3.0mg,收率：70.26％)
实施例49
Figure PCTCN2022141252-appb-000170
化合物49-d的合成
将4,4,5,5-四甲基-2-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-1,3,2-二氧硼烷(960.7mg,3.0mmol)和4-溴-2-羟基-5-甲基苯-1-甲醛(645.1mg,3.00mmol)溶解于二氧六环(100.0mL)和水(20.0mL)中，加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(219.3mg,0.3mmol)和碳酸钾(1243.8mg,9.00mmol)，将反应液在90℃加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，将残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得49-d(950mg，收率：86.78)。LC-MS(ESI):m/z＝329.1(M+Na) +.
化合物49-c的合成
将化合物49-d(620mg,2.89mmol)和1-溴-2-[(2-溴乙基)氧基]乙烷(875.6mg,3.77mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入碳酸钾(782.7mg,5.66mmol)，将反应液在70℃搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用二氯甲烷(100mL)溶解，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得49-c(220mg，收率：23.09％)。
化合物49-b的合成
将化合物49-c(280.0mg,0.58mmol)和化合物2-e(216.41mg,1.16mmol)溶解在甲醇(40mL)中，加入氰基硼氢化钠(110.39mg,1.752mmol)和醋酸(35.0mg,0.584mmol)，将反应液在60℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，浓缩物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得49-b(280mg，收率：70.21％)。LC-MS(ESI):m/z＝648.3(M+H) +。
化合物49-a的合成
将化合物49-b(380mg,0.586mmol)和化合物47-b(418.8mg,1.172mmol)溶解在乙腈(30.0mL)中，加入碳酸钾(323.36mg,2.343mmol)。将反应液在60℃搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得49-a(320mg，收率：56.09％)
化合物49的合成
将化合物49-a(320mg,0.346mmol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)中，加入三氟乙酸(20mL)。将反应液在室温搅拌12小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得49(52mg，收率：19.86％)。LC-MS(ESI):m/z＝757.5(M+H) +。
实施例50
Figure PCTCN2022141252-appb-000171
化合物50的合成
1.[AlF] 2+溶液的制备
取AlCl 3(100mg)溶于0.2M AcONa/AcoH缓冲液(50mL)，摇匀备用。带盖塑料(离心)管中加入NaF(50mg)和0.2M AcONa/AcoH缓冲液(40mL)，摇匀备用。取上述AlCl 3溶液(10.0mL)加入塑料(离心)管中，然后加入NaF溶液(5.0mL)，摇振2分钟，备用。
2.将化合物49(1.0mg，0.13mmol)溶解于无水乙醇(0.6mL)中，加入上述制备的[AlF] 2+溶液(0.016mmol,1.6mL)，将反应液在100℃搅拌30分钟，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得50(6.2mg，收率：58.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝801.2(M+H) +。
实施例51
Figure PCTCN2022141252-appb-000172
化合物51-d的合成
将化合物丁烷-1,4-二醇(901.2mg,10.0mmol)溶解在二氯甲烷(50.0mL)中，加入吡啶(3160.0mg,40.0mmol)，将反应液降温至0℃，加入4-甲基苯磺酰氯(5719.5mg,30.00mmol)，将反应液在室温搅拌过夜，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用水(50.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)纯化得51-d(670mg，收率：16.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝329.1(M+Na) +。
化合物51-c的合成
将化合物49-d(656.8mg,2.0mmol)和化合物51-d(1594.0mg,4.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)，加入碳酸钾(1382.0mg,10.0mmol)。将反应液在50℃加热搅拌6小时，将反应液冷却至室温。减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得51-c(610mg，收率：54.98％)。LC-MS(ESI):m/z＝555.2(M+H) +。
化合物51-b的合成
将化合物51-c(554.7mg,1.0mmol)和化合物2-e(555.8mg,3.0mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入氰基硼氢化钠(126.0mg,2.0mmol)和醋酸(120.0mg,2.0mmol)。将反应液在60℃加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得51-b(370mg，收率：51.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝724.6(M+H) +。
化合物51-a的合成
将化合物57-b(370mg,0.511mmol)和化合物47-b(365.4mg,1.02mmol)溶解在乙腈(30.0mL)中，加入碳酸钾(282.1mg,2.04mmol)。将反应液在60℃加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得51-a(350mg，收率：75.32％)。LC-MS(ESI):m/z＝926.2(M+H) +。
化合物51的合成
将化合物51-a(350mg,0.385mmol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，将反应液在室温搅拌12小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得51(158mg，收率：55.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝741.5(M+H) +。
实施例52
Figure PCTCN2022141252-appb-000173
化合物52的合成
将化合物51(20mmol,0.027mg)溶解于无水乙醇(0.5mL)中，加入实施例50中制备的[AlF] 2+溶液(0.016mmol,1.6mL)，将反应液在100℃搅拌30分钟，将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC制备得52(15mg，收率：70.79％)。LC-MS(ESI):m/z＝785.2(M+H) +。
实施例53
Figure PCTCN2022141252-appb-000174
化合物53-c的合成
将化合物49-d(328.4mg,1.0mmol)和1,5-二碘戊烷(647.8mg,2.0mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加入碳酸钾(414.6mg,3.0mmol)。将反应液在室温搅拌12小时，加入水(60mL)，混合液用二氯甲烷(150mL)萃取，合并有机相，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得53-c(55mg，收率：9.96％)。LC-MS(ESI):m/z＝525.2(M+H) +。
化合物53-b的合成
将化合物53-c(340.mg,0.648mmol)和化合物2-e(240.23mg,1.297mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入氰基硼氢化钠(81.69mg,1.29mmol)和醋酸(77.8mg,1.29mmol)。将反应液在60℃加热搅拌5小时，将反应冷却至室温，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得53-b(158mg，收率：55.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝694.8(M+H) +。
化合物53-a的合成
将化合物53-b(230mg,0.332mmol)和化合物47-b(237.0mg,0.663mmol)溶解于乙腈(30.0mL)中，加入碳酸钾(137.2mg,0.995mol)。将反应液在65℃加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油 醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得53-a(230mg，收率：75.13％)。LC-MS(ESI):m/z＝923.7(M+H) +。
化合物53的合成
将化合物53-a(230mg,0.249mmol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)中，加入三氟乙酸(10.0mL)。将反应液在室温搅拌18小时，将反应液减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得53(110.3mg，收率：58.65％)。LC-MS(ESI):m/z＝755.7(M+H) +。
实施例54
Figure PCTCN2022141252-appb-000175
化合物54的合成
将化合物53(0.033mmol,25.0mg)溶解于无水乙醇(0.5mL)中，加入实施例50中制备的[AlF] 2+溶液(0.016mmol,1.6mL)，将反应液在100℃加热搅拌30分钟，将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC制备得54(14.1mg，收率：53.29％)。LC-MS(ESI):m/z＝800.6(M+H) +。
实施例55
Figure PCTCN2022141252-appb-000176
化合物55-c的合成
将化合物49-d(328.41mg,1.0mmol)和1,6-二碘己烷(675.94mg,2.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，加入碳酸钾(414.60mg,3.0mmol)。将反应液在室温搅拌12小时，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得55-c(380mg，收率：67.04％)。LC-MS(ESI):m/z＝539.2(M+H) +。
化合物55-b的合成
将化合物55-c(340.mg,0.631mmol)和化合物2-e(240.0mg,1.263mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入氰基硼氢化钠(79.56mg,1.26mmol)和乙酸(75.8mg,1.26mmol)。将反应液在60℃加热搅拌5小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得55-b(230mg，收率：51.47％)。LC-MS(ESI):m/z＝709.8(M+H) +。
化合物55-a的合成
将化合物55-b(380mg,0.586mmol)和化合物47-b(418.8mg,1.172mmol)溶解于乙腈(30.0mL)中，加入碳酸钾(323.36mg,2.343mmol)，将反应液在60℃加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得55-a(180mg，收率：61.78％)。LC-MS(ESI):m/z＝926.2(M+H) +。
化合物55的合成
将化合物55-a(220mg,0.235mmol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)中，加入三氟乙酸(10.0mL)，将反应液在室温搅拌12小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得55(160mg，收率：88.65％)。LC-MS(ESI):m/z＝769.6(M+H) +。
实施例56
Figure PCTCN2022141252-appb-000177
化合物56的合成
将化合物55(0.039mmol,6.0mg)溶解于无水乙醇(1.0mL)中，加入实施例50中制备的[AlF] 2+溶液(0.05mmol,5.0mL)，将反应液在100℃加热搅拌30分钟，将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC制备得56(6mg，收率：18.92％)。LC-MS(ESI):m/z＝814.6(M+H) +。
实施例57
Figure PCTCN2022141252-appb-000178
化合物57-b的合成
将化合物42-d(195mg,0.346mmol)和1,5-二碘戊烷(224.15mg,0.692mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(239.09mg,1.730mmol)，将反应液在60℃搅拌一小时，将反应液冷却至室温，将反应液用乙酸乙酯(10mL)萃取，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×1)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得57-b(211mg,收率：80.49％)。
化合物57-a的合成
将化合物57-b(211mg,0.278mmol)和化合物47-b溶解于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(76.98mg,0.557mmol)，将反应液在60℃搅拌过夜，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×1)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得57-a(242mg,收率：87.85％)。
化合物57的合成
将化合物57-a(242mg,0.245mmol)溶解于二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(9mL,1.223mmol)。将反应液在室温搅拌30分钟，将反应液减压浓缩，残余物prep-HPLC制备得57(93.61mg,收率：46.61％)。
实施例58
Figure PCTCN2022141252-appb-000179
化合物58的合成
将化合物57(20mg,0.024mmol)溶解于乙醇(0.50mL)中，加入0.2M乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.6)(1.0mL)、氯化铝(2mg,0.029mmol)和氟化钠(1mg,0.029mmol),将反应液在100℃搅拌30分钟，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物prep-HPLC制备得58(11.68mg,收率：55.43％)。
实施例59
Figure PCTCN2022141252-appb-000180
化合物59-b的合成
将化合物47-b(715.00mg,2.0mmol)和碳酸钾(552.84mg,4.00mmol)溶解于甲醇(10mL)和水(10mL)中，加入溴乙酸(383.48mg,2.76mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，用盐酸(1mol/L)调节PH值至6，反应液用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得59-b(610mg，收率：73.40％)。
化合物59-a的合成
将化合物42-b(115mg,0.174mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入59-b(86.78mg,0.209mmol)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(85.80mg,0.226mmol)和二异丙基乙胺(0.058mL,0.348mmol),将反应液在室温搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL)萃取，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×1)洗涤，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得59-a(45.66mg,收率：24.79％)
化合物59的合成
将化合物59-a(45.66mg,0.043mmol)溶解于二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(9mL,1.223mmol)，将反应液在室温搅拌30分钟，将反应液减压浓缩，直接prep-HPLC制备得59(22.57mg,收率：58.78％)。LC-MS(ESI):m/z＝890(M+H) +。
实施例60
Figure PCTCN2022141252-appb-000181
化合物60的合成
将化合物59(5mg,0.006mmol)溶解于0.2M乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.6)(1.0mL)中，加入氯化铝AlCl3(0.6mL,0.002mmol)和氟化钠(0.3mL,0.002mmol)，将反应液在100℃搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，直接prep-HPLC制备得60(1.96mg,收率：37.33％)。LC-MS(ESI):m/z＝934(M+H) +。
实施例61
Figure PCTCN2022141252-appb-000182
化合物61-a的合成
将化合物4-b(124.5mg,0.20mmol)和化合物59-b(108.0mg,0.26mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(113.7mg,0.30mmol)和二异丙基乙胺(77.4mg,0.60mmol)，将反应液在室温搅拌18小时，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用水(50ml×3)和饱和食盐水(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得61-a(60mg,收率：29.81％)。LC-MS(ESI):m/z＝1020.7(M+H) +。
化合物61的合成
将化合物61-a(60mg,0.059mmol)溶解于二氯甲烷(12.0mL)中，加入三氟乙酸(6.0mL)，将反应液在室温搅拌6小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得61(15mg,收率：29.94％)。LC-MS(ESI):m/z＝852.8(M+H) +。
实施例62
Figure PCTCN2022141252-appb-000183
化合物62的合成
将化合物61(0.008mmol,7.0mg)溶解于无水乙醇(1.0mL)中，加入实施例50中制备的[AlF] 2+溶液(0.016mmol,1.6mL)，将反应液在100℃加热搅拌2小时，将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC制备得62(1.6mg,收率：21.74％)。LC-MS(ESI):m/z＝897.4(M+H) +。
实施例63
Figure PCTCN2022141252-appb-000184
化合物63-c的合成
将化合物2-c(551.65mg,1.0mmol)和1,3-二溴丙烷(0.305mL,3.00mmol)溶解于DMF(5.0mL)中，加入碳酸钾(276.42mg,2.00mmol)，将反应液在50℃加热搅拌7小时。将反应液冷却至室温，乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。合并机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得63-c(461mg,收率：68.54％)。
化合物63-b的合成
将化合物63-c(461mg,0.807mmol)和氨甲醇溶液(7M)(23mL)密封在微波管中，将反应液在50℃加热搅拌60小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用10％的K 2CO 3溶液(10mL)洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得63-b(409mg,收率：99.89％)，无须纯化直接用于下一步反应。
化合物63-a的合成
将化合物63-b(121.7mg,0.20mmol)和化合物59-b(108.0mg,0.26mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(113.7mg,0.30mmol)和二异丙基乙胺(77.4mg,0.60mmol)，将反应液在室温搅拌18小时，加入二氯甲 烷(100mL)稀释，依次用水(50ml×3)和饱和食盐水(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得63-a(90mg,收率：44.72％)。LC-MS(ESI):m/z＝1006.7(M+H) +。
化合物63的合成
将化合物63-a(90mg,0.089mmol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)中，加入三氟乙酸(10.0mL)，将反应液在室温搅拌12小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得63(25mg,收率：33.36％)。LC-MS(ESI):m/z＝838.4(M+H) +。
实施例64
Figure PCTCN2022141252-appb-000185
化合物64的合成
将化合物63(0.008mmol,7.0mg)溶解于无水乙醇(1.0mL)中，加入实施例50制备的[AlF] 2+溶液(0.016mmol,1.6mL)，将反应液在100℃加热搅拌2小时，将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC制备得64(6.67mg,收率：70.42％)。LC-MS(ESI):m/z＝883.4(M+H) +。
实施例65
Figure PCTCN2022141252-appb-000186
化合物65-a的合成
将化合物16-c(252mg,0.337mmol)和化合物47-b(156.64mg,0.438mmol)溶解在乙腈(3.0mL)中，加入碳酸钾(72mg,0.521mmol)，将反应液在室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得65-a(190mg,收率：57.68％)。
化合物65的合成
将化合物65-a(190mg,0.194mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)。将反应液在室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩，直接Pre-HPLC制备得65(74mg,收率：47.05％)。LC-MS(ESI):m/z＝809.5(M+H) +
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.62(d,J＝15.9Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.38–7.23(m,5H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.59(d,J＝13.0Hz,1H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),4.32(t,J＝6.3Hz,2H),3.59(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),3.56–3.35(m,5H),3.24–2.78(m,15H),2.30(s,3H),2.28–2.16(m,1H),2.06–1.67(m,8H),1.67–1.51(m,3H).
实施例66
Figure PCTCN2022141252-appb-000187
化合物66的合成
将氯化铝(1.60mg,0.012mmol)溶于0.2M乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.6)(0.8mL)中，加入氟化钠(0.50mg,0.012mmol)，反应液室温搅拌5分钟。加入乙醇(0.60mL)和化合物65(8.09mg,0.01mmol)，将反应液在100℃加热30分钟，将反应液冷却至室温，直接Pre-HPLC纯化得66(4.6mg,收率：53.93％)。
实施例67
Figure PCTCN2022141252-appb-000188
化合物67-a的合成
将化合物19-b(64.88mg,0.1mmol)、化合物59-b(54.02mg,0.130mmol)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(75.85mg,0.200mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入二异丙基乙胺(0.050mL,0.30mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时，反应液直接Pre-HPLC纯化得67-a(58mg,收率：55.43％)。
化合物67的合成
将化合物67-a(58mg,0.055mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，将反应液在室温搅拌24小时，反应液直接Pre-HPLC纯化得67(25mg,收率：41.10％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：7.94(s,1H),7.62(d,J＝15.8Hz,1H),7.54(t,J＝3.4Hz,2H),7.47–7.39(m,2H),7.39–7.23(m,5H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.63–4.49(m,2H),4.40 (d,J＝13.3Hz,1H),4.16(d,J＝6.3Hz,2H),3.95(d,J＝12.7Hz,1H),3.84–3.53(m,7H),3.44–3.33(m,1H),3.26–2.61(m,15H),2.30(s,3H),2.29–2.17(m,2H),2.06–1.49(m,7H),1.49–1.23(m,2H).
实施例68
Figure PCTCN2022141252-appb-000189
化合物68的合成
将氯化铝(1.60mg,0.012mmol)溶于0.2M乙酸钠-乙酸缓冲液(pH＝4.6)(0.8mL)中，加入氟化钠(0.50mg,0.012mmol)，反应液室温搅拌5分钟。加入乙醇(0.60mL)和化合物67(8.78mg,0.01mmol)，将反应液在100℃加热30分钟，将反应液冷却至室温，直接Pre-HPLC纯化得68(4.74mg,收率：51.41％)。
实施例69
Figure PCTCN2022141252-appb-000190
化合物69-a的合成
将2-甲基丙-2-基(2R)-1-{[2-({2-[(2-溴乙基)氧基]乙基}氧基)-4-[(1E)-2-(2-甲基-3-苯基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基}六氢吡啶-2-羧酸盐(140.53mg,0.2mmol)和化合物2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯(154.41mg,0.300mmol)溶解于乙腈(5.0mL)中，加入碳酸钾(55.28mg,0.400mmol)。将反应物在60℃加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩得69-a(226mg,收率：99.43％)，无需纯化直接用于下一步反应。
化合物69的合成
将化合物69-a(226mg,0.199mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，将反应液在室温下搅拌过夜，直接Pre-HPLC制备得69(127mg,收率：70.02％)
实施例70
Figure PCTCN2022141252-appb-000191
化合物70的合成
将化合物69(13.68mg,0.015mmol)和三氯化镥(8.44mg,0.030mmol)溶于0.2M AcONa/AcOH pH 4.5buffer(1.0mL)，反应液室温搅拌1h。直接prep-HPLC纯化得70(9.77mg,收率：60.09％)。LC-MS(ESI):m/z＝1084.68(M+H) +。
实施例71
Figure PCTCN2022141252-appb-000192
化合物71-a的合成
将化合物53-b(180mg,0.259mmol)和2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯(237.0mg,0.519mmol)溶解于乙腈(30.0mL)中，加入碳酸钾(35.81mg,0.259m mol)。将反应液在60℃加热搅拌3小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得71-a(230mg，收率：75.13％)。LC-MS(ESI):m/z＝1080.5(M+H) +。
化合物71的合成
将化合物71-a(170mg,0.157mmol)溶解于二氯甲烷(15.0mL)中，加入三氟乙酸(15.0mL)，将反应液在室温搅拌16小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得71(85.7mg，收率：63.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝856.0(M+H) +。
实施例72
Figure PCTCN2022141252-appb-000193
将化合物71(13.68mg,0.015mmol)和三氯化镥(8.44mg,0.030mmol)溶于0.2M AcONa/AcOH pH 4.5buffer(1.0mL)，反应液室温搅拌1h。直接prep-HPLC纯化得72(9.60mg,收率：53.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝1028.02(M+H) +。
实施例73
Figure PCTCN2022141252-appb-000194
将化合物71(11.0mg,0.013mmol)和三氯化镓(1.76mg,0.010mmol)加入水(0.2mL)中，将反应液在90℃下加热搅拌5分钟。将反应液冷却至室温，反应液直接Pre-HPLC制备得73(11.1mg，收率：92.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝922.77(M+H) +。
实施例74
Figure PCTCN2022141252-appb-000195
化合物74的合成
将化合物4用DMSO溶解为10mg/mL溶液，取出部分用无金属、pH＝5.5的醋酸钠缓冲液稀释为0.1mg/mL。用5mL 0.1M的HCl分段淋洗锗镓发生器，取活度最高部分(0.5mL)，加入0.5mL的醋酸钠缓冲液，再加入20倍当量的化合物4(0.1mg/mL)，旋涡混匀10s，95℃、800rpm加热震荡30min。C18小柱用乙醇活化后用纯水冲洗干净并冲干，将反应结束后的溶液过C18小柱，用纯水冲洗并冲干后用乙醇淋洗。以1％EDTA为展开剂进行TLC纯度检测， 68Ga标记后的化合物4经TLC扫描检测，其放化纯度为99.67％。
取适量的 68Ga标记的化合物4和化合物8按照以下条件进行HPLC表征，色谱条件如下：
流动相A:0.1％TFA-H 2O
流动相B：ACN
色谱柱：Waters XBridge，19*150mm，5um
流速：1ml/min
方法：时间：0min 25％B，10min 95％B
经HPLC表征，化合物8的紫外出峰时间和 68Ga标记后的化合物4的放射出峰时间都在7：07(mm：ss)左右，说明 68Ga对化合物4的标记成功(即化合物74)，与TLC扫描结果一致。
实施例75
Figure PCTCN2022141252-appb-000196
化合物75的合成
将化合物2用DMSO溶解为10mg/mL溶液，取出部分用无金属、pH＝5.5的醋酸钠缓冲液稀释为0.1mg/mL。用5mL 0.1M的HCl分段淋洗锗镓发生器，取活度最高部分(0.5mL)，加入0.5mL的醋酸钠缓冲液，再加入20倍当量的化合物2(0.1mg/mL)，旋涡混匀10s，95℃、800rpm加热震荡30min。C18小柱用乙醇活化后用纯水冲洗干净并冲干，将反应结束后的溶液过C18小柱，用纯水冲洗并冲干后用乙醇淋洗。 68Ga标记后的化合物2经TLC扫描检测，其放化纯度为99.74％。
取适量的 68Ga标记的化合物2和化合物7按照以下条件进行HPLC表征，色谱条件如下：
流动相A:0.1％TFA-H 2O
流动相B：ACN
色谱柱：Waters XBridge，19*150mm，5um
流速：1ml/min
方法：时间：0min 25％B，10min 95％B
经HPLC表征，化合物7的紫外出峰时间和 68Ga标记的化合物2的放射出峰时间都在7：03(mm：ss)左右，说明 68Ga对化合物2的标记成功(即化合物75)，与TLC扫描结果一致。
实施例76
Figure PCTCN2022141252-appb-000197
化合物76的合成
将化合物1用DMSO溶解为10mg/mL溶液，取出部分用无金属、pH＝5.5的醋酸钠缓冲液稀释为0.1mg/mL。打开金属浴反应器，预热至25℃。取1mCi(约50pmol) 177LuCl 3溶液，再加入20倍当量的化合物1溶液，补足醋酸钠缓冲液至50μL，25℃，800rpm反应120min。以1％EDTA为展开剂进行TLC纯度检测， 177Lu标记后的化合物1经TLC扫描检测，其放化纯度达到96.90％。
取适量化合物15和 177Lu标记的化合物1按照以下条件进行HPLC表征，色谱条件如下：
流动相A：0.1％的TFA-水；
流动相B：乙腈；
方法：25％B--95％B，10min，UV214nm；
流速：1mL/min；
色谱柱：Velch Xtimate C18，4.6*150mm，5μm。
175Lu标记的化合物1经HPLC表征，确认其出峰时间为5.731min。
177Lu标记的化合物1物质的量非常低，无法看到紫外线，故每0.5min收集1管流动相，共收集20管，检测每管流动相的放射性计数，绘制放射性计数-时间曲线，并与化合物15的HPLC比对，发现 177Lu标记的化合物1的出峰时间与化合物15相符，说明 177Lu标记的化合物1(即化合物76)制备成功。
时间/min 0-0.5 0.5-1 1-1.5 1.5-2 2-2.5 0.5-3 3-3.5 3.5-4 4-4.5 4.5-5
放射性计数 80 123 253 199 156 177 85 101 139 192
时间/min 5-5.5 5.5-6 6-6.5 6.5-7 7-7.5 7.5-8 8-8.5 8.5-9 9-9.5 9.5-10
放射性计数 2091 33721 3054 868 879 407 349 413 421 123
实施例77
Figure PCTCN2022141252-appb-000198
化合物77的合成
将化合物2用DMSO溶解为10mg/mL溶液，取出部分用无金属、pH＝5.5的醋酸钠缓冲液稀释为0.1mg/mL。打开金属浴反应器，预热至95℃。取1mCi(约50pmol) 177LuCl3溶液，再加入20倍当量的化合物2溶液，补足醋酸钠缓冲液至50μL，95℃，800rpm反应30min。以1％EDTA为展开剂进行TLC纯度检测， 177Lu标记后的化合物2经TLC扫描检测，其放化纯度分别达到100％，满足动物给药的要求，无需再进行纯化。
取适量化合物6和 177Lu标记的化合物2，按照以下条件进行HPLC表征，色谱条件如下：
流动相A：0.1％的TFA-水；
流动相B：乙腈；
方法：25％B--95％B，10min，UV214nm；
流速：1mL/min；
色谱柱：Velch Xtimate C18，4.6*150mm，5μm。
175Lu标记的化合物2经HPLC表征，确认其出峰时间为6.457min。
177Lu标记的化合物2物质的量非常低，无法看到紫外线，故每0.5min收集1管流动相，共收集20管，检测每管流动相的放射性计数，绘制放射性计数-时间曲线，并与 175Lu标记的化合物2的HPLC比对，发现 177Lu标记的化合物2的出峰时间与化合物6相符，说明 177Lu标记的化合物2(即化合物77)制备成功。
时间/min 0-0.5 0.5-1 1-1.5 1.5-2 2-2.5 0.5-3 3-3.5 3.5-4 4-4.5 4.5-5
放射性计数 67 70 55 177 82 65 106 58 58 51
时间/min 5-5.5 5.5-6 6-6.5 6.5-7 7-7.5 7.5-8 8-8.5 8.5-9 9-9.5 9.5-10
放射性计数 92 134 25596 22183 1146 63 55 60 116 105
实施例78
Figure PCTCN2022141252-appb-000199
化合物78的合成
将化合物4用DMSO溶解为10mg/mL溶液，取出部分用无金属、pH＝5.5的醋酸钠缓冲液稀释为0.1mg/mL。打开金属浴反应器，预热至95℃。取1mCi(约50pmol) 177LuCl 3溶液，再加入20倍当量的化合物4，补足醋酸钠缓冲液至50μL，95℃，800rpm反应30min。以1％EDTA为展开剂进行TLC纯度检测， 177Lu标记后的化合物4经TLC扫描检测，其放化纯度分别达到100％，满足动物给药的要求，无需再进行纯化。
取适量化合物5和 177Lu标记的化合物4，按照以下条件进行HPLC表征，色谱条件如下：
流动相A：0.1％的TFA-水；
流动相B：乙腈；
方法：25％B--95％B，10min，UV214nm；
流速：1mL/min；
色谱柱：Velch Xtimate C18，4.6*150mm，5μm。
175Lu标记的化合物4经HPLC表征，确认其出峰时间为6.690min。
177Lu标记的化合物4物质的量非常低，无法看到紫外线，故每0.5min收集1管流动相，共收集20管，检测每管流动相的放射性计数，绘制放射性计数-时间曲线，并与化合物5的HPLC比对，发现 177Lu标记的化合物4的出峰时间与化合物5相符，说明 177Lu标记的化合物4(即化合物78)制备成功。
时间/min 0-0.5 0.5-1 1-1.5 1.5-2 2-2.5 0.5-3 3-3.5 3.5-4 4-4.5 4.5-5
放射性计数 70 46 59 74 80 203 92 95 296 240
时间/min 5-5.5 5.5-6 6-6.5 6.5-7 7-7.5 7.5-8 8-8.5 8.5-9 9-9.5 9.5-10
放射性计数 199 479 1399 27203 5134 129 115 109 86 96
实施例79
Figure PCTCN2022141252-appb-000200
1.缓冲体系：pH4.0左右，浓度0.5M的乙酸钠-乙酸缓冲溶液(新鲜配制)。
2.QMA柱活化：5mL水，5mL新鲜配制的pH4.0左右，浓度0.5M的乙酸钠-乙酸缓冲溶液。
3.F-18离子纯化：靶水通过QMA柱，依次用0.3mL缓冲液淋洗。
4.前体溶液：100μL缓冲液，6μL浓度为10mM的AlCl 3缓冲液溶液，300μL乙腈(促反应溶剂)，20μL前体溶液(3mg/mL)。
5.前体溶液混匀静置平衡5min。
6.向反应溶液中加入300μL含有F-18的QMA柱淋洗液。
7.将塑料离心管密封，加热15min，加热温度为100℃。
8.C18Light小柱纯化：用5mL水稀释反应液，然后上样到C18Light小柱上，用1mL浓度为50％(v/v)的乙醇-水溶液洗脱产品。洗脱液进样HPLC分析。
9.色谱条件如下
Figure PCTCN2022141252-appb-000201
10.化合物79的质控分析
化合物79的放化纯度为95.28％。
实施例80
Figure PCTCN2022141252-appb-000202
1.缓冲体系：pH 4.0左右，浓度0.5M的乙酸钠-乙酸缓冲溶液(新鲜配制)。
2.将化合物67用缓冲溶液溶解，加入300μL  68Ga 3+溶液，将塑料离心管密封，加热15min，加热温度为100℃。
3.C18Light小柱纯化：用5mL水稀释反应液，然后上样到C18Light小柱上，用1mL浓度为50％(v/v)的乙醇-水溶液洗脱产品得到化合物80。
实施例81
Figure PCTCN2022141252-appb-000203
化合物81-h的合成
将4-甲氧基吡啶甲酸甲酯(5000mg,29.94mmol)加入浓硫酸(100mL)中，在室温下，分批次加入N-溴代琥珀酰亚胺(7993.98mg,44.91mmol)，将反应液在室温搅拌16小时，将反应液冷却至0℃下，将反应液缓慢加入冰水(1.0L)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-9，混合液用乙酸乙酯(1.0L)萃取，收集有机相，依次用水(500mL×3)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得81-h(7g，收率：95.04％)。LC-MS(ESI):m/z＝248.3(M+H) +。
化合物81-g的合成
将化合物81-h(7.0g,28.448mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(5675.45mg,42.673mmol)溶解于二氧六环(60.0mL)和水(6.0mL)中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(2081.57mg,2.845mmol)和碳酸钾(11795.5mg,85.3mmol)。将反应液在90℃加热搅拌16小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得81-g(3.4g，收率：61.86％)。LC-MS(ESI):m/z＝194.22(M+H) +。
化合物81-f的合成
将化合物81-g(966.0mg,5.0mmol)和3-溴-2-甲基苯-1-胺(1023.2mg,5.50mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，将反应液冷却至0℃，向反应液中滴加二(三甲基硅基)氨基钠(6.5mL,1.0M)，滴加完毕，将反应液在室温下搅拌1小时，将氯化铵水溶液(100mL)缓慢加入反应液中淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(150mL)萃取，收集有机相，依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得81-f(1.4g，收率：80.64％)。LC-MS(ESI):m/z＝349.3(M+H) +。
化合物81-e的合成
将化合物81-f(850mg,2.448mmol)和锇酸钾(90.09mg,0.245mmol)溶解于二氧六环(60mL)和水(20mL)中，分批次加入高碘酸钠(1570.86mg,7.344mmol)，加入完毕，将反应液在室温搅拌6小时，过滤反应液，并用二氧六环(50mL)洗涤滤饼，滤饼经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得81-e(360mg，收率：42.11％)。LC-MS(ESI):m/z＝351.2(M+H) +。
化合物81-d的合成
将化合物81-e(360mg,1.03mmol)和化合物2-e(382.02mg,2.06mmol)溶解于甲醇(60.0mL)中，加入氰基硼氢化钠(129.91mg,2.06mmol)和醋酸(129.90mg,2.16mmol)，将反应液在60℃加热搅拌6小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油 醚：乙酸乙酯＝5:1)得81-d(280mg，收率：52.38％)。LC-MS(ESI):m/z＝520.3(M+H) +。
化合物81-c的合成
将化合物81-d(280.0mg,0.54mmol)和化合物40-d(487.2mg,0.81mmol)溶解于二氧六环(50.0mL)和水(5.0mL)中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(39.52mg,0.054mmol)和碳酸钾(223.9mg,1.62mmol)，将反应液在110℃加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得81-c(210mg，收率：38.46％)。LC-MS(ESI):m/z＝913.53(M+H) +。
化合物81-b的合成
将化合物81-c(198mg,0.217mmol)和1-溴-2-[(2-溴乙基)氧]乙烷(150.8mg,0.651mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中，加入碳酸钾(89.77mg,0.651mmol)，将反应液在80℃加热搅拌12小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用二氧六环(60mL)溶解，依次用水(40mL×3)和饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得81-b(70mg，收率：28.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝1065.14(M+H) +。
化合物81-a的合成
将化合物81-b(70mg，0.066mmol)和化合物47-b(47.07mg，0.132mmol)溶解于乙腈(10.0mL)中，加入碳酸钾(36.37mg，0.263mmol)，将反应液在60℃加热搅拌3小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得81-a(80mg，收率：90.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝1341.0(M+H) +。
化合物81的合成
将化合物81-a(80mg,0.060mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)中，加入三氟乙酸(5.0mL)，将反应液在室温搅拌6小时，减压浓缩，残余物直接pre-HPLC制备得81(28mg，收率：42.04％)。LC-MS(ESI):m/z＝1116.64(M+H) +。
实施例82
Figure PCTCN2022141252-appb-000204
化合物82的合成
将化合物81(8.0mg，0.007mmol)溶解于乙醇(0.5mL)中，加入[AlF] 2+溶液(0.016mmol,1.6mL)，将反应液在100℃搅拌1小时，将反应液冷却至室温，直接pre-HPLC制备得82(4mg，收率：48.08％)。LC-MS(ESI):m/z＝1160.8(M+H) +。
效果实施例1
采用均相时间分辨荧光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence,HTRF)结合试验来检测本发明的化合物对PD-1/PD-L1的结合能力。
购买来的试剂盒(CisBio，#64CUS000C-1)中包含有PD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等实验所需的试剂。
实验步骤
1.将化合物用100％DMSO配置成浓度梯度为3倍的10个浓度。
2.将化合物的DMSO溶液加入到稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)中，混合均匀后转移到96孔板中。
3.将PD-L1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中。
4.将PD-1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中，并在室温下培养30分钟。
5.将一份anti-tag1-Eu和一份Anti-tag2-XL665加入到检测缓冲溶液(Detection Buffer)中，混合均匀后转移到上述96孔板中。
6.此96孔板中的混合液在室温下培养1到24小时。
7.用Envision读取HTRF数值。
实验结果
本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下(表1)：
表1本申请部分化合物对PD-1/PD-L1结合的IC 50值
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
2 1.29 29 0.5711
3 3.16 30 9.217
4 0.8881 31 0.6027
6 2.658 32 12.37
7 0.9691 33 0.6012
8 0.5216 34 0.4048
9 1.072 35 0.7659
10 169.3 36 0.5214
11 32.57 37 0.7292
12 32.52 38 1.134
13 299.5 48 0.8853
14 0.95 50 3.316
15 5.33 52 4.377
16 1.422 54 7.365
17 1.191 56 11.46
18 0.9012 57 4.834
19 0.869 59 5.471
20 1.012 62 0.5288
21 3.741 64 0.7003
22 5.029 66 1.08
23 0.8334 68 1.249
24 0.7852 69 24.85
25 16.17 70 47.7
26 33.21 71 13.24
27 13.61 72 112.5
28 0.5616    
效果实施例2：
1、化合物78对肿瘤的抑制效果
1.1实验动物信息：荷瘤C57/BL6小鼠；SPF级；体重范围：17-20g；上海亓上生物医学科技有限公司
1.2实验过程
10只荷瘤鼠，肿瘤体积10-100mm 3，按肿瘤大小系统随机分成2个组，每组5只，分别对应PBS和化合物78。异氟烷麻醉荷瘤鼠后尾静脉注射化合物78，每只45MBq(约1.2mCi)，体积0.2mL。给药后定期测量动物的肿瘤大小和体重，绘制肿瘤生长曲线，了解药物对肿瘤的抑制作用。
1.3实验结果
实验结果表明，与对照组相比，化合物78对抑制肿瘤的生长有非常好的治疗效果。(见图1)。
按照上述实验进行操作，实验结果表明：分别注射化合物5、化合物6、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物17、化合物20、化合物22、化合物24、化合物26、化合物32、化合物33、化合物38、化合物41、化合物44、化合物45、化合物46、化合物70、化合物72、化合物76和化合物77对抑制肿瘤的生长同样具有非常好的治疗效果。
效果实施例3：
化合物79进行Micro-PET/CT扫描肿瘤靶向研究
1.实验动物信息：C57BL/6J小鼠，SPF级；15-21g；模型鼠构建：双侧肿瘤
2.双侧肿瘤模型鼠构建
2.1细胞培养
人源PD-L1基因敲入MC-38细胞(MC-38-hPD-Ll细胞)体外贴壁培养，培养条件为DMEM培养基中加10％热灭活胎牛血清，并加入hygromycinB(终浓度100μL/mL)，37℃5％CO 2培养。一周2-3次传代处理。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，小鼠左侧皮下接种。
鼠源MC-38细胞体外贴壁培养，培养条件为DMEM培养基中加10％热灭活胎牛血清，37℃5％CO 2培养。一周2-3次传代处理。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，小 鼠右侧皮下接种。
2.2肿瘤细胞接种
100μL 1×10 6MC-38-hPD-Ll细胞混悬液接种于C57BL/6J小鼠左背侧皮下。于第二天同一只小鼠右背侧皮下接种100μL 1×10 6MC-38细胞混悬液。接种后正常饲养小鼠，一定天数后选双侧移植瘤体积在150mm 3-350mm 3范围的荷瘤鼠用于试验。
3.实验过程
质控后的化合物79用10％乙醇的生理盐水稀释，抽取药物，尾静脉注射至各动物体内，给药容量为100μL/只，给药剂量为100-200μCi/只，于注射化合物79后0.5h,1.5h,2.5h,3.5h进行Micro-PET/CT显像研究。
4.实验结果
实验结果表明：化合物79扫描的双边瘤小鼠左侧为MC38-PDL1，右侧为MC38，结果发现肿瘤摄取值左侧明显高于右侧，见表2。
表2肿瘤靶向摄取值(单位：ID％/g)
Figure PCTCN2022141252-appb-000205
按照上述实验进行操作，实验结果表明：分别注射化合物48、化合物50、化合物52、化合物54、化合物56、化合物58、化合物60、化合物62、化合物64、化合物66、化合物68和化合物82进行Micro-PET/CT显像，发现小鼠左侧肿瘤(MC38-PDL1)的摄取值明显高于小鼠右侧肿瘤(MC38)。
效果实施例4
化合物80进行Micro-PET/CT扫描肿瘤靶向研究
1.实验动物信息：C57BL/6J小鼠，SPF级；15-21g；
2.双侧肿瘤模型鼠构建：
2.1细胞培养
人源PD-L1基因敲入MC-38细胞(MC-38-hPD-Ll细胞)体外贴壁培养，培养条件为DMEM培养基中加10％热灭活胎牛血清，并加入hygromycinB(终浓度100μL/mL)，37℃5％CO 2培养。一周2-3次传代处理。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，小鼠左侧 皮下接种。
鼠源MC-38细胞体外贴壁培养，培养条件为DMEM培养基中加10％热灭活胎牛血清，37℃5％CO 2培养。一周2-3次传代处理。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，小鼠右侧皮下接种。
2.2肿瘤细胞接种
100μL 1×10 6MC-38-hPD-Ll细胞混悬液接种于C57BL/6J小鼠左背侧皮下。于第二天同一只小鼠右背侧皮下接种100μL 1×10 6MC-38细胞混悬液。接种后正常饲养小鼠，一定天数后选双侧移植瘤体积在150mm 3-350mm 3范围的荷瘤鼠用于试验。
3.实验过程
质控后的化合物80用10％乙醇的生理盐水稀释，抽取药物，尾静脉注射至各动物体内，给药容量为100μL/只，给药剂量为100-200μCi/只，于注射化合物80后0.5h,1.5h,2.5h,3.5h进行Micro-PET/CT显像研究。
4.实验结果：
实验结果表明：化合物80扫描模型鼠左侧肿瘤(MC38-PDL1)的摄取值明显高于右侧(MC-38)，见表3。
表3肿瘤靶向摄取值(单位：ID％/g)
Figure PCTCN2022141252-appb-000206
按照上述实验进行操作，实验结果表明：分别注射化合物7、化合物8、化合物27、化合物28、化合物29、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物73、化合物74和化合物75进行Micro-PET/CT显像，发现小鼠左侧肿瘤(MC38-PDL1)的摄取值明显高于小鼠右侧肿瘤(MC38)。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (24)

  1. 一种通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100001
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或N；
    R 1为氢、卤素、氰基、C 1-C 4烷基或被一个或多个R a取代的C 1-C 4烷基；
    R 2和R 3各自独立地为氢或卤素；
    R 4为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；
    R 5和R 6各自独立地为氢、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R c取代的C 1-C 4烷基；或者，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    每个R a、每个R b和每个R c各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR g；
    每个R 8独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-S-、C 1-C 4烷基-O-、-C(O)NH 2、-C(O)OC 1-4烷基、-OR 8a、-NHR 8a、-NR 8aR 8b、-NH-C(O)-R 8d、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-S-或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
    或者，两个相邻的R 8与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5-7元碳环、5-7元杂环、被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元碳环或被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N和O；
    每个R 8a、R 8b和每个R 8c各自独立地为C 1-C 4烷基-S-、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NHC 1-C 4烷基、5-7元杂环或-NR 8eR 8f；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    R 8e和R 8f各自独立地为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被1个或多个R 8g取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 8g独立地为卤素、C 1-4烷基、羟基、-NR 8hR 8k、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2或-C(O)NHC 1-C 4烷基；
    R 8h和R 8k各自独立地为氢或C 1-4烷基；
    每个R 8d独立地为被一个或多个R 8d-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 8d-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    每个R 8d-1和R 8d-2各自独立地为C 1-C 4烷氧基或被一个或多个R 8d-1-1取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 8d-1-1各自独立地为被一个羧基取代的5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    q为0、1、2或3；
    L 1为
    (i)单键或-(CH 2) n-；
    (ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；或
    (iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的0、1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    L 1是未取代的或L 1包含的1、2或3个H各自独立地被R 7取代；
    n、m和p各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
    每个R 7各自独立地为C 1-C 4烷基或-L 3-R 9；
    L 3为
    (i)-(CH 2) j-；或
    (ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
    L 3是未取代的或L 3包含的1、2或3个H各自独立地被R 10取代；
    j和k各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
    R 9为氢、C 6-C 10芳基或被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；
    每个R 10各自独立地为C 1-C 4烷基；
    每个R d独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个R e取代的C 1-C 4烷基；
    每个R e独立地为羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR h；
    R g和R h各自独立地为C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基；
    L 2为金属螯合基团；
    所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属原子或离子螯合的络合物。
  2. 如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    a)q为0、1或2；
    每个R 8独立地为C 1-C 4烷基、-NH-C(O)-R 8d或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
    每个R 8c各自独立地为5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    每个R 8d独立地为被一个或多个R 8d-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 8d-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    每个R 8d-1和R 8d-2各自独立地为C 1-C 4烷氧基或被一个或多个R 8d-1-1取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 8d-1-1各自独立地为被一个羧基取代的5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    b)R 1为氰基或C 1-C 4烷基；X 1、X 2和X 3各自独立地为CH或N；
    c)R 2和R 3为氢；
    d)R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；X 4和X 5各自独立地为CH或N；
    e)R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；R c为-COOH；
    f)L 1为
    (ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1 独立地为-C(O)O-、-O-或-C(O)NH-；或
    (iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-O-或-C(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    L 1是未取代的或L 1包含的1个H各自独立地被R 7取代；
    m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10或11；
    R 7为-L 3-R 9；
    L 3为
    (ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4为-C(O)NH-；
    L 3是未取代的；
    k为7、8或9；
    R 9为被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；每个R d独立地为C 1-C 4烷基；
    g)所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属离子螯合的络合物；
    h)所述的金属离子不结合非金属核素。
  3. 如权利要求2所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    i)q为0；
    j)R 1为氰基或C 1-C 4烷基；X 1和X 2为CH，X 3为N；
    k)R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；X 4和X 5各自独立地为CH。
  4. 如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其定义如下任一方案所述：
    方案1：
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或N；
    R 1为氰基或C 1-C 4烷基；
    R 2和R 3为氢；
    R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；
    R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    R c为-COOH；
    q为0、1或2；
    每个R 8独立地为C 1-C 4烷基、-NH-C(O)-R 8d或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
    每个R 8c各自独立地为5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    每个R 8d独立地为被一个或多个R 8d-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 8d-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    每个R 8d-1和R 8d-2各自独立地为C 1-C 4烷氧基或被一个或多个R 8d-1-1取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 8d-1-1各自独立地为被一个羧基取代的5-7元杂环；所述的5-7元杂环里，所述的杂原子的种类独立地选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    L 1为
    (ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)O-、-O-或-C(O)NH-；或
    (iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-O-或-C(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    L 1是未取代的或L 1包含的1个H各自独立地被R 7取代；
    m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10或11；
    R 7为-L 3-R 9；
    L 3为
    (ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4为-C(O)NH-；
    L 3是未取代的；
    k为7、8或9；
    R 9为被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；每个R d独立地为C 1-C 4烷基；
    L 2为金属螯合基团；
    所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属原子或离子螯合的络合物；
    方案2：
    X 1、X 2、X 4和X 5为CH；
    X 3为CH或N；
    R 1为氰基或C 1-C 4烷基；
    R 2和R 3为氢；
    R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；每个R b各自独立地为卤素；
    R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    R c为-COOH；
    q为0；
    L 1为
    (ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)O-、-O-或-C(O)NH-；或
    (iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-O-或-C(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    L 1是未取代的或L 1包含的1个H各自独立地被R 7取代；
    m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10或11；
    R 7为-L 3-R 9；
    L 3为
    (ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4为-C(O)NH-；
    L 3是未取代的；
    k为7、8或9；
    R 9为被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；每个R d独立地为C 1-C 4烷基；
    L 2为金属螯合基团；
    所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属离子螯合的络合物。
  5. 如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    l)所述的立体异构体为手性异构体；
    m)所述金属络合物具有如下通式I所示的结构：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100002
    其中，M为所述的金属原子或离子；
    n)R 1中，所述的C 1-C 4烷基为甲基或乙基；
    o)R 4中，所述的C 1-C 4烷基为甲基或乙基；
    p)R 4中，所述的被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基里的C 1-C 4烷基为甲基或乙基；
    q)R b中，所述的卤素为氟或氯；
    r)R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的5-7元杂环为6元饱和单环杂环；
    s)R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的杂原子的个数为1个；
    t)R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的杂原子为N；
    u)L 1通过-Y 1-与环A相连接，且与环A相连接的Y 1为-O-；
    v)L 1通过-CH 2-与L 2相连接；
    w)L 1为-O(CH 2) n2-、-O(CH 2) n2O(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2O(CH 2) m2O(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2OC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)-(CH 2) n3-NHC(O)(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2-O(CH 2) n3-NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-或-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3-；其右端与L 2连接；每个n2、每个n3、每个n4、每个 m2和每个m3各自独立地为1、2、3、4、5或6；L 1是未取代的或L 1包含的1个H被R 7取代；
    x)当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100003
    y)当Y 2为5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100004
    z)R 9为苯基或被一个或多个R d取代的苯基；
    aa)R d中，所述的C 1-C 4烷基为甲基或乙基；
    bb)L 2为R 11或-L 4-(CH 2) s-R 11；
    s为1、2或3；
    L 4为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    R 11为8-20元饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 5-所代替，每个Y 5独立地为-O-、-NH-或-N(R 11a)-；
    每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基；
    当L 2为-L 4-(CH 2) s-R 11时，所述-L 4-(CH 2) s-R 11为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100005
    每个Y 5独立地为-NH-或-N(R 11a)-；
    每个R 11a独立地为被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基；
    cc)所述金属络合物中，通式II所示的化合物与金属原子或离子的摩尔比为1:1；
    dd)所述的金属离子为以下金属的离子：Al、Cu、Ga、Y、Zr、Tc、In、Lu、Re、At、Bi或Tl；
    ee)所述的金属离子的价态为一价、二价、三价或四价；
    ff)所述的金属离子为放射性金属离子或非放射性金属离子；
    gg)所述的金属离子进一步结合非金属核素；
    hh)所述的金属离子整体上具有放射性。
  6. 如权利要求5所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    ii)所述金属络合物具有如下通式I所示的结构：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100006
    其中，M为所述的金属离子；
    jj)R 4中，所述的被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基为三氟甲基；
    kk)R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环中，所述的5-7元杂环为哌啶环；
    ll)m2为1或2；
    mm)m3为1或2；
    nn)当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100007
    oo)当Y 2为5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100008
    pp)R 7为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100009
    qq)L 2为R 11；
    rr)L 4中，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100010
    ss)R 11中，所述的8-20元为8、9、10、11、12、13、14、15或16元；
    tt)R 11a中，所述的被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基为-CH 2-COOH；
    uu)所述的金属离子为以下金属的离子： 27Al、 63Cu、 64Cu、 68Ga、 70Ga、 89Y、 90Y、 89Zr、 91Zr、 99mTc、 111In、 113In、 175Lu、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Bi、 213Bi、 201Tl或 203Tl；
    vv)所述的金属离子的价态为三价；
    ww)所述的非金属核素为放射性非金属核素或非放射性非金属核素，所述的放射性非金属核素例如 18F。
  7. 如权利要求6所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    xx)R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成的被一个或多个R c取代的5-7元杂环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100011
    yy)当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100012
    zz)L 2为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100013
    Figure PCTCN2022141252-appb-100014
    其中c端与L 1连接；
    aaa)所述的金属离子为[Al 18F] 2+、[ 68GaCl] 2+、[ 177LuCl] 2+、 68Ga 3+或 177Lu 3+。
  8. 如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
    bbb)
    Figure PCTCN2022141252-appb-100015
    为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100016
    ccc)L 1为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100017
    Figure PCTCN2022141252-appb-100018
    Figure PCTCN2022141252-appb-100019
    其中上端与环A相连接，下端与L 2相连接；
    ddd)L 2为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100020
    eee)所述的L 2与所述的金属离子形成以下任一基团：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100021
  9. 如权利要求1所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100022
    X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或N；
    R 1为氢、卤素、氰基、C 1-C 4烷基或被一个或多个R a取代的C 1-C 4烷基；
    R 2和R 3各自独立地为氢或卤素；
    R 4为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；
    R 5和R 6各自独立地为氢、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R c取代的C 1-C 4烷基；或者，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    每个R a、每个R b和每个R c各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR g；
    每个R 8独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-S-、C 1-C 4烷基-O-、-C(O)ONH 2、-C(O)OC 1-4烷基、-OR 8a、-NHR 8a、-NR 8aR 8b、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基、被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-S-或被一个或多个R 8c取代的C 1-C 4烷基-O-；
    或者，两个相邻的R 8与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5-7元碳环、5-7元杂环、被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元碳环或被一个或多个C 1-4烷基取代的5-7元杂环；所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N和O；
    每个R 8a、R 8b和每个R 8c各自独立地为C 1-C 4烷基-S-、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NHC 1-C 4烷基或-NR 8eR 8f；
    R 8e和R 8f各自独立地为氢、卤素、C 1-C 4烷基或被1个或多个R 8g取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 8g独立地为卤素、C 1-4烷基、羟基、-NR 8hR 8k、C 1-C 4烷基-O-、-COOH、-(C 1-C 4亚烷基)-COOH、-C(O)OC 1-C 4烷基、-C(O)NH 2或-C(O)NHC 1-C 4烷基；
    R 8h和R 8k各自独立地为氢或C 1-4烷基；
    q为0、1、2或3；
    L 1为
    (i)单键或-(CH 2) n-；
    (ii)-(CH 2) m-，其中的1、2、3、4或5个非相邻的CH 2独立地被-Y 1-所代替，每个Y 1独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；或
    (iii)-(CH 2) p-，其中的1个CH 2被-Y 2-所代替，另外的0、1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 3-所代替；每个Y 3独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Y 2为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    L 1是未取代的或L 1包含的1、2或3个H各自独立地被R 7取代；
    n、m和p各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
    每个R 7各自独立地为C 1-C 4烷基或-L 3-R 9；
    L 3为
    (i)-(CH 2) j-；或
    (ii)-(CH 2) k-，其中的1、2、3或4个非相邻的CH 2独立地被-Y 4-所代替，每个Y 4独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
    L 3是未取代的或L 3包含的1、2或3个H各自独立地被R 10取代；
    j和k各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
    R 9为氢、C 6-C 10芳基或被一个或多个R d取代的C 6-C 10芳基；
    每个R 10各自独立地为C 1-C 4烷基；
    每个R d独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个R e取代的C 1-C 4烷基；
    每个R e独立地为羟基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、-COOH或-C(O)OR h；
    R g和R h各自独立地为C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基；
    L 2为金属螯合基团；
    所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属原子或离子螯合的络合物。
  10. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述金属为Cu、Ga、Y、Zr、Tc、In、Lu、Re、At、Bi、Tl或其放射性的或非放射性的同位素；
    和/或，所述金属离子的价态为一价、二价、三价或四价；
    和/或，X 1为CH；
    和/或，X 2为CH；
    和/或，X 3为CH；
    和/或，X 4为CH；
    和/或，X 5为CH；
    和/或，q为0；
    和/或，R 1为氰基或C 1-C 4烷基；
    和/或，R 2为氢；
    和/或，R 3为氢；
    和/或，R 4为C 1-C 4烷基或被一个或多个R b取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，每个R b独立地为卤素；
    和/或，当R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成5-7元杂环或被一个或多个R c取代的5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为哌啶；
    和/或，n、m和p各自独立地为5、6、7、8、9、10、11或12；
    和/或，L 1为单键、-(CH 2) n1NH(CH 2) m1-、-(CH 2) n1O(CH 2) m1-、-(CH 2) n1NHC(O)NH(CH 2) m1-、-O(CH 2) n1NH-、-O(CH 2) n1O-、-O(CH 2) n1O(CH 2) m1O-、-NH(CH 2) n1NH(CH 2) m1NH-、-NH(CH 2) n1O(CH 2) m1O-、-NH(CH 2) n1NH(CH 2) m1O-、-O(CH 2) n1NH(CH 2) m1O-、-O(CH 2) n1O(CH 2) m1NH-、-O(CH 2) n1NH(CH 2) m1NH-、-NH(CH 2) n1O(CH 2) m1NH-、-O-Y 2-(CH 2) n1NH-、-O(CH 2) n2OC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2O(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)-(CH 2) n3-NHC(O)(CH 2) m3-、-O-(CH 2) n2-Y 2-C(O)-(CH 2) m2-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2-Y 2-C(O)-(CH 2) m3-、-O(CH 2) n2NHC(O)-Y 2-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3、-O(CH 2) n2NHC(O)-(CH 2) n3NHC(O)-(CH 2) m3-或-O(CH 2) n2-O(CH 2) n3-NHC(O)-(CH 2) n4NHC(O)-(CH 2) m3-，每个n1、每个n2、每个n3、n4、每个m1、每个m2和每个m3各自独立地为1、2、3、4、5或6；L 1是未取代的或L 1包含的1、2或3个H各自独立地被R 7取代；
    和/或，当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100023
    和/或，当Y 2为5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100024
    和/或，L 2为R 11或-L 4-(CH 2) s-R 11；s为1、2或3；L 4为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；R 11为8-20元饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的 CH 2独立地被-Y 5-所代替，每个Y 5独立地为-O-、-NH-或-N(R 11a)-；每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，每个R 7各自独立地为-L 3-R 9；
    和/或，每个Y 4独立地为-C(O)NH-；
    和/或，L 3为-(CH 2) k-，其中的1个CH 2被-Y 4-所代替；L 3是未取代的或L 3包含的1、2或3个H各自独立地被R 10取代；
    和/或，j和k各自独立地为7、8或9；
    和/或，每个Y 4独立地为-C(O)NH-；
    和/或，R 9为苯基或被一个或多个R d取代的苯基；
    和/或，每个R d独立地为C 1-C 4烷基。
  11. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述金属为 63Cu、 64Cu、 68Ga、 70Ga、 89Y、 90Y、 89Zr、 91Zr、 99mTc、 111In、 113In、 175Lu、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Bi、 213Bi、 201Tl或 203Tl；
    和/或，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5为CH；
    和/或，R 1为氰基或甲基；
    和/或，R 4为甲基或三氟甲基；
    和/或，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
    Figure PCTCN2022141252-appb-100025
    和/或，每个R c独立地为-COOH；
    和/或，L 1通过-Y 1-与环A相连接，且与环A相连接的Y 1为-O-；
    和/或，L 1通过-CH 2-与L 2相连接；
    和/或，L 1是未取代的或L 1包含的1个H被R 7取代；
    和/或，R 7为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100026
    和/或，当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100027
    和/或，当Y 2为5-7元杂环时，所述的5-7元杂环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100028
    和/或，L 2为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100029
    Figure PCTCN2022141252-appb-100030
    每个R 11b独立地为H或R 11a；每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基。
  12. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述金属络合物为通式II所示的化合物与金属离子螯合的络合物；
    和/或，所述金属为Ga、Lu或其放射性的或非放射性的同位素；
    和/或，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
    Figure PCTCN2022141252-appb-100031
    和/或，当Y 2为5-7元碳环时，所述的5-7元碳环为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100032
    和/或，L 1为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100033
    Figure PCTCN2022141252-appb-100034
    Figure PCTCN2022141252-appb-100035
    其中a端与环A相连接，b端与L 2相连接；
    和/或，L 2为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100036
    Figure PCTCN2022141252-appb-100037
    其中c端与L 1连接。
  13. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述金属离子为Ga 3+和Lu 3+；
    和/或，L 1为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100038
    Figure PCTCN2022141252-appb-100039
    Figure PCTCN2022141252-appb-100040
    Figure PCTCN2022141252-appb-100041
    其中a端与环A相连接，b端与L 2相连接；优选地，L 1为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100042
    Figure PCTCN2022141252-appb-100043
    其中a端与环A相连接，b端与L 2相连接；
    和/或，L 2为
    Figure PCTCN2022141252-appb-100044
    其中c端与L 1连接。
  14. 如权利要求1或9通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述金属络合物具有如下结构：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100045
    M为三价金属离子。
  15. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述C 1-C 4烷基在任一处出现时独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，所述“一个或多个”在任一处出现时独立地为1、2、3、4、5或6个；
    和/或，所述C 6-C 10芳基在任一处出现时独立地为苯基或萘基；
    和/或，所述5-7元碳环在任一处出现时独立地为5、6或7元饱和的单环碳环；
    和/或，所述5-7元杂环在任一处出现时独立地为5、6或7元饱和的单环杂环；
    和/或，所述卤素在任一处出现时独立地为F、Cl、Br或I。
  16. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述通式II所示的化合物为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100046
    Figure PCTCN2022141252-appb-100047
    Figure PCTCN2022141252-appb-100048
    Figure PCTCN2022141252-appb-100049
    Figure PCTCN2022141252-appb-100050
    或者，所述金属络合物为下述任一化合物与 177Lu 3+形成的络合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100051
    Figure PCTCN2022141252-appb-100052
    Figure PCTCN2022141252-appb-100053
    Figure PCTCN2022141252-appb-100054
    或者，所述金属络合物为下述任一化合物与 68Ga 3+形成的络合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100055
    Figure PCTCN2022141252-appb-100056
    Figure PCTCN2022141252-appb-100057
    Figure PCTCN2022141252-appb-100058
    或者，所述金属络合物为下述任一化合物与[Al 18F] 2+形成的络合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100059
    Figure PCTCN2022141252-appb-100060
    或者，所述金属络合物为下述任一化合物与[ 68GaCl] 2+形成的络合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100061
    Figure PCTCN2022141252-appb-100062
    或者，所述金属络合物为下述任一化合物与[ 177LuCl] 2+形成的络合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100063
    Figure PCTCN2022141252-appb-100064
  17. 如权利要求1或9所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者 的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述金属络合物具有如下任一结构：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100065
    Figure PCTCN2022141252-appb-100066
    Figure PCTCN2022141252-appb-100067
    Figure PCTCN2022141252-appb-100068
    Figure PCTCN2022141252-appb-100069
    Figure PCTCN2022141252-appb-100070
    Figure PCTCN2022141252-appb-100071
    Figure PCTCN2022141252-appb-100072
    Figure PCTCN2022141252-appb-100073
    Figure PCTCN2022141252-appb-100074
    Figure PCTCN2022141252-appb-100075
    Figure PCTCN2022141252-appb-100076
    Figure PCTCN2022141252-appb-100077
    Figure PCTCN2022141252-appb-100078
  18. 一种通式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将通式II所示的化合物与M金属的卤化物在缓冲剂存在或不存在的条件下进行反应，得到所述通式I所示的化合物；
    Figure PCTCN2022141252-appb-100079
    各变量的定义如权利要求1-17中任一项所述。
  19. 一种如权利要求1-17中任一项所述的通式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将通式III所示的化合物在酸的存在下脱除Boc保护基，得到所述的通式II所示的化合物；
    Figure PCTCN2022141252-appb-100080
    式II中，L 2为R 11或-L 4-(CH 2) s-R 11；
    式III中，L 20为R 110或-L 4-(CH 2) s-R 110；
    s为1、2或3；
    L 4为5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中，杂原子的个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    R 11为8-20元(例如8、9、10、11、12、13、14、15或16元)饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 5-所代替，每个Y 5独立地为-O-、-NH-或-N(R 11a)-；
    R 110为8-20元(例如8、9、10、11、12、13、14、15或16元)饱和的单环或桥环碳环，所述单环或桥环碳环的3、4、5或6个非相邻的CH 2独立地被-Y 6-所代替，每个Y 6独立地为-O-、-NH-或-N(R 12a)-；
    每个R 11a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COOH取代的C 1-C 4烷基(例如-(C 1-C 4亚烷基)-COOH，例如-CH 2-COOH)；
    每个R 12a独立地为C 1-C 4烷基或被一个或多个-COO tBu取代的C 1-C 4烷基(例如-(C 1-C 4亚烷基)-COO tBu，例如-CH 2-COO tBu)；
    式II和III中，R 5、R 6以及与它们连接的氮原子共同形成
    Figure PCTCN2022141252-appb-100081
    其他变量的定义如权利要求1-17中任一项所述。
  20. 一种通式III所示的化合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100082
    各变量的定义如权利要求19中所述。
  21. 一种如下任一所示的化合物：
    Figure PCTCN2022141252-appb-100083
    Figure PCTCN2022141252-appb-100084
    Figure PCTCN2022141252-appb-100085
    Figure PCTCN2022141252-appb-100086
    Figure PCTCN2022141252-appb-100087
    Figure PCTCN2022141252-appb-100088
    Figure PCTCN2022141252-appb-100089
    Figure PCTCN2022141252-appb-100090
    Figure PCTCN2022141252-appb-100091
  22. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-17中任一项所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
  23. 一种如权利要求1-17中任一项所述的通式II所示的化合物或其金属络合物、或前述任一者的互变异构体或立体异构体、或前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂化物在制备用于治疗肿瘤的药物或肿瘤放射性诊断药物中的应用；较佳地，所述的金属络合物为通式II所示的化合物与放射性金属离子螯合的络合物；所述的放射性金属离子为用于治疗的放射性金属离子或用于诊断的放射性金属离子。
  24. 如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、骨癌、皮肤癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。
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