PT95299B - Processo para preparacao de derivados do acido biliar e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de derivados do acido biliar e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A administração oral de composiçSes farmacêuticas constitui a forma mais frequente e prática da administração de medicamentos* lo entanto, para que um ingrediente activo entre na corrente sanguínea, tem de atravessar um processo de reabsorção no tracto gastro-intestinal. Bepois disso, o composto activo distribui-se pelo organismo de acordo com as suas propriedades específicas* Porém, numerosos ingredientes activos sé muito dificilmente ou pratieamente nem são reabsorvidos, pelo que não é possível uma administração oral,
Sabe-se que através da acoplação de fármacos não reabsorviveis a vitamina 112 é possível alcançar
- 1 f«sw<eiftSeR=^J
uaa absorção entérica desses fármaeoa (Proceeá* Symp, Control. Sei* Bioact. Mater. 15 (1988) Controlled Seleas . Soeiety Inc., ver PCI/AU 86/0299).
Devido à muito reduzida capacidade des ta via de absorção através da vitamina B12 também sá podem ser introduzidas nou organismo quantidades muito pequenas do fármaeo.
Poram então descobertos derivados de ácidos biliares que são utilizados para tornar reabsorvivel ingredientes activos não ou apenas dificilmente reabsorvíveis, possibilitando assim a administração oral destes compostos mesmo em doses elevadas. Para além disso, pode conseguir-se eom os derivados de ácidos biliares um efeito hepato-espeeifieo dos ingredientes activos.
A presente invenção refere-se a derivados do ácido biliar com a fórmula geral 1
Μ - X - Q (I) compostos por um radical de ácido biliar G, um elemento do ingrediente activo ¥ e um elemento de ligação X entre o radical de ácido biliar e o radical do Ingrediente activo.
la fórmula geral 1 representam:
radical de ácido biliar G, ácidos biliares sob a forma de ácidos naturais ou quimicamente modificados, de ésteres ou de amidas, ou dos seus sais, ou ainda de formas derivatisadas nos seus grupos alcoólicos^ o elemento de ligação X, uma ligação direçta ou um elemento intermédio, podendo X representar designadamente:
0
H ff
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- I - 0 - I - ».
t »
S(l) B(l) í
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Ο - Ο - (0¾
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ο-ο οη ο - (ch2 L 2'η <0B2)r G
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-0-0
Ο Ο Ô 0
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-Π-ΰ-Η-0*Η-(0Η2)β - Ο - , -G-G-M-C-MOHg)fí-O» 1 ΙΟ ο
Η W
-o-g-m-o-o*(cb2)η-0 ο ο « »
-1.0-1-0-0-(0¾} η-Ο- , nas quais Ο
Η
8(1} - Η, um grupo alquilo cota 01-08; o grupo 8(2)-0, fenilo, benzilo, não substituídos ou substituídos 1-5 vezes cora 3?, 01, Br, alquilo com 01-04, ou alcáxi com 1-4 átomos de carbono?
8(2) = R, um grupo alq.uilo eom 01-08, fenilo, benzilo, não substituído ou substituído 1-5 vezes eom 8, 01, Br, alquilo eom 01*04 ou áleóxl eom 1-4 átomos de earbono;
m n
P r
0-6;
= 1—16;
» 0T2 e 5;
= 0—2 e e *(0H2)a-s
G e W podem apresentar-se ligados a qualquer dos terminais de X.
elemento do ingrediente activo W representa um radical farmacologicamente activo, um composto farmacológico ou uma parte de um composto farmacológico.
Dá-se preferencia aos compostos da fórmula geral 1, na qual G representa
II em todos os seus arranjos estereoscópicos, nos quais E(3) a S(8) podem ser iguais ou diferentes e têm as seguintes definições:
uma ligação a W-X, podendo ser ligados no total ató duas unidades W-X,
1(3) e 1(4),, 1(5) e 1(6), 1(7} e 1(8) representam respeefl· vamente o átomo de oxigénio de um grupo carbonilo.
Ή, —01, —SI, —MHl, —Hp, —õ—C—l, —S—G—1, —Hl—G—lj 0 u
-0-1-01 -0-S-O1, -1, em que 1 representai n
- 8 0
H, ma radicai alquilo saturado ou dnsaturado cota 1-10 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo cielo-alquilo com 3-8 átomos de carbono, um radical, fenilo (não substituido ou substituido 1-5 vezes com >, 01, Br, alquilo com 01-04 ou alcóxi com GL -04 ou alcóxí com 01-04)» um radicai benzilo não substitui’ do ou substituido 1-3 vezes com 1» 01, Br, alquilo com 01-04 ou alcóxi com 01-04» e na qual Y representa -01, -íffiB, -Nlig» em que I» tem as defíniçSes anteriores, um amino-ácido ou ácido amiso-sulfónico ligados através do respectivo grupo amino, ou os seus ésteres de alquilo com 01-04 ou saís de metais alcalinos ou de terras alcalinas,
-OKa, em que Ka representa um catiâo como por exemplo um ião de metal alcalino ou de terras alcalinas, ou também um ião de amónia quaternárias o elemento âe ligação X representa
0 0 0 « n tt u
-0-, -S-, -S-, -S~, -ET-, -O-O-, -0-1tt t » tt
-Ô-P-O- , »
O-B - s -s - s tt
0S(2) 0S(2)R(i)
R(l)
0 0 « w «
- 1 - 0 - 1 - 0 - 0 - 0 - , - 0 - 0 - 1 B(l) R(l)
- ο - (SH2)b-0- , - Η » (GHg- G «α - (0Η2)η-0- « t
η(1) 0 S(2) ο
η
- S - W - (GB2)n * 0- - * H * - H - 0 - («H2)a - 0 - , , tf
0 R(2) R(2)0 0 II
- 0 - 0 - (0Κ2)β - θ II - I ” s * Cch2)0 -οι u
0 R(2) 0
0 0 0 0
n w tt H
- - 0 - M - 0 ~ I - » - I ~ 0 - B - 0 - 0 * * t
R(2) R(2) S(2)
0 0 0 0
II H Η II
-i-g-m-g-h-(gk2)r-o» , 1 » -O-O-B-G—I*(OBg}rç-O-,
>(2) R(2) a(2)
0 0 GO
II II rt W
-O-G-B-O-O- (0δ2)η~Ο«* GB2 ) n«0~ t R(2)
- 10 «pscs:
0 <t «
-N-0- (0H2)n-Ô-(0H2)B-O- 9 *0*0*(0Η2)β-0-(082)β-Ο* »
H(2) em que Q
II
R(l) - B, alquilo com 01*08, o grup© B(2)*G, fenilo, benzilo, nSo substituídos ou substituídos 1*3 vezes no núcleo com P, 01, Br, alquilo oom 01-O4, alcáxí oom 01-04?
S(2) = B, alquilo com 01-08, fenilo, benzilo, respectivamente ato substituídos ou substituídos 1*3 vezes no núcleo coa f , 01, Br, alquilo corn 01*04, alcóxi com 01*04i n = 1*16;
» *(0B2)a* com m ~ 2?
podendo G e ¥ estar ligados a Quaisquer dos extre* mos de X;
W representa um composto farmacêutico, do qual se deseja um efeito farmacológico he^gfco- selectivo, ou um composto farmacêutico nto ou sá dificilmente reabsorvível, para o qual se pretende alcançar uma melhor reabsorção.
W pode representar, por exemplo, um peptídeo, um antibiótico, um composto antivírsl, um composto anti-eancerígeno como p.e* elorarabueil, um composto hepatõ-protector, um anfí-hiperlípídámico, p,e. um inibidor da BM-CoA-reductase, um diurético, um agente hipotensor, um inibidor da renina,
um ©©agosto para tratamento da cirrose hepática, p.e, um inibidor da prôlil-hidroxiláse, utn composto gara tratamento dos diabetes*
Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual G representa
B(5) aB(8) podem ser iguais ou diferentes e têm as seguintes definições:
uma ligação a W-X-, podendo ser ligadas no total até duas unidades W—X-,
0 tt 0 π 0 G lí ΪΙ
K, -0B, ~SHB, -0-O-D, -BB-O-L, -( 5-S-OB, -O-P-OD, L, II tf Θ Oi
em que D representa?
B, um radical alquilo saturado ot i i«saturado eom 1-6 átomos
de earbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, um radical fenilo que pode ser não substituído ou substituído 1-5 vezes com P, 01, Br, alquilo eom 01-04 ou alcéxi com 01-04;
Y: representa -OL, -NHL·, -Og, -OKa, e® que Ka representa ura eatlS© de metal alcalino ou de terras alcalinas, ou também um ião de amásia quaternária?
-OôgH, ,SQzH,
-N-OHgOOgH,
0¾
-NB-OHGOgH, t
em que H(9) representa metilo, isopropilo, isobutilo 2-butilo, bensílo, 4-bidrdxi-benzllo, hidrdxi-taetílo, 1-bidréxi-etilG, H^OíJGBgOBg-, HOgGGHg-, HOgCCHgOHg?
o elemento de ligação X, eat que S e W podem estar ligados a quaisquer topos de X, representa
-O-, -H»
K(l)
II
- c - 0 o
S - N » t
O SCl)
0- (GH2)a-ô-,
N-(0K2)fí-Q~, »
ii-G-CGHg) β-0-, t
H<2>
-g-h—(ch2)n_o.
» t
B(2)
II £-1-(0¾ )β-0~, » ♦
B(2)
0 O n « « .g-C-M-O-B- {0%)β-0- * - I - S - £CH2 VÔ r » t ir
R(2) R(2) H(2) 0 em que «
B(l) w B, alquilo com 01-08, B(2)-0» fenilo* benzilo podendo os anéis aromáticos ser não substituídos ou substituídos 1-3 vezes eom 3?, 01* Br, alquilo eom 01-04 e aledxí eom 01-04;
B(2) « B, alquilo eom 01-08, fenilo, benzilo, respectívamente não substituídos ou substituídos 1-3 vezes no núcleo eom I, 01, Br, alquilo eom 01-04 ou ale&xi eom 01-04j n - 1-16; e
M s -C02-OB2-OHsôB-;
¥ representa qualquer composto farmacêutico, do qual se deseja um efeito farmacológico hepato -selectivo, ou um composto farmacêutico não ou só dificilmente reabsorvxvel, para o qual se pretende alcançar uma melhor reabsorção.
W pode representar, por exemplo» ura peptídeo» um composto antivíral» um composto anti-cancsrígeno como p.e» clorambucil» um agente hepato-protector» um agente anti-hiperlipidônicG,. p.e. ura inibidor de ZtKG-CoA-reductase, um. diurético» um agente hipotensor, um inibidor Ha renina, um composto para tratamento da cirrose hepática, p.e. um inibidor da proXil-hídroxilase, um composto para tratamento dos diabetes»
A presente invenção refere-se a um processo para preparação dos compostos da formula 2, caracterizado por
a) no caso de X - uma ligação directa, se fazerem reagir pelos processos conhecidos as formas reactivas adequadas de 6 e h? ou
b) no caso de X ~ elemento íntermedio, se fazerem reagir pelos processos conhecidos
u) as formas reactivas de G-z cora U? ou ζ} as formas rea ativas de FFí com G?
c) se prepararem os componentes G-x e w-M quer por processos conhecidos, ou se não forem conhecidos» pelos processos abaixo descritos.
a)
Os ácidos biliares são utilizados quer na sua forma livre, quer sob forma protegida. Apôs a ligação a procede-se eventualraente à eliminação dos grupos de protecção e â transformação da função carboxílica em C24 num derivado a que se refere a presente invenção» Como grupos de protecção são adequados para os grupos alcoólicos de preferência grupos acetilo, tetrahidro-piranilo, t-butil-dimetil-sililo ou benzilo. Como grupos de protecção para o grupo çarboxílico eia 024 podem considerar-se .diferentes ésteres alqíiálicos ou benzílicos, mas também por exemplo orto-ésteres* lor exemplo, os ácidos biliares reagem preferencialmente na posição 3, mas também na posição' 7 com formas activadas de ácidos carboxílicos* tais como cloretos de acilo ou anidridos mistos, após adição de bases tais como trialquil-amina, piridina, mas também líaOH à temperatura ambiente, em solventes adequados tais como tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou acetato de etilo, mas também em dimetil-formamída (2W) ou dimetéxi-etano (MB).
Os diferentes isómeros podem ser separados p.e, cromatografia. Através da utilização de grupos de proteeçã© adequados é possível realizar a reaeção de forma selectiva. Bm analogia, os respectivos ácidos amino-biliares podem ser transformados nas respsetivas amidas. Também neste caso pode realizar-se a reaeção com os ácidos biliares livres ou protegidos.
Sm analogia podem ser acoplados outros compostos a que se refere a presente invenção, seguindo processos normalizados conhecidos.
b) X g um elemento Intermédio
Os processos indicados em a) são também utilizados para realizar a ligação de W-X co® G ou de W com X-G» Gonsoante © caso, utiliza-se também aqui o componente ácido biliar na sua forma livre ou protegido
Um dos processos de preparação preferidos consiste em fazer reagir formas reactivas de VI com formas reactivas de X-G» Sventualmente procede-se após a acoplação, à eliminação de grupos de proteoção e à transformação do grupo earboxilG em 024 nos eompcs- 16
tos a que se refere a presente invenção.
processo para preparação dos componentes de ácidos biliares reactivos X-G é ilustrado no esquema de fórmulas 1-49 ponto c), com base no exemplo do ácido eólico.
) Brocesso para preparação de componentes reactivas de ácidos biliares X-G eom base no exemplo do ácido cólido, esquema 1-4 squema 1 : X-G sem grupo de protecção *
Esquema 2 : X-G com o grupo de protecção de THP . (THP = tetrahi&ro-pirajailo)
ΊΗΡ O
1) ,PPTS
2) K2CO3, MeOH
CO2CH3
1, HO-(CH2)n-<H NEt3
2. K2CO3 ,'MeOH
1. NaN3, DMSO
2. H2, Pd/C
Esquema 3 : X-G com o grupo de protecção t-Bu-Me2Si
A perputa dos grupos 3-OH por díóia H0(GH2)q0H faz-se através da transformação dos respectivos mesilatos com os respeotivos dióis, que se utilizas de preferência em excesso, adicionando bases tais como piriâina, lutidina, mas também trietil-amina·
Os grupos OH primários dos compostos das fórmulas IV e XI pode® ser ainda transformados de acordo com os processos padrão. Assim pode, p»e», fazer-se reagi um composto XI oom agentes oxidantes de modo a obter o respectivo earboxflic© XVI (com H(ll) « THP), de preferência com reagentes de erómio-VI ou diferentes sistemas de permanganato de potássio. Da mesma forma, são também adequados outros grupos de protecção.
H0-C-(H2G) 2-0
H(ll) a THP, benzilo, t-BUSíe^Si, benziloxi-carbonilo (Z), acetilo·
As soiinas das fórmulas VII, XIII e XV podem ser transformados nos respeotivos ácidostcarboxílicos da fórmula XVII com anidrido do ácido sueoínlc© em solventes adequados, de preferência cloreto de metileno, tolueno ou também piridina.
. a λ 4 . ‘
H(10) « Η, TH3?, t-BalegSl, acetilo, benzilo* benzilozi-carbonilo (2) esquema 4 ilustra a preparação de componentes de ácido biliares como configuração 3 Para a hidroboração de compostos da fórmula XVIII são adequados diferentes boranas tais eomo BK^, texil-borana ou 9-BBN» 0 composto da fórmula XV1IX pode ser utilizado como no esquema 4, sob forma não protegida nos grupos aIcod licos, ou também protegido com TBP, acetilo, benzilo, entre outros»
Utilização em composlçó&s farmacêuticas
Os ácidos biliares desempenham um impor tante papel fisiológico'na digestão dos lipídeos. São lançados no intestino a partir do fígado e através da vesícula biliar, è desenvolvem ali o seu efeito fisiológico na digestão dos lípides» A maior parte dos ácidos biliares seeretados são recuperados através da circulação entero-hepátlca» Regressam ao fígado através das veias mesentérica do intestino delgado e do sistema da veia porta» Desempenham um papel importante na reabsorção a nível do intesti no tanto os processos de transporte activos como passivos. Io sistema circulatório entero-hepático, os ácidos biliares surgem tanto sob a forma de ácidos livres, como também sob a forma de conjugados com glicína e taurina*
Besoobríu-se agora que os,compostos da fórmula 1 a que se refere a presente iavenção são reabsorvidos, atingindo assim a eiroulação sanguínea. Besta forma é possível atingir, através do aproveitamento dos mecanismos naturais de reabsorção, uma melhor reabsorção dos fármaeos não ou apenas dificilmente reabsorvíveis.
Para além disso, este sistema possui ainda uma outra propriedade importante: é possível obter para composição farmacêutica’, tanto não reabsorvíveis como reabsorvíveis, um efeito selectivo quanto aos órgãos alvo, relativamente aos orgãos que possuem mecanismos de transporte para ácidos biliares,, como é por exemplo o caso dos tecidos do sistema circulatório entero-hepátieo (p.e, efeito hepato* trófico). Besta forma é possível evitar de forma objectivo ou até eliminar, os efeitos secundários sistémicos de uma série de medicamentos*
Uma melhor reabsorção ou um efeito selectivo quanto aos órgãos alvo, são desejáveis para uma série de fármaeos, como por exemplo peptídeos, antibíétioss, substâncias antivirais, agentes anti-eaneerígenas» protectores hepáticos, anti-biperlipidémicos, diuréticos, agentes hipotensores, inibidores da renina, inibidores da propil-hidroxilase, anti-diabéfieoa.
As moléculas farmacologicamente activas podem desenvolver a sua actividade de diferentes formas;
- na sua forma ligada W.X.G a que se refere a presente invenção
- após cisão do radical de ácido biliar com um elemento de ligação X
- na sua forma livre W sem X e G
- simultaneamente nos três casos citados.
Os compostos da fórmula geral X são administrados em diferentes formas posológicas, de preferência por via oral sob a forma de comprimidos* cápsulas ou. líquidos. A dose diária situa-se, consoante o peso corporal e a constituição d© doente, entre 3 mg e 5000 ml, mas de preferência entre 10-500 ml, mas de preferência entre 10-500 mg. Os compostos a que se refere a presente invenção, podem ser aplicados dissolvidos ou suspersos em solventes orgânicos fisiologicamente inócuos, tais como álcoois mono ou polivalentes, como p.e. etanol ou glicerina, em triacetina, óleo, como p.e. óleo de girassol, óleo de fígado, éteres, como p.e, éter díetiienoglicol-dimetílieo ou também poli-éteres como p.e, políetileno-glíeol. ou também na presença de outros suportes inócuos de polímeros, como p.e. polivinil-pirrolidona, ou outros aditivos farmacêuticos toleráveis tais como amido, ciclo-dextrina ou polissacáridos Para além disso, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser administrados em combinação com outros ingredientes farmacêuticos activos,
À presente invenção refere-se ainda aos compostos intermédios da fórmula XXII
SG - X - G XXII ' na qual
SG representa B ou um grupo de protecção usual, p.e. tetrahidro-piranílo, benzilo, t-BuMegSi., benzilóxi-carbonilo (2), acetilo, e G e X tem as seguintes definiçóest
na qual a B(8) são iguais ou diferentes e teia as seH(3) e M(4), l<n e K<6>» Bftí é vamente es conjunto o átomo de oxigénio de um grupo carbonil
0 0 n « u
H, -Ob, -Sb, -S2b» -Ib2* -Q*S~b» -S-Q-b, -SH-O-b,
0 « H
-Q-B-Ob» -O-S-ôb» -b» » n
Ob 0 nas quais b representai
B, um radical alquilo saturado ou insaturado eom 1-10 átomos de carbono» de cadela linear ou ramificada, um grupo ciclo-alquilo com 3-8 átomos de carbono» um radical fenilo (não substituído ou substituído 1-3 vezes com >, Cl, Br» alquilo com 01-04 ou alcoxilo com 01-04), um radical benzilo
(nâo substituído ©u substituído 1-3 vozes eoia P, 01, Br, alquilo com 01-04 ©a aleoxilo com 01-04), SiA(l}A{2)A(3) oo® A(l) a A(3) iguais ou diferentes representando alquilo co® 01-06 ou fenil©!
e Y representa -01, -SSX», liX»^ em lue 1« tem as definições anteriores, u® aminoáeid© ou ácido amino-snlfénico ligados através do seu grupo amino, bem como os seus ésteres alquílicos com 01-04 ou sais de metais alcalinos e terras alcalinas, OKa, em que Ka represeat a um catiõo oomo p.e. um ião de metal alcalino ou de terras alcalinas, ou também um ião de amónia quaternária?
o elemento de ligaç2o X representas
0 0 0
1J Η » μ
—0- , —S- , -ο- , -S- , II -ff- , » -C-0- , -ο-κ- »
0 » α 1» 0 Β(1) Β(1) 0 »
—0—P—G— , —0 - p - ff - , — 3 — S - , - S - ff -
t * ♦ Η *
0B<2) 0ff<2)R(l) 0 Κ<1)
0 « 0 » 0
-ff- -G - ff - . , —ί y — 0 — 0 — , «·* 0 ** 0 *· R -***
» t »
B(l) B(l) B(l)
- 27 4
ο ο » Μ
-R-Ο- <£β2}Β~Μ(^}Λ-β~ » -0-0- (αΗ2)Β*·0-(0Η2)β-01 nas quais
R(l) » Η, alquilo com 01-08, o grupo R(2)-C, fenilo, benzilo, não substituído ou substituído 1-3 vezes ao núcleo oom F, 01, Br, alquilo oom 01-04, alcoxi cota 1-4 átomos de carbono, alcoxi com 1-4 átomos de carbonos
H(2) «* H, alquil© com 01-08, fenilo, benzilo; respectivaaente não substituidos ou substituidos 1-3 vezes com F, 01, Br, alquilo com 01-04 ou alcoxi com 01-04, η * 1 - 16,
M ss -.(OSg)^— cota :a = 2.
Estes compostos intermédios são utilizados na presente invenção, na maior parte dos casos sob a forma de compostos da férmula XXII com OF com grupos NHg ou 0H livres quando se destinam a ser transformados em compostos da férmula I Ví-X-G.
grupo de protecçâo 0F encontra-se sobretudo presente durante a sintese dos compostos I e XXII, mas na maior parte dos casos é transformado antes & reacção de XXI em I na sua forma OF = hidrogénio*
Os cogipostos intermédios SG-X-G são muito importantes tanto x^ara a preparação âe compostos da férmula I, como também para a sintese âe outros compostos finais, por exemplo âe polímeros com acetato de vinilo, que
contenham ο grupo -X-G.
Dá-se preferência aos compostos intermédios da fórmula .XXII com G com as definições anteriores, SG = H e
Ϊ = -O(OH2>2_m-0-,
-KH-(0Ba}2_lo-0—0 (CHg) 2<_4~G( QHg 5 ge./j,*®'”
-Hl-(CH2)2^4*0-CCHg)2„4-0-
Eá-se especial·preferência aos compostos da fórmula XXIX eom G com as definições anteriores,
SG » H e
X =.-0(GH2)2-4-G- e -hMsb2)2^o~o-s
EXEMPLOS
1, W-X-G, X » ligação direçta
Bm 50 ml de dioxano e 20 ml de piridí na deitar 20 g (51 mmol) de ácido deséxicélico e juntar 50 ml de anidrido acético, à temperatura ambiente· Passados 5 dias evaporar e retomar 0 resíduo em 500 ml de ácido acético· Para a oxidação, juntar 14 g de cromato de potássio em 60 ml de água. Deixar repousar durante 5 dias à temperatura ambiente. Para tratamento posterior juntar 4 1 de água e txraír com éter (5 x). Secar as fases orgânicas reunidas com sulfato de sédio e evaporar. Dissolver o resíduo em 200 ml de KOH aquoso 1H. Passadas 24 horas precipitar o composto eom H01 1H. Λ cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/ /acetato de etilo/âeidc acético 40:100:1) forneceu 14·0 g (35,9 mmol}, 70$) de composto (exemplo 1”»
DXEMPDO 2
Dm seguida adicionar gota a gota 3,75 ml de eloroformíato de etilo. Passados 30 minutos â temperatura ambiente adicionar 4,75 g de taurina, dissolvidos em 38 ml de laOH 1B. Depois de agitar 24 h à temperatura ambiente, evaporar e distribuir o resíduo entre 400 ml de H01 II e éter. Extrair a fase aquosa 3 vezes com éter. Evaporar as fases orgânicas reunidas e retomar o resíduo com etanol quente, filtrar e evaporar, cristalizando assim o composto.
Kendimentos 9,5 g de composto «exemplo 2«,
EXEMPLO 3
Fazer reagir duraste 24 b. 500 mg de clorambucil em 25 ml de dioxano com -1,5 ml de cloreto de oxa lilo,. & temperatura ambiente e na presença de 2 gde filtre molecular {4X}» de modo a obter o cloreto de aoilo, Evaporar e retomaro resíduo oom 15 ml de dioxano. Adicionar gota a gota durante 30 minutos esta solução, sob atmosfera de Eg, a uma solução fervente de 900 mg de “exemplo 2“ em 60 tal de dioxano, Depois de ferver sob refluxo durante 5 D, evaporar e cromatografar o resíduo sobro silicagel (OHOl^/MeÔB/ /HOÀo « 12/1/2),
Rendimento : 250 mg de composto “exemplo 3t!i* ~ 33 4
SO-H
Tal eom© no exemplo 3, preparar ama soluçl© de cloreto de acilo de ciormimbiícil a partir de 500 mg de clorambu-cil, e da mesma forma, fazer reagir ©om 40Θ mg de ácido desóxitauro-cólico, A cromatografia sobre silicageX (acetato de etilo/eiciohexano/HOAc « 100/90/1)$ depois CHCly* /MeOB ~ 5/1) forneceu 350 mg de composto ,s exemplo 4°*
- 34 JU
Bissolver 5 mg de composto exemplo 3 em 150 /ul de díoxano/15 -ul 100 mmol de taapSo de fosfato de sódio, pH 7,#, e adicionar a 100 mOí de Ba/^H/BH^ (11,8 Oi/mmol). Passadas 2 h à temperatura ambiente juntar 20 xil de BOI 5 N. A OOP preparativa (placa de OOP miO,
0,5 mm, butanoi/EOAc/Hg) « 9/1/2) forneceu 2 mCi de composto exemplo 5”»
EXEMPLO 6
a) A ama solução de 43, ó g (89»6 mmoi) de exemplo
10* em 1 litro de EME anidro juntar 6,2 g (95,4 namol) de azid de sólido e agitar 45 minutos a 130°G. Depois de arrefecer, vazar sobre água e extrair som éter dietilie© (3x). Secar as f ases orgânicas reunidas cota MgSO^ e evaporarb) Proceder à esterificação de acordo soa o «Exemplo bn. A cromatografia sobre silicagel (ciclGhexano/acetat© de etilo 1:1) forneceu 18,9 g (42.2 maol, 47$) de azida «exemplo 6«. 3-m/MOXb 454 (Mi4·).
Dissolver 3,0 g (6,7 mmol) de «exemplo 6* em 100 ml de MeOH e hidrogénar com 2 g de Pd/G à temperatura ambiente e pressão normal. Filtrar o catalisador e evaporar o filtrado, Λ crornatografia sobre siiíeagel (HeÔH/BEtj 95:5) forneceu 1,6 g (3,8 mmol, 57/) de amina «exemplo 7», C25H631ÍE4 ^MS (FAB): 422 (Μ+).
* 37
EXEMPIO 8
OH O
ÀAA
Q
-amina» 200 mg )1,61 mg (1,20 mmol) de 38 23 045-A, ÍJS 4 de 4-diraetilamíno-piridin» e 520 “exemplo 125“ (preparação ver BE o solvente e
far o resíduo sobre Rendimento 520 mg (0.61 52h69m2°7
CmIWM, (852), MS í (clorof órmio/metanol 9:1) mmol, 51/í de ^exemplo 8*.
>m/MCX}« 859 (M+li+)
EXEMPLO 9
OH OH 0
AAA
OH
Ba analogia com os exemplos 79-88 obtem-se o composto «exemplo 9)* e5XH67PS2ô7 (84°)» MS (M* 5-ÕA/liOlh 847 (Μ+Μ+).
2* X-G, % ** elemento intermédio
MEHE&O 10 ’
« a
A 100 g (0,245 mol) de ácido cólido em 500 ml de piridina adicionar gota a gota* a 0°0, 23,1 ml (0,294 mol) de cloreto de aetano-sulfonilo. Agitar durante minutos a 0°C e 2 M « temperatura ambiente* Vazar a mistura sobre 3000 ml de água/400 ml de H^SO^ couc. e extrair com acetato de etilo (3x). Secar as fases orgânicas reunidas com MgSO^ e evaporar* A cromatograf ia sobre sílicagel (acetato de etilo/ciclohexano/KOAc 5:5*1) forneceu quanti
tativameate 0 composto exemplo 10?r. Para fins preparativos não é aecessárla qualquer purificação posterior*
a) Aquecer durante 2 h a 100c0 119 g (0,345 mol) de exemplo 10, em 500 ml de etileao-glicol/100 ml de piridina» Vasar a mistura sobre 1500 ml de água/
100 ml de S2S04 cone, e extrair com acetato âe etilo (3x)» Secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^) e evaporar.
b) Iara a esterificação, dissolver o resíduo em 1100 ml de HG1 metanélica (preparada através de adição gota a gota de 10o al de cloreto de acetilo a 1000 al de metanol) e agitar duraste a soite & temperatura ambiente. Vasar a solução sobre 2000 ml de água e extrair com éter (3x). As fases orgânicas reunidas βίο lavadas oao solado aquosa saturada de HaHCOj e secas (MgSO^), A evaporação d© solvente e cromato- 41 -
grafia *fiashtt sobre síXieageX (acetato de etilo e depois acetato de etiXo/MeOS » 10;l) forneceu 37.1 g (0,08 sol» 33$) de composto 11 exemplo XX** δ2?Η4δ°β (4<β), 188 <2?áBt 3~m/MtF)i 473 <M+3&*}«
Tste ceaposto contém até 10$ do icómero 3λ5 que pode ser cvantualment® separsdo após derivaSm analogia com o exemplo 11 foram preparados os compostos da labela !♦ (para além de pequenas quantidades âos iaémeros, foram preparados principalaente os isémeros β ).
fabela 1 *
Ex» H*(3> a-R<4í MS (Wí 3-NWX1 ’.σ ou iioil
12 HO— CCBgl 3-0. ' H C28H4S°SÍ48O); 487 texÀ*)
13 HO-te2í4-Q- H' C29B5OeSí494b 501 teu*)
14 ho-{oí2>5-o- a e3ôH52o6CSóSh·· sis te-u4}
15 H0-(CH2>6-0* ΙΪ ;C3la5AO6C522}t 529
16 hr-<gh2)1ô-g« H ' °35Η62°β{578>·- 535 (M+Li*)
601 tesa*)
17 ’ÍO-(Cw2) 2-O-
- (CZ<2) 2-O- H Co9Hgo07C5lQb 517 (jM-f-Zil *)
18 H3C-*CH-CH2-O* b C2aH4S°6W80h 487 teií*) '
<3 3*
A 57aX g (0,08 mol) de. «exempla 11« ea 15© ml de piridina adicionar geta*« gota a @°<j 6,6 aoi (0,084 mol) de cloreto de aietaao-sulfesilo, Iteixar durante 15 minutos a 0SO o agitar durante i H temperatura ambiente,. Vaza- a mistura d© reacção sobre 5©© ml de água e deixar extrair com acetato de etilo (3x), Secar as faces orgânicas reunidas (fêgSO^), evaporar o solvente e cromatografar sobre silicagel (acetato do etiXo/eielobexsm© - 3/1). ©btem-se 37.'' g (0,07 mol# 87$) de mesilato «exemplo IS”* a28K48°8S <544), m (BIS, 3.SBA/WH 551 (»&*) mm© 2©
í
Agitar durante 2 h a 70°G 37,7 g (0,07 mol) de mesilato «exemplo 19” com 4,95 g (0,076 mol) de asida de sódio e® 150 ml de BISO anidro. Vazar a mistura de reacção sobre água e extrair eom acetato de etilo (3x). As fases orgânicas reunidas sãs secas com EigSO^ e evaporadas. Retomar o resíduo com tolueno e evaporar de novo o tolueno no rotavapor (2x). Bendimento 34,5 g de. «exemplo 20” (quantitativo). Utilizar imediatamente a azida no passo seguinte, sem qualquer purificação prévia.
EXWLG 21
Hidrogenar 31.1 g (0,063 mol) de «exemplo 20, em 500 ml de acetato de etilo com 20 g de Pd/C (10$), à temperatura ambiente e sob pressão normal, liltrar o catalisador e evaporar o filtrado. A cromatografia sobre silicagel (acetato de etilo/metanol/Ot^ » 5sl«l) forneceu 21.0 g (0,045 mol, 71$) de amina «exemplo 21”.
°27S47IW5 (465), MS (PAB, 3.HSA/MJ) : 472 (M+Li+).
- 45 - -
19-21 preEm analogia com os parar os compostos da gabela 2.
Tabela 2
Ex. β
C02SB3
H2H-(0S2}3-025 H2H-(efí2}4-õ24 HgI-(CÍí2)5-025 H2MCH2)ê-GΛ*-Η( 4) MS (PâB, 5-HM/Lij )
H
H2Nh„-02'10
2? H2H-(GH2}2-0-<0H2)2-028 H30~GE2-0B2-0.
i lifío
H
E
H
H
H
0gj^4/O5C479h 486 (MfM+) 02gH51I05(493h 500 G3oH53105(5O7); 514 (Mi) 031H35I05Í52i); 528
584 θ23Η5ΙΙ0δ(5Ο9)? 516 CB-M+) 0ηΑΪ4ήΙΟ^(479)5 486 (M+L1+)
Bei analogia com o ácido célico, trans· formar todos os outros ácidos biliares de acordo com os exemplos 10-28, e obter assim os compostos da Tabela 5.
a) partindo de ácido deséxicélico:
Tabela 5
Ex. $-1(5) ^-1(4) MS (EAB, 5-Òà/MJ)
29 hô-(ok2)2~ô~ B 027H46°5(450); 457 (íi+li/)
50 HO-(SH2)3<-0- B 471 (Ml+Í
51 ho-<gb2)5-b- B ΰ30Η52°5(49Ζ): 499 ÍM+Ia+)
52 hg-{gk2)1o-o- B °55K62°5 562 >» 569 (M+M*) r
55 82ΜθΚ2)2*°· II C27H47BG4(443·); 456 (M+li+)
54 s2Mgb2)5~g- u’ Já G3õB531G4(491); 498 (Mi*)
b) partindo âe ácidochenoâeséxi-eálieo
Ex. g-B(35 ÍX~£<4) HB, <&B, 3~SBA/W> -
35 3δ 37 38 ΐί õ—( Ofá g ) g—0— bo-Cob2>3-o- Ii0—( Ofíp )e—0— í;o-(oíí2)10-o- B TV xf. B K Oa7HíífiOs«.5O)» ¢---^2¾ ( 362/1 457 471 499 569' (M*í <^-sr) (Kfiíi*) (Hfriá,’}
39 S2!t-(B}32)2~0- 327’WM9) ? 45« > (llfld/
40 HgMeBgIg-o- 0 •’W55íJC4^'9X^ $ 49€ > (BOâ*
e) partindo de deido litOQÓXiCO
Ex. B *»<»
41 s
4t gM^«s· s
45 B
44 8
s27«4ge4UM>s 4<i í»ia*) %jB4g04(4«Ms 455 (»M*} ®5e352°4í4'íâ}í 4® í«*Si*} <5g3S5g04t546)s 653 <8»Μ*>
S2B-Cor»g)2-I>~ 3 Sjj7S47i»«(455íí 440 (H»M“
4b I«êM-((3B2}5-a- 8 O^s^SQjUTSh 462
Exemplo 47
Agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente 2.0 g (4,3 moí) de «exemplo 21“ em 25 ml de SBE/5 de trietilamina eom 430 mg (4,3 mmol) de anidrido do ácido succinieo* Vazar a mistura de reacção sobre SOI 2n e extrair com acetato de etilo (3x5» Secar as fases orgânicas reunidas (SgSO^) e evaporar o solvente. Obtem-se 2,4 g (4,2 mmol, 980) de «exemplo 47a”. R(10)=H),
C31B51£FO8-(565h MS (PAB, 3-SBA/XiJ): 578 (M+Ei+-H>*
Exemplo 47 b) (S)lôM-BUMe2Si)
Em total analogia com o exemplo 47 a), obteve-se o «exemplo 47 b«) a partir do exemplo 58.
Em total analogia oom o exemplo 4-7 a) obteve*se o “exemplo 47 s)’f a partir do exemplo 55.
Exemplo 48
OOgOE, ,A n5C
do ácido eólico em 750 ml de piridina adicionar gota a gota a 0°0 20.3 ml (0,234 mol) de cloreto de acetilo, Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionar a Ou ainda 3,4 ml (0,047 mol) de cloreto de acetilo e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, Vazar a mistura de reacção sobre água com gelo e extrair com acetato de etilo (3x), Secar as fases orgânicas reunidas (HgSO^) e evaporar, A cromatografia do resíduo sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo ss 1,5/1) forneceu 95,8 g (0,206 mol, 87$) de menoaoetaic “exemplo 43”,
Dissolver 50,0 g (0,108 mol) de mono— -aoetato “exemplo 48” em 250 ml de dielorometano/250 ml de dihidropirano e juntar à tempeperatura ambiente 10*0 g de tolueno-4-sulfonate de piridinio e agitar durante 2 dias à temperatura.ambiente, Diluir a solução de reaeção eom 1500 ml de éter dietílioo, lavar a fase orgânica duas vezes eom solução salina aquosa semi-saturada e seear eom MgSO^, A evaporação do solvente forneceu 75 g (quant.) de éter bis-íl-IP ”exemplo 49”, que ê utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação prévia.
- 52 *, 4
BXWLÔ 50
Ã, 46,6 g (aprox, 0,055 mol) de “exemplo 49 em 500 tsl de metanol anidro, adicionar à temperatura ambiente 37*8 g (0,275 mol) de carbonato de potássio e agita:? durante 3 h, Evaporar quase todo o solvente e vazar o resíduo sobre BOI 2B/tolueno, Extrair a fase aquosa 2 vezes com tolueno e lavar as fases orgânicas reunidas .uma vez cota água e duas vezes cota solução aquosa saturada de IíaHOO^. Secagem com MgSO^, evaporação do solvente e cromatografia sobre silicagel (cieiohexano/aceiato de etilo « 3/2) forneceu 28,8 g (0,049 mmol, 89$) de exemplo 50, G35H58°7 (590), AS (M, 3-SBA/LiJ} : 597 (lMi+),
ΕΧΕ&1Ρ10 51
Ο
Eia .analogia ooa o exemplo 10 prepararam-se a partir de 28,8 g (0,048 mol) de exemplo 14, 30,3 g (0,045 mol, 94/) 4e mesilato «exemplo 51«.·
323ΡΕΕΪΪ^
EXEMPLO 52
Ο
a) Deixar ferver sob refluxo durante 2,5 horas 46,0 g (0,068 mol) de mesilato «exemplo 51 sota 300 tal de etileno-2gliçol/75 ml de trietil-amina* Vazar a mistura de reacção sobre FOI IK e estrair com éter diet.ílico (2x5, As fases orgânicas reunidas forma lavadas uma vez com água, duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sédio, secas (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Retomar o resíduo com tolueno e evaporar (2x)„
b) Dissolver o resíduo em 500 ml de metanol anidro, áuntar 40,4 g de carbonato de potássio e agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente* Evaporar quase
todo o metanol no vácuo, e vazar o resíduo sobre BOI 21/ /tolueno* Extrair a fase aquosa Suas vezes com tolueno, lavar as fases orgânicas reunidas uma vez com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secar (IgSO^) e evaporar.
A cromatografia «flash” sobre silicagel (oicloliexano/aeetatc de etilo « 2/1) forneceu 25,6 g (0,040 mol, 600) de «exemple 52«.
°37h62°8 C634), MS (ΡΑΒ, 3“41A/liJ)s 641 (M+H+).
EXEMPLO 53
Em analogia com o exemplo 19, preparar o «exemplo 53%
- 56 4-
355°%.
.ussxísP
EXEMPLO 54
II
O-S-O/vO it
W 0
SHP
C02CH3
533? 0 >5 \Ao
QíHP
002CI
Em analogia com 0 exemplo 20, preparar o «exemplo 54 ff*
EXEMPLO 55
H
Sm analogia cora o exemplo 21, preparar o exemplo 55” (633), MS (?Ab, ΜΒέ/W W (8+H%
O
A uma solução de 24,5 g (0,045 sol) de exemplo 19” e 26.4 al (0,22? mel) de 2,6-dimetil*piridiftá ·_ em 150 ml de dieloro-metano adioioáar gota a gota a 0G0 31,2 ml (0,136 mol) de t-butil~diatetil-cililtriflat. Agitar
min a 0°0 e 2 h à temperatura ambiente, Vasar a mistura de reacção sobre solução aquosa saturada âe HaHCO^ e extrair com diçlorometano (3x)< Secar as fases orgânicas reuni das com sulfato de magnésio e evaporar. A cromatografia flash sobre silieagel (acetato de etiio/o|oi©hexano *
- 1/3) forneces 23.5 g (0,03 mol» 6790 âe exeppio 56”. 040H76°8SÍ2S (772), US (FAB, 3-OA/W)s 779 (H+H+)
Transformar 23,4 g (0,03 mol) de exemplo 56 em analogia com 0 exemplo 20, quando qantitativamente na azida exemplo 57.
a.
'^^^^®ÍES3!a&BaKzaa|
ΕΧΕΗΡΪ.0 58
Sídrogenar com o exemplo 21 a azida do «exemplo 57«. Kendimeato após eròmatògrafia sobre gel de silica (acetato de etiXo/fíeOH/KEtj ~ IS/l/l) 10,0 g (0,014 mol, 48/ referente a 0,03 mol de «exemplo 56“}. C39H75I05Si2 C6^}, KS (FAB, : 700 (Má*)
Η'
BE » benzilo
Agitar durante 8 h a 1OG°G uma solução de 500 mg.(1,07 mmol) de exemplo 21 e 76 mg (0,35 mmol) de t etíl-ortotitanate em 10 ml de álcool benzílieo anidro. Depois de arrefecer juntar 100 mi de acetato de etilo,
Extrair a mistura com 1-101 1E (x) e solução de laEOO^ a 8$ (lx). Secar a fase orgânica com MgSO^ e evaporar. A cromatografia sobre silicagel (acetato de etilo/metanol/Wt^ 5:lil) forneceu 360 mg (6,64 mmol, 62$) de éster benzílico etra”exemplo 59”· G33H51KÕ5 (541), MS (FAB) : 542 (SM*)
- 61 EXEMPLO 60
EXEMPLO 60a
BN « Benzilo
Agitar durante 3 h a 100Θ0 (temperatura do banho) 42 g (0,09 mol) de exemplo 11 em 270 ml de H-etíl-âiisopropil-amina com 61,5 g (-0,36 mol) de brometo de benzilo. Depois de vazar o produto de reacção sobre uma mistura de 1,9 X de água e ISO ml de ácido salfárieo concentrado e extraír com acetato de etilo (2x); lavar as fases orgânicas reunidas respeetivamente uma vez com SOI 11, água e solução aquosa.saturada de laHOO^, secar sobre MgSO^ & evaporar.»
A cromatografis do resíduo sobre sílicagel com acetato de etilo/eiolohexano 1*1 forneceu 14,54 g (0,026 mol, 29,0$) de «exemplo GOa)*’· °34H52°6 <556), MS, (PAB, 3-SBA/MG1) : 563 (M+li+).
Dissolver 16,14 g (0,029 mol) de exempl 60a) em 450 ml de metanol, juntar 37 ml (0#G37 mol) de solução aquosa de hidróxido de sódio 13 e àeixar ferver sob
refluxo durante 8 h.Em seguida evaporar o metanol no ro— tavapor, dissolver o resíduo em'320 ml de água e juntar 37 ml (0,037 mol) de H01 II. Extrair o doido formado com acetato de etilo (2x). lavar as fases orgânicas reunidas oom água (2x), secar sobre e evaporar. Triturar o resíduo cristalino oom 150 ml de éter diisopropílico, filtrar por aspiração e seear no vácuo. Obtem-se 13,85 g (0,025 mol, 88,80$) de “exemplo 60 b)” com p*f. 144-146°C °33H5Ôô6 ^42)» 5-W/2M)·. 565 (M+Ha*)i
B2EW10 60 e
a) Formação do anidrido
Dissolver 13,8 g (0,0254 mol) de exemplo 60 b) em 250 ml de tetrahidrofurano abs. e 7',69 g (0,0762 mol) de trietil-amina. A temperatura ambiente adíoic nar gota a gota 6,28 (0,03 mol) do cloreto de 2,6— 64 -
-dicloro-benzoilo e em seguida agitar sob refluxo durante 3 h*
b) Formação do éster : ^rrefcccr a solução de anidrido formada em a) a flO 0 e juntar sucessivasente 28,12. g (0,38 mol) de t-butanol e 3,1 g ,(0,0254 moi) de 4-dimetiiamine-piridina depois aquecer à fervura durante 1 hora e > 9 deixar ferver sob refluxo durante 4 h* Seguida®ente
1 « evaporar a maior parte do tetrahidrofurano no vácuo Betumar o residuo em acetato de etilo e lavar 3x com água, secar eom MgSQ^ e evaporar*
A cromatografia do resíduo sobre silicagel com acetato de etilo/cielohcxano ~ 1/1 forneceu 6,85 g de exemplo 60 çR* (0,0114 mol, 45,00), p.f* 79*8O°O.
ΕΧΕΜΡ10 60 d
- .65 -
Hidrogenar 7*14 g <0*0119 mol) de exemplo 60c) em 250 ml d© acetato d© etilo* com 1*5 g de catalizador Pd)C (10%) * ê a temperatrra ambiente·e sob pressão normal* Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtrar o catalisador e evaporar c filtrado* Obtem-se 6*0 g de exemplo 60 d)83 (0.Q117 mol* 98*9%).
C3OH52°6 (SC3^ í4S 3-KBA/LíCI* 515 IK&i*),
S2O4PL0 60 e)
Sm analogia com os exemplos 19-29 preparar o “exemplo 60 e)55 a partir do exemplo 60 d).
Ο3θΚ53« Ô5 <507)? £5S <FÃS* 3-MBA)UCl) s
- ss -
Deixar ferver sob refluxo durante 8 b
42,2 g (0/1 mol) de ssfcer metílico do acido colic®, 300 ml (1/8 mol) de W-etil-diisopropil-amina e 10 ml (0,12 mol) de brometo de alilo. Ao fim õ's cada hora de tempo de reacção adicionar mais 5 ml de brometo de alilo de cada ves (controle por GCP, ciclobexano/acetato de etilo » lsl)«
Vazar a mistura de reacção sobre 400 mi de KgSO^ cone*/2000 ml de água e extrair cora acetato de etilo (3x). Lavar as fases orgânicas reunidas respectivamente 1 ves com HG1 Ί®, água e solução saturada de HaKÓOj. S®car (MgSO^, 5 , evaporar o solvente e cromatograxar o resíduo sobre silicagel (n-beptano/acetato de etilo - 4sl 3sl -Z 2sl)e 0btem-se 21,91 g (0,047 mol, 47 %) de “exemplo 6153.
C„H.-Or (462), MS te3, 3~í®A/LiGl) s 469 (tW+) íJo 40 O
EXEMPLO 62
1) Preparação- de,f®xi.l-borgno § A-85-ml de solução 1 molar de B3-»x®2E) adicionar gota a gota a G°G e sob atmosfera de argon, 85 nl de solução 1 molar de 2,3-dÍraetil~kufcôno * Agitar -a O°C» aidroboracão s & solução prep.arada em 1) adicionar
2) gota a gota a G°C# 3,6 g (18,59 rsmol) de olefina «exemplo 61” em 25 ml de íW* Passadas 3 h' a O°C deixar retoma a temperatura ambiente (controlo -por GC?) „ Passadas 16 h â temperatura ambiente adicionar -gota a- gota solução de texil-borano (rHP) preparada de fresco. Agitar de novo à temperatura ambiente* Depois de não ser detectada mais qualquer1 composto de partida, transferir a mistura de reacção cuidadosamente sob atmosfera de argon e agita- 68
ção vigorosa, para dentro de uma soiugSo aquosa de NaOH (por equivalente de borano» 1 equivalente de NaOH)* Sm seguida adicionar gota a gota uma soluçSo de peróxido de hidrogénio a 30%, arrefecimento com gelo» Passados 20 minutos a 0 c aquecer as fases orgânicas reunidas com solução saturada de bissulfito de sódio (2x) e depois com solução de cloreto de sódio (x). Secar com MgSO^» evaporar o solvente e croraatografar sobre silicagel (acetato de etilo, depois acetato de etilo/MeOfÀ « 20:1). Obtem-se 5,0 g (lo, 4 mmol» 56%) de “exemplo 62“, Rf (acetato de etilo): 0,18, C28H48°6 '4£O^2 ^FA3' 3-NSA/iiCl); 487 (w-S-Li*)
Para além disso» obtem-se 1,0 g do álcool secundário, Rf (acetato de etilo)s 0, 27*
EXEHPLO 63 >a analogia com os exemplos 19*28 ototem-se o “exemplo 63“ a partir do exemplo 62*
(Z-G com configuração no átomo de carbono 3-C>» C2gH4^W5 (479) j HS (FAB, 3-í©A/LiGl) 5 486 Wá*},
«iiawJW.Ttg
Agitar durante 4 b â temperatura ambiente 75 g (0*161 mol) de «exemplo 11« com 21*6 g (0,177 mol) de 4-dimetilamino-piridina e 26,7 g (0*177 mol) de cloreto de t-butil-dimetíl-silílc em 500 ml de dicloro-metano anidro* Vazar a mistura de reacção sobre agua e e-ítraír com acetato d etilo (3x)* Secar as fase® orgânicas reunidas (HgSop e evaporar. Rendimento 93*6 g (quantitativo) do eter sililieo* Para fins preparativos alo é necessária qualquer purificação posterior* C33H60°6Si <5S°)-< (BAS* 3-KBA/LiCl) s 587 (íí+Li'5)
j
t-BuHe
& 10 g (0,0172 mol) no eter sililico obtido era a) e 5*3 g (0*43 ml) de 4-diraetilaraino-piriâisa era loo ral de piridina anidra* adicionar gota a gota*' 'a O C,
4*1 ral (0,043 mol) d© anidrido acético* Agitar durante 4 h â temperatura arbiente* Vazar s. mistura de rescgSo sobre água e extrair com acetato de etilo (x)o Lavar as fases orgânicas reunidas cora solução aquosa saturada da HaHCOg e secar (i-ígSO^) . Evaporar o solvente e cromatografar sobre silicagel (acetato de etiic/cicloberano » 1/3)4 Obtera-se 10 g (0,015 mol 87*7%) de diacetato, C37H64°8Si Í6Õ4J' (PAB* 3-SBA/LiGl) s 671 (íifU4),
Passo c)
OÓ_CHn <U «H?
— 72 — * -t
Agitar durante lha temperatura astoien* te 10 g (0*015 mol) âo diacetato obtido em b) corn 5*2 g (0*0165 siol) -de fluorato de tetrsbufcil-araoria trihxdratado em 100 ml de-tefrabiaroiurano* vassr a mistura d® reaeçSo sabre água e extrair cg© acetato de etilo <3xí* Secar as fases orgânicas reunidas <íjlgSOA) e evaporar* Rendimento quantitativo do álcool. Para Sins preparativos no â necessário qualquer purificação* C31K5O°8 í55°- S MS Í1?AS* 3-KBà/tiCU S 557 <K-Hd’h
- Agitar durante 24 b à temperatura ambiente 7»35 g (0*0133 mol) d© álcool obtido em c) sem 50 g (0,133 mol) de dicromato de piridinio em 150 ml de dimetilformamida anidra* Vazar a mistura de reacção sobre água é extrair com éter dietílico (3x)« Secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^) e evaporar* A cromatografia sobre silioagel (acetato âe e tilo/cíclobexan© » 9tl) forneceu 5, 1 g (0,009 mol* 58$) de exemplo 64”* G31H48°9 C364)? MS 3M©4/bÍ01)í 571 {Mi+b
3. W-X-G» X - elemento intermédio
EXEMPLO 65
(Sigma) em lôô ml de THP/20 ml de trietil^amina adicionar gota a gota, a Ô°G» .0**62 ml (6,44 mmol) de eloroformiato âe etilo., e agitar durante 15 minutos* Á Q®0 adicionar gota a gota 3,0 g (6.44 mmol) de exemplo 21, dissolvidos em THP» e
em seguida agitar duraste 30 minutos à temperatura ambiente„ Vazar a mistura de reacção sobre água’ e extrair 3 vezes to de etiXo/metanoX - |tX) forneceu 3,9 g (5*% mmol, 81$ de exemplo 65”.
P.f» 45-5O°H C4lBd4G12S2ô6 (750). MS (FAB, 3-ΝΒΑ/ΒΟ)? 751 (+I»i+)
exemplo 65 em 20
À uma solução de 1,96 g (2,6 mmol) de ml de etanol, adicionar gota a gota 5 ml de solução aquosa IN de NaOH. Passadas 3 h à temperatura ambiente juntar mais 5 ml de solução aquosa IN de TíaOH e agi tar novamente durante 3 horas* Vazar a mist ura de reacção
sobre 200 ml de água, neutralizar com H01 aquoso IS, e extrair 3 x com acetato de etilo. Secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^) e evaporar»
Rendimento i 1.91 g (2,6 mmol, çuant*) de exemplo 66. P.f. 60-70°G.
C4OH62GX2N2°6 (T36)í MS (fAB, 3-m/MJ)f 745 (M+M*),
EXEMPLO 67
A uma solução de 1,5 g (2,03 mmol) de exemplo 66 e 0,97 ml (4,06 mmol) de tri-n-butilamina em 10 ml de dioxano, adicionar gota a gota a 0°0, 0,2 ml (2,03 mmol) de cloroformiato de etilo, e agitar durante 15 minutos a 0Q0. Em seguida adicionar gota a gota λ 0°G, uma solução de 0,508 g (4,06 mmol) de taurina em 4 ml de _75 - A
solução aquosa 11 de SaOH» Agitar duraste 1 h. à temperatura ambiente, vazar sobre 200 ml de água e neutralizar eom H01 11* Extrair eom acetato de étilo, adieionande um gouee de metanol (3x) e seear as fases orgânicas reunidas (MgSG^). Evaporar o solvente e eromatografar em‘ “flash” sobre siliea* gel (acetato de etílo/aetanol « 4sl, depois 2sl}» Obtém-se 1*59 g (1,89 fltmoli 93$) de «exemplo 67“ i
P*f» 130 - 14G°C s42H67el2K3°8S MS (W, 3-OAAUh θ56 (M
H
A uma solução de 1,5 g (2,03 mmol) de exemple 66 e 0,97 ml (4,06 mmol) de tri-n-butilamina em 10 ml de dioxano adicionar gota a gota, a 0°0, 0,2 ml (2,03 maol) de elorofórmiato de etilo e agitar durante 15 minutos a G°C. Em seguida adicionar uma solução de 0,305 g (4,06 mmol) de glieina em 4,0 ml de MO aquosa IN e agitar durante 4 h à temperatura ambiente, Vazar a mistura de reacção sobre 200 ml de água, neutralizar com H01 aquoso e extrair eom acetato de etilo. Secar as fases orgânicas reunidas (MgSO^H evaporar e fazer uma cromatografia *flsshn sobre silicagel (acetato de etilo/meianol « 2/1). Rendimento 1,15 g (l,45|mmoi, 71 0)'de “exemplo 68*.
P.f. » 75-85*0
Ο42Η65Ο1215Ογ (793) , MS (EAB, 3-EBA/W) s 806 04+2 Li* -H) Relativamente As W-X-G, eom X » elemento intermédio
ΒΧΒΗΕ&Ο 69
T β -CH2CH2uma mistura de trietil-amina.
750 mg (1,61 mg) de exemplo 21, 5 ml de 200 mg (1,61 mmol) de dimetilamino-piridina (BMP) e cromatografar © resíduo sobre silioagel (aeetato
de etilo/MeOH * X9sl}*
Headlmeat© s 900 mg (1,03 mmol, 64/0 de «exemplo 69«. ?í. ? 78 - 30°0 °5ia83HelO (869) i HS (MB, 3-BBA/BU)! 876 (H+M+)
Em analogia eoa o exemple 69, obtem-se a partir d© exemple 21, © composto «exemple 70”.
P.f. i 70 - 75 °0 G53H75P2NO2 ÍWh MS 3-m/Md) í 398 (»Mf) (Para preparação da ©eopegeat© laetónica ver BE 37 22 307-A)í ver também Tetrahedroa Eettere 29 929-930 (1988), onde sSo descritos compostos sem o grupe metilo vizinho de P).
&
EXEMPDÔ 71
τ » -ch2ch2~
Em analogia com e exemplo 69 ©btem-se a partir de exemplo 21 o composto aexemplo 71”.
P.f* 65 * 7G°C
051BFgPW9 (865), MS (Wt >WBU) ? 872 (para a preparação da compoRente lacténiea ver DE 3819 999-â eaceaplo 1; ver também a descrição antes da parte farsacolégi ca da presente Patente).
EXEMPDO 72
- 88 Em analogia com o exemplo 69, obtem-se a partir d© exemplo'22, o composto exemplo 72, °52078m9 <WH MS <M,’3-m/Ei01}í 886 (Mi*}
s? * -oe2gh2Em analogia eom © exemplo 69, obtem-se a partir do exemplo 21, o composto exemplo 73» a54H?3P2N0sS (949), MS (PAS, 3-m/M81b 956 (»&*) (Para preparação da componente lactóniça, ver BE P 39 23 9X3)
EXEMPLO 74
Q s*
i-
Em analogia oom o exemplo 69, obtem-se a partir do exemplo 22, o composto «exemplo 74«.
G5§H75P21G§S (963), MS (M, 3~SM/MSX) « 91Q (M*M*).
a partir cio exemplo 21 o composto «exemplo 75. , :74 * ?6cC C54E73PS2°8 (896), MS (M. í 903
Em analogia com o exemplo 69, obtem-se a partir do exemplo 22 o composto «exemplo 76.
G55H75Pl2Og )91O), MS (PAB, 3-HBA/MG1)s 917 <M+M+) — 82 — χ>
EXEMPLO 77
Ba analogia com o exemplo 69 cbtem-se a partir do exemplo 63, o composto “exemplo 772’.
c55E?gy»g08 Oto)» ms (w, 3-m/iwi) ? 9x7 (m*lí*)
EXEMPLO 78
Ba analogia com o exemplo 69, obtem-se a partir do exemplo 28 0 composto “exemplo 78**· g55h75°2°8 C910), MS (EABS 3-IOA/MC1) ; 9X7 (M+LV)
- 83 EXOT1QS 79-88 Variante A
OH .OH 0
OH 0H O
mroo is
Η-$-0 H
0¾ £ » -CHgGHgBissolver 250 mg (0,29 mmol) de exemplo 69 cm 5 ml de etanol e juntar 2s0 ml de BaOK aquosa 1B. Depois de agitar durante 6 horas à temperatura ambiente neutralizar ooa áoido clorídrico lã s extrair eom acetato de etilo (3x). Seear as fases orgânicas reunidas eom HgSO^ e evaporar,
Henâimento 230 mg (0,27 mmol, 94/) de composto «exemplo 79*. C50H81NO1O (855), MS (FAB, 3-BBA/W) í 862 (MM*) —
a)
Dissolver âQO mg (0,45 mmol) de exemplo 70 e' am cristal de ácido p-tolueno sul fónico em 20 tal de acetona/dimetoxi-propane lil e agitar à temperatura ambiente. Passados 15 minutos evaporar o solvente e csrome.tografar o resíduo sobre silicagel (clorofórmio/ /metanol 19;!)*
Rendimento 330 mg (0,42 mmol, 53%) de acetonida %6H79F2&IO8 '<931>' KS CFâa,3-tWUCl)s 938 (MfLi+)
b)
Dissolver 390 mg (o,42 mmol) da acetonida em 20 ml de etanol e juntar 5 ml de aquoso 1H. Depois de agitar durante 5 a à temperatura ambiente, neutralizar com HGl 2N e extrair com acetato d® etilo (3x). 3©car as fases orgânicas reunidas com P.çSQ^ e evaporar. Transformar o composto bruto sem purificação previa* qualqueí
c) Dissolver o composto bruto de b> em 20 ml de THF e juntar 5 ml d© HCI 2H, Depois de agitar durante2 h juntar 100 ml de agua e extrair com acetato de etilo (3x)» Secar as fases orgânicas reunidas com MgSO^ e evaporar. A cromatografia flash sobre silicagel (dieloro-mstano/metanol 9sl) forneceu 250 mg (0.29 mmol, 68%) de “exemplo 80c).
—86 -
Ο52Η73Ρ21ϋΟθ (877),MS (FA3,3-EBA/ldCl) s 884 (ϊΉ-Li*)
EXEMPLO 81 - 88
Em analogia com os exemplos 79 ou 80 obtem-se os compostos exernplos 81-88 a partir dos exemplos 71-78.
Tabela 6
Exemplo 0
'Cíi2CK2*
Somposto MS (PAB , 3-N8A/Lip· partida OU 1,101
C50H74®09 (851)
858 <M+X»i+)
“Wf 72 (865)
872 {PHLi*)
Tabela 6 (continuação)
Exemplo Q
Conposto MS(EAB,3-SBA/bÍJ T partida ou IfiGl)
71 2 9 (935)
936 <ί4+ϊΛ C54H73P2N°9S (949)
956 ÍH-Md*)
Tabela 6 (continuaçclo)
Exemplo φ <5k5£w=wrc^*;jí»l
Composto MS {FAB, 3-NBA/LiJ partida ou LiCl)
T c53h71^2o3
889 (Κ-ί-Li υ
OH G54a73rN2°£
C8
903 Ca+x>iv) —
Composto MS/FAB, 3-NBA/LiJ ® T partiâa ou LiCl)
Exemplo
Dissolver 150 m. (0*175 mtnoX) de exemplo 79 era 10 ml de etanol e juntar 1,75 ml de NaOH aquoso IN* Depois de agitar 10 minutos i temperatura ambiente evaporar o solvente. Rendimento 150 mg (qaant,) de sal sádico exemplo Γ9”ο
EXELDW 30 * 98
Dm analogia com o exemplo 89, obtem-se os compostos exemplos 90-98
Tabela 7
labela 7 (continuação)
F
Tabela 7 (continuação)
Cotnposto de
EXEi-lPI.9 99
Ϊ ® -CJ2CH2Dissolvsr 400 mg (0,45 mmol) fie acetonitrida âo exemplo 69 (ver exemplos 79-88, variante B) era 4© ml de SHF absoluto, juntar 0,12 ml (0,90 ramal) de trietilaraina e arrefecer a 0°C, Adicionar 0,07 ml (0,68 mmol) de cloroformiato de etilo e agitar durante 15 minutos. Em seguida adicionar gota a gota uma solução de loc mg (1,3 rarr-ol) de gli cina era 12 ml de MaOH aquoso O, lí?» Aquecer â temperatura ambente e agitar durante 1 h· Vaz«4r a mistura sobre água» acidificar cora HC1 e extrair cora acetato dw etilo (3x). Secar as
fases orgânicas reunidas com Mg3O4 e evaporar, Dissolver o resíduo em 50 ml de THF, juntar 10 ml de BC1 IS e agitar durante 4 horas â temperatura ambiente. Vazar sobre água, extrair com acetato de etilo (3x), secar os extractos orgâni cos reunidos com KgSO^ e evaporar, A cromatografia “flash” sobre silicagel (cloroforado/metanol 7:3) forneceu 230 mg (O,25 mmol, 56%) de composto “exemplo 99 ^52^84^2^11 '912^' -5S C·^' 3-tBA/bíCl) s 919 (H+Li*).
KWiPlO 100 - 108
Em. analogia com o exemplo 99, obtêm-se os “exemplos 100-108“*
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Dissolver 400 mg {0,45 mmol) de aeetonia do «xemplo 59 (vei* exemplos 79-88, variante 3} em 40 ml de ΪΗΡ absoluto, juntar 0,12 ml (O,90 mmol) de trietil-aoina e arrefecer a 0°0, 'Adicionar 0,07 al {0,68 mmol) de oloroíórmietel etilo e agitar durante 15 minutos. Ea seguida juntar gota a gota uma solução de 160 mg (1,3 mmol) de taurina em 12 ml de EaOH aquosa Ô,1S, aquecer à temperatura ambiente e agitar durante mais 1 hora» Vazar a mistura sobre água, acidificar com KOI 2K e extrair co» acetato de e tilo (3x). Secar as fases orgânicas reunidas sobre MgSO^ e evaporar. Dissolver o resíduo em 50 ml de 2KE, adicionar 10 ml de H01 IN © agitar durante 4 h à temperatura ambiente. Vazar sobre água, extrair com acetato de etilo (3x) secar cs extractos orgânicos reunidos com MgSO^ e evaporar.
A cromatografia “flash sobre sílicagel {dieloro-metano/metanol 7:3) forneceu 270 mg (0,28 ©mol, 62$) do composto exemplo 109H.
°52H86N2°10S (962), MS (FAB, 5*SBA/M01) ? 969
EXEMPLOS 110-118
Ea analogia com o exemplo 109, obtiveram-se os exemplos 110-119.
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(continuação)
107
foram obtidos a partir dos exemplos 109-118 os seus sais de sódio*
W - X - G, w - peptídeo modelo (peptídeos D-alanilo)
EROCBSSO H®à 5RS1ARALK0 »B PSFilDEOS MGDEIO PARA ACX5PLAÇÃ0 A ÁCIDOS 3ILXAR3S
Os peptídeos D-alanilo protegidos no terminal (grupo da protecção* -p»e. benziloxicarboníl ou Bocs tertk-butiloxiearbonilõ) utilizados para a e.coplaçã© no exemplo 21, ou os seus esteres activadcs, são preparados pelos métodos gerais usuais na química dos peptídeos (ver p.e» Houb®n-beyl> Tólumtss 15/1 e 15/2) e aaracterizados,
Os peptídeos oligo-D-alanilo protegidos no terminal $ são ligados com a função amino do derivado do acido biliar, quer sob a forma dos seus ésteres activados, p.e» sob a forma de ;;í-hidroxi-succinimida (OSu)- ou 1-bidrôxi-.oensotriazoi (OBt)-éster, ou com o auraílio de reagen tes de condensação (p,e« diciclobexil-carbodiimidu), adicionando ainda um reagente inibidor da raceraização, por exemplo N-hidroxi-succinimida (KOSu) ou 1-bidréxi-benzotriaZOl (H03t).
Sm seguida são eliminados o grupo de protecção Go peptídeo bera como o grupo raetíliâo do éster do derivado dos ácidos biliares, podendo graças â estratégia ortogonal dos grupos de protecção aqui utilizada - o grupo de protecção K-terminal poda ser eliminado p.e. através de hidrogenação {£) uu por via acidolitica (Boc), enquanto que o grupo do éster metálico do derivado do acido biliar é saponifiçado - ser também possível a sintese de conjugados de peptídeos e ácidos biliares parcialmente protegidos.
Gs respectivos compostos intermédios bem como o composto final são geralmente purificados por cro- 108 matografia em camada fina# e caracteri^ados per meia de espectroscopia ^M-RMN»
EXEMPLOS 1X9 - 121
EXEMPLO 119
2-D-Ala-D-Ala-NH- (CH2> 2-GS-OGB3
Dissolver 485 mg (1.04 οή©1) de exemplo 21 e 467 mg (1.14 mmol) de Z-D-Ala-D-Ala-OSu em 10 ml de dicloro-metano e agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Depois de evaporar o solvente no vacuo obtem-se 930 mg do residuo sólido, que é cromatoçrafado sobre uma coluna de silícagel (50x2 cm, Mafcrex silícagel 70-200 /w, eluente: dicloro-metano/metanol/ácido acético 85:10 s 5) . 's
As fracções 3 e 4 contêm o composto desejado? a fraccSo 4 contém ainda N-hidroxisuccinimida, que pode ser eliminada após a evaporação do solvente triturado o resíduc com água ou KOI muito diluído.
Depois d® reunidas as duas fracções obtem-se 450 mg (57%) de «exemplo 119” sob a forma de composto sólido» branco.
Rf (dicloro-metano/metanol/ácido acético 85.1015) s 0,76 Rf (n-butanol/áciclo acético/água 4Os4Os1O)í 0.89.
EXEMPLO 120
H-D-Ala-D-Ala~NH- (CH2> 2-GS-OCH
Dissolver 280 mg <0,37 mmol) de Z-D*Ala*D-Ala-ffií-(ch2> 2-gs-ogh3 em 5 ml de metanol» Lavar o recipiente de reacção varias vescs com gás inerte» juntar 28 mg de catalisador de hidrogenação (paláõio/carvão activo»
10%) e hicrogenar durante 3 h à temperatura ambiente» Passado esse tempo» a CGF (dicloro-metano/metanol/ácido acético 85slOí5) não revela já qualquer eductc» Filtrar a mistura de reacção através de uma membrana (Schloíeher u. Scbull,
RC 58, 0,2 /ara)» evaporar o filtrado no rotavapor, juntar por duas vezes éter dietílico ao resíduo e evaporar de novo no rotavapor. Obtém®se 225 mg (98%) de um composto solido branco amarelado, em po» que é retomado era metanol e agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente com carvão activo. Apés filtração» evaporação do solvente no vácuo e secagem obtem*se 190 mg (83 %) de “exemplo 120 sob a forma de pó branco»
Rf (n-butanoX/áeid© asetico/âgua 4Oj4Os1O) sõ»55.
EXEMPLO 121
H-D«Ala-D-Aia*HH«CCH2) 2~GS-OH
Dissolver 120 mg (O»19 mmol) de H-D-Ala»D-Ala-NH-(ck2) 2-gs-.ocb3 em 2 ml de metanol» adicionar gota a gota à temperatura aabiente 2 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 0»l I? e agitar 4 h à mesma temperatura.
Em seguida acertar o pH da solução de reacção s 3 com HCl aquoso 21’ e evaporar a secura no rotavapor.
Triturar o resíduo num pouco de etanol e filtrar os componentes insolúveis. Evaporar o filtrado â secu /
I
110 s*
ra, triturar respectivamente uma vez com éter e pentano, filtrar e secar, optem-se 107 mg de “exemple 121* sob a forma de composto sólido branco (contêm ainda aprox, 10% de cloreto de sódio)·
Rendimentos 85%
Rf (n-butanol/ácido acêtico/água 40:40:0,54.
Sm analogia com o exemplo 121 obtem-se o exemplo 121·
EXEMPLO 122
2-D-Ma-0-Ala-8B-(CKo) _-GS-ôH £ » benziloxi-oarbonilo )
EXEMPLO 123
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áaftSr
 500 mg (2,23 mmol) de cloreto de acilo (preparado a partir-do respectivo-ácido carboxilico através de transformação oom cloreto de tionilo/quantidade catalítica de DW, 2 h. sob refluxo) em 2$ ml de cloreto de metileno, adicionar gota a gota a 0°G,
1,04 g (2,23 mmol) de exemplo 21 em 5 ml de cloreto de metileno/l ml de trietil-amina. Agitar em seguida durante 2 h à temperatura ambiente. Vazar a mistura de reacção sobre água e extrair a fase aquosa com cloreto de UaHGO^ (lx) e seear (MgSO^). Evaporar o solvente e eromatografar sobre silicagel (acetato de etilo/metanol « 15jl). Obtem-se 314 mg.
Dissolver 100 mg (1,49 mmol) do composto obtido em
a) em 20 ml de etanol e agitar durante a noite com 4 ml de NaOH IN. Adicionar 4 ml de HSI para neutralizar e extrair com acetato de etilo. lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de secar (MgSO^), Evaporar o solvente e obtém-se 89,1 mg de «exemplo 123«.
e36S35S308 <657)? MS (PAD,3-NBA/liJ)s 664 (M+Li+)
Em analogia com o exemplo 123 obtem-se o exemplo 124, G33H48N2°8 C60Ó)í MS (FAB, 3-SBA/LÍO1)s 607 (M+Li*). 613 {M+2LÍ-B} , 619 (M+3M-2B}*,
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA OOMROBEBTE LAOTORICA PARA 0 EXEMPLO 71 DE AOORDO COM A DE 38 1> 999í
Sintese de 4(R)-Hidróxi-6(s)-/(2,4-diisopropil-6-p-fluorfeail)-fenoximetil/tetrahidro-2H-pirana-2-ona
Passo 1
2,4-Dii sopropi1-feao 1
- 113 Agitar durante 2 h a Í90°G (temperatura exterior 225°0) sgitar uma mistura de 145 g (0,65 mmol) de áoido 3,5-diidropil-2-hidroxibenzóieo (XI), 540 ml (588 g, 4,55 mol) de quinolina e 7,5 g (0,024 mol) de eremita de cobre (^GuOxCrgO^), Arrefecer a aprox.
10°C, acidificar eom aprox. 1 litro de HC1 eemi-eoneentrado arrefecendo ainda mais, até pH 1 a 2, extrair com tolueno e lavar o extracto com HG1 21, depois com água e depois com solução de NaHCO^. Secar, filtrar, concentrar e destilar no alto vácuo, Obtem-se 105 g do composto e epígrafe XIII sob a forma de óleo amarelo claro, p.f. 81 a 84°C/0,2 Torr.
XH-M (ODO15) ϊ 5 1,20 (6H, â)$ 1.25 (6H, â)| 3,00 (2H, 2xhept.)| 4.10 (IH, s, br)j 6.50-7*00 (5H, m)
Passo 2
2,4-Misopropil-6-bromo-f enol
A uma solução a 95°G de 102,3 g (0,57 mol) de 2,4*diísopropil-fen©l em 900 ml de ácido acético glacial adicionar 1 g de pá de ferro, e depois gota a gota lOl g (32,2 ml, 0,63 mol) de bromo ao longo de 90 minutos. Agitar ainda mais 1 hora a 100°G, arrefecer, distribuir a mistura de reacção entre tolueno e água, e lavar a fase do tolueno com solução de BaHOO^. Secar, filtrar, concentrar e destilar o resíduo no alto vácuo, Obtem-se 125 mg do composto em epígrafe sob a forma de áleo amarelo claro, p.e. 85°C/0,15 Torr.
(GD015)í β 1,20 (6H, d); 1,25 (6H, d), 2.80 (ÍH, hept,)f 3.25 (IH, hept,)5 5.33 (IH, s)j 6,87-7.20 (2H, m)
MS (70eV): m/e « 256/258 (M*). 241/243 (M+-0H3)
Passo 3 l-BenzÍloxi-2,4-dÍÍsopropil-6-bromo-fenol
Deixar ferver sob refluxo durante 24 h a suspensão de 166,5 g (1»2 mol) de carbonato de potássio em 124 g .(0,58 mol) do bromo-fenol acima descrito,
91,52 g (0,72 mol) de cloreto de benzilo e 2 litros de 2-butanona.
Arrefecer, filtrar o composto sólido inorgânico, concentrar o filtrado a© vácuo e distribuir o resíduo entre tolueno e água. Lavar a fase do tolueno com solução salina saturada, secar, filtrar e evaporar* Gromatografar 0 resíduo sobre silicagel som ciclohexano/toluenc 9:1, Obtem-se 155 g do composto em epígrafe sob a forma âe dleo incolor.
Os resíduos de cloreto de benzilo são eliminados no alto vácuo, Pode também proceder-se à purificação por meio de destilação (p.e. 15O°C/O,15 porr).
ΧΗ-Μ C0BOl5b á 1,18 (6B, d)? 1.22 (6H, d), 2.80 (1H, hept.); 3,32 (1H, hept,); 4*90 <2H, s); 6.93-7,60 (W, m)
MS (70eV) : m/e « 346/348 <M+), 267, 254/256, 91
Passo 4 l-DenziloxÍ-2,4-díÍsopropil-6-p-fluorfenil-benzeno
Preparar o composto de Orignard a partir de 48,62 g (0,14 mol) do brometo do passo 3 e
3.53 g (0,147 mol) de aparas de magnésio em 120 ml âe TBP absoluto (appox# 60°G, 1 hora). Juntar esta solução de
Srignard rapidamente à solução de 31,08 g (0,14 mol) de 4-fluor-ioâo-benzeno e 3,23 g (2,8 mmol) de tetrakis(trifenilfosflna)paládio (0) em 140 ml de THP absoluto. Á temperatura interna aumenta em 15 minutos até 55-60°0. Passadas 7 minutos forma-se um precipitado. Agitar durante lha 5θ-58
0| deixar durante a noite à temperatura ambiente, distribuir entre éter e HG1 1B, lavar a fase etérea com HG1 1B, depois com água e depois com solução saturada de NaHOO^. Secar,
- 115 *>
filtrar e evaporar. Se necessário, purificar o composto através de cromatografia sobre silicagel com eielohexano/ /tolueno 4sl ou através de destilação (p.e* 180°C/0,3 Torr). Obtem-se 49,3 g do composto em epígrafe sob a forma de composto sólido incolor, com p.f. s 65-67G0.
XH-M (CDC13): 5 1.30 (12H, d); 2.95 (1H, bept.)j 3.45 (1B, bept.h 4.40 (2H, s)f 6.90-7.80 (11H, rn)
MS (Cl) í m/e * 363 (JM*), 362 <M*)¥ 285, 263
Passo 5
2, 4-BiisopropiI-6-p-f iuorfeníl-fenol
A uma solução de 49,3 g (0,136 mol) do éter benzílieo do passo 4 em 1 litro de acetato de etilo e 100 ml de ácido acético glaciai juntar 4 g de Pd 10$ sobre carvão e agitar durante 20 minutos sob atmosfera de hidrogénio (viva absorção de K2). Filtrar o catalisador, evaporar, retomar o resíduo várias vezes oom tolueno e evaporar de cada vez no vácuo. Obtem-se 34,4 g do composto em epígrafe sob a forma de éieo incolor, p.e. lX5°o/o,X Torr» XH-SMN (OBC15, 270 MBz)s 5 1»25 (6H, d)? 1,29 (6H, d)? 2,87 (1H, hept.)? 5,31 (1H, hept.) 4.95 (1H, s, largo)? 6.88 (1B,
d)? 7,08 (1H, d)? 7-18 (2H, m)| 7.45 (2R,- m).
MS (70eV)í m/e 272 (M*), 257 (M+~CH3)
Passo 6
6(S)- f (2,4-Misopropíl*6-p*fXuorfenii)-fen0ximetÍl } -3, 4,5,6-tetrahidro-2{H,8 )-metéxi»4(B)-( t-butíldif enilsiloxi)-2H-pirano
A uma suspensão de 2,76 g (0,2 mol) de carbonato de potássio e uma pitada de hidroquinona em 250 ml de PMSO abs. juntar 27,2 g (0,1 mol) do fenol do passo 5·
- 1X6 -
Agitar durante 1 hora à temperatura ambiente e depois juntar a solução de 56 g (0,11 mol) de ê(S)-ioâo-metil*3,4,5,6-tetrahidro-2(R,S)-metéxi-4(R)-(t-butildifen ilsililéxi)-2H-pirano em 250 ml de DMSO abe. Agitar durante 4 b a 5O-55°C de temperatura interna. A OOP (silicagel, i& eluição com ciclohexano/acetato de etilo 9:1, 23 eluição eom clclobexano/acetato de etilo 15:1) revela transformação completa do iodeto (Rf 0,5), resíduos do fenol de partida (Rf 0,7) e sobretudo o composto da fórmula V (Sf 0,6), Deixar arrefecer e distribuir a mistura de reacção entre éter ‘ e solução salina semi-saturada. Extrair de novo a fase aquosa com éter. Lavar as fases orgânicas reunidas com solução salina secar sobre MgSO^, filtrar e evaporar. Cromatografar o composto bruto eom tolueno/ciclohexano 2:1, depois eom tolueno a 100$, depoistolueno/acetate de etilo 30:1, sobre silicagel» Õbtes 51 δ do composto em epígrafe sob a forma de resina incolor.
XH-RW (CDC13): 6 1.10 (90, s); 1.28 <120, d), 1.4-2.2 (40, a); 2.93 (20, 2xbept.)» 3,40 (20, a),
3.52 (30, s)j 3^97-4,40 (20,qui+a);
• 4,87 (10, dd);
6.87-7.90 (16H, a)
MS (01): m/e » 654-1^), 597 (M+-tert.0u), 539, 519, 323, 283, 135, 127
Passo 7
6(S)- { 2,4-Diisopropil-6-p-fluorfenii )-í'enoximetil J 3,4,5, 6-tetrabidro*2-(R, S)-bidr oxi-4 (R }-(t-butildifenilsiléxi)-2H-pirano
Agitar durante 24 b a 80-85 0 (temperatura exterior) uma solução de 40,2 g (61,4 mmol) de éter laçtólico do passo 6 em 3 litros de TBP, 3 1 de água e 4,2 1 de ácido acético glacial» Evaporar ©s solventes no vácuo e fumegar o resíduo por 3 vezes som tolueno, ao vácuo» A cromatografia com eiclobexano/acetato de etilo 12:1 sobre 2 1 de silicagel fornece 33,4 S (rendimento 85$) do composto
em epígrafe sob a forma de pé amorfo incolor,
MS (FAB): m/e « 640 (M*)» 519» 567, 323, 283, 271, 257.
Passo 8
6(8)- { 2,4-Mieopropll-6-p-fluorfeníl)-feaoximetii} -5,4»5,6-tetrahidro-4( B)-(t-butildif suilsíliloxi )-2H-pirano-2-ona
A uma sopLução de 33,4 g (52,1 mmol) do lactol do passo 7 e 19,25 g (52,1 mmol) de ioâeto de tetrabutil-aménia em 2,5 litros de cloreto de metileno absoluto, adicionar 46,9 g (208,4 mmol) de N-iode-succinimida» agitando sempre e arrefecendo a solução* Agitar durante 1 hora a 10°0 e 20 horas à temperatura ambiente» sempre ao abrigo da luz e sob atmosfera de azoto* Lavar a solução de reacção oom água, depois 2 vezes com solução de HaHCO^, depois com solução saturada de NaCl, secar, filtrar e evaporar. Dissolver o resíduo num pouco de cloreto de metileno e filtrar com cielohexano/acetato âe etilo 92s8 através âe síllcagel» Obtem-se 32,1 g do composto em epígrafe sob a forma de resina incolor.
^H-RMN (CD015, 270 MHz): £ 1,06 (9B, s); 1,23 (6H, d);
1,26 (6H, d); 1,59 (2H, m);
2,41 (1H, dd); 2,59 (ÍS» dm); 2,90 (1H, hept.); 3,36 (1H, hept,); 3,48 (2H, AB de ABX); 4,29 (1H, qui); 4,80 (1H, m)$ 6.96 (IH^â); 7,03 (2H, m); 7,10 (1H, d); 7,36-7.52 (8H, m); 7,58-7,73 (4H, m)
MS (70eV, 70°C)í m/e « 638 (H+), 581 (M+-tert-Bu), 539 (581 - Propeno), 283, 199
Passo 9
4(B)-Hiâroxí-6(S)-/(2,4-diisopropil-6-p-fluorfenÍl)fenéxí» metil/-tetrahídr©-2H-piraoo-2-ona
118 —
.uasfl^1
Λ uma solução de 31 »0 g (48,5 mmol) de composto sílice de passo 8 em 1,5 litros de tetrahiârofurano (filtrado através ds AlgO^ básico) adicionar 11,65 g (194 mmol) de ácido acético glacial, seguidos de 45,92 g (145,5 mmol) de fluoreto de tetrabutil-amónia trihidratado. Agitar 20 h à temperatura ambiente, Evaporar os solventes no vácuo e distribuir de imediato o resíduo entre éter e água, Extrair a fase aquosa ainda mais 2 vezes com éter. Lavar as fases orgânicas reunidas com solução salina saturada, secar sobre MgBO^, filtrar e evaporar» Retomar o resíduo coa tolueno e evaporar no vácuo* Crornatografar o composto bruto através de 2 kg de sllieagei, com ciclohexane/ácido acético glacial 1:1, Obtem-se 15,7 g (rendimento 81$) do composto em epígrafe sob a forma de composto sólido incolor, p.f, 145-147¾.
^-OT (CDC13, 270 M8z) : 5 1,25 e 1,27 (128, 2xd)? 1,67 (18, s, largo)$ 1*76 (18, âtd), 1,87 (18» ddd)? 2,58 (18, ddd)?
2,69 (18, dd)|. 2*91 (1H, heptb 5,39 (18, hept), 3,54 (28, AB e AM); 4,38 (18, qui), 4,68 (18, oh 6»97 CM» <h 7,10 (38, d-tmb 7.51 (28, a)
MS (EAB) : m/e » 400 (M+), 257
Processo para preparação da componente lacténica para o exemplo 73, de acordo com a LE 39 29 913
Passo 1
2-Bromo-6-isopropil~fenol
A -5-o°C adicionar gota a gota 198,1 ml (3,85 mel) de bromo a uma solução de hidróxido de sódio em 2 1 de água» Agitar a mistura durante mais 10 minutos a essa temperatura* Adicionar gota a gota a solução de hipobrometo de sódio assim obtida, a -5-Q°0, a uma solução
âe 464 g âe uma solução aquosa âe dimetil-amina a 400 (4,11 mol) em 50 ml âe água. Agitar a-mistura durante mais 30 minutos, depois separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com 2 x 750 ml âe cloreto âe metileno* Secar as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e filtrar, Adicionar o filtrado, gota a gota e a -10Q0, a uma sol ção de„500 g (3,67 mol) de orto-ísopropil-fenol em 900 ml de cloreto de metileno* Após adição âe cerca de 2/3 do filtrado forma-se um composto sólido e a mistura de reacção torna-se viscosa e difícil de agitar. Adicionar 500 ml de cloreto de metileno a -10°G e agitar a mistura durante mais 1 fe» Filtrar o composto sólido por aspiração, lavar oom um pouco de cloreto de metileno frio, suspender em 1,5 litros de ácido sulfúrico ,2H e agitar à temperatura ambiente até todo o composto sólido se transformar num óleo* Separar a fase orgânica* Extrair a fase aquosa com cloreto de metileno* lavar as fases orgânicas reunidas com solução salina, secar e evaporar o solvente no vácuo. Destilar o resíduo sob vácuo de bomba de água, através de uma coluna Vigreux de 30 cm.
391,7 g (1,82 mol) de um óleo incolor, p.e. 122-124°C/21 Torr; rendimento 49,60
SMS (60 MHz); S = 1,20 (d, 6H), GH^), 3,23 (sept*, 1H, GH)
5,42 Í8f 1H, 0H), 6,4-7,2 (m, 3H), arom.*H),
Passo 2
2-(p-Eluorfeni1)-6-ísopropil-íenol
a) A 18,7 g (0,77 mol) de aparas de magnésio juntar cristais de iodo c aquecer essa zona com um secador até se formarem vapor âe iodo no balão, Arrefecer à temperatura ambiente e juntar 20 ml de THE absoluto, Suma ampola de decantação de 500 ml deitar 131,3 g (0,75 mol) de p-bromo-fluor-benzeno e
- 120 deitar aprox. 2 ml no balão de reaeçã©· A cor castanha da mistura de reacção desaparece rapidamente e verifica-se forte desenvolvimento de calor até à temperatura de refluxo* Adicionar imediatamente mais 50 ml de THF abs. à mistura de reacção e diluir o p-bromofluor-benzeno na ampola eom 200 ml de THF. Adicionar então gota a gota esta solução de modo a manter um ligeiro refluxo. Em seguida ferver a mistura de reacção durante mais 1 h sob refluxo e depois arrefecer a 50o©.
b) Hum balão segundo elemina-se o oxigénio da solução de 52,0 g (0,24 mol) de 2-br©mo-6-isopr©pil-fenol em 150 ml de THF abs. fazendo passar durante 20 minutos azoto através da solução. Adicionar 1,7 g (1,5 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)-paládio (0), reduzindo ao mínimo o contacto com oxigénio.
Em seguida transferiu-se a solução de
Gragnard do passo a) por meio de cânula dupla («Flex-Ieedle* firma Aldrich) para dentro desta solução, sob pressão de azoto, verificando-se aquecimento da solução. A velocidade da transferência foi seleccionada de modo a manter um ligeiro refluxo. Em seguida, aquecer durante mais 6 h sob refluxo. Arrefecer a mistura de reacção e vazar sobre 500 g de gelc/100 ml de SOI cone. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com 3 x 100 ml de éter* lavar as fases orgânicas reunidas com 100 ml de solução salina saturada, seoar e evaporar o solvente. Destilar o residuo sob vácuo de bomba, através dè uma coluna Vigreux de 30 cm. Após uma primeira fracção (3O-*65°O/O,2 Torr), o composto puro destila (p.e. 1O7-1O9°C/O,5 Torr) sob a forma de um óleo incolor, que cristaliza no recipiente de recolha e em parte também já na ponte de destilação (p.f. 44*46°©). A fim de evitar o entupimento da ponte, temperá-la a aprox. 50°0. Bendimento 37*8 g de composto em epígrafe (164 mmol)j 68,40 do valor teórico. Análise por OFG (coluna wfused silica* de 30 m, DS-5 “polidífenildimetilsiloxana* espessura 0,25 um, diâmetro interno 0,32 mm, 108°© inj.
- 121 240°C, 1 bar H2)s t.
s 4.46 min? pureza 99,9$«
BMH (270 MHz)í 5 « 1,28 (d, 6H), GB^); 3.32 (aept., IB,
CH); 5,08 (s, ÍH, OH); 6,9-7,5 (m, TH, arosu-H).
MS (BCI, isobutano): m/e ss 23X (M+H+), 230 (M+), 2X5 (M+J3B,
Passo 3
2-( p-Fluorfenil)-4-tiocianato-6-isopropil-fenol
Agitar durante 20 minutos à temperatura ambiente urna suspensão de 70,9 g (338 mmol, 5,0 equiva lentes) de tiocianato de sódio em 200 ml de metanol. Adicionar 40,0 g (173,8 mmol, 1,0 equivalente) de 2-(p-fluorfenil)-6-Ísopropil-fenol e agitar a mistura durante 20 minutos. Dissolver 14,32 ml (277,8 mmol, 1,6 qquivalentes) de bromo em 50 ml de metanol (reacção exotérmica) e adicionar gota a gota esta solução â solução de reacção anterior, a uma temperatura de 15*2OôO e ao longo de 20 minutos. A mistura de reacção torna-se amarela e o fenol dissolve-se completamente. Agitar a mistura de reacção durante 30 minutos» A OOP (tolueno/eielobexano 1:1) revela transformação completa dos compostos de partida (Rf » 0,54). Para além do composto em epígrafe (Rf = 0,32) obtem*se como impureza apenas uma pequena quantidade do respectivo composto p-bromado. que é co-cromatografado com o composto de partida (Rf « 0,54), mas pode ser distinguido deste através da suas diferentes coloração, Vazar a mistura de reacção sobre 400 g de gelo/400 ml de H01 2H e extrair com 4 x 200 ml de tolueno. Lavar os extraetos com solução aquosa âe sulfito de sódio, filtrar, lavar eom solução salina saturada, seear e evaporar no vácuo.
assim obtido, em 500 ml de eiclobexano quente e adicionar 5 g de carvão activo. Em seguida ferver sob refluxo durante 5 minutos e filtrar a suspensão quente no vácuo. Lavar o oar- 122 -
vão activo aspirado com 20 ml de ciclobexan© quente. Arrefecer lentamente© filtrado quase incolor e depois arrefecer ainda durante 12 h a 10°ç.
Filtrar os cristais incolores (composto em epígrafe) por aspiração e secar no vácuo. 47.6 g (165,7 mmol) de rendimento, corresponde a 95,3$; p»f» 94,5-96°G.
RB <60 MHz) s 5 « 1,26 (d, 6H, GH^), 3,32 (sept., IH,
CH); 5,46 (β, IH, OH); 7,0-7,6 (m,
6H, arom.-B).
MS (SCI, isobutanoJ : = 288 261
Passo 4
2-(p-Eluorfenil)-4-(p-fluorfeniItio)-6-isopropil-íeno1
Preparar como no passo 2 uma solução em THE (100 ml) de brometo de p-fluoro-feníl-magnésio (a partir de 3.11 g (128 mmol de magnésio e 22,0 g (13,8 ml,
126 mmol) de p-bromo-fiuor-benzeno). Adicionar gota a gota a 50°C uma solução de 6,04 g (21 mmol) de 2-(p-fluorfeníÍ)-4-tiocianato-6-Ísopropil-fenol (do passo 3) em 50 ml de THE, e agitar durante mais 2 boras a 40-5Ô°G. Arrefecer a mistura e vazar sobre 500 ml d e HCX 2H gelado. Extrair 3 vezes com 200 ml de éter. Lavar os extractos reunidos com solução salina, secar e evaporar o solvente no vácuo.
óleo assim obtido (composto em epígrafe) <7,5 g, 21 mmol, rendimento aprox, 1ÕÕ$) é, de acordo com a GGE (cíelohexan©/ /acetato de etilo 9:1) e a ^H-BIffl, puro,
BIffl (60 MHz) : ê » 1,25 (d, 6H, GH^); 3,31 (sept., IB, OH);
5,22 (s, IH, OH); 6,8-7,8 (m, 10H, arom.-H)
MS (DCI, Isobutano): π/e » 357 (M+H+); 356 (M+)
Passo 5 ( 3R, 5S) -6-Me t ilsulf oni loxi , 3,5-G-ísopropiliâeno-3,5**dibidro xí-hexanocarboxílato de tert,*butil©
- 123 -
A uma solução de 175,7 g (676 mmol) de (3R»5S)-6-Mdréxi-3,5-0-isopropilideno-3,5-dihidróxi-hexanocarboxilato de teri*«bntílo (ver ERA 0 319 847) em 1,7 litros de cloreto de metlleBo aba. e 1,7 litros de piridina abs. adicionar gota a gota, a O-50G, 116,2 g (1,01 mol, 1,5 equiv.) de cloreto de metano-sulíonile. Agitar durante 90 minutos, arrefecendo oom gelo, depois coneentrar a mistura a 30°C no vácuo e avaporsr a maior parte da resta te piridina depois de retomar com tolueno, através de evaporação so vácuo. Retomar o resíduo com tolueno e lavar 2x cora água, ix com solução saturada,de bicarbonato de sódio, Ix com solução saturada de cloreto de sódio, depois secar, filtrar e evaporar no vácuo. 0 óleo assim obtido cristaliza quase totalmente A temperatura ambiente, passados poucos minutos* MItrar os cristais por aspiração, triti rá-los sobre o filtro de porcelana, lavar com éter de petróleo frio e secar no vácuo.
Obtea-se 192,0 g (568 mmol) de composto sólido incolor, p.f* 75-76°C. A evaporação do filtrado filtração dos cristais e lavagem com um pouco de éter de petróleo frio fornece mais 34,8 g (103 mmol) de composto ligeiramente impuro, p.f. 69*73°G. Rendimento total do composto em epígrafes 226,8 g (671 mmol, 99,3$)*
RMN (270 BIz, OBgORg)s 51*18-1,33 O» ©Hg, axial),
1,36 (s, 3H, OH3), 1,42 (s, 9H, tert—Bu), 1,46 (s, 3H, GH^), 1,56 (dt, 1H, 0H2, equatorial). 2,36 (AB-parte do sistema ABXj 2H, OHg), 3,03 (s, 3H, OH^-SGg), 4»09-4,23* (m, 3H, 0CH2 e 0-ÒH), 4,24-4,37 (m, Xff, 00H).
MS (BOI-lsobutano) í m/e - 283 <M* - >=) —· _ 124 — iasso 6 j 2,2-Bimetíl-4(8)-/(2-p-fluQrfeail-4*p*fluorfeniltio-6-iso propil)-fenóximetil/6(R)-tert.~butoxicarbonilmetil } -1,3-díoxolana
A uma solução de 4,0 g (11,2 mmol) de
2—( p-f luorf eni 1)-4-p-fluorfeniltio )-6-ísopropíl-f enol (passo 4) em 25 atl de hexametil-fosfotriamida anidra (iW$j-juntar 2,02 g (14,6 mmol, 1,3 equiv.) de carbonato de potássio pulverizado e aprox. 10 mg de éter cronen 18-orowa-6 (Pirma Aldrich). Agitar a suspensão durante 20 minutos à temperatura ambiente, depois juntar 4,55 g (13,5 mmol, 1,2 equiv,) de (3H,58)-6-metilsuXfonÍIoxí-3,5*0“isopropÍXídeno-3,5-dihidroxi-hexanocarboxilato de tert.-butilo (passo 5) e agitar durante 2 dias a 75~80°C. A mistura de reacção torna-se escura e espessa» Vazar em 200 ml de solução aquosa de hidrogenofosfato de sódio e extrair várias vezes com éter, lavar os extraçtos reunidos com solução salina saturada, secar e evaporar ao vácuo. Obtem-se 8,64 g de um óleo acastanhado, A cromatografia em coluna (ciciohexano/ /acetato de etilo 10sl mais 1 o/oo de trietil-amina) fornece 4,96 g (8,28 mmol, rendimento 74,0$ do óleo viscoso, amarelo claro (composto em epígrafe),
M (2?0 MSz, O616)í 5 « 0,98-1,07 (m, 2H, 0H2), 1,19 * 1,20 (2xd, 6H, OS(GH5)2), 1,36 (s, 9H, tert.-Bu), 1,39 * 1,41 (2xs, 6H,. OC(GH5)2), 2,12 (dd, 11, GH2GO2),
2,42 (dd, 1H, OHgOOg), 3,27 (dd,
1H, 0-GH2), 3,37 (dd, 1H, 0-0¾), 3,65 (sept., 1H, GB(GS5)2), 3,65-7,76 (m, 1H, 0-0H), 4,10-4,21 (m, 1B, O-CH), 6,60+6,82 (AA*BB*Sístema, 4H, arom.-H), 7,12-7,18 (m, 2H, arom.-H), 7.22-7.29 (m,
3H, arom.-H), 7,45 (d, 1H, arom.-H)
MS (BOI,Xsobutano)í 598 (M+), 543 (M + H*- > »), 485.
Passo 7 (R). 5 (S)-Mhiâroxi-6-/(2-fluorfenil-4-p-fluorfen iltio-6-isopropil)-fenóxi/-hexanocarboxilato de tert.-butilo.
Agitar durante 16 h à temperatura ambiente uma soluçSo de 4,47 g Ê7|47 mmol) da aeetonida do passo 6 em 50 ml de THP, 50 ml de etanol e 5 ml de H01 2H.
A OOP (ciolobexano/acetatc de etilo 1:1) revelou transformação quase quantitativa do composto de partida (Rf » 0,78) no composto desejado (Rf - O,59)i Vazar a mistura de reacçSo em solução aquosa de bicarbonato de sódio e extrair várias vezes com éter. lavar os extractos com solução salina saturada» secar e evaporar no vácuo# Purificar o resíduo (4,46 g de um óleo acastanhado) através do eromatografia em coluna {ciclôhexano/aeetato de etilo 2sl); Obtem-se 3,37 g (6iO3 mmol) do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor (rendimento 80,8$);
SMB (270 ®z, Og>g)í $ 1,1 - na* 1,4 (m, parcialmente encoberto por singuletos fortes;
2H, CH2)* 1,18 (d, 6H, GB(GH^)2,
1,31 (s, 9H, terti-Bu), 2.00
1K
GH2-SO2), 2;13 (dd* 1H, OH2-G02), 3,15 (s, largo, 1H, OH), 3-36 (parte AB do sistema ABX; Sistema
2H, 00¾) * 3.52 (s, largo, 1H, OH), 3,56 (septi, 1H, GH(GH5)2* 3,76-3,96 (m, 2H, 2x GHOH), 6*61+6,79 (Sistema AA*BB* 4B» aroau-H)* 7,14-7.27 (m, 5H, aroai-B),
7.45 (d* 1H, aronu-H).
MS (PAB»3-RBA)s m/e » 558 (M+), 519, 503 + H+),
356 (lí1 da componente fenólíca)i
Passo 8
4{R)-BidróxÍ-6(S)-/(2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeniltio-6— -isopropil)-f enóximetí 1/3,4,5 ,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona.
A uma solução de 5,59 g (10,0 mmol) do éster tert.-butílico (passo 7) em 20 ml de cloreto de metileno adicionar gota a gota 5 ml de ácido trifluor-acético. Agitar a mistura de reacção duraste 2 horas à temperatura ambiente# A OCR (cielohexano/acetato de etilo líl) revela transformação quantitativa do éster fert#-butílícc (Rf - 0,3 na lactona (Mf «· 0,12) e pequeníssimas quantidades de ímpu7) rezas não polares. Samponar a mistura de reacção com pó de bicarbonato de sódio, depois neutralizar com carbonato de sódio em pá, agitar com água e extraír várias,vezes com’ éter# lavar as fases orgânicas reunidas com solução de bicarbonato de sódio, depois com solução salina, secar, filtrar e evaporar, ^rcaatografar o residio através de coluna de silicageX com eieXohexano/aceteto de etilo líl# 32 obtem-se assim 3,88 g (8,0 mmol, rendimento 80$) de um composto sólido incolor (composto em epígrafe), p.f# 170-172°C.
W (270 MBz) á * 1.30+1.32 (2xd, 6H, 011(0¾¾), 1.72-1.94 (m, 3K, -0¾ e OH); 2,67 parte AS do sistema ΑΒΣ, 2E, OHgOOg), 3,47 (sept,, 1H, 0B(0H5)2), 3,59 BARTE AB do sistema ABX, 2H, 00K2)., 4,40 (m, 1B, 0H-0H), 4,72 (m, 1H, CH-OCO), 6,80-7.55 (m, 10H, arom.-B)#
MS (BOI, Isobutano): m/e « 484 (M+), 467 (M^-ÔH).
127
DADOS FASMACOLOGICOS
EFEITO ORGÃO-SELEQTIVO DOS CONJUGADOS SE FARMACO E ACIDO BILIAR
O cloroambucil, ácido /4-(bís-N-(2*-clO' roetil)aminofenil/-butfrico, é am agente citostátiço para tratamento de tumores malignos» O elorambueil é eliminado principalmente através do rim, Através de acoplação covalente de elorarabueil aos ácidos biliares obtem-se um eleito hapato-espeeífico do elorarabueil, o que é comprovado pelas seguintes experiências,
1, InteraeçSo dos conjugados de elorambueil e ácidos biliares com as proteínas de ligação para ácidos biliares nas células hepáticas. Os ácidos biliares são absorvidos do sangue da veia porta pelas células do parênquima hepático e novamente excretadas na na vesícula biliar, O transporte dos ácidos biliares através das membranas do lado sanguíneo e biliar da célula hepática, o transporte dos ácidos biliares para os diferentes organículos celulares tais como mitoefindrís, retículo esdoplasmátieo, etc. e o transporte no citoplasma da célula hepática faz-se através de proteínas de ligação específicas para os ácidos biliares. Os ácidos biliares Xigsm-se também às proteínas reguladoras e aos enzimas do metabolismo dos ácidos biliares.
mente relevantes para os ácidos biliares são identificadas molecularmente e oaracterizadas através do método da marcação por foto-afinidade, O principio deste método consiste em ligar um derivado dos ácidos biliares £oto-reactivos e marcado radíoactivamente, de forma análoga aos ácidos biliar naturais, às proteínas fisiológicas de ligação. Através de radiação com luz UV criam-se nestes derivados intermediários qumicos altamente reaetívos, tais como carbenos, nítrenos ou
- 128 ardicais, que de imediato ção em ligações com elas ligações à sua elevada reactividade de adição a ligações simples, eom as proteínas de covalentes. Através desta ou inserligação e formam ligação covalente do derivado raâioaetivo dos ácidos biliares às proteínas de ligação, estas ficam também mareadas radioactivamente e podem, após uma separação das diferentes proteínas .5 de uma célula hepática, p.e. através de electroforese, ser identificada e podem determinar-se o seu peso molecular*
Se se proceder a uma tal marcação por foto-afinidade na presença de um composto X*, que se ligue igualmente ãs proteínas de ligação dos ácidos biliares,
X* irá concorrer com o derivado radioactivo do ácido biliar pela ligação ãs proteínas de ligação dos, ácidos biliares* Desta forma, a mareação radioaetiva das respectivas proteínas de ligação será, inferior na presença de X*. Se, pelo contrário, X1 for um composto que não se liga ãs proteínas de ligação dos ácidos biliares não será prejudicada pela presença de X*.
β ' '
Incubar 3,6 x 10 de hepatocites de fígado de rato isolados de fresco (sprox. 3 mg de proteína) em 1,5 ml de tampão I (118 ©M EaOl, 4,74 K01, 0,59 ®M
XH2DG4, 0,59 «H Sa2HP04 x 2 H20, 1,185 mM Mg Olg x 6 SgO, 24,87 mM UaHCOj* 1,25 mM GaOlg, 5,5 mM D-glucose, pH 7,35; vaporizar o tampão durante 1 h com carbogénío (95$ 02/5$ C02) i a 37°C e no escuro, com 1,25 uM (25 uOi) de ácido (7,7-azo-3- 12-dihidroxi-5-/5*^H/-Golano-24-oil)—2—aminoetano-sulfénicG, na presença ou não de 250 uM de “exemplo 3“» e em seguida irradiar a 350 nm num fotoreactor Sayonet KPR-100 com lâmpadas 16 RDE 3500 & durante 5 minutos* Em seguida diluir a suspensão celular com 10 ml de tampão 1 gelado e sedimentar as células através de centrifugação a 1000 x g durante 3 minutos* Hessuspender de novo as células em 10 ml de tampão I e sedimentá-las de novo através de cen· trifugação. Estornar 0 precipitado eom 600 ul de tampão
Tris/HGl (pH 6,8) / 2$ de dodecilsulfâto de sódio (SDS) / / 5$ de 2-tnercapto-etanol / 10$ de glicerina / 0,001$ de í de bromofenol; aquecer duraste 5 minutos a 90°0 e c entrifugar duraste 20 minutos a 40 000 x g* Otilizar o sobrenadaste limpido com as proteínas solubilizadas* Aplicar respeetivamente 100 ,ul (500 ug de proteína) sobre placas disoontínuas de gel SIS (200 x 170 x 2,7 mm, concentração total de acrllamida 12$), e separar as proteínas através de electroforese a 50 V* Apés a electroforese fixar os · geles em solução de ácido trifluoro-aeétioo a 12,5$, e corar com solução de Serva azul R 250 a 0,08$ em 25$ de etanol / 8$ de ácido acético / 67$ de água* Depois de descorar, equilibrar os geles durante 20 minutos em solução de salicilato de sódio 11 em 80$ de metanol e em seguida, secar* A distribuição das proteínas radioactivamente marcadas foi determinada através do método da fluorografía, coloeando os geles secos sobre filmes de SX Kodak-Gmat AS e exposição a -80°0 durante 14 dias. Os filmes impressionados são medidos através de densitometria* A redução da marcação das diferentes proteínas de ligação dos ácidos biliares devido â presença de “exemplo 3“ durante a marcação
da foto-afinidade, é expressa em $ do controlo*
Peso molecular das proteínas $ de inibição das proteí-
de ligação dos ácidos biliares nas de ligação dos ácidos
da célula bepática biliares por 250 ul de
67 000 (albumina “exemplo 3n 90,5
54 000 (proteína de transporte da membrana) 89*6
48 000 (proteina de transporte da membrana) 88,8
43 000 (proteína do eito-esqueleto } 88,1
36 000 (proteína de transporte no citoplasma) 98,1
33 000 (proteína da ligação nas mitocândrias) 93,2
2* Alquilação de proteínas das células hepáticas com o “exemplo 5“
Incubar hepatocitos colhidos de fresco (2 x 1G6) em 2 ml de tampão 1, a 37°C e com 30 uCi de “exemplo 5“. Passados 10, 30, 40 e 60 minutos retirar respectivamente 500 ul de suspensão celular (50 ug de proteína) e diluir com 10 ml de tampão 1 gelado. Depois de centrifugar durante 3 minutos a 1000 x g, ressuspender © precipitado em 10 ml de tampão is, e centrifugar âe novo s suspensão. Dissolver os precipitados celulares em respectivamente 100 ul de tampão Tris/HCI 62,5 (pK 6,8) / 2% SDS / 5% de 2-mercapto-etanol / 10% de glicerina / 0,001% de foromofenol, centrifugar durante 30 minutos a 48 000 x g e aplicar os sobrenadantes límpidos sobre placas de gel de SDS (200 x 170 x 2,7 mm). Após separação electroforética, fixar os geles e corar. Para determinar a distribuição da radioaetividade dividir as diferentes bandas do gele em pedaços de 2 mm, digerir as proteínas através de incubação com O,3 ml de Βίοι ute S, e após adição de 5 ml de agente de Cintilação Quieks2int 501 medir as amostras num aparelho de medição da cintilação em líquidos.
131
Tempo de Pesos moleculares das pro- Radioactividade nas incubação teínas hepáticas marcadas proteínas hepáticas (minutos) (em kDa) mareadas (em epm/
0 / 30
10 48, 67 48 s 4O8f 67 s 102
30 122, 54,λ 43,. 42, 33, 28 122; 1064; 54s 1811 48 » 1375? 42; 1777 33 s 1116; 28 : 2190
40 122, 60, 54, 48, 62, 33, 28 122s 1S49; 54 s 2385 48 s 2420; 42t 2650 33 5 1474; 28 s 2682
60 122, 54, 48, 42 35, 33, 28 122 » 997; 54 ; 1949 48 8 2074; 42s 1725 28 : 2163
O composto exemplo 5 conduz a uma marcação radioactiva das proteínas na célula hepática, tanto nas membranas como também no citoplasma e nos organículos celularas. Para além das proteínas de ligação de ácidos biliares conhecidos e fisiologicamente relevantes (54, 48,
KDa), são também marcadas outrse proteínas da célula hepática (p.e, 122, 35, 28 IcDa).
Estes ensaios revelam que a capacidade de alquilação do elorambucil, e que é fisiologicamente relevante, se mantém mesmo apos acoplação 3o ingrediente activo aos ácidos biliares. A marcação rad.íoaetiva observada devesse a uma marcação das proteínas através do conjugado intacto de elorambucil e ácidos biliares, pois a marcação radioactiva está localizada na componente do ácido biliar»
Os compostos 77-z-G a que se refere a presente invenção são, pois, absorvidos pelas células hepáticas e podem alquilar proteínas, As propriedades tanto da molécula de elorambucil (efeito alguilante) como também dos áci
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dos biliares (utilização das vias de transporte específicas dos ácidos biliares) encontram-se reunidas nos compostos W-X-G.
3· Metabolização do exemplo 5 por hepatocitos isolados de- fresco ,
Incubar a 37°c hepatocitos isolados de fresco (1*8 x 10°) em 750 al de tampão I* com 5*5 uCi de exemplo 5. Passadas 10* 20* 30* 40 e 60 minutos retirar respectivaraante 100 ;il de suspensão celular* diluir cora 10 ml de tampão I gelado, e centrifuaar durante 5 minutos a 1000 x g» Juntar ao precipitado de células 2 x respectivamente 100 ul de solução de clorofórmio/metanol (1:1, v/v)* para extraeção do ácido biliar. Evaporar os extractos orgânicos numa corrente de Ro* retomar os resíduos em respectivaraente 20 ?ul de dioxano e aplicar sobre placas para HPTLC. Depois de desenvolver os cromatogramas com n-butanol/ /ácido acético/água (9sls2* v/v/v) como eluente* secar a placa* pulverizar com solução de salicilato de sodio IK era metanol e depois de secar* colocar sobre uma película de RX Kodak-X-Omat AR. Passada uma semana de exposição a -80°C revelar o filme e determinar a distribuição da radioactividade por meio dè denSitometria. A distribuição da raãioactividade pelos diferentes metabolitos e expressa era %.
Tempo de Exemplo 5 I4efeabolito 1 Metabolíto 2 Metabolhto 3 incubação Rf»Q*49 Rfe0*32 Rfs0*36 Rf=O, 21 (min)
10 31*34 33*79 38*03 5,62
20 26* 51 29* 49 32* 25 . 11*74
30 23,76 29,88 34* 18 12*16
40 13*78 33,52 40*93 11*75
60 11,00 33* 7 45*7 10*3
133 —
Metabolito 1 s ácido (3<x, 12B-dibidroxi-5p/l2e- H/-colan-24— -iol)-2-aminoetano-sulfónico
Metabolito 2 > ácido (3a, 12p-dihidroxi-5^/12a* H/-colan-24 -oil)-2-aminoetano-sulfónico
Metabolito 3 s não identificado» ô composto exemplo 5 é absorvido pelas células hepáticas para dentro da células e atinge assim os locais intracelulares do metabolismo* O conjugado de clorambucil e ácido biliar é rapidamente hidrolizodo em Ingrediente activo livre clàrambucil ® ácido biliar? desta forma, o clorambucil ê transportado sob a forma de conjugados com ácidos biliares para as células dos sistemas d® transporte dos ácidos biliares, a fim de ali poder desenvolver a sua eficácia farmacológica* Assim» os agentes cítostácícos acoplados a ácidos biliares são particularmente adequados para © tratamento de.furores malignos e suas mefastases localizados era células que possuem a capacidade de absorver ácidos biliares*
4* Interasção de derivados dos ácidos biliares com o sistema de transporte intestinal dos ácidos biliares no intestino delgado terminai»
4*1 Preparação de vesículas da membrana das raicro* vilosidades do íleo do coelho.
A preparação de vesículas da membrana das micrcvílosidades das células intestinais do intestino delgado # *- 24* fez-se através do chamado método de precipitarão de Mg . Saerificaram*se coelhos machos da Mova Selandia (2-2,5 Kg de peco corporal·) por meio de injecção intravenosa de 0,5 mi de Τ-6Γ* Retirou-se o intestino delgado s lavou-se cora solução salina fisiologicamente gelada. Utilizaram-se para a preparaç& das vesículas da membrana das microvilosidades os
- 134
3/10 terminais do intestino delgado (medidos ná direcção oral rectal, i.e. o íleo terminal que contém o sistema activo de transporte dos ácidos biliares, dependente de Na**). Os intestinos foram congelados a -8G°C, em sacos plásticos e sob atmosfera de azoto»' Raspou-se a mucosa e suspendeu-se em 60 ml de tampão gelado Tris 12tm4/ HCI (pH 7,1)/300 mM de manitol, mH de egta/IO mg/1 de fluoreto de fenilmetil sulfonilo / 1 mg/1 de inibidor da tripsina de feijão de soja (32 V/rag)/ /0,5 mg/1 de inibidor da tripsina de pulmão de bovino (193 u/mg) / 5 mg/1 ds bacitracina» Depois da diluir para 300 ml de água destilada gelada homogeneizar co‘ra ura Vltraturrax (18-stab, ΪΚΑ Werk Staufen, RFA) durante 3 minutos a 75% da capacidade máxima e arrefecendo com gelo. Depois de adicionar 3 ml de solução de i-âyCl? IM {concentração final 10 πνζ), deixar repousar exactamente 1 minuto a 0°G. Através da adição de
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Mg , as membranas celulares agregam-se e precipitam, a excepção das membranas das microvilosídades. Depois de centrifugar durante 15 minutos a 3000 x g (5000 rpm, SS-34-Rotor), rejeitar o precipitado, a centrifugar o sobrenadante que contém as membranas das microvilosidades durante 30 minutos a 26700 x-.Ç (15 000 rpm, SS-34-Rotor)» Rejeitar o sobrenadante e rehomcgeneizar o precipitado era 50 ml de tampão Tris 12mM/ /&& xpK 7,1) / 60 nsi de manitol / 5 mM de HiGTA, com o auxílio de um homogeneizador Potter Slvejhera (Brauen, Melsungen,
900 rpm, 10 elevações). Depois de adicionar 0,1 ml de solução de MgSO4 IM e de incubar durante 15 minutos a O G, centrifugar novamente durante 15 minutos a 3000 x g» Depois, centrifugar de novo o sobrenadante durante 30 minutos a 46000 x g (15000 rpm, SS-34-Rotor). Retomar o precipitado em 30 ml de tampão Tris 10 mM/Kípes (pH 7,4) / 300 nll de manitol, e ressuspender num homogeneizador Potter Eivajhem a 1000 rpm e 20 elevações. Depois de centrifugar durante 30 min a 48000 x g (20 0Ó0 rpm, SS-34-Rotcr), retomar o precipitado em 0,5 - 2 ml de tampão Tris/Hep®s (pH 7,4) / 280 «Sí de manitol (concentração final 20 mg/m.l) e ressuspender com o auxílio de uma seringa de tuberculina com agulha 27 Gauge. As vesículas são utilizadas irra2 diatamente após a preparação para os estudos do transporte, ou armazenadas em porções do 4 ml» a -196°C em azoto líquido.
- 135 -
4.2 Inibição da absorção de /3H/taurocolato dependente de Ka+» nas vesículas da membrana das microvilosidades do íleo.
A absorção de substratos pelas vesículas da membrana das raicrovilosidades foi determinada por meio da chamada técnica de filtração de membranas. Pípetar 10 jul da suspensão de vesículas (100 jag) de proteína) sob a forma de uma gota junto à parede de um tubínho de incubação de poliestireno (11x70 mm), contendo o meio de incubação coro os respectivos ligantes (90 ul). 0 meio de incubação continha o, 75 ul - 0,75 uCi de /¾ (G)/~taurocolato (actividade específicas 2,1 Ci/mMol), 0,5 ul de taurocolaco 10 mM / / 8,75 zul de tampão de transporte de sodio (10 nS-S Tris/Hepes, (pH 7,4) / 100 i®5 de roanitol / 100 mn de líacl) (Ka-T-P) ou 8,75 ul de tampão de transporte de potássio (10 tnM Tris/ /Hepes, (pH 7,4) / 100 mM de roanitol / 100 ml* de KCl) (K-T-P) e 80 jal da respectiva solução inibidora, dissolvida consoante o ensaio a realizar, em tampão Ka-T-P ou K-I-B. Filtrar o meio de incubação através de um filtro de membrana de fluoreto de polivinilideno (SVHV W ANS), 0,45 um, 4 mm/ , Millipore, Sschborn, REA). A medição do transporte foi iniciada misturando as vesículas com o meio de incubação. A concentração do taurooolato na amostra de incubação era de 50 jum. Depois do período de incubação desejado (normalmente 1 minuto), travou-se o transporte através da adição de 1 ml de solução de paragem gelada (10 tá* Tris/Hepes (pH 7,4)/ / 150 tái KCI). Filtrar de imediato a mistura através de um filtro de membrana de nitrato d© celulose (MS 25, 0,45 um, diâmetro 25 mm, Schleicher & Schull, Dassel, RFA), sob pressão reduzida de 25 a 35 mbar. Lavar o filtro com 5 ml de solução de paragem gelada.
Para determinação da absorção do taurocolato marcado radioactivamente, dissolveu-se o filtro da membrana com 4 ml de agente de cintilação guickszint 361 (Zinsser Analytik GtribH, Frankfurt, RFA) e mediu-se a radioacti vidade por meio de determinação da cintilação em líquidos num
- 136 -
aparelho TriCarb 2500 (Oanberra Packard GmbH, Prankfurt, RPA). Os valores medidos foram obtidos após calibração do aparelho com amostras padrão e após correcção da quemolumineseeneia eventualmente presente, em dpm (âeeompositions per minute)»
Os valores de controle foram determinados, respectivamente, em.Ha-T-P e K-T-P. A diferença entre a absorção de Na-T-P e E-S-P forneceu a componente de transporte dependente de Ba*. Por Ιθ^θ Ha* designou-se a concentração de inibidor oom a qual a componente de transporte dependente de Ha* era inibida em 50$, relativamente ao controle; o mesmo se aplica aos valores de 1O23 e ΪΟ^θ»
Resultados ver Tabela +
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5.
Absorção de derivados dos ácidos biliares do sangue da veia porta pelo fígado e excreção na vesícula biliar.
Para estudo da absorção selectíva de derivados dos ácidos biliares no fígado e seu efeito hepato-tréfico, injectaram-se a ratos narcotizados os respectivos derivados sob a forma de bolus numa das veias mesentéricas, e analisou-se a excreção desses derivados bem como dos respeo tivos compostos activos ou metabolitos dos compostos aotivos na vesícula biliar.
5.1. Fígado perfu|iâido in vivo
Foi retirada a ração a ratos machos Sprague-Dawley (300 - 500 g de peso corporal) e foi-lhes dada água ad libitum. Sob narcose com uretado (5 ml/kg i.m, uretano a 30$)» abriu-se-lhes o abdómen através de incisão mediana e após traqueotomia. Ligou-se o piloro e introduziu-se uma cânula de polietileno (d =* 0,05 mm) no canal biliar até antes do fígado, drenando-se assim a vesícula biliar Mediu-se o volume secretad© em intervalos de 15 minutos. Depois de um período prévio de 60 minutos, aplicaram-se as substâncias (0,5 ml de uma solução 1 mM em solução de ãaOl a 0,9$) durante 30 segundos numa das veias mesentéricas, e colheu-se a bilis a intervalos de tempo pré-determinados (2,4,6,8,10,15,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120 minutos). Primeiro aplíeou-se o derivado de ácido biliar, e apés um período de colheita de 2 horas aplicou-se o respectivo composto activo. 120 minutos apés a administração do composto a testar mediu-se o volume da bexiga e colheu-se igualmente a urina, As amostras de bilis e de urina foram armazenadas durante o ensaio sobre gelo e depois congeladas*
5.2, Análise dos derivados de ácidos biliares na vesícula biliar
Aplicaram-se respeetivamente 10 zul de amostra de bilis por meio de Microcaps (firma Drummond, Broomal, USA sobre placas de OOP (10 x 20 em, silioagel 60 spezial, espessura 0,25 mm, 12 37581 da firma fiiedei-de-Haen, Seelze, REA), e secaram-se as placas ao ar durante 20’,
As placas foram desenvolvidas nos seguintes solventes?
Composto Eluente
Olorambucíl Exemplo 67 Exemplo 125 sal elorofármio/raetanol (10jl v/v) butanol/ácido glaeial/água (9:2:1, v/v) de & butanol/ácido acético glacial/água (9:2:1. v/v)
Exemplo 85
Exemplo 87 Exemplo 86 butanol/áciSo acético glacial/água (9:2:1, v/v) cloroférmio/metanol (5/1, v/v) clorofôrmio/metanol (3:1, v/v)
Os componentes dos eluentes foram comparados nos mais elevados graus de pureza comercializados pelos respectivos fornecedoras. Depois de desenvolver e secar as placas» determinou-se a distribuição dos ingredientes activos e dos derivados de ácidos biliares, ou âs seus metabolitos, por meio de âensitómetria (densitémero OD 50, DESAGÀ, Heídelberg). A detenção fez-se no modo de refleeção, oom avaliação liníar nos comprimentos de onda 252 nm (clorambucil/conjugaÇo de elorambueíl ) e 260 nm )restantes compostos).
cou-se a intensidade relativa dos derivados de ácidos biliares dos ingredientes activos e dos metabolitos dos ingredientes activos em cada cromatograma, em unidades de área.
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Exemplo 86 Exemplo 87
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2» 1040 120 1160 560 720 1280
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Claims (2)

  1. Processo para preparação de derivados do ácido biliar da fórmula geral I
    W - X * G I compostos por um radical de ácido biliar 6 na forma do ácido livre* de ura áster ou amida, ou de um sal ou de uma forma derivatisada nos seus grupos alcoólicos# ura elemento de ligação 2í# que é uma ligação directa ou um ele
    mento intermédios G 0 Μ H 0 tf G 0 » tt, 0 « —0—r —S->. — S—f ~S—# -C-M-# -G-P-G-# -P-0- it * » t t 0 R{1) R{1) GR(2) 0RÍ2) o 0 0 n 1) it -0 - P - K - £> n» - B -# B - P - B - # t ♦ Ί » 1 I t GRíáRÍl) or(2) rCi) R{1>OR(2)R(1)
    G O «
    - B - C - B - #
    O R{1) s
    «»
    C - H ~
    R(l> Ríl)
    R(l) R(l>
    145 ί- — Ο — C — Ο — « — Ο — C — Ν — «
    ΜΗ.
    - C - C - , - c '» C - , - C « C - Ο - C - (gh2>
    ϊϊ cCgbJ — π
    - 0 - C - C « C - -0-0-05«®(ο)Γ «
    - Ο - (®2) η - - Ν - (®2)β- - S - (®2)η R(l>
    Ο «
    - κ - S - ( σϋ
  2. 2 η » «
    R(2) 0
    Ο η
    Ο - Ν - (OiJ
    2 23
    I
    R(2)
    - 0 - (0¾} - 0 s - “ s ~ κ “ 0 »
    R(i)
    II
    - G - N - (®2)n - O
    I
    RÍ2)
    14Ô
    Ο
    II
    Ν - C
    I
    R(2)
    Ο «I
    Ν - C ι
    RÍ2)
    Ο
    Η ο
    II
    - Μ - G - Ο 2>η - 0 - (®2>η - 0 - Ο - C - ÍO-U) - G - (CHJ - ο 4 η 4 η
    Ο
    Η
    Ν - C ι
    RC2)
    - Η - G - Μ - (CH-) -Ο-, -O-C-K-C-M(CHJ “0 2 η 2 η
    R(2)
    RÍ2)
    Ο Ο
    II II ο ο ι* « •Ο—G—Μ— G-Q— (GHrj) —0— , 4 η
    -N-C-M-G-O-CCHj -0- , 2 η
    RC2) nas quais R(l)
    R(2)
    H, um^grupo alquilo cora 0,-CQ,· o grupo R(2)-C r fenilo, benzilo, não substituído ou substituídos 1-3 vezes cora F, Cl, Br, alquilo cora ou alcoxi cora 1-4 átomos de carbono;
    H, ura grupo alquilo cora Cj-Çq# fenilo, benzilo não substituído ou substituído 1-3 vezes cora F, Cl, Br, alquilo com ci*“C4 ou alcoxi cora 1-4 átomos de carbono;
    148 m = 0-6;
    η ·» 1-16;
    ρ « 1, 2, 3;
    r β 0-2 e (OC) e um elemento de ingrediente activo W, que ê um radical farma cologicamente activo* um composto farmacológico ou com uma parte de um composto farmacológico, caracterizado por
    a) no caso de X - uma ligação directa, se fazerem reagir pelos processos conhecidos as formas reacfcivas adequadas de Q e Ws ou
    b) no caso de X » elemento intermédio, se fazerem reagir pelos processos conhecidos
    a) as formas reaetivas de G-x com W: ou
    p) as formas reaetivas de W-X com G;
    c) se prepararem os componentes G-x e U-X quer por processos conhecidos, ou se não forem conhecidos, pelos processos abaixo descritos*
    - 23 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual os seguintes radicais, tem as definições indicadas:
    149 na qual R(3) a rC8) podam ser iguais ou diferentes e tem as seguintes definições:
    uma ligação a m-Z-, podendo ser ligadas no total atê duas unidades W-X-, (R(3) e R(4), R(5) e R{6), R(7) e R{8) representam reapectivamente o átomo de oxigénio de um grupo earfconilo?
    O 0 o o
    M « ' » It
    K, -0L, -SL, -NHL, —3SI»2« — 0—C—L, —S-O-L·, —NH—C—L·, —0—P—QL, «
    OL
    -O-S-OL, -L, em que 1 representas n 0
    H, um radical alquilo saturado ©u ínsaturado com 1-10 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo ciclo-alquilo com 3-8 átomos de carbono, um radical fenilo (não substituido ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, Br, alquilo com C^-C^ ou alcoxi cora C^-G^}, ura radical benzilo não substituido ou substituido 1-3 vezes com P, Cl, Br, alquilo com C^-C^ ©u alcoxi com C^-C^,;
    - 150 -χ e na qual Y representa -OL, -NHL, ~Ν&2, em que L tem as definições anteriores, um amino-ácido ou ácido amino-sulfanico ligados através do respectivo grupo araino. ou os seus ésteres de alquilo cora ou sais de metais alcalinos ou de terras alcalinas, -ÓKa, em que Ka representa um catí.ão como por exemplo um ião de metal alcalino ou de terras alcalinas, ou também um íSo de amónia quaternária/
    X representa
    -ar- , i
    r{1) o
    -C-0-o-, n
    —3>
    o u
    -C-Ni
    KC
    M
    -0-P-0-, •V
    0R(2)
    O n
    - N - C · *
    G <1 •Ô-P í
    OR2) R(l)
    N - 0 - C - O _ €j _ , **4O «t
    Jl
    O
    G . «
    RCXÍ
    R(l)' R(l)
    Rd) {0í2)n-0-, '4
    Ríl)
    G - li - <GBj -O 2 Ώ tt I
    0 R(2)
    O «
    s tt
    R(2)
    - Q —, - R - C - (CHj - 0 — ,
    2 n
    M
    R(2)G
    151
    Ο - C - (CliJ - ο - Μ s - (chJ - O Λ η II <5 Si
    R(2>0
    N >
    C - M « C - H
    R(2) R(2)
    O 0 ' í.
    tt tt .N-C-M-C-S-(CíiJ -0-, 2 n *
    R(2) lt
    I
    R<2)
    O tt
    Ό-G-E-C-G— Ccs2)a-O*<
    G n
    N - C *
    R(2) lt
    G
    Ϊ5
    - m - e - o -Q-C-M-C-R- CcaJ -o-, 2 11 t
    RÍ2) o
    tt o
    ««
    -R-C-M-G-G- (CKj -02 n
    RÍ2)
    0 G
    II II
    -n-c- (ck2) n-o- <gh2> n-o-» -o-o (a<2> n~o~ (gh2) n-o >
    RÍ2)
    O em que „
    R(l) = H, alquilo com o grupo R(2}-C, fenilo, benzilo, não substituídos ou substituídos 1-3 vezes no núcleo com R, Ci, Br# alquilo com Οχ-^» alcoxi com C^-C^
    R(2) » H, alquilo com Cl-C8' fenilo, benzilo, respectivamente não substituídos ou substituídos 1-3 vezes no núcleo com F. Cl, Br, alquilo com. alcoxi com Gj-C^?
    152 η « 1-16?
    Μ = — (Crl_) - com ro - 2?
    podendo G e W estar ligados a quaisquer dos extremos de X?
    K representa um composto farmacêutico* do qual se deseja um efeito farmacológico bepatc-selectivo, ou um composto farmacêutico não ou só dificilmente reabsorvíwl* para o qual se pretende alcançar uma melhor reabsorção.
    - 3s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual os seguintes radicais tem as d-finçbes indicadas?
    na qual R(3) e R(8) podem ser iguais ou diferentes e tem as seguintes definições?
    uma ligação a w-x-, podendo ser ligadas no total ate duas unidades W-X-*
    O O O O « « « II
    H, —OL, —NHL·* —O—C—L·* — RH— C— L* —O—S—OL·* —0—R—OL·*, L* em que L·» « »
    O OL
    153 li, um radical alquilo saturado ou insaturado eom 1-6 átomos de carbono, que podem ser de cadeia lin ar ou ramificada, um radical fenilo que pode ser não substituido ou substituido 1-3 vezes com P, Cl, Br, alquilo com ou aleoxi com cl~c4;
    Y representa -0L, -LS-JL,. OKa, em que Ka representa
    c.
    um catião de metal alcalino ou de terras alcalinas, ou também um ião de amónia quaternária?
    -HH CO2H, -ffi SOjH, -N-CHgCO^Í, -W-eHCGJi, ι « ' CHg R<9>
    em que R(9) representa metilo, isopropilo, isobutilo, 2-butilo, benzilo, 4-bidroxiêbenzilo* hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, H3CSCri2GH2-, HO2CGíi2-, HC^CCHgCHg?
    o elemento de ligação X, em que Ge W podem estar ligados a quaisquer topos de X, representa —O—, —N— , rCD o
    M c - o - ,
    RÍU
    -q-<ch2) -o- ,
    N~(CH2) -Õ-,
    I
    R(l) o
    « s - N « * Q Ríl)
    O »
    -K-C-(CK_> -o-, 2 n *
    R(2)
    - 154 -C-N-CClÇ n-G-, w »
    O R(2) ο
    ίί
    -S-S-CCH,} -0— , .. 2 a «
    R(2)
    0 0 « »
    -n-c-k-c-n- (CH2) t »
    R{2) R(2)
    O
    H s
    ii
    R<2) O em que
    R(l.) = H, alquilo com Ο,-ΰθ, R(2)-C, fenilo, benzilo,, podendo os anéis aromáticos ser não substituídos ou substituidos 1-3 vezes com P» Gl, Br, alquilo com ® alcáxi com C^-C^f
    R(2) « K, alquilo com ^-^g* fenilo, benzilo., respectivamente não substituído ou substituídos 1-3 vezes no núcleo com 3?» Cl, Br, alquilo com Gi-G^, ou alcáxi com n « 1-16; e M « -CH2-CK9-CK=CH-:
    w = representa qualquer composto farmacêutico, do qual se deseja um efeito farmacologico hepato-selecfcivo, ou um composto farmacêutico não ou só dificilmente reabsorvível, para o que se pretende alcançar uma melhor reabsorção-, seleccionado entre o grupo dos peptídeos, antibióticos, substâncias anti-virais, substâncias antieancerígenas, hepato-protectores, antihiperlipidémicos, diuréticos, hipotensores, inibidores da renina, substancias para tratamento cirrose hepática ou da diabetes.
    - 155 4
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas* caracterizado por se incorporar como ingrediente aetivo um composto da formula geral X guando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em conjunto com os adjuvantes farmacêuticos usuais*
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 14 de Setembro de 1989, sob o ns P 39 30 696*8*
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
ES2084825T3 (es) * 1990-07-26 1996-05-16 Monsanto Co Procedimiento de preparacion de poliamidas entrecruzadas.
US5795870A (en) * 1991-12-13 1998-08-18 Trustees Of Princeton University Compositions and methods for cell transformation
US5338837A (en) * 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
US5693769A (en) * 1991-12-13 1997-12-02 Transcell Technologies, Inc. Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same
AU664059B2 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ethylenically unsaturated bile acid derivatives, processes for their preparation and precursors
FI108451B (fi) * 1991-12-20 2002-01-31 Hoechst Ag Menetelmõ polymeeristen ja oligomeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi
US5639866A (en) * 1993-02-23 1997-06-17 Princeton University Single-step formation of multiple glycosidic linkages
RU2134693C1 (ru) * 1993-02-23 1999-08-20 Зе Трастис оф Принстон Юниверсити Способы формирования гликозидных связей, химическая композиция, гликозид и гликозидная библиотека
TW289021B (pt) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
TW289020B (pt) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
TW289757B (pt) * 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
IT1269839B (it) * 1994-05-26 1997-04-15 Bracco Spa Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi
US5585470A (en) * 1994-06-23 1996-12-17 Transcell Technologies, Inc. Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
IL123998A (en) * 1998-04-08 2004-09-27 Galmed Int Ltd Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them
IL142650A (en) * 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
IL139241A0 (en) * 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
WO2000038721A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
EP1140186B1 (en) 1998-12-23 2003-06-04 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
US6562860B1 (en) 1998-12-23 2003-05-13 G. D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
CZ20012340A3 (cs) 1998-12-23 2001-11-14 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu kyčelní ľlučové kyseliny a proteinových inhibitorů cholesteryl-esterového přenosu pro kardiovaskulární indikace
DE69908644T2 (de) 1998-12-23 2004-05-13 G.D. Searle Llc, Chicago Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
DE69907960T2 (de) 1998-12-23 2004-02-26 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
IT1304501B1 (it) * 1998-12-23 2001-03-19 Bracco Spa Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi metallicicome "blood pool agents" per l'indagine diagnostica tramite risonanza
GB9907048D0 (en) * 1999-03-27 1999-05-19 Karobio Ab Novel glucocorticoid receptor ligands for the treatment of meta bolic disorders
GB2355009A (en) * 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
EP1212619B1 (en) * 1999-09-14 2007-05-23 Xenoport, Inc. Substrates and screening methods for transport proteins
DE19950686B4 (de) * 1999-10-21 2006-06-29 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Multifunktionelle Spacer
US6586434B2 (en) 2000-03-10 2003-07-01 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2002032376A2 (en) * 2000-10-06 2002-04-25 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1358200A4 (en) 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACID TO IMPROVE THE ORAL ABSORPTION AND SYSTEMIC BIOVERABILITY OF MEDICAMENTS
US6992076B2 (en) * 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US8975246B2 (en) 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US7053076B2 (en) * 2001-08-29 2006-05-30 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
US7141559B2 (en) 2002-06-19 2006-11-28 Karo Bio Ab Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
PT1551860E (pt) * 2002-06-19 2007-02-28 Karobio Ab Ligandos de receptores glucocorticóides para o tratamento de distúrbios metabólicos
AU2003293423A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and uses thereof
US7989417B2 (en) * 2003-01-13 2011-08-02 Bracco Imaging S.P.A. Linkers for radiopharmaceutical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2005066150A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-21 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of simvastatin
JP4896870B2 (ja) * 2004-04-08 2012-03-14 ヤード・テヒノロギース・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 細胞膜ラフトと相互作用する構造を含む三者複合体およびその使用
CA2562266A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Jadolabs Gmbh Tripartite conjugates containing a structure interacting with cell membrane rafts and their use
EP1765406A4 (en) * 2004-05-21 2012-11-28 Mediplex Corp ADDITIVES FOR IMPROVED MUCOSAL ABSORPTION OF THERAPEUTIC AGENTS
NZ551511A (en) * 2004-06-04 2010-09-30 Xenoport Inc Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
WO2005121070A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Xenoport, Inc. Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
WO2005118612A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic anti-cancer drugs
BRPI0619425A2 (pt) * 2005-12-05 2011-10-04 Xenoport Inc mesilato de pró-fármaco de levedopa, composição farmacêutica, método de preparar (2s)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2r)-2- fenil carbonilóxi propila e uso do referido composto
CA2673336A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Xenoport, Inc. Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use
US7829592B2 (en) * 2006-12-21 2010-11-09 Xenoport, Inc. Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use
CN101367859B (zh) * 2007-08-17 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途
KR101239008B1 (ko) * 2008-03-31 2013-03-04 한양대학교 산학협력단 바일산 유도체 및 그의 응용
MX2011000847A (es) * 2008-08-06 2011-02-25 Novo Nordisk Healthcare Ag Proteinas conjugadas con eficacia prolongada in vivo.
US8399513B2 (en) 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
JP2012505885A (ja) * 2008-10-20 2012-03-08 ゼノポート，インコーポレーテッド レボドパエステルプロドラッグを合成する方法
JP5816097B2 (ja) 2009-01-22 2015-11-18 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 安定な成長ホルモン化合物
US8841249B2 (en) 2009-08-06 2014-09-23 Novo Nordisk A/S Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
JP2013520521A (ja) 2009-11-09 2013-06-06 ゼノポート，インコーポレーテッド レボドパプロドラッグの医薬組成物及び経口剤形並びに使用方法
JP5980689B2 (ja) 2010-01-22 2016-08-31 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 安定な成長ホルモン化合物
EP2525834B1 (en) 2010-01-22 2019-07-17 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
US20140323412A1 (en) 2011-10-28 2014-10-30 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
BR112015023697A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Lumena Pharmaceuticals Inc inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de esôfago de barrett e doença do refluxo gastroesofágico
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
EP2981282B1 (en) 2013-04-05 2020-11-04 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormone compound formulation
CN104693264B (zh) * 2015-02-09 2016-09-21 华南理工大学 一种化合物及其制备方法和应用
CN106046101B (zh) * 2016-05-25 2018-01-05 华南理工大学 一种糖原磷酸化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106496300B (zh) * 2016-10-19 2018-05-18 上海博志研新药物技术有限公司 花生胆酸及其中间体的制备方法
BR112021015799A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado
WO2023105494A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Universidade Do Porto Cationic steroid compounds, method of obtaining thereof, formulations comprising thereof and their uses

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2441129A (en) * 1942-05-23 1948-05-11 Berczeller Arpad Bile acid derivatives of aryl sulfonamides
US3937815A (en) * 1975-12-05 1976-02-10 SPA--Societa Prodotti Antibiotici S.p.A. Lysozyme derivatives
FR2457302A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de purification de l'acide ursodesoxycholique
JPS5754151A (en) * 1980-09-18 1982-03-31 Takeda Chem Ind Ltd Physiologically active substance b-52653 and its preparation
JPS57131735A (en) * 1981-02-09 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinones
US4418059A (en) * 1981-07-20 1983-11-29 Montefiore Medical Center Nucleoside ester compositions
US4499020A (en) * 1981-07-21 1985-02-12 Montefiore Hospital And Medical Center, Inc. Mixed anhydrides and processes thereof
FR2511007A1 (fr) * 1981-08-07 1983-02-11 Roussel Uclaf Procede de preparation de l'acide ursodesoxycholique a partir de l'acide 3a, 7b, 12a-trihydroxycholanique et produit intermediaire utilises
NL8201492A (nl) * 1982-04-07 1983-11-01 Rijksuniversiteit Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal.
EP0105404A1 (en) * 1982-09-30 1984-04-18 Merck & Co. Inc. Derivatives of steroid compounds linked to cyotoxic agents and process for their preparation
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
JPS62175497A (ja) * 1986-01-28 1987-08-01 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 胆汁酸誘導体およびその製造法
US5238948A (en) * 1987-02-10 1993-08-24 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds
ES2082755T3 (es) * 1987-07-10 1996-04-01 Hoechst Ag Derivados de acido 3-desmetil-mevalonico, procedimiento para su preparacion, preparados farmaceuticos a base de estos compuestos, su utilizacion asi como productos intermedios.
US4968790A (en) * 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

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JPH0892276A (ja) 1996-04-09
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CA2025294A1 (en) 1991-03-15

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