JP2642089B2 - 胆汁酸誘導体 - Google Patents

胆汁酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】製剤の経口投与は最も普通で、最も好都合
な製剤投与の様式である。しかし、活性化合物が血流中
に入って通過するには胃腸管内で吸収操作が行われなけ
ればならない。次いで製剤はその特異的性質に従って身
体中に分散される。しかし、多数の製剤は極めて僅かに
吸収されるだけであるかまたは実際には全く吸収されな
い。そのために経口投与は不可能である。非吸収性製剤
をビタミンＢ１２に結合させることによってそれら製剤
の経腸吸収を達成しうることは知られている〔Proceed.
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 15(1988), Cont
rolled Release Society Inc., PCT/AU 89/0299参照〕。 しかし、ビタミンＢ１２によるこの吸収経路の吸収力は
非常に小さいので極めて少量の薬理作用物（pharmaco
n）のみが身体中に導入されうるにすぎない。本発明に
よれば、吸収性の劣るまたは非吸収性の活性化合物を吸
収性にしそしてそれ故に高い投与量でさえそれら物質の
経口投与を可能にするのに胆汁酸誘導体が使用されるこ
とが見出された。
【０００２】本発明は式Ｉ Ｗ−Ｘ−Ｇ Ｉ の胆汁酸誘導体に関する。これは胆汁酸基Ｇ、活性化合
物部分Ｗおよび該胆汁酸基と活性化合物部分との間にあ
る結合部Ｘからなる。式Ｉにおいて胆汁酸基Ｇは遊離の
天然酸または化学的に変性された酸の形態での胆汁酸、
そのエステルおよびアミド、その塩形態並びに各アルコ
ール基上で誘導された形態である。結合部Ｘは直接結合
であるかまたは中間部であり、実際にはとりわけＸは下
記の基：
【化１１】
【化１２】
【化１３】 ｛上記式中Ｒ(１)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、基Ｒ
(２)−Ｃ(＝Ｏ)、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
コキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルまたは
ベンジル、Ｒ(２)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜トリ
置換されているフェニルまたはベンジル、ｎ＝１〜１
６、ｒ＝０〜２そしてＭ＝−(ＣＨ2)m−（ここでｍは０
〜６）、(ＣＨ＝ＣＨ)p（ここでｐは１、２または
３）、−Ｃ≡Ｃ−、
【化１４】 であることができる。ＧおよびＷはＸのいずれか一方の
端に結合しうる。活性化合物部分Ｗは薬理学的に活性な
基、製剤または製剤の一部分である。
【０００３】式Ｉを有する好ましい化合物は、式中Ｇが
立体的に可能な全配位をとりうる下記式II
【化１５】 〔上記式中、Ｒ(３)〜Ｒ(８)は同一であるかまたは相異
なっていて下記の意味:Ｗ−Ｘ−への結合(ここで全体的
に２個までのＷ−Ｘ−単位が結合されうる);Ｒ(３)およ
びＲ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は
それぞれの場合において一緒になってカルボニル基の酸
素である；
【化１６】 ｛ここでＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有していて分
枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽
和のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシによってモノ〜トリ置換されている）
またはベンジル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシによってモノ〜トリ置換されている）
である｝；を有し、そしてＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−Ｎ
Ｌ2（ここでＬは前述の意味を有する）、アミノ基を介
して結合されているアミノ酸またはアミノスルホン酸お
よびその(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルエステルおよびアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（ここで
Ｋａは陽イオン例えばアルカリ金属イオンまたはアルカ
リ土類金属イオンあるいはまた第４アンモニウムイオン
である）である〕であり、Ｘが
【化１７】
【化１８】 ｛上記式中、Ｒ(１)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｒ
(２)−Ｃ(＝Ｏ)、核において置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェ
ニルまたはベンジル、Ｒ(２)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル、各場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルま
たはベンジル、ｎ＝１〜１６、そしてＭ＝−(ＣＨ2)m−
（ここでｍ＝２）｝であり、その際、ＧおよびＷがＸの
いずれか一方の端に結合されることができ、そしてＷ
が、肝臓選択性医薬作用が所望されるいずれか所望の製
剤であるかまたは吸収改善を計るべき非吸収性製剤また
は吸収性の劣る製剤である化合物である。
【０００４】例えばＷはペプチド、抗生物質、抗ウイル
ス性物質、抗がん剤例えばクロラムブチル、肝臓保護
剤、抗高脂血症剤例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤、利尿剤、降圧剤、レニン阻害剤、肝硬変治療用物
質例えばプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または糖尿病
治療用物質であることができる。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｇが下
記の式II
【化１９】 〔上記式中、Ｒ(３)〜Ｒ(８)は同一であるかまたは相異
なっていて下記の意味:Ｗ−Ｘ−への結合（ここで２個
までのＷ−Ｘ−単位が結合されうる）；
【化２０】 （ここでＬはＨ、１〜６個の炭素原子を有していて、分
枝鎖状または非分枝鎖状であることができる飽和アルキ
ル基、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコ
キシによりモノ〜トリ置換されているフェニル基であ
る）；を有し、そしてＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2
（ここでＬは前述の意味を有する）、−ＯＫａ（ここで
Ｋａはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の陽イオ
ンであるかまたはアンモニウムイオンである）、
【化２１】 （ここでＲ(９)はメチル、イソプロピル、イソブチル、
２−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｈ3ＣＳＣＨ2Ｃ
Ｈ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−である)
である〕であり、ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に
結合されうる結合部分Ｘが、
【化２２】 ｛上記式中、Ｒ（１）＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｒ
(２)−Ｃ(＝Ｏ)、各芳香族環が置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフ
ェニルまたはベンジル、Ｒ(２)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
キル、各場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルま
たはベンジル、ｎ＝１〜１６、そしてＭ＝−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−｝であり、そして活性化合物Ｗ
が、肝臓選択性医薬作用が所望されるいずれか所望の製
剤であるかまたは吸収改善を計るべき非吸収性製剤もし
くは吸収性の劣る製剤である化合物である。
【０００６】例えばＷはペプチド、抗生物質、抗ウイル
ス性物質、抗がん剤、例えばクロラムブチル、肝臓保護
剤、抗高脂血症剤例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤、利尿剤、降圧剤、レニン阻害剤、肝硬変治療用物
質例えばプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または糖尿病
治療用物質であることができる。
【０００７】本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも
関する。該方法は、 ａ) Ｘが直接結合の場合には、原則として知られた手法
によってＧおよびＷの適当な各反応性形態を互いに反応
させるか、または ｂ) Ｘが中間部分である場合には、原則として知られた
手法によって α) Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
か、または β) Ｗ−ＸおよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 ｃ) 知られた手法によりまたは知られていない場合には
以下に詳記される手法によりＧ−ＸおよびＷ−Ｘを製造
することからなる。
【０００８】ａ) Ｘが直接結合の場合 胆汁酸は遊離形態または保護された形態のいずれかで用
いられる。必要により、保護基の除去およびＣ−２４カ
ルボキシル官能基の本発明誘導体への変換はＷへの結合
の後に実施される。アルコール基に対する適当な保護基
は好都合にはアセチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルまたはベンジルである。Ｃ−２４カ
ルボキシル基に対して可能な保護基は種々のアルキルエ
ステルまたはベンジルエステルであるが、しかしまた例
えばオルトエステルでもある。例えば、胆汁酸は好まし
くは３−位で、あるいはまた７−位でも適当な溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、メチレンクロライドまたは酢酸
エチルあるいはまたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ま
たはジメトキシエタン（ＤＭＥ）中において塩基例えば
トリアルキルアミン、ピリジンあるいはまたＮａＯＨの
添加の下で室温においてカルボン酸の活性化形態例えば
酸クロライドまたは混合無水物と反応する。種々の異性
体は例えばクロマトグラフィーにより分離されうる。適
当な保護基を用いることにより該反応は選択的に実施さ
れうる。類似の方法で適当なアミノ胆汁酸が対応するア
ミドに変換されうる。ここでもまた該反応は保護された
胆汁酸または遊離胆汁酸を用いて実施されうる。類似の
方法で、本発明のその他の化合物が知られた標準的手法
によって結合されうる。
【０００９】ｂ) Ｘが中間部である場合 ここでもまた前記ａ）に記載の手法を用いてＷ−ＸのＧ
への結合またはＷのＸ−Ｇへの結合が実施される。好都
合には、ここでも胆汁酸部分は保護されるかまたは保護
されないかのいずれかの状態で用いられる。好ましい製
造方法は、Ｗの反応性形態をＸ−Ｇの反応性形態と反応
させることからなる。所望により、該結合の後に保護基
の除去およびＣ−２４カルボキシルの本発明化合物への
変換が続けられる。
【００１０】反応性胆汁酸組成ブロックＸ−Ｇの製造
は、例としてコール酸を用いたｃ）の反応スキーム１〜
４に示されるとおりである。 ｃ) 例としてコール酸を用いた場合の反応性胆汁酸組成
ブロックＸ−Ｇの製造（スキーム１〜４）
【００１１】
【化２３】
【００１２】
【化２４】
【００１３】
【化２５】
【００１４】
【化２６】 ジオールＨＯ(ＣＨ2)nＯＨによる３−ＯＨ基の置換は、
対応するメシレートを例えばピリジン、ルチジンあるい
はまたトリエチルアミンのような塩基の添加の下におい
て好ましくは過剰に用いられる適当なジオールと反応さ
せることにより実施される。
【００１５】化合物IVおよびXIの第１ ＯＨ基は標準的
手法によりさらに反応させることができる。すなわち、
例えばXIは好ましくはクロム（VI）試薬または種々の過
マンガン酸カリウム系を用いる酸化剤で対応するカルボ
ン酸XVI〔ここでＲ(１１)はＴＨＰである〕に変換され
うる。対応してその他の保護基もまた適当である。
【化２７】 Ｒ(１１)＝ＴＨＰ、ベンジルｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉ、ベン
ジルオキシカルボニル(Ｚ)、アセチル
【００１６】アミン類VII、XIIIおよびXVは適当な溶媒
好ましくはメチレンクロライド、トルエンまたはピリジ
ン中で無水コハク酸を用いてカルボン酸XVIIに変換され
うる。
【化２８】 Ｒ(１０)＝Ｈ、ＴＨＰ、ｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉアセチル、
ベンジルオキシカルボニル(Ｚ) スキーム４には３α−配置を有する胆汁酸組成ブロック
の製造が記載されている。種々のボラン例えばＢＨ3、
テキシルボランまたは９−ＢＢＮがXVIIIの水素化ホウ
素化（hydroboration）に適している。XVIIIはアルコー
ル基がスキーム４に記載のように保護された状態で、あ
るいはまたＴＨＦ、アセチル、ベンジル等で保護された
状態で用いられることができる。
【００１７】製剤としての使用 胆汁酸は脂質の消化において重要な薬理学的役割を果
す。それらは胆のうを介して肝臓から腸に供給され、そ
こで脂質の消化においてそれらの薬理作用を発揮する。
分泌された胆汁酸の最多部分は腸肝循環を介して再び回
収される。それらは小腸の腸間膜静脈および肝門静脈系
を介して再び肝臓に達する。腸内での再吸収においては
受動的および能動的な両輸送過程が１種の役割を果す。
腸肝循環において胆汁酸は遊離酸として並びにグリシン
およびタウリン複合物の形態としての両状態で存在す
る。
【００１８】本発明によれば本発明の化合物Ｉは血流中
に吸収されかつその中を通過するということが見出され
た。これにより、胆汁酸の自然再吸収機構を利用して非
吸収性または吸収性の劣る製剤の吸収改善を達成するこ
とが可能である。さらに、この系は別の重要な性質を有
する。すなわち該系では製剤、特に非吸収性または吸収
性製剤が器官選択性作用すなわち胆汁酸のための輸送機
構を有する器官に関しての選択性作用を達成することが
可能になる。この器官選択性作用は例えば腸肝循環の組
織において見られる（例えば向肝性作用）、結果とし
て、多くの製剤の全身性副作用の本質的減少および防止
さえもが可能になる。吸収改善または器官選択性作用は
多くの製剤例えばペプチド、抗生物質、抗ウイルス性物
質、抗がん剤、肝臓保護剤、抗高脂血症剤、利尿剤、降
圧剤、レニン阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
および抗糖尿症剤にとって望ましい。
【００１９】これらの薬理学的に活性な分子はそれらの
活性を下記の種々の手法で： −本発明による結合された形態Ｗ−Ｘ−Ｇにおいて、 −結合部Ｘを有する胆汁酸基の除去後に、 −ＸおよびＧを有していない遊離形態Ｗにおいて、 −同時に上記３種の場合において 発揮することができる。
【００２０】式Ｉの化合物は種々の剤形で、好ましくは
錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口投与される。１
日当たりの用量は患者の体重および体質により変わる
が、３mg〜５０００mg好ましくは１０mg〜５００mgの範
囲にある。本発明化合物は薬理学的に許容しうる有機溶
媒例えば一価または多価アルコール例えばエタノールも
しくはグリセロール、トリアセチン、油状物例えばヒマ
ワリ油、肝油、エーテル例えばジエチレングリコールジ
メチルエーテルまたはポリエーテル例えばポリエチレン
グリコール中にあるいはまたその他の薬理学的に許容し
うるポリマー担体例えばポリビニルピロリドンまたはそ
の他の製薬的に許容しうる添加物例えばデンプン、シク
ロデキストリンもしくはポリサッカライドの存在下に溶
解または懸濁した状態で使用されうる。本発明化合物は
さらにその他の製剤物質と組合せて投与されることがで
きる。
【００２１】本発明はさらに中間体XXII ＳＧ−Ｘ−Ｇ XXII にも関する。式中ＳＧはＨであるかまたは慣用の保護基
例えばテトラヒドロピラニル、ベンジル、ｔ−ＢｕＭｅ
2Ｓｉ、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)またはアセチル
でありそしてＧおよびＸは下記の意味を有する。Ｇは
【化２９】 〔上記式中、Ｒ(３)〜Ｒ(８)は同一であるかまたは相異
なっていて下記の意味:Ｒ(３)およびＲ(４)、Ｒ(５)お
よびＲ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)はそれぞれの場合にお
いて一緒になってカルボニル基の酸素である；
【化３０】 ｛ここでＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有していて分
枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽
和アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルコキシによってモノ〜トリ置換されてい
る）またはベンジル基（これは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルコキシによってモノ〜トリ置換されてい
る）、または、ＳｉＡ(１)Ａ(２)Ａ(３)（ここでＡ(１)
〜Ａ(３)は同一であるかまたは相異なっていて、それぞ
れ(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたはフェニルである）であ
る｝；を有し、そしてＹは−ＯＬ−、−ＮＨＬ、−ＮＬ
２（ここでＬは前述の意味を有する）、アミノ基を介し
て結合されているアミノ酸またはアミノスルホン酸およ
びその(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルエステル、およびアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（ここで
Ｋａは陽イオン例えばアルカリ金属イオンまたはアルカ
リ土類金属イオンあるいはまた第４アンモニウムイオン
である）である〕であり、結合部Ｘは
【化３１】
【化３２】 ｛上記式中、Ｒ(１)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｒ
(２)−Ｃ(＝Ｏ)、核において置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェ
ニルまたはベンジル、Ｒ(２)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル、各場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルま
たはベンジル、ｎ＝１〜１６そしてＭ＝−(ＣＨ2)m−
（ここでｍ＝２）｝である。
【００２２】これらの中間体は、それを反応させて化合
物ＩのＷ−Ｘ−Ｇを得ようとする場合には、遊離ＮＨ2
またはＯＨ基のためのＳＧを有する化合物XXIIとして本
発明のために通常用いられる。保護基ＳＧは主として化
合物ＩおよびXXIIの合成中に存在するが、しかし通常は
XXIIを反応させてＩを得る前にＨである該形態ＳＧに変
換される。上記中間体ＳＧ−Ｘ−Ｇは化合物Ｉの合成の
ためおよび基−Ｘ−Ｇを含有するその他の最終生成物例
えばビニルアセテートを有するポリマーの合成のための
両者において非常に重要である。
【００２３】好ましい中間体XXIIは、式中Ｇが前述の定
義を有し、ＳＧがＨでありそしてＸが−Ｏ(ＣＨ2)2-10
−Ｏ−、−ＨＮ−(ＣＨ2)2-10−Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ2)2-4
−Ｏ(ＣＨ2)2-4−Ｏ−、−ＨＮ−(ＣＨ2)2-4−Ｏ(Ｃ
Ｈ2)2-4−Ｏ−、
【化３３】 または
【化３４】 である化合物である。特に好ましい化合物XXIIは、式中
Ｇが前述の定義を有し、ＳＧがＨでありそしてＸが−Ｏ
(ＣＨ2)2-4−Ｏ−および−ＨＮ−(ＣＨ2)2-10−Ｏ−で
ある化合物である。
【００２４】
【実施例】
１．Ｗ−Ｘ−Ｇ、Ｘ＝直接結合 実施例１
【化３５】 デオキシコール酸２０ｇ（５１mmol）を初めにジオキサ
ン５０mlおよびピリジン３０ml中に導入し、無水酢酸３
０mlを室温で加えた。３日後、混合物を蒸発させ残留物
を酢酸３００mlに溶解した。酸化するために、水６０ml
中の重クロム酸カリウム１４ｇを加えた。混合物を室温
に３日間静置させた。処理のため、水４リットルを加
え、混合物をエーテルで抽出した。（３回）。合一した
有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。
残留物を１Ｎ水酸化カリウム水溶液中に溶解した。２４
時間後、生成物を１Ｎ塩酸を用いて沈殿させた。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸＝４０：１００：１溶出）により“実施例
１”の化合物１４.０ｇ(３５.９mmol ７０％）を得た。
【００２５】実施例２
【化３６】 “実施例１”の化合物１４.０ｇ（３５.９mmol）をジオ
キサン１００mlに溶解し、トリ−ｎ−ブチルアミン８.
３mlを添加した。次いでエチルクロロホルメートの３.
７５mlを滴下して加えた。３０分室温で置いた後、タウ
リン４.７５ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム３８mlに溶解し
た溶液を添加した。２４時間、室温で撹拌した後、混合
物を蒸発させて残留物を１Ｎ塩酸４００mlおよびエーテ
ルの間に分配した。水層をエーテルで３回抽出した。合
一した有機層を蒸発させ、残留物を熱エタノールで処理
し、溶液を濾過し濃縮した。そこで生成物は結晶化し
た。“実施例２”の化合物の収量、９.５ｇ。
【００２６】実施例３
【化３７】 ジオキサン２５ml中のクロラムプシル（Chlorambucil）
５００mgをモレキュラーシーブ(４Å)２ｇの存在下、室
温でオキザリルクロリド１.５mlを用いて２５時間かけ
て酸塩化物に変換させた。混合物を蒸発させ、乾燥ジオ
キサン１５mlで処理した。この溶液を窒素下、ジオキサ
ン６０ml中の“実施例２”の化合物９００mgの沸騰溶液
に３０分かけて滴下して加えた。５時間還流した後、混
合物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけた（クロロホルム／メタノール／酢酸＝１
２：１：２)の収量、“実施例３”の化合物、２５０m
g。
【００２７】実施例４
【化３８】 実施例３に記述したように、クロラムプシルの酸塩化物
溶液をクロラムプシル５００mgより調製して同様にデオ
キシコール酸４００mgと反応させた。シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン／酢酸
＝１００：９０：１、ついでクロロホルム／メタノール
＝５：１）にかけて“実施例４”の化合物３５０mgを得
た。
【００２８】実施例５
【化３９】 “実施例３”の化合物５mgをジオキサン１５０μｌ／pH
７.４燐酸ナトリウム緩衝液１５μｌ（１００mmol）中
に溶解しＮａ〔3Ｈ〕ＢＨ4 １００mCi（１１.８Ci／mmo
l）に添加した。室温で２時間後、５Ｎ塩酸２０μｌを
加えた。分取ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ ＴＬＣプレート、０.
５mm、ブタノール／酢酸／水＝９：１：２）にかけ、
“実施例５”の化合物２mCiを得た。
【００２９】実施例６
【化４０】 ａ) ナトリウムアジド６.２ｇ（９５.１mmol）を乾燥Ｄ
ＭＦ １リットル中の“実施例１０”の化合物４３.６ｇ
（８９.６mmol）の溶液に加え、混合物を１３０℃で４
５分撹拌した。冷却後、混合物を水中に注ぎ入れジエチ
ルエーテルを用い３回抽出した。合一有機層を硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥し、ついで蒸発させた。 ｂ) エステル化は、“実施例１１ｂ”と同様にして行な
った。シリカゲル上クロマトグラフィー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル １：１）にかけ、“実施例６”のアジ
ド１８.９ｇ（４２.２mmol，４７％）を得た。 Ｃ25Ｈ41Ｎ3Ｏ4（４４７)、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４５４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【００３０】実施例７
【化４１】 “実施例６”の化合物３.０ｇ（６.７mmol）をメタノー
ル１００mlに溶解してＰｄ／Ｃ ２ｇを用いて室温、常
圧で水素添加した。触媒を濾し取り、濾液を蒸発させ
た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ“実施例
７”のアミン１.６ｇ（３.８mmol，５７％）を得た。 Ｃ25Ｈ63ＮＯ4（４２１) ＭＳ(ＦＡＢ)：４２２（Ｍ＋
Ｈ+）。
【００３１】実施例８
【化４２】 “実施例７”の化合物、５００mg（１.１９mmol）、ト
リエチルアミン１０ml、４−ジメチルアミノピリジン２
００mg（１.１６mmol）および乾燥ＴＨＦ２５ml中のラ
クトン５２０mg(１.２０mmol)（製造は、ＤＥ ３.８２
３,０４５−Ａ，ＵＳ ４,９２５,８５２を参照）を４８
時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
９：１）にかけた。収量、“実施例８”の化合物、５
２０mg(０.６１mmol，５１％)。 Ｃ32Ｈ69ＦＮ2Ｏ7（８２５)、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：８５９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００３２】実施例９
【化４３】 “実施例９”の化合物は、実施例７９〜８８と同様にし
て得た。 Ｃ51Ｈ67ＦＮ2Ｏ7（８４０)、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：８４７（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【００３３】２．Ｘ−Ｇ、Ｘ＝中間体メンバー 実施例１０
【化４４】 メタンスルホニルクロリド２３.１ml（０.２９４mol）
をピリジン５００ml中のコール酸１００ｇ（０.２４５m
ol）に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で３０分撹
拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を水３０００mlに
濃硫酸４００mlを溶解した溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル
で３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／シクロヘキサン／酢酸＝５：５：１）
にかけ、“実施例１０”の化合物を定量的に得た。分取
目的のために、それより以上の精製は必要としなかっ
た。
【００３４】実施例１１
【化４５】 ａ) “実施例１０”の化合物１１９ｇ（０.２４５mol）
をエチレングリコール５００ml／ピリジン１００ml中で
１００℃で２時間加熱した。混合物は水１５００ml／濃
硫酸１００mlの水溶液中に注ぎ入れて酢酸エチルを用い
て３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。 ｂ) エステル化のために、残留物を１１００mlのメタノ
ール性塩化水素（メタノール１０００mlにアセチルクロ
リド１００mlを滴加して調製した）に溶解し、室温で一
夜撹拌した。溶液を水２０００mlに注ぎ入れ、エーテル
を用いて３回抽出した。合一有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、次いでシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１
０：１）にかけ、“実施例１１”の化合物、３７.１ｇ
（０.０８mol，３３％）を得た。 Ｃ27Ｈ46Ｏ6（４６６)、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／Ｌ
ｉＩ）：４７３（Ｍ＋Ｌｉ+）。 生成物は、３α−異性体を１０％まで含有していて、場
合によっては適当な誘導物とした後除去することができ
る。第１表の化合物は、実施例１１と同様にして調製さ
れた。（β−異性体は、相対的に少量のα−異性体のほ
かに支配的な量で得られた）。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例１９
【化４６】 メタンスルホニルクロリド６.６mol（０.０８４mol）を
ピリジン１５０ml中の“実施例１１”の化合物、３７.
１ｇ（０.０８mol）に０℃で滴下して加えた。混合物を
０℃で１５分撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合
物を水５００mlに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し
た。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させてシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン＝３：１）にかけ、“実施例１９”
の化合物、メシレートの３７.７ｇ（０.０７mol，８７
％）を得た。 Ｃ28Ｈ48Ｏ8Ｓ（５４４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ)：５５１（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００３７】実施例２０
【化４７】 “実施例１９”、メシレート３７.７ｇ（０.０７mol）
を乾燥ＤＭＳＯ １５０ml中のナトリウムアジド４.９５
ｇ（０.０７６mol）と共に７０℃で２時間撹拌した。反
応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し
た。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残留物をトルエンを用いて処理してトルエンを再び
ロータリーエバポレーターで除去した。（２回）。収
量、“実施例２０”（定量的収率）の化合物３４.５
ｇ。該アジドは、さらに精製することなく直接に次工程
で反応させた。
【００３８】実施例２１
【化４８】 “実施例２０”の化合物３１.１ｇ（０.０６３mol）を
Ｐｄ／Ｃの２０ｇを含む酢酸エチル５００ml中で室温、
常圧で水素添加した。触媒を濾し去り、濾液を蒸発させ
た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール／ＮＥｔ3＝５：１：１）にかけ“実施例２
１”のアミン２１.０ｇ（０.０４５mol，７１％）を得
た。 Ｃ27Ｈ47ＮＯ5（４６５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：４７２(Ｍ＋Ｌｉ＋）。 第２表の化合物は、実施例１９〜２１と同様にして調製
した。
【００３９】
【表２】 コール酸と同様にして、他の胆汁酸は実施例１０〜２８
に従って反応させて第３表のような化合物を得た。
【００４０】ａ) デオキシコール酸から出発
【表３】
【００４１】ｂ) キノデオキシコール酸から出発
【表４】
【００４２】ｃ) リトコール酸から出発
【表５】
【００４３】実施例４７
【化４９】 実施例４７ａ) （Ｒ(１０)＝Ｈ） “実施例２１”の化合物２.０ｇ（４.３mmol）を、ＴＨ
Ｆ２５ml／トリエチルアミン５mlのコハク酸無水物の４
３０ml（４.３mmol）と共に室温で３０分撹拌した。反
応混合物を２Ｎ塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出
した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
除去して“実施例４７ａ”（Ｒ(１０)＝Ｈ）の化合物
２.４ｇ（４.２mmol，９８％）を得た。 Ｃ31Ｈ51ＮＯ8（５６５）：ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：５７８（Ｍ＋２Ｌｉ＋−Ｈ）。
【００４４】実施例４７ｂ) （Ｒ(１０)＝ｔ−ＢｕＭ
ｅ2Ｓｉ） “実施例４７ｂ)”の化合物は、“実施例５８”の化合
物から全く４７ａ)と同様にして得られた。 実施例４７ｃ) （Ｒ(１０)＝テトラヒドロピラニル＝
ＴＨＰ） “実施例４７ｃ)”の化合物は、“実施例５５”の化合
物から全く４７ａ)と同様にして得られた。
【００４５】実施例４８
【化５０】 アセチルクロリド２０.３ml（０.２８４mol）をピリジ
ン７５０ml中のコール酸メチルの１００ｇ（０.２３７m
ol）に０℃で滴下して加えた。室温で２時間撹拌した
後、アセチルクロリドの３.４ml（０.０４７mol）を再
び０℃で加えて、混合物をさらに１時間室温で撹拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝１.５：１）にかけて“実施
例４８”のモノアセテート、９５.８ｇ（０.２０６mo
l，８７％）を得た。
【００４６】実施例４９
【化５１】 “実施例４８”のモノアセテートの５０.０ｇ（０.１０
８mol）をジクロロメタン２５０ml／ジヒドロピラン２
５０mlの溶液に溶解し、ピリジニウムトルエン−４−ス
ルホネートの１０ｇを室温で加えて混合物を室温で２日
間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルの１５００ml
を用いて希釈し、有機層を半ば飽和した塩化ナトリウム
水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
た。溶媒を除去し“実施例４９”のビス−ＴＨＰエーテ
ルの７５ｇ（定量的）を得て、これはさらに精製するこ
となく次の工程で使用された。
【００４７】実施例５０
【化５２】 炭酸カリウムの３７.８ｇ（０.２７５mol）を室温で乾
燥メタノール３００ml中の“実施例４９”の化合物４
６.６ｇ（約０.０５５mol）に室温で加え、混合物を３
時間撹拌した。溶媒を大部分除去して残留物を２Ｎ塩酸
／トルエン中に注ぎ入れた。水層をトルエンを用いて２
回抽出し、合一有機層を水で１回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去してシリカゲル上のクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：２）にかけ、“実
施例５０”の化合物２８.８ｇ（０.０４９mmol、８９
％）を得た。 Ｃ35Ｈ58Ｏ7（５９０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＩ）：５９７(Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００４８】実施例５１
【化５３】 “実施例５１”のメシレート３０.３ｇ（０.０４５mo
l、９４％）は実施例１０と同様にして“実施例５０”
の化合物２８.８ｇ（０.０４８mol）から得た。
【００４９】実施例５２
【化５４】 ａ) “実施例５１”のメシレート４６.０ｇ（０.０６８
mol）を、エチレングリコール３００ml／トリエチルア
ミン７５mlと共に２時間半還流下に加熱した。反応混合
物を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで２回抽出
した。合一有機層を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で２回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除
去した。残留物をトルエンで処理し、溶液を蒸発させ
た。 ｂ) 残留物を乾燥メタノール５００mlに溶解し、炭酸カ
リウム４０.０ｇを加えて混合物を室温で１時間半撹拌
した。反応混合物を真空において大部分のメタノールを
留去し、残留物を２Ｎ塩酸／トルエンに注いだ。水層を
トルエンで２回抽出して合一有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にかけ
“実施例５２”の化合物の２５.６ｇ（０.０４０mol、
６０％）を得た。 Ｃ37Ｈ62Ｏ8（６３４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
３−ＮＢＡ／ＬｉＩ）:６４１（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００５０】実施例５３
【化５５】 “実施例５３”の化合物は、“実施例１９”と同様にし
て得た。
【００５１】実施例５４
【化５６】 “実施例５４”の化合物は、“実施例２０”と同様にし
て得た。
【００５２】実施例５５
【化５７】 “実施例５５”の化合物は、“実施例２１”と同様にし
て得た。 Ｃ37Ｈ63ＮＯ7（６３３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：６４０(Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００５３】実施例５６
【化５８】 第３−ブチルジメチルシリルトリフレート３１.２ml
（０.１３６mol）を“実施例１９”の化合物２４.５ｇ
とジクロロメタン１５０ml中の２,６−ジメチルピリジ
ン２６.４ml（０.２２７mol）溶液に０℃で滴下して加
えた。混合物を０℃で１５分撹拌して室温で２時間撹拌
した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に
注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。合一有機層
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させた。シリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／シクロヘキセン＝１：３）で“実施例５６”の化合
物２３.５ｇ（０.０３mol、６７％）を得た。 Ｃ40Ｈ78Ｏ8Ｓｉ2Ｓ（７７２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＩ）：７９９（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００５４】実施例５７
【化５９】 “実施例５６”の化合物は２３.４ｇ（０.０３mol）を
実施例２０と同様にして“実施例５７”のアジドに定量
的に転換した。
【００５５】実施例５８
【化６０】 “実施例５７”のアジドを実施例２１と同様にして水素
添加した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／メタノール／ＮＥｔ3＝１８：１：１）にかけた
後、実施例５６の０.０３molに応答して収量１０ｇ
（０.０１４mmol、４８％）で“実施例５８”の化合物
を得た。 Ｃ39Ｈ75ＮＯ5Ｓｉ2（６９３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＩ）：７００（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００５６】実施例５９
【化６１】 “実施例２１”の化合物５００mg（１.０７mmol）およ
びテトラエチルオルトチタネエート７６mg（０.３３mmo
l）の乾燥ベンジルアルコール１０ml中の溶液を１００
℃で８時間、撹拌した。冷却後、酢酸エチル１００mlを
加えた。混合物を１Ｎ塩酸で振盪して抽出し（１回）、
８％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した（１回）。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
／ＮＥｔ3、５：１：１）にかけ“実施例５９”のベン
ジルエステル、３６０mg(６.６４mmol、６２％)を得
た。 Ｃ33Ｈ51ＮＯ5（５４１）、ＭＳ（ＦＡＢ）：５４２
（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５７】実施例６０
【化６２】
【００５８】実施例６０ａ
【化６３】 “実施例１１”の化合物４２ｇ（０.０９mol）をＮ−エ
チルジイソプロピルアミン２７０ml中のベンジルブロミ
ド６１.５ｇ（０.３６mol）と共に１００℃（浴温）で
３時間撹拌した。次いで反応生成物を水１.８リットル
および濃硫酸１８０mlの混合物に注ぎ入れ、酢酸エチル
を用いて２回抽出した。合一有機層を１Ｎ塩酸、水およ
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物を
シリカゲル上の酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１を
用いるクロマトグラフィーにかけ、“実施例６０ａ”の
化合物１４.５４ｇ（０.０２６mol、２９.０％）を得
た。 Ｃ34Ｈ52Ｏ6（５５６）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：５６３（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００５９】実施例６０ｂ
【化６４】 “実施例６０ａ”の１６.１４ｇ（０.０２９mol）をメ
タノール４５０ml中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液の３７ml（０.０３７mol）を加え混合物を８時間還
流下に加熱した。ついでメタノールをロータリーエバポ
レーターで除去し、残留物を水３２０mlに溶解し、１Ｎ
塩酸水溶液３７ml（０.０３７mol）を加えた。生成した
酸を酢酸エチルを用いて２回抽出した。合一有機層を水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た。結晶性の残留物をジイソプロピルエーテル１５０ml
で摩砕しサクションで濾過し真空で乾燥した。融点１４
４〜１４６℃の実施例６０ｂの化合物１６.８５ｇ（０.
０２５mol、８８.０％）が得られた。 Ｃ33Ｈ50Ｏ6（５４２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＴＦＡ）：５６５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００６０】実施例６０ｃ
【化６５】 ａ) 酸無水物生成 “実施例６０ｂ”の１３.８ｇ（０.０２５４mol）は、
テトラヒドロフラン２５０mlおよびトリエチルアミンの
７.６９ｇ（０.０７６２mol）に溶解した。２,６−ジク
ロロベンゾイルクロリド６.２８ｇ（０.０３mol）を室
温で滴下し加え、次いで混合物を３時間還流下、撹拌し
た。 ｂ) エステル生成 前工程ａ）で得られた酸無水物溶液を＋１０℃に冷却
し、引き続き第３ブタノールの２８.１２ｇ（０.３８mo
l）および４−ジメチルアミノピリジンの３.１ｇ（０.
０２５４mol）を加え、次いで混合物を１時間かけて沸
騰まで加熱して還流下、４時間撹拌した。次いで反応混
合物を真空下、テトラヒドロフランの大部分を除去し
た。残留物を酢酸エチルで処理し、該溶液を水で３回完
全に洗浄し硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させ
た。シリカゲル上の酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：
１を用いるクロマトグラフィーにかけて“実施例６０
ｃ”の化合物６.８５ｇ（０.０１１４mol、４５.０
％）、融点７９〜８０℃を得た。
【００６１】実施例 ６０ｄ
【化６６】 酢酸エチル２５０ml中の“実施例６０ｃ”の化合物７.
１４ｇ（０.０１１９mol）を室温および常圧、Ｐｄ／Ｃ
触媒１.５ｇ（１０％）上で水素添加した。水素吸収完
了後、触媒を濾過して濾液は蒸発させた。“実施例６０
ｄ”の化合物６.０ｇ（０.０１１７mol、９８.９％）が
得られた。 Ｃ30Ｈ52Ｏ6（５０８）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：５１５（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６２】実施例６０ｅ
【化６７】 “実施例６０ｅ”の化合物は、実施例１９〜２８と同様
にして“実施例６０ｄ”の化合物から調製された。 Ｃ30Ｈ35ＮＯ5（５０７）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：５１４（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６３】実施例６１
【化６８】 コール酸メチル４２.２ｇ（０.１mol）、Ｎ−エチルジ
イソプロピルアミン３００ml（１.８mol）およびアリル
ブロミド１０ml（０.１２mol）を還流下８時間加熱し
た。反応時間の各々の１時間の後に、アリルブロミド５
mlを各々の場合において加えた（ＴＬＣチェック、シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。反応混合物を濃硫
酸４００ml／水２０００ml中に注ぎ入れ、酢酸エチルを
用いて３回抽出した。合一有機層をそれぞれの場合、１
Ｎ塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタ
ン／酢酸エチル＝４：１→３：１→２：１）にかけ、
“実施例６１”の化合物２１.９１ｇ（０.０４７mol、
４７％）を得た。 Ｃ28Ｈ48Ｏ5（４６２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：４６９（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６４】実施例６２
【化６９】 (１) テキシルボラン（thexyl borane）の調製：２,３
−ジメチルブテンのＴＨＦ中の１モル溶液８５mlをアル
ゴン雰囲気下、０℃で１モルのＢＨ3・ＴＨＦ溶液（Ｔ
ＨＦ）８５mlに滴下して加えた。 (２) ハイドロボレイション：ＴＨＦ２５ml中のオレフ
ィン“実施例６１”８.６ｇ（１８.５９mmol）を０℃で
（１）により調製した溶液に滴下して加えた。０℃で３
時間保持後、混合物を室温に戻るにまかせた（ＴＬＣで
チェックしながら）。室温で１６時間後、新しく調製し
たテキシルボラン溶液（ＴＨＦ）を滴下して加えた。混
合物を再び室温で撹拌した。出発物質がもはや検出され
なくなった時、反応混合物をアルゴン雰囲気下、強力な
撹拌下に注意深く水酸化ナトリウム水溶液に移した（ボ
ランの１当量に対し水酸化ナトリウムの１当量）。次い
で氷冷しつつ３０％過酸化水素水溶液を加えた（ボラン
１当量に対し２当量）。０℃で２０分後、混合物を５０
℃に３０分温めた。より良い分離のために飽和塩化ナト
リウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、
合一有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄
し、次いで塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノー
ル＝２０：１）にかけ“実施例６２”の化合物５.０ｇ
（１０.４mmol、５６％）を得た。 Ｒf（酢酸エチル）：０.１８。 Ｃ28Ｈ48Ｏ6（４８０）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：４８７（Ｍ＋Ｌｉ＋）。 その上第２アルコールが得られた。 Ｒf（酢酸エチル）：０.２７。
【００６５】実施例６３ “実施例６３”の化合物は、実施例１９〜２８と同様に
して“実施例６２”の化合物から得られた。
【化７０】 （３−Ｃでα−配置を有するＸ−Ｇ） Ｃ28Ｈ48ＮＯ5（４７９）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４８６（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６６】実施例６４
【化７１】 工程ａ）
【化７２】 “実施例１１”の化合物７５ｇ（０.１６１mol）を乾燥
ジクロロメタン５００ml中の４−ジメチルアミノピリジ
ン２１.６ｇ（０.１７７mol）および第３ブチルジメチ
ルシリルクロリド２６.７ｇ（０.１７７mol）と４時
間、室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ酢酸
エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させた。シリルエーテルの収量、９３.
６ｇ（定量的）であった。分取目的のためにそれ以上の
精製の必要はなかった。 Ｃ33Ｈ60Ｏ6Ｓｉ；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣ
ｌ）：５８７（Ｍ＋Ｌｉ+）。 工程ｂ）
【化７３】 無水酢酸の４.１ml（０.０４３mol）を乾燥ピリジン１
００ml中の工程ａ）により得たシリルエーテルの１０ｇ
（０.０１７２mol）および４−ジメチルアミノピリジン
５.３ｇ（０.０４３mol）に０℃で滴下して加えた。混
合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注い
で、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン＝１：３）にかけジアセテートの１
０ｇ（０.０１５mol、８７.７％）を得た。 Ｃ37Ｈ64Ｏ8Ｓｉ（６６４）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：６７１（Ｍ＋Ｌｉ＋）。 工程ｃ）
【化７４】 工程ｂ）によって得られたジアセテート１０ｇ（０.０
１５mol）をテトラヒドロフラン１００ml中のテトラブ
チルアンモニウムフロリド５.２ｇ（０.０１６５mol）
と室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入
れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。アルコールの収量は定
量的であった。それ以上の精製は、分取目的に対しても
必要ではなかった。 Ｃ31Ｈ50Ｏ6（５５０）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：５５７（Ｍ＋Ｌｉ＋）。 工程ｄ）
【化７５】 工程ｃ）により得られたアルコール７.３５ｇ（０.０１
３３mol）を乾燥ジメチルホルムアミド１５０ml中のピ
リジニウムジクロメート５０ｇ（０.０１３３mol）と室
温で２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、
ジエチルエーテルを用い３回抽出した。合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上の
クロマトグラフィーにより（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝９：１）“実施例６４”の化合物５.１ｇ（０.００
９mol、５８％）を得た。 Ｃ31Ｈ48Ｏ9（５６４）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：５７１（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６７】３．Ｗ−Ｘ−Ｇ、Ｘ＝中間体メンバー 実施例６５
【化７６】 エチルクロロホルメート０.６２ml（６.４４mmol）をＴ
ＨＦ１００ml／トリエチルアミン２０mlの溶液中のクロ
ラムブシル（Chlorambucil）（Sigma）１.９６ｇ（６.
４４mmol）に０℃で滴下して加え、混合物を１５分撹拌
した。ＴＨＦに溶解した“実施例２１”の化合物３.０
ｇ（６.４４mmol）を０℃で滴下して加え、次いで混合
物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入
れ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。シリカゲル上の
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９：
１）にかけ“実施例６５”の化合物３.９ｇ（５.２mmo
l、８１％）を得た。融点：４５〜５０℃。 Ｃ41Ｈ64Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6（７５０)；ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＩ）：７５１（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６８】実施例６６
【化７７】 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlをエタノール２０ml中
の“実施例６５”の化合物１.９６ｇ（２.６mmol）の溶
液に滴下して加えた。室温で３時間後、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５mlをさらに加えて混合物を再び３時間撹
拌した。反応混合物を水２００ml中に注ぎ入れ、１Ｎ塩
酸水溶液で中和し酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。収量：
“実施例６６”の化合物１.９１ｇ（２.６mmol、定量
的）。融点：６０〜７０℃。 Ｃ40Ｈ62Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6（７３６）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−
ＮＢＡ／ＬｉＩ）：７４３（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００６９】実施例６７
【化７８】 エチルクロロホルメート０.２ml（２.０３mmol）をジオ
キサン１０ml中の“実施例６６”の化合物１.５ｇ（２.
０３mmol）およびトリ−ｎ−ブチルアミン０.９７ml
（４.０６mmol）の溶液に０℃で滴下して加えて混合物
を０℃で１５分撹拌した。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
４ml中のタウリン０.５０８ｇ（４.０６mmol）の溶液を
０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、
水２００ml中に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和
した。少量のメタノールを添加して酢酸エチルで３回抽
出し、合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／メタノール＝４：１、それから２：
１）により“実施例６７”の化合物１.５９ｇ（１.８９
mmol、９３％）を得た。融点：１３０〜１４０℃。 Ｃ42Ｈ87Ｃｌ2Ｎ3Ｏ8Ｓ、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／
ＬｉＩ）：８５６（Ｍ＋Ｌｉ+−Ｈ）。
【００７０】実施例６８
【化７９】 エチルクロロホルメート０.２ml（２.０３mmol）をジオ
キサン１０ml中の“実施例６６”の化合物１.５ｇ（２.
０３mmol）およびトリ−ｎ−ブチルアミン０.９７ml
（４.０６mmol）の溶液に０℃で滴下して加えて混合物
は０℃で１５分撹拌した。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液４.０ml中のグリシン０.３０５ｇ（４.０６mmo
l）の溶液を加えて混合物を室温で４時間撹拌した。次
いで反応混合物を水２００mlに注ぎ入れ、１Ｎ塩酸水溶
液を用いて中和して酢酸エチルで抽出した。合一有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ
ール＝２：１）にかけた。収量、“実施例６８”の化合
物１.１５ｇ（１.４５mmol、７１％）。融点：７５〜８
５℃。 Ｃ42Ｈ65Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7（７９３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−
ＮＢＡ／ＬｉＩ）：８０６（Ｍ＋２Ｌｉ＋−Ｈ）。
【００７１】実施例６９〜７８
【化８０】
【００７２】実施例６９
【化８１】 乾燥ＴＨＦ２５ml中の“実施例２１”の化合物７５０mg
（１.６１mmol）、トリエチルアミン５ml、ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）２００mg（１.６１mmol）お
よびメビノリン（mevinolin）６５１mg（１.６１mmol）
の混合物を４８時間還流下、加熱した。溶媒を除去し、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／メタノール＝１９：１）にかけた。収量：“実施例
６９”の化合物９００mg（１.０３mmol、６４％）。融
点：７８〜８０℃。 Ｃ51Ｈ83ＮＯ10（８６９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：８７６（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００７３】実施例７０
【化８２】 “実施例７０”の化合物は、“実施例２１”を用いる
“実施例６９”の化合物と同様にして得られた。融点：
７０〜７５℃。 Ｃ53Ｈ75Ｆ2ＮＯ8（８９１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＩ）：８９８（Ｍ＋Ｌｉ＋）（ラクトン成分の
合成は、ＤＥ３,７２２,８０７−Ａを参照されたい；ま
たテトラヘドロンリターズ２９，８２９−８３０〔１９
８８〕をも参照されたい。そこにはＦに隣接したメチル
基のない化合物が記述されている）。
【００７４】実施例７１
【化８３】 “実施例７１”の化合物は、“実施例２１”を用い“実
施例６９”の化合物と同様にして得られた。融点：６５
〜７０℃。 Ｃ51Ｈ76ＦＮＯ3（８６５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＩ）：８７２（Ｍ＋Ｌｉ＋）（ラクトン成分の
合成は、ＤＥ ３,８１９,９９９−Ａ、実施例１を参照
されたい；また本発明出願の薬理学部分の前の記述参
照）。
【００７５】実施例７２
【化８４】 “実施例７２”の化合物は、“実施例２２”を用い６９
と同様にして得られた。 Ｃ52Ｈ78ＦＮＯ9（８７９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：８８６（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００７６】実施例７３
【化８５】 “実施例７３”の化合物は、“実施例２１”を用い６９
と同様にして得られた。 Ｃ54Ｈ73Ｆ2ＮＯ9Ｓ（９４９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：９５６（Ｍ＋Ｌｉ＋）（ラクトン成
分の合成は、ＤＥ Ｐ ３,９２９,９１３を参照された
い）。
【００７７】実施例７４
【化８６】 “実施例７４”の化合物は、“実施例２２”を用いて６
９と同様にして得られた。 Ｃ55Ｈ75Ｆ2ＮＯ9Ｓ（９６３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：９７０（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００７８】実施例７５
【化８７】 “実施例７５”の化合物は、“実施例２１”を用いて６
９と同様にして得られた。融点：７４〜７６℃。 Ｃ54Ｈ73ＦＮ2Ｏ8（８９６）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＩ）：９０３（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００７９】実施例７６
【化８８】 “実施例７６”の化合物は、“実施例２２”を用いて６
９と同様にして得られた。 Ｃ55Ｈ75ＦＮ2Ｏ8（９１０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９１７（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００８０】実施例７７
【化８９】 “実施例７７”の化合物は、“実施例６３”を用いて６
９と同様にして得られた。 Ｃ55Ｈ75ＦＮ2Ｏ8（９１０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９１７（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００８１】実施例７８
【化９０】 “実施例７８”の化合物は、“実施例２８”を用いて６
９と同様にして得られた。 Ｃ55Ｈ75ＦＮ2Ｏ8（９１０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９１７（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００８２】実施例７９〜８８ 変法 Ａ
【化９１】
【００８３】実施例７９
【化９２】 “実施例６９”の化合物２５０mg（０.２９mmol）をエ
タノール５mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
２.０mlを加えた。室温で６時間撹拌した後、混合物を
１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで３回抽出
した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させ
た。収量、“実施例７９”の化合物２３０mg（０.２７m
mol、９４％）。融点７０〜８０℃。 Ｃ50Ｈ81ＮＯ10（８５５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：８６２（Ｍ＋Ｌｉ＋）。 変法 Ｂ
【化９３】
【００８４】実施例８０
【化９４】 ａ) “実施例７０”の化合物４００mg（０.４５mmol）
およびｐ−トルエンスルホン酸結晶をアセトン／ジメト
キシプロパン １：１の２０mlに溶解して、室温で撹拌
した。１５分後、溶媒を蒸発させて残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
１９：１）にかけて精製した。収量、アセトニド３９０
mg（０.４２mmol、９８％）。 Ｃ56Ｈ79Ｆ2ＮＯ8（９３１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９３８（Ｍ＋Ｌｉ＋）。 ｂ) アセトニド３９０mg（０.４２mmol）をエタノール
２０mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加
えた。室温で５時間撹拌した後、混合物を２Ｎ塩酸（水
溶液）で中和して酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムを用い乾燥し蒸発させた。粗生成
物は、それ以上精製することなく反応させた。 ｃ) ｂ)から粗生成物をＴＨＦ２０mlに溶解し２Ｎ塩酸
５mlを加えた。２時間撹拌した後、水１００mlを加えて
混合物を酢酸エチルを用い３回抽出した。合一有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール ９：１）にかけ“実施例８０ｃ”の化合物２５
０mg（０.２９mmol、６８％）を得た。 Ｃ52Ｈ73Ｆ2ＮＯ8（８７７）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：８８４（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００８５】実施例８１〜８８ 実施例８１〜８８の化合物は、実施例７９または８０と
同様にして、７１〜７８から得られた。
【００８６】
【表６】
【００８７】
【表７】
【００８８】実施例８９〜９８
【化９５】
【００８９】実施例８９
【化９６】 “実施例７９"の化合物１５０mg(０.１７５mmol)をエタ
ノール１０mlに溶解して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１.７５mlを加えた。室温で１０時間撹拌した後、溶媒
を蒸発させた。収量、“実施例８９"のナトリウム塩１
５０mg(定量的)。
【００９０】実施例９０〜９８ “実施例９０〜９８”の化合物は、８９と同様にして得
られた。
【００９１】
【表８】
【００９２】
【表９】
【００９３】実施例９８〜１０８
【化９７】
【００９４】実施例９９
【化９８】 実施例６９（実施例７９〜８８、変法Ｂ参照）からのア
セトニド４００mgを無水のＴＨＦ４０mlに溶解し、トリ
エチルアミン０.１２ml（０.９０mmol）を加えて混合物
を０℃に冷却した。エチルクロロホルメート０.０７ml
（０.６８mmol）を加えて混合物は１５分撹拌した。次
いで０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ml中のグリシ
ン１００mg（１.３mmol）の溶液を滴下して加えた。混
合物を室温に温めてさらに１時間撹拌した。混合物を水
中に注ぎ、２Ｎ塩酸を用いて酸性として酢酸エチルで３
回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
蒸発させた。残留物をＴＨＦ５０mlに溶解し、１Ｎ塩酸
の１０mlを加えて混合物を室温で４時間乾燥した。それ
を水中に注ぎ入れ酢酸エチルを用いて３回抽出して合一
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール ７：３）にかけ“実施例８９”の化合物
２３０mg（０.２５mmol、５６％）を得た。 Ｃ52Ｈ84Ｎ2Ｏ11（９１２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９１９（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【００９５】実施例１００〜１０８ “実施例１００〜１０８”の化合物は、９９と同様にし
て得られた。
【００９６】
【表１０】
【００９７】
【表１１】
【００９８】
【表１２】 相当するナトリウム塩を実施例８９〜９８と同様にして
“実施例１００〜１０８”から製造した。
【００９９】実施例１０９〜１１８
【化９９】
【０１００】実施例１０９
【化１００】 実施例６９（実施例７９〜８８、変法Ｂ参照）からアセ
トニド４００mg（０.４５mmol）を無水ＴＨＦ４０mlに
溶解しトリエチルアミン０.１２ml（０.９０mmol）を加
えて混合物を０℃に冷却した。エチルクロロホルメート
０.０７ml（０.６８mmol）を加えて混合物を１５分撹拌
した。次いで０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ml中
のタウリン１６０mg（１.３mmol）の溶液を滴下して加
えた。混合物を室温まで温めてさらに１時間撹拌した。
混合物を水中に注ぎ入れ２Ｎ塩酸で酸性として酢酸エチ
ルを用いて３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し蒸発させた。残留物をＴＨＦ５０mlに溶解
し、０.１Ｎ塩酸１０mlを加えて混合物を室温で４時間
撹拌した。それを水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽
出して合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール ７：３）にかけ、“実
施例１０９”の化合物２７０mg（０.２８mmol、６２
％）を得た。 Ｃ52Ｈ86Ｎ2Ｏ12Ｓ（９６２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：９６９（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【０１０１】実施例１１０〜１１８ “実施例１１０〜１１８”の化合物は、１０９と同様に
して得られた。
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】
【表１４】
【０１０４】
【表１５】 相当するナトリウム塩を、実施例８９〜９８と同様にし
て“実施例１０９〜１１８”から製造した。
【０１０５】Ｗ−Ｘ−Ｇ、Ｗ＝モデルペプチド（Ｄ−ア
ラニルペプチド）。 胆汁酸に結合するモデルペプチドの調製 実施例２１の化合物への結合に使用されたＮ−末端を保
護したＤ−アラニルペプチド（保護基、例えばベンジロ
キシカルボニルまたはＢｏｃ：第３ブチロキシカルボニ
ル）またはそれらの活性エステルをペプチド化学で一般
に慣用の方法（例えば、ハウベン−ワイル、第１５／１
および１５／２巻）によって調製され、特性付けがされ
た。Ｎ−末端を保護したオリゴ−Ｄ−アラニルペブチド
は胆汁酸誘導体のアミノ官能基に、それらの活性化エス
テルの形で、例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド(Ｏ
Ｓｕ)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＯＢ
ｔ)エステルとしてか、またはラセミ化禁止試薬、例え
ばＮ−ヒドロキシサクシンイミド(ＨＯＳＵ)または１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)の添加をした
縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の助
けによる何れかにより結合された。
【０１０６】ペブチドの保護基および胆汁酸誘導体のメ
チルエステル基は、次いで取り除かれることになり、こ
こで使用された正規な保護基戦略によりＮ−末端保護基
は、例えば水素添加（Ｚ）または酸分解（Ｂｏｃ）によ
り除去することができ、一方胆汁酸誘導体のメチルエス
テル基は加水分解されるのである。また部分的に保護さ
れた胆汁酸−ペブチド共役結合の合成もまた可能であ
る。各中間体および最終生成物は、一般にカラムクロマ
トグラフィーによって精製され薄層クロマトグラフィー
および1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトロスコピィで特性付けが
された。
【０１０７】実施例１１９〜１２１
【化１０１】
【０１０８】実施例１１９ Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＧＳ−
ＯＣＨ3 “実施例２１”の化合物４８５mg（１.０４mmol）およ
びＺ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＳｕ ４６７mg（１.
１４mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解して混合物を
室温で１.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、
固形残留物９３０mgが得られ、これをシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけた（５０×２cm、Matrex、シリ
カゲル７０〜２００μm）。溶出剤：ジクロロメタン／
メタノール／酢酸、８５：１０：５。フラクション３お
よび４に所望の生成物が含まれていた。フラクション４
はなおＮ−ヒドロキシサクシンイミドを含有している
が、これは溶媒を除去した後、残留物を水または高度に
希釈した塩酸と共に摩砕することによって除去される。
両方のフラクションを合体した後、“実施例１１９”の
化合物４５０mg（５７％）を白色固体として得た。 Ｒf（ジクロロメタン／メタノール／酢酸 ８５：１０：
５）：０.７６。 Ｒf（ｎ−ブタノール／酢酸／水 ４０：４０：１０）：
０.８９。
【０１０９】実施例１２０ Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＧＳ−
ＯＣＨ3 Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＧＳ−
ＯＣＨ3の２８０mg（０.３７mmol）をメタノール５mlに
溶解した。反応容器は、数回不活性ガスでフラッシュさ
れ水素添加触媒２８mg（Ｐｄ／Ｃ，１０％）を加えて混
合物を室温で３時間水素添加した。上述の時間の後、薄
層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／
酢酸 ８５：１０：５）によれば出発原料はもはや存在
してはいなかった。反応混合物をメンブレン−フィルタ
ー（SchleicherおよびSchuell,ＲＣ ５８, ０.２μm）
で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発さ
せ、ジエチルエーテルを２回残留物に加えて（抽出し）
混合物を再びロータリーエバポレーターにより蒸発させ
た。薄黄色の粉末固体２２５mg（９８％）が得られ、こ
れをメタノール中に取り上げ活性炭を加えて１０分室温
で撹拌した。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、乾燥後、
“実施例１２０”の化合物１９０mg（８３％）を白色粉
末として得た。 Ｒf（ｎ−ブタノール／酢酸／水 ４０：４０：１０）：
０.５５。
【０１１０】実施例１２１ Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＧＳ−
ＯＨ Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＧＳ−
ＯＣＨ3１２０mg（０.１９mmol）をメタノール２mlに溶
解し、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlを室温で滴
下して加えて混合物を同温度で４時間撹拌した。次いで
反応溶液を２Ｎ塩酸水溶液でpH３に調節し、ロータリー
エバポレーターで蒸発させて乾固にまでした。残留物を
少量のエタノールで摩砕し不溶物質を濾去した。濾液を
乾固するまで蒸発させ、エーテルおよびペンタンでそれ
ぞれについて１回ずつ摩砕し濾過し乾燥させた。“実施
例１２１”の化合物１０７mgが白固体として得られた
（なお約１０％の塩化ナトリウムを含有する）。収率：
８５％ Ｒf（ｎ−ブタノール／酢酸／水 ４０：４０：１０）：
０.５４。 “実施例１２２”の化合物は、実施例１２１と同様にし
て得られた。
【０１１１】実施例１２２ Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＧＳ−
ＯＨ Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
【０１１２】実施例１２３
【化１０２】 ａ） メチレンクロリド５ml／トリエチルアミン１ml中
の実施例２１の化合物１.０４ｇ（２.２３mmol）を０℃
でメチレンクロリド２５ml中の酸塩化物（相当するカル
ボン酸からチオニルクロリド／触媒量のＤＭＦと２時間
還流して反応させて調製）の５００mgに０℃で滴下して
加えた。次いで混合物は室温で２時間撹拌された。反応
混合物を水中に注ぎ入れて水層をメチレンクロリドで３
回抽出した。合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で１回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除
去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル
／メタノール＝１５：１）により３１４mgを得た。 ｂ) ａ）工程によって得た生成物１００mg（１.４９mmo
l）を２０mlのエタノールに溶解して１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液４mlと共に一晩撹拌した。中和するため、塩
酸４mlを加え混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合
一有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去して“実施例１２３”の
化合物、８９.１mgを得た。 Ｃ36Ｈ55Ｎ3Ｏ8（６５７）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：６６４（Ｍ＋Ｌｉ＋）。
【０１１３】実施例１２４
【化１０３】 “実施例１２４”の化合物は、実施例１２３と同様にし
て得られた。 Ｃ33Ｈ48Ｎ2Ｏ8（６００）；ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：６０７（Ｍ＋Ｌｉ＋)，６１３(Ｍ＋２Ｌ
ｉ−Ｈ)+，６１９(Ｍ＋３Ｌｉ−２Ｈ)+。 実施例７１のラクトン成分製造のため操作はＤＥ３,１
８９,９９９に従った。
【０１１４】４(Ｒ）−ヒドロキシ−６(Ｓ)−〔（２,４
−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェ
ノキシメチル〕テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 工程１ ２,４−ジイソプロピルフェノール ３,５−ジイソプロピル−２−ヒドロキシ安息香酸(XI)
１４５ｇ（０.６５モル）、キノリン５４０ml（５８８
ｇ、４.５５モル）および銅クロマイト（２ＣｕＯ・Ｃ
ｒ2Ｏ3）７.５ｇ（０.０２４モル）から得た混合物を１
９０℃（外部温度２２５℃）で２時間撹拌する。それを
約１０℃に冷却し、半濃縮塩酸約１リットルを使用して
pH１〜２の酸性にしついでさらに冷却し、トルエンを用
いて抽出し、抽出物を２Ｎ塩酸、水次いでＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄する。それを乾燥し、濾過し、濃縮し、つい
で高真空下で蒸留する。標記化合物XIII １０５ｇが淡
黄色油状物として得られる。b.p.８１〜８４℃／０.２
トル。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.２０(６Ｈ，ｄ)；１.２
５(６Ｈ，ｄ)；３.００(２Ｈ，２×７重線)；４.１０
(１Ｈ，ｓ，ｂｒ)；６.５０〜７.００(３Ｈ，ｍ）。
【０１１５】工程２ ２,４−ジイソプロピル−６−ブロモフェノール 氷酢酸９００ml中に溶解した２,４−ジイソプロピルフ
ェノール１０２.３ｇ（０.５７モル）の溶液に鉄粉末１
ｇ次いで臭素１０１ｇ（３２.２ml、０.６３モル）を９
５℃で９０分かけて加える。この混合物を１００℃でさ
らに１時間撹拌しついで冷却し、その反応混合物をトル
エンと水との間に分配し、トルエン相をＮａＨＣＯ3溶
液で洗浄する。それを乾燥し、濾過しついで濃縮し、残
留物を高真空中で蒸留する。標記化合物１２５ｇが淡黄
色油状物として得られる。b.p.８５℃／０.１５トル。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.２０(６Ｈ，ｄ)；１.２
５(６Ｈ，ｄ)；２.８０(１Ｈ，７重線)；３.２５(１
Ｈ，７重線)；５.３３(１Ｈ，ｓ)；６.８７〜７.２０
(２Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(７０ｅＶ)：ｍ／ｅ＝２５６／２５８(Ｍ+)，２４
１／２４３(Ｍ+−ＣＨ3）。
【０１１６】工程３ １−ベンジルオキシ−２,４−ジイソプロピル−６−ブ
ロモベンゼン 前記ブロモフェノール１２４ｇ（０.４８モル）、ベン
ジルクロライド９１.５２ｇ（０.７２モル）および２−
ブタノン２リットル中に懸濁した炭酸カリウム１６６.
５ｇ（１.２モル）から得た懸濁液を２４時間加熱還流
する。この混合物を冷却し、無機固形物を吸引濾過し、
濾液を真空中で濃縮し、残留物をトルエンと水との間に
分配する。トルエン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、濾液しついで濃縮する。残留物をシクロヘ
キサン／トルエン ９：１を用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかける。標記化合物１５５ｇが無色油
状物として得られる。少量のベンジルクロライドを高真
空中で除去する。精製はまた蒸留によって行うことがで
きる（b.p.１５０℃／０.１５トル）。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.１８(６Ｈ，ｄ)；１.２
２(６Ｈ，ｄ)；２.８０(１Ｈ，７重線)；３.３２(１
Ｈ，７重線)；４.９０(２Ｈ，ｓ)；６.９３〜７.６０
(７Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(７０ｅＶ)：ｍ／ｅ＝３４６／３４８(Ｍ+)，２６
７，２５４／２５６，９１。
【０１１７】工程４ １−ベンジルオキシ−２,４−ジイソプロピル−６−ｐ
−フルオロフェニルベンゼン グリニヤード化合物を、無水ＴＨＦ１２０ml中で前記工
程３からのプロマイド４８.６２ｇ（０.１４モル）およ
びＭｇ片３.５３ｇ（０.１４７モル）を約６０℃で１時
間処理することにより製造する。このグリニヤード溶液
を、無水ＴＨＦ１４０ml中に溶解した４−フルオロヨー
ドベンゼン３１.０８ｇ（０.１４モル）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)３.２３
ｇ（２.８ミリモル）の溶液に迅速に加える。内部温度
は１５分の間に５５〜６０℃に上昇する。７分後に沈殿
が生成する。この混合物を５０〜５８℃で１時間撹拌
し、室温で一夜放置しついでエーテルと１Ｎ塩酸との間
に分配し、エーテル相を１Ｎ塩酸、水次いで飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で洗浄する。それを乾燥し、濾過しついで濃
縮する。必要により、生成物をシクロヘキサン／トルエ
ン ４：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりまたは蒸留により精製する（b.p.１８０℃／０.
３トル）。標記化合物４９.３ｇが無色固形物として得
られる。m.p.６５〜６７℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.３０(１２Ｈ，ｄ)；２.
９５(１Ｈ，７重線)；３.４５(１Ｈ，７重線)；４.４０
(２Ｈ，ｓ)；６.９０〜７.８０(１１Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(ＣＩ)：ｍ／ｅ＝３６３(Ｍ＋Ｈ+)，３６２(Ｍ+)，
２８５，２６３。
【０１１８】工程５ ２,４−ジイソプロピル−６−フルオロフェニルフェノ
ール 酢酸エチル１リットルおよび氷酢酸１００ml中に溶解し
た前記工程４からのベンジルエーテル４９.３ｇ（０.１
３６モル）の溶液に１０％Ｐｄ／炭素４ｇを加え、その
混合物を水素雰囲気中で２０分間振盪する（Ｈ2の吸収
が激しい）。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残留物をト
ルエン中に数回取り入れ、その溶液をそれぞれ真空中で
濃縮する。標記化合物３４.４ｇが無色油状物として得
られる。b.p.１１５℃／０.１トル。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ)：δ１.２５(６
Ｈ，ｄ)；１.２９(６Ｈ，ｄ)；２.８７(１Ｈ，７重
線)；３.３１(１Ｈ，７重線)；４.９５(１Ｈ，ｓ,ｂ
ｒ)；６.８８(１Ｈ，ｄ)；７.０８(１Ｈ，ｄ)；７.１８
(２Ｈ，ｍ)；７.４５(２Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(７０ｅＶ)：ｍ／ｅ＝２７２(Ｍ＋)，２５７(Ｍ+−
ＣＨ3)。
【０１１９】工程６ ６(Ｓ)−｛（２,４−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフェニル）−フェノキシメチル｝−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−２(Ｒ,Ｓ)−メトキシ−４(Ｒ)−（ｔ−ブ
チルジフェニル−シリルオキシ）−２Ｈ−ピラン 無水ＤＭＳＯ中に懸濁した炭酸カリウム２７.６ｇ（０.
２モル）およびスパチュラ１杯分のヒドロキノンの懸濁
液に前記工程５からのフェノール２７.２ｇ（０.１モ
ル）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に
無色ＤＭＳＯ ２５０ml中に溶解した６(Ｓ)−ヨードメ
チル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(Ｒ,Ｓ)−メトキ
シ−４(Ｒ)−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−
２Ｈ−ピラン（製造についてはＥＰ−Ａ ０,２１６,１
２７、Ｒ7＝ｔ−ブチルジフェニルシリルを参照）５６
ｇ（０.１１モル）から得た溶液を加える。この混合物
を内部温度５０〜５５℃で４時間撹拌する。ＴＬＣ（シ
リカゲル、第１展開はシクロヘキサン／酢酸エチル
９：１を使用、第２展開はシクロヘキサン／酢酸エチル
１５：１を使用）は沃化物（Ｒf ０.５）、いくらかの
残留出発フェノール（Ｒf０.７）および主として式Ｖの
生成物（Ｒf ０.６）の完全な変換を示す。反応混合物
を冷却させ、エーテルと半飽和塩化ナトリウム溶液との
間に分配する。水性相をエーテルを用いて再び抽出す
る。合一した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで濃縮する。粗生成物
を、トルエン／シクロヘキサン ２：１、次に１００％
トルエン／酢酸エチル ３０：１を用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーにかける。標記化合物５１ｇが無
色樹脂として得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.１０(９Ｈ，ｓ)；１.２
８(１２Ｈ，ｄ)，１.４〜２.２(４Ｈ，ｍ)；２.９３(２
Ｈ，２×７重線)；３.４０(２Ｈ，ｍ)；３.５２(３Ｈ，
ｓ)；３.９７〜４.４０(２Ｈ，qui＋ｍ)；４.８７(１
Ｈ，ｄｄ)；６.８７〜７.９０(１６Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(ＣＩ)：ｍ／ｅ＝６５４(Ｍ＋)，５９７(Ｍ+−ter
t.−Ｂｕ)，５３９，５１９，３２３，２８３，１３
５，１２７。
【０１２０】工程７ ６(Ｓ)−｛（２,４−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフェニル）−フェノキシメチル｝−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−２(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−４(Ｒ)−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−２Ｈ−ピラン ＴＨＦ３リットル、水３リットルおよび氷酢酸４.２リ
ットル中に溶解した前記工程６からのラクトールエーテ
ル４０.２ｇ（６１.４ミリモル）より得た溶液を８０〜
８５℃（外部温度）で２４時間撹拌する。溶媒を真空中
で除去し、残留物をトルエンを用いて３回真空中で蒸発
する。シクロヘキサン／酢酸エチル １２：１を用いる
シリカゲル２リットルでのクロマトグラフィーより標記
化合物３３.４ｇ（収率８５％）が無色無定形粉末とし
て得られる。 ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｅ＝６４０(Ｍ＋)，５１９，３６
７，３２３，２８３，２７１，２５７。
【０１２１】工程８ ６(Ｓ)−｛（２,４−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフェニル）−フェノキシメチル｝−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−４(Ｒ)−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−２Ｈ−ピラン−２−オン 無水メチレンクロライド２.５リットル中に溶解した前
記実施例７からのラクトール３３.４ｇ（５２.１ミリモ
ル）および沃化テトラブチルアンモニウム１９.２５ｇ
（５２.１ミリモル）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミ
ド４６.９ｇ（２０８.４ミリモル）を撹拌および冷却下
に加える。光線を排除して窒素下でこの混合物を１０℃
で１時間次に室温で２０時間撹拌する。反応溶液を水、
次にＮａＨＳＯ3溶液で２回次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、乾燥し、濾過し、ついで濃縮する。残留物を少量
のメチレンクロライド中に溶解し、シクロヘキサン／酢
酸エチルを用いてシリカゲルで濾過する。標記化合物３
２.１ｇが無色樹脂として得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ)：δ１.０６(９
Ｈ，ｓ)；１.２３(６Ｈ，ｄ)，１.２６(６Ｈ，ｄ)；１.
５９(２Ｈ，ｍ)；２.４１(１Ｈ，ｄｄ)；２.５９（１
Ｈ，ｄｍ)；２.９０(１Ｈ，７重線）；３.３６（１Ｈ，
７重線)；３.４８(２Ｈ，ＡＢＸのＡＢ)；４.２９(１
Ｈ，qui)；４.８０(１Ｈ，ｍ)；６.９６(１Ｈ，ｄ)；
７.０３(２Ｈ，ｍ)；７.１０(１Ｈ，ｄ)；７.３６〜７.
５２(８Ｈ，ｍ)；７.５８〜７.７３(４Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(７０ｅＶ，７０℃)：ｍ／ｅ＝６３８(Ｍ＋)，５８
１(Ｍ+−tert.−Ｂｕ)，５３９，(５８１−プロペン)，
２８３，１９９。
【０１２２】工程９ ４(Ｒ)−ヒドロキシ−６(Ｓ)−〔（２,４−ジイソプロ
ピル−６−ｐ−フルオロフェニル）−フェノキシメチ
ル〕−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン テトラヒドロフラン１.５リットル中に溶解した前記工
程８からのシリル化合物３１.０ｇ（４８.５ミリモル）
の溶液（塩基性Ａｌ2Ｏ3で濾過した）に氷酢酸１１.６
５ｇ（１９４ミリモル）次にフッ化テトラブチルアンモ
ニウム３水化物４５.９２ｇ（１４５.５ミリモル）を加
える。この混合物を室温で２０時間撹拌する。溶媒を真
空中で除去し、残留物を直ちにエーテルと水との間に分
配する。水性相をエーテルで２回以上抽出する。合一し
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮する。残留物をトルエ
ン中に取り入れついで真空中で濃縮する。粗生成物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲル２
kgでのクロマトグラフィーにかける。標記化合物１５.
７ｇ（収率８１％）が無色固形物として得られる。m.p.
１４５〜１４７℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ)：δ１.２５お
よび１.２７(１２Ｈ，２×ｄ)；１.６７(１Ｈ，ｓ，ｂ
ｒ)；１.７６(１Ｈ，ｄｔｄ)；１.８７(１Ｈ，ｄｄ
ｄ)；２.５８(１Ｈ，ｄｄｄ)；２.６９（１Ｈ，ｄｄ)；
２.９１(１Ｈ，７重線)；３.３９（１Ｈ，７重線)；３.
５４(２Ｈ，ＡＢＸのＡＢ)；４.３８(１Ｈ，qui)；４.
６８(１Ｈ，ｍ)；６.９７(１Ｈ，ｄ)；７.１０(３Ｈ，
ｄ＋ｍ)；７.５１(２Ｈ，ｍ)。 ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｅ＝４００(Ｍ＋)，２５７。
【０１２３】ドイツ特許第３,９２９,９１３号明細書記
載の手法による実施例７３のためのラクトン成分の製造
方法を以下に示す。 工程１ ２−ブロモ−６−イソプロピルフェノール 水２リットル中に溶解した水酸化ナトリウム４７０ｇの
溶液に臭素１９８.１ml（３.８５モル）を−５〜０℃で
滴加した。この混合物を上記温度でさらに１０分間撹拌
した。得られた次亜臭素酸ナトリウム溶液を、水５０ml
中に溶解した４０％ジメチルアミン水溶液（４.１１モ
ル）４６４ｇの溶液に−５〜０℃で滴加した。混合物を
さらに３０分撹拌しついで有機相を分離し、水性相をメ
チレンクロライド７５０mlずつで２回抽出した。合一し
た有機相を硫酸マグネシウム暫時乾燥しついで濾過し
た。濾液を、メチレンクロライド９００ml中に溶解した
オルト−イソプロピルフェノール５００ｇ（３.６７モ
ル）の溶液に−１０℃で滴加した。濾液を約２／３を加
えた後に固形物が生成し、反応混合物は粘稠性になり、
撹拌が困難になった。メチレンクロライド５００mlを−
１０℃で加え、その混合物をさらに１時間撹拌した。固
形物を吸引濾去し、少量の冷メチレンクロライドで洗浄
し、２Ｎ硫酸１.５リットル中に懸濁しついで全ての固
形物が油状物に変わるまで室温において撹拌した。有機
相を分離し、水性相をメチレンクロライドで抽出した。
合一した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
そして溶媒を真空中で除去した。残留物を水流真空中３
０cmのビグローカラムに通して蒸留した。無色油状物３
９１.７ｇ（１.８２モル）が得られた。b.p.１２２〜１
２４℃／２１トル、収率４９.６％。 ＮＭＲ(６０ＭＨｚ)：δ＝１.２０(ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)；
３.２３(７重線，１Ｈ，ＣＨ)；５.４２(ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ)；６.４〜７.２(ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ)。
【０１２４】工程２ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−６−イソプロピルフェ
ノール ａ) マグネシウム片１８.７ｇ（０.７７モル）にヨウ素
結晶３個を加え、ヨウ素蒸気がフラスコ中に見えるよう
になるまでその添加個所をホットエア器（RFon）で加熱
した。混合物を室温に冷却し、無水ＴＨＦ２０mlを加え
た。ｐ−ブロモフルオロベンゼン１３１.３ｇ（０.７５
モル）を５００ml滴下漏斗中に注ぎ、これの約２mlを反
応フラスコに加えた。反応混合物の茶色は急速に消失
し、急に熱が発生して還流が行われた。この反応混合物
に直ちにさらに別の無水ＴＨＦ５０mlを加え、滴下漏斗
中のｐ−ブロモフルオロベンゼンをＴＨＦ ２００mlで
希釈した。次にこの溶液を温和な還流が維持されるよう
な方法で滴加した。この反応混合物を引続きさらに１時
間還流下で加熱しついで５０℃に冷却した。 ｂ) 第２フラスコ中において、無水ＴＨＦ １５０mlに
溶解した２−ブロモ−６−イソプロピルフェノール５
２.０ｇ（０.２４モル）の溶液から２０分間窒素を通す
ことによって溶解酸素を追い出した。酸素接触を最小に
しつつテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム(０)１.７ｇ（１.５ミリモル）を加えた。次に前記工
程ａ）からのグリニヤード溶液を窒素圧の下でダブルニ
ードル（RFlex-needle, Aldrich社製）によりこの溶液
に移したところ熱が発生した。この移動速度は温和な還
流が保持されるような方法で選択された。次にこの混合
物をさらに６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、
氷５００ｇ／濃塩酸１００ml上に注いだ。有機相を分離
し、水性相をエーテル１０mlずつで３回抽出した。合一
した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄し
ついで乾燥し、溶媒を除去した。残留物をポンプ真空中
で３０cmビグローカラムに通して蒸留した。前蒸留（３
０〜６５℃／０.２トル）の後に純粋な生成物（b.p.１
０７〜１０９℃／０.５トル）が無色油状物として蒸留
され、この油状物は受け器中およびまた一部では蒸留橋
中でさえにおいても結晶化した（m.p.４４〜４６℃）。
該橋の遮断を回避するために、これは約５０℃で温度調
整された。標記化合物３７.８ｇ（１６４ミリモル）が
得られた。これは理論収率の６８.４％であった。ＧＣ
分析（３０ｍ溶融シリカカラムＤＢ−５“ポリジフェニ
ルジメチルシロキサン”、層の厚さ０.２５μm、内径
０.３２mm、１８０℃、インジェクター２４０℃、Ｈ2１
バール）：ｔret：４.４６分；純度＞９９.９％。 ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ)：δ＝１.２８(ｄ，６Ｈ，Ｃ
Ｈ3)；３.３２(７重線，１Ｈ，ＣＨ)；５.０８(ｓ，１
Ｈ，ＯＨ)；６.９〜７.５(ｍ，７Ｈ，芳香族−Ｈ)。 ＭＳ(ＤＣＩ，イソブタン)：ｍ／ｅ＝２３１(Ｍ＋
Ｈ+)，２３０(Ｍ+)，２１５(Ｍ+−ＣＨ3)。
【０１２５】工程３ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−チオシアナト−６
−イソプロピルフェノール メタノール２００ml中に懸濁したチオシアン酸ナトリウ
ム７０.９ｇ（８３８ミリモル、５.０当量）の懸濁液を
室温で２０分間撹拌した。２−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−６−イソプロピルフェノール４０.０ｇ（１７３.
８ミリモル、１.０当量）を加え、混合物を２０分間撹
拌した。臭素１４.３２ml（２７７.８ミリモル、１.６
当量）をメタノール５０ml中に溶解し（発熱を伴う）、
この溶液を先の反応溶液に１５〜２０℃で２０分かけて
滴加した。反応混合物は黄変し、フェノールが完全に溶
解した。この反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ
（トルエン／シクロヘキサン １：１）は出発物質（Ｒf
＝０.５４）が完全に変換したことを示した。標記化合
物（Ｒf＝０.３２）の外に、出発物質（Ｒf＝０.５４）
と一緒にクロマトグラフされるが、その相異なる着色の
ために区別されうる対応するｐ−ブロモ化合物の少量の
みが不純物として生成した。反応混合物を氷４００ｇ／
２Ｎ塩酸４００ml上に注ぎついでトルエン２００mlずつ
で４回抽出した。抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、濾過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
しついで真空中で濃縮した。残留した黄色固形物を熱シ
クロヘキサン５００ml中に溶解し、活性炭５ｇを加え
た。次に混合物を還流下で５分間加熱し、熱懸濁液を真
空中で濾過した。濾去した活性炭を引続き熱シクロヘキ
サン２０mlで洗浄した。ほぼ無色の濾液を徐々に冷却
し、ついでさらに１２時間１０℃に冷却した。無色結晶
（標記化合物）を吸引濾去し、真空乾燥した。４７.６
ｇ（１６５.７ミリモル）の収量は９５.３％に相当す
る。m.p.９４.５〜９６℃。 ＮＭＲ(６０ＭＨｚ)：δ＝１.２６(ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)；
３.３２(７重線，１Ｈ，ＣＨ)；５.４６(ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ)；７.０〜７.６(ｍ，６Ｈ，芳香族−Ｈ)。 ＭＳ(ＤＣＩ，イソブタン)：ｍ／ｅ＝２８８(Ｍ＋
Ｈ+)，２７２(Ｍ+−ＣＨ3)，２６１。
【０１２６】工程４ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−（ｐ−フルオロフ
ェニルチオ）−６−イソプロピルフェノール ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ
溶液（１００ml）を前記工程２のようにして製造した
〔マグネシウム３.１１ｇ（１２８ミリモル）およびｐ
−ブロモフルオロベンゼン２２.０ｇ（１３.８ml、１２
６ミリモル）から〕。ＴＨＦ５０ml中に溶解した２−
（ｐ−フルオロフェニル）−４−チオシアナト−６−イ
ソプロピルフェノール（前記工程３から）６.０４ｇ
（２１ミリモル）の溶液を５０℃で滴加し、その混合物
を４０〜５０℃でさらに２時間撹拌した。この混合物を
冷却し、氷冷２Ｎ塩酸５００ml中に注いだ。それをエー
テル２００mlで３回抽出した。合一した抽出物を塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥しついで溶媒を真空中で除
去した。残留した油状物（標記化合物）（７.５ｇ、２
１ミリモル、収率約１００％）はＴＬＣ（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル ９：１）および1Ｈ−ＮＭＲによれば純
粋であった。 ＮＭＲ(６０ＭＨｚ)：δ＝１.２５(ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)；
３.３１(７重線，１Ｈ，ＣＨ)；５.２２(ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ)；６.８〜７.８(ｍ，１０Ｈ，芳香族−Ｈ)。 ＭＳ(ＤＣＩ，イソブタン)：ｍ／ｅ＝３５７(Ｍ＋
Ｈ+)，３５６(Ｍ+)。
【０１２７】工程５ ｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｓ)−６−メチルスルホニルオキシ
−３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシ
ヘキサノエート 無水メチレンクロライド１.７リットルおよび無水ピリ
ジン１.７リットル中に溶解したtert−ブチル(３Ｒ,５
Ｓ)−６−ヒドロキシ−３,５,０−イソプロピリデン−
３,５−ジヒドロキシヘキサノエート（ＥＰ−Ａ ０,３
１９,８４７参照）１７５.７ｇ（６７６ミリモル）の溶
液にメタンスルホニルクロライド１１６.２ｇ（１.０１
モル、１.５当量）を０〜５℃で滴加した。この反応混
合物を氷冷下で９０分間撹拌し、次に真空中３０℃で濃
縮し、ついでトルエン中に取り入れた後に真空蒸留によ
って多くの残留ピリジンを除去した。残留物をトルエン
中に取り入れ、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し次に乾燥
し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留した油状物は
室温で数分以内に実質的に完全に結晶化した。結晶を吸
引濾去し、吸引濾過器上で粉砕し、冷石油エーテルで洗
浄しついで真空乾燥した。無色固形物１９２.０ｇ（５
６８ミリモル）が得られた。m.p.７５〜７６℃。濾液を
濃縮し、結晶を吸引濾去しついで少量の冷石油エーテル
で洗浄して僅かに不純な生成物をさらに３４.８ｇ（１
０３ミリモル）を得た。m.p.６９〜７３℃。標記化合物
の全収量：２２６.８ｇ（６７１ミリモル、９９.３
％）。 ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2)：δ＝１.１８〜１.
３３(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2，軸結合)；１.３６(ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3)；１.４２(ｓ，９Ｈ，tert-Bu)；１.４６(ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3)；１.５６(ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ2，equat.)；
２.３６（ＡＢＸ系のＡＢ部．２Ｈ，ＣＨ2)；３.０３
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−ＳＯ2)；４.０９〜４.２３(ｍ，３
Ｈ，ＯＣＨ2およびＯ−ＣＨ)；４.２４〜４.３７(ｍ，
１Ｈ，ＯＣＨ)。 ＭＳ(ＤＣＩ，イソブタン)：ｍ／ｅ＝２８３(Ｍ＋Ｈ+−
＞＝)。
【０１２８】工程６ ｛２,２−ジメチル−４(Ｓ)−〔（２−ｐ−フルオロフ
ェニル−４−ｐ−フルオロフェニルチオ−６−イソプロ
ピル）−フェノキシメチル〕−６(Ｒ)−tert−ブトキシ
カルボニルメチル｝−１,３−ジオキソラン 乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＴ）２５ml中
に溶解した２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ｐ−
（フルオロフェニルチオ）−６−イソプロピルフェノー
ル（工程４）４.０ｇ（１１.２ミリモル）の溶液に粉末
状炭酸カリウム２.０２ｇ（１４.６ミリモル、１.３当
量）およびクラウンエーテルの１８−クロウン−６（Al
drich社製）約１０mgを加えた。この懸濁液を室温で２
０分間撹拌し、次にtert−ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−
メチルスルホニルオキシ−３,５,０−イソプロピリデン
−３,５−ジヒドロキシヘキサノエート（工程５）４.５
５ｇ（１３.５ミリモル、１.２当量）を加え、その混合
物を７５〜８０℃で２日間撹拌した。反応混合物は黒ず
んだ色に変化し、より粘稠性になった。それをリン酸二
水素ナトリウム溶液２００ml中に注ぎ、エーテル数回抽
出した。合一した抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥しついで真空中で濃縮して茶色がかった油状
物８.６４ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル １０：１および１pptのトリエ
チルアミン）により淡黄色の粘稠性油状物（標記化合
物）４.９６ｇ（８.２８ミリモル、７４.０％収率）が
得られた。 ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6)：δ＝０.９８〜１.０７
(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１.１９＋１.２０(２×ｄ，６Ｈ，
ＣＨ(ＣＨ3)2)；１.３８(ｓ，９Ｈ，tert-Bu)；１.３９
＋１.４１(２×ｓ，６Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3)2)；２.１２(ｄ
ｄ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2)；２.４２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ2
ＣＯ2)；３.２７(ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2)；３.３７(ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2)；３.６５(７重線，１Ｈ，ＣＨ
(ＣＨ3)2)；３.６５〜３.７６(ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ)；
４.１０〜４.２１(ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ)；６.６０＋６.
８２(ＡＡ′ＢＢ′系，４Ｈ，芳香族Ｈ)；７.１２〜７.
１８(ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ)；７.２２〜７.２９(ｍ，３
Ｈ，芳香族Ｈ)；７.４５(ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ)。 ＭＳ(ＤＣＩ，イソブタン)：ｍ／ｅ＝５９８(Ｍ+），５
４３(Ｍ＋Ｈ+−＞＝)，４８５。
【０１２９】工程７ tert−ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−
〔（２−ｐ−フルオロフェニル−４−ｐ−フルオロフェ
ニルチオ−６−イソプロピル）フェノキシ〕ヘキサノエ
ート 前記工程６からアセトニド４.４７ｇ（７.４７ミリモ
ル）の溶液をテトラヒドロフラン５０ml、エタノール５
０mlおよび２Ｎ塩酸５ml中で室温において１６時間撹拌
した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）
は出発物質（Ｒf＝０.７８）がほぼ定量的に生成物（Ｒ
f＝０.５９）に変換したことを示した。この反応混合物
を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎついでエーテルで
数回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物（茶色がか
った油状物４.４６ｇ）をカラムクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製し
て標記化合物３.３７ｇ（６.０３ミリモル）を無色油状
物として得た（収率８０.８％）。 ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6)：δ＝１.１−約１.４
(ｍ，強い単線により一部分おおわれている，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2)；１.１８(ｄ，６Ｈ，ＣＨ(ＣＨ3)2 )；１.３１
(ｓ，９Ｈ，tert-Bu)；２.００(ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ2−Ｃ
Ｏ2)；２.１３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ2)；３.１５
(ｓ，幅広，１Ｈ，ＯＨ)；３.３６(ＡＢＸ系のＡＢ部，
２Ｈ，ＯＣＨ2)；３.５２（ｓ，幅広，１Ｈ，ＯＨ)；
３.５６(７重線，１Ｈ，ＣＨ(ＣＨ3)2)；３.７６〜３.
９６(ｍ，２Ｈ，２×ＣＨＯＨ)；６.６１＋６.７９(Ａ
Ａ′ＢＢ′系，４Ｈ，芳香族Ｈ)；７.１４〜７.２７
(ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ)；７.４５(ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ,３−ＮＢＡ)：ｍ／ｅ＝５５８(Ｍ+),５１
９，５０３(Ｍ+−＞＝＋Ｈ+)，３５６（フェノール組成
ブロックのＭ+)。
【０１３０】工程８ ４(Ｒ)−ヒドロキシ−６(Ｓ)−〔（２−ｐ−フルオロフ
ェニル−４−ｐ−フルオロフェニルチオ−６−イソプロ
ピル）フェノキシメチル〕−３,４,５,６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン メチレンクロライド２０ml中に溶解したtert−ブチルエ
ステル（工程７）５.５９ｇ（１０.０ミリモル）の溶液
にトリフルオロ酢酸５mlを滴加した。この反応混合物を
室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸
エチル １：１）は上記tert−ブチルエステル（Ｒf＝
０.３７）がラクトン（Ｒf＝０.１２）およびごく少量
の非極性不純物に定量的に変換したことを示した。この
反応混合物を炭酸水素ナトリウム粉末で部分的に中和し
次に炭酸水素ナトリウム粉末で中性にしついで水中に注
ぎ、エーテルで数回抽出した。合一した有機相を炭酸水
素ナトリウム溶液次に塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシクロヘキサン
／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーにかけて無色固形物（標記化合物）
３.８８ｇ（８.０ミリモル、８０％収率）を得た。m.p.
１７０〜１７２℃。 ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ)：δ＝１.３０＋１.３２(２×
ｄ，６Ｈ，ＣＨ(ＣＨ3 )2)；１.７２〜１.９４(ｍ，３
Ｈ，ＣＨ2およびＯＨ)；２.６７(ＡＢＸ系のＡＢ部，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2)；３.４７(７重線，１Ｈ，ＣＨ(ＣＨ3)
2)；３.５９(ＡＢＸ系のＡＢ部，２Ｈ，ＯＣＨ2)；４.
４０(ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ)；４.７２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ
−ＯＣＯ)；６.８０〜７.５５(ｍ，１０Ｈ，芳香族
Ｈ)。 ＭＳ(ＤＣｌ，イソブタン)：ｍ／ｅ＝４８４(Ｍ+），４
６７(Ｍ+−ＯＨ)。
【化１０４】
【０１３１】薬理データ 薬理作用物−胆汁酸複合物の器官選択性作用 クロラムブチルすなわち〔４−（ビス−（２′−クロロ
エチル）−アミノフェニル）〕酪酸は悪性腫瘍治療用の
静細胞因子剤である。クロラムブチルは主に腎臓を介し
て排出される。胆汁酸へのクロラムブチルの共有結合に
よってクロラムブチルの肝臓特異性作用は達成される。
それは下記の各実験によって説明されるとおりである。 １．肝細胞における胆汁酸用結合タンパク質とのクロラ
ムブチル−胆汁酸複合物の相互作用 胆汁酸は肝実質細胞により門脈の血液から吸収されそし
て再び胆汁中に排出される。該血液および肝細胞の胆汁
側への各膜を通る胆汁酸の輸送、種々の細胞機能質例え
ばミトコンドリア、内質細網等中における胆汁酸の輸送
および肝細胞の細胞質中における輸送は、胆汁酸用の種
々の特異性結合タンパク質によって行われる。胆汁酸は
また胆汁酸代謝の調節タンパク質および酵素に結合す
る。胆汁酸用のこれらの生理学的に関連する結合タンパ
ク質の分子は、光親和標識の手法により同定されかつ特
徴づけられた。該手法の原理は天然胆汁酸に類似のよう
に、生理学的結合タンパク質に光反応性の放射性標識さ
れた胆汁酸誘導体を結合させることからなる。ＵＶ光線
での照射により反応性の高い化学中間体例えばカルベン
類、ニトレン類またはラジカル類が該誘導体中に生成さ
れそしてそれらはその強い反応性のために二重結合への
付加または単結合中における挿入により直ちに該結合タ
ンパク質と反応しついでそれらに共有結合する。放射性
胆汁酸誘導体と結合タンパク質とのこの共有結合によっ
て、該結合タンパク質は次にまた放射性標識されそして
肝細胞の種々のタンパク質の例えば電気泳動による分離
および測定したそれらの分子量によって同定されうる。
このような光親和標識が、さらに胆汁酸−結合タンパク
質に結合する物質Ｘ′の存在下で実施される場合には
Ｘ′は該胆汁酸−結合タンパク質への結合に対して放射
性胆汁酸誘導体と競争する。すなわち相当する結合タン
パク質の放射性標識はＸ′の存在下でより少なくなるで
あろう。他方、Ｘ′が胆汁酸−結合タンパク質に結合し
ない物質である場合には該胆汁酸−タンパク質の標識は
Ｘ′の存在によって減少されないであろう。
【０１３２】ラットの肝臓から新鮮な状態で単離した肝
細胞３.６×１０6個（約３mgの蛋白質）をバッファＩ
（１１８mM ＮａＣｌ，４.７４mM ＫＣｌ，０.５９mM
ＫＨ2ＰＯ4，０.５９mM Ｎａ2ＨＰＯ4×２Ｈ2Ｏ，１.１
８５mM ＭｇＣｌ2×６Ｈ2Ｏ，２４.８７mM ＮａＨＣ
Ｏ3，１.２５mM ＣａＣｌ2，５.５mM Ｄ−グルコース，
pH７.３５，バッファはカルボゲン（９５％Ｏ2／５％Ｃ
Ｏ2）で１時間給気された）１.５ml中に入れ、それを暗
中において“実施例３”２５０μMの不在または存在の
下、（７,７−アゾ−３α−１２α−ジヒドロキシ−５
β〔３β−3Ｈ〕コラン−２４−オイル）−２−アミノ
エタンスルホン酸１.２５μM（２５μCi）とともに３７
℃でインキュベートしついでRayonet ＲＰＲ−１００フ
ォトリアクタ中で５分間１６ＲＰＲ ３５００Å−ラン
プを用いて３５０nmで照射した。次に細胞懸濁液を氷冷
バッファＩ １０mlで希釈し、各細胞を１０００×ｇで
３分間遠心分離することにより沈降させた。これら細胞
を再びバッファＩ １０mlに再懸濁しついで再び遠心分
離により沈降させた。沈殿をトリス／ＨＣｌバッファ
（pH６.８）／２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）
／５％２−メルカプトエタノール／１０％グリセロール
／０.００１％ブロモフェノール青の６００μｌ中に取
り入れ、５分間９０℃に加熱しついで４０,０００×ｇ
で２０分間遠心分離した。溶解タンパク質含有の透明上
澄み液は引続き使用した。各場合において１００μｌ
（タンパク質５００μｇ）をディスクＳＤＳスラブゲル
（discontinuous SDS slab gels; ２００×１７０×２.
７mm、全アクリルアミド濃度１２％）に適用し、タンパ
ク質を５０Ｖ電圧での電気泳動により分離した。該電気
泳動の後にそれらのゲルを１２.５％トリクロロ酢酸溶
液中に固定し、２５％エタノール／８％酢酸／６７％水
中に溶解した０.０８％セルバ青（Serva blue）Ｒ２５
０溶液で染色した。脱色後該ゲルを７０％メタノール中
に溶解したサリチル酸ナトリウム溶液中において平衡化
しついで乾燥した。放射性標識されたタンパク質の分布
は、それらの乾燥したゲルをKodak-X-Omat AR Ｘ線フィ
ルム上に置き次に−８０℃で１４日間露光することによ
りフルオログラフィー手法で測定された。黒色化したフ
ィルムは濃度測定法により測定した。光親和標識中“実
施例３”の存在による、種々の胆汁酸−結合タンパク質
の標識減少は下記のように対照に対する％で示される。
【０１３３】
【表１６】
【０１３４】２．“実施例５”による肝細胞タンパク質
のアルキル化 バッファＩ ２ml中に入れた新鮮な状態で単離した肝細
胞（２×１０6個）を“実施例５”３０μCiとともに３
７℃でインキュベートした。１０分、３０分、４０分お
よび６０分後にそれぞれ細胞懸濁液５００μｌ（タンパ
ク質５００μｇ）を取り出し、氷冷バッファＩ １０ml
で希釈した。１０００×ｇで３分間遠心分離した後に沈
殿をバッファＩ １０ml中に再懸濁し、懸濁液を再び遠
心分離した。各細胞沈殿をそれぞれ６２.５mMトリス／
ＨＣｌバッファ（pH６.８）／２％ＳＤＳ／５％２−メ
ルカプトエタノール／１０％グリセロール／０.００１
％ブロモフェノール青、１００μｌ中に溶解し、４８,
０００×ｇで３０分間遠心分離しついで透明上澄み液を
ディスクＳＤＳスラブゲル（２００×１７０×２.７m
m）に適用した。電気泳動による分離後、ゲルを固定し
ついで染色した。放射能分布を測定するために個々のゲ
ル飛跡を２mm切片に分け、各タンパク質をバイオリュー
ト（Biolute）Ｓを用いて０.５mlでのインキュベーショ
ンにより消化し、Quickszint ５０１蛍光体５mlを添加
後に各試料を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。
【０１３５】
【表１７】 “実施例５”は各膜および細胞質および細胞細網中にお
いて肝細胞タンパク質の放射性標識をもたらす。知られ
ている生理学的に関係のある胆汁酸−結合タンパク質
（５４，４８，３３ｋＤａ）の外に、その他の肝細胞タ
ンパク質（例えば１２２，３５，２８ｋＤａ）も標識さ
れる。これらの実験からは薬理作用に関連してクロラム
ブチルのアルキル化性質もまた活性化合物の胆汁酸への
結合の後に得られることが分かる。検出された放射性標
識は、その放射性標識が胆汁酸部分中に局在化されてい
るように、完全にクロラムブチル胆汁酸複合物によるタ
ンパク質の標識から発している。すなわち本発明による
化合物Ｗ−Ｘ−Ｇは肝細胞により吸収され、タンパク質
をアルキル化することができる。Ｗ−Ｘ−Ｇ中ではクロ
ラムブチル分子の性質（アルキル化作用）と胆汁酸の性
質（胆汁酸用の特異性輸送路の利用）の両性質が組合せ
られている。
【０１３６】３．新鮮な状態で単離した肝細胞による
“実施例５”の代謝 バッファーＩ ７５０μｌ中に入れた新鮮な状態で単離
された肝細胞（１.８×１０6個）を“実施例５”５.５
μCiとともに３７℃でインキュベートした。１０分、２
０分、３０分、４０分および６０分後に、細胞懸濁液１
００μｌをそれぞれ取出し、氷冷バッファーＩ １０ml
で希釈しついで１０００×ｇで５分間遠心分離した。細
胞沈殿を、クロロホルム／メタノール溶液（１／１，v
／v）を各回に１００μｌずつ用いて２回処理して胆汁
酸を抽出した。有機抽出物をＮ2流中で蒸発し、残留物
をそれぞれジオキサン２０μｌ中に取り入れ次にＨＰＴ
ＬＣ薄層プレートに塗布した。溶離剤としてｎ−ブタノ
ール／酢酸／水（９：１：２，v／v／v）を用いてクロ
マトグラムを展開後に、プレートを乾燥し、メタノール
中に溶解した１Ｍサリチル酸ナトリウム溶液を噴霧し、
乾燥しついでKodax-X-Omat AR Ｘ線フィルム上に置い
た。−８０℃で１週間露光した後にフィルムを現像し、
放射能分布を濃度測定法により測定した。個々の代謝産
物中の放射能分布は下記のように％で示される。
【０１３７】
【表１８】 “実施例５”は肝細胞により細胞内部中に吸収され、代
謝の細胞内個所に達する。クロラムブチル−胆汁酸複合
物は迅速に加水分解で分裂されて活性化合物の遊離クロ
ラムブチルおよび胆汁酸になる。すなわち、クロラムブ
チルは胆汁酸輸送系を含有する細胞中で胆汁酸複合物の
形態になり、そこで薬理学的に作用することができる。
従って、胆汁酸に結合した静細胞因子剤は胆汁酸を吸収
しうる能力を有する細胞の悪性腫瘍およびその転移の治
療に特に適している。
【０１３８】４．末端小腸中の腸胆汁酸輸送系に関する
胆汁酸誘導体の相互作用 ４.１ ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の調製 小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるＭｇ
2+沈殿法を用いて実施した。雄のニュージランドウサギ
（体重２〜２.５kg）をＴ−６１Ｒ０.５mlの静脈注射に
よって犠牲にした。小腸を取出し、氷冷の生理学的食塩
溶液ですすいだ。小腸の末端３／１０（経口−直腸方向
に測定、すなわち末端回腸、これは活性なＮａ+−依存
性の胆汁酸輸送系を含有している）を用いて刷子縁膜小
胞を調製した。これらの腸をプラスチックバッグ中で窒
素下において−８０℃で凍結した。凍結した腸を膜小胞
調製のために３０℃で水浴中において解凍した。粘膜を
かき取り、氷冷の１２mMトリス／ＨＣｌバッファー（pH
７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／フェ
ニルメチルスルホニルフルオライド１０mg／リットル／
ダイズトリプシン阻害剤（３２Ｕ／mg）１mg／リットル
／子牛肺のトリプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg）０.５mg
／リットル／バシトラシン５mg／リットルの６０ml中に
懸濁した。氷冷蒸留水で３００mlに希釈後、懸濁液をUl
traturrax（１８ロッド、西独のIKA Werk Staufen社
製）を用いて７５％の最大出力で３分間氷冷下で均質化
した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液（最終濃度１０mM）３mlの添
加後にそのホモゲネートを０℃で正確に１分間放置し
た。Ｍｇ2+添加の結果として、各細胞膜は刷子縁膜を除
いて凝集し、沈殿した。３,０００×ｇ（５,０００rp
m，ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後に
沈殿を除去し、刷子縁膜含有の上澄み液を２６,７００
×ｇ（１５,０００rpm，ＳＳ−３４ローター）で３０分
間遠心分離した。上澄み液を除去し、沈殿をPotter Elv
ejhemホモゲナイザー（Braun Melsungen, ９００rpm,
１０ストローク）を用いて１２mMトリス／ＨＣｌバッフ
ァー（pH７.１）／６０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ
の６０ml中で再び均質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.
１mlを加え、０℃で１５分間インキュベートした後に混
合物を再び３,０００×ｇで１５分間遠心分離した。次
に上澄み液を再び４６,０００×ｇ（１５,０００rpm，
ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。沈殿を
１０mMトリス／ＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）／３
００mMマンニトールの３０ml中に取り入れ、Potter Elv
ejhemホモゲナイザーの２０ストロークにより１,０００
rpmで均質に再懸濁した。４８,０００×ｇ（２０,００
０rpm，ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した
後に沈殿をトリス／ＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）
／２８０mMマンニトール（最終濃度２０mg／ml）の０.
５〜２ml中に取り入れ、２７ゲージ針使用のツベルクリ
ンシリンジを用いて再懸濁した。これらの小胞は輸送調
査のために調製直後に使用されるか、または４mgずつに
分けて液体窒素中に−１９６℃で貯蔵されるのかいずれ
かであった。
【０１３９】４.２ 回腸の刷子縁膜小胞中へのＮａ+−
依存性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の阻止 刷子縁膜小胞中への基質の吸収はいわゆる膜濾過の技法
により測定した。小胞懸濁液１０μｌ（タンパク質１０
０μｇ）を１滴としてポリスチレンインキュベーション
管（１１×７０mm）の壁にピペットで置いた。該１滴は
対応する配位子（９０μｌ）とともに培養培地を含有し
た。該培養培地は〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート（特異
活性：２.１Ci／ミリモル）０.７５μｌ＝０.７５μCi
／１０mMタウロコレート０.５μｌ／ナトリウム輸送バ
ッファー（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１
００mMマンニトール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ
−Ｂ）８.７５μｌまたはカリウム輸送バッファー（１
０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１００mMマンニ
トール／１００mM ＫＣｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌ
およびＮａ−ＴバッファーもしくはＫ−Ｔバッファー中
に溶解した、実験に左右される関連の阻害剤溶液８０μ
ｌを含有した。培養培地をポリビニリデンフルオライド
膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ，０.４５μm，４
mmφ，西独のMillipore社製）で濾過した。輸送測定は
小胞を培養培地とともに混合することにより開始した。
培養バッチ中のタウロコレートの濃度は５０μMであっ
た。所望の培養時間（慣用的には１分）の後に、氷冷の
停止溶液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１
５０mM ＫＣｌ）１mlを加えることにより輸送を停止し
た。得られた混合物を硝酸セルロース製の膜フィルター
（ＭＥ２５，０.４５μm、２５mm直径、西独のSchleich
er & Schuell社製）で２５〜３５mbar真空下において直
ちに吸引濾去した。引続きフィルターを氷冷停止溶液５
mlで洗浄した。
【０１４０】放射性標識されたタウロコレートの吸引を
測定するために前記の膜フィルターを蛍光体Quickszint
３６１（西独のZinsser Analytik社製）４mlを用いて
溶解し、その放射能をTriCarb ２５００カウンター（西
独のCanberra Pockard社製）での液体シンチレーション
計数により測定した。測定された値は装置を標準試料で
目盛り定めした後および化学ルミネセンスの補正後にdp
m（１分間当たりの分解）として得られた。対照値は各
場合においてＮａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂ中で測定し
た。Ｎａ−Ｔ−ＢとＫ−Ｔ−Ｂとの各場合の吸収の差は
Ｎａ+−依存性輸送成分を与えた。ＩＣ50Ｎａ+は、Ｎａ
+−依存性輸送成分が対照に対して５０％まで阻止され
た阻害剤の濃度として定義された。同様のことはＩＣ25
およびＩＣ75の各値のデータにも適用される。結果は下
記の表１に示すとおりである。
【０１４１】
【表１９】
【０１４２】５．胆汁酸誘導体の肝臓による門脈血から
の吸収および胆汁中への排出 胆汁酸誘導体の肝臓中への選択性吸収およびそれらの向
肝性作用を調査するために、麻酔をかけたラットの腸間
膜静脈中に適当な誘導体を巨丸剤として注射し、これら
誘導体および対応する活性化合物または活性化合物代謝
産物の胆汁中への排出を分析した。 ５.１ インビボ灌流肝臓 雄のスプレーク−ダウレイ（Spraque-Dawley）ラット
（体重３００〜５００ｇ）に食物を与えず、水を任意に
摂取させた。気管切開術後に、ウレタン麻酔（５mg／k
g、筋肉内投与、ウレタン３０％）の下で腹部を正中切
開により開いた。幽門を結紮し、ポリエチレンチューブ
（ｄ＝０.０５mm）を肝臓まで進めることによって胆汁
管にカニューレを挿入しついで胆汁から液を排出した。
分泌容量は１５分間隔で測定した。６０分の予備期間の
後に各物質（０.９％ＮａＣｌ溶液中の１mM溶液０.５m
l）を３０秒で腸間膜静脈中に投与し、胆汁をあらかじ
め定めた時間間隔（２、４、６、８、１０、１５、２
０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１０
０、１１０および１２０分）で集めた。胆汁酸誘導体を
最初に投与し、２時間の収集期間後に適当な活性化合物
を投与した。供試物質の投与後１２０分経過後に膀胱容
量を測定しついでまた尿素も集めた。胆汁および尿素の
各試料を実験中氷上に貯蔵し次に急速凍結した。 ５.２ 胆汁中における胆汁酸誘導体の分析 胆汁試料それぞれ１０μｌをMicrocaps（米国のDrummon
d社製）を用いてＴＬＣプレート（１０×２０cm、シリ
カゲル６０の特異的層の厚さ０.２５mm、No.３７５８
１、西独のRiedel de Haen社製）に適用し、薄層プレー
トを２０分間風乾した。各プレートは下記の移動相中で
展開した。
【０１４３】 物 質 移 動 相 クロラムブチル クロロホルム／メタノール（１０：１，v／v） 実施例６７ ブタノール／氷酢酸／水（９：２：１，v／v） 実施例１２５ K+塩 ブタノール／氷酢酸／水（９：２：１，v／v） 実施例８５ ブタノール／氷酢酸／水（９：２：１，v／v） 実施例８７ クロロホルム／メタノール（３：１，v／v） 実施例８６ クロロホルム／メタノール（３：１，v／v）
【０１４４】上記移動相の各成分は通常の製造業者から
可能な限り最高純度等級で購入した。プレートを展開
し、乾燥した後に活性化合物および胆汁酸誘導体または
それらの代謝産物の分布を微光光度測定法により測定し
た（ＣＤ ５０デンシトメーター、ＤＥＳＡＧＡ；ハイ
デルベルグ）。検出は波長２５２nm(クロラムブチル／
クロラムブチル複合物）または２６０nm（残留物質）に
おける線形サンプリングによる屈折分析法で実施した。
各クロマトグラムを評価するのに、クロマトグラム上の
胆汁酸誘導体、活性化合物または活性化合物代謝産物の
相対強度を表面積単位で示した。
【０１４５】
【表２０】
【０１４６】
【表２１】
【０１４７】
【表２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 17/00 Ｃ０７Ｊ 31/00 31/00 41/00 41/00 43/00 43/00 51/00 51/00 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ Ｗ−Ｘ−Ｇ Ｉ を有する胆汁酸誘導体〔Ｇが式II 【化１】 〔上記式中、Ｒ(３)〜Ｒ(８)は同一であるかまたは相異
    なっていて下記の意味:Ｗ−Ｘ−への結合(ここで全体的
    に２個までのＷ−Ｘ−単位が結合されうる);Ｒ(３)およ
    びＲ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は
    それぞれの場合において一緒になってカルボニル基の酸
    素である； 【化２】 ｛ここでＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有していて分
    枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽
    和のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜
    Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜トリ置換されている）ま
    たはベンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)
    −アルコキシによりモノ〜トリ置換されている）であ
    る｝；を有し、そしてＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2
    （ここでＬは前述の意味を有する）、アミノ基を介して
    結合されているアミノ酸またはアミノスルホン酸および
    その(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルエステルおよびアルカリ金属
    塩もしくはアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（ここでＫａ
    は陽イオン例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土
    類金属イオンあるいはまた第４アンモニウムイオンであ
    る）である〕を有し、３、７または１２位でＷ−Ｘ−と
    結合している胆汁酸基を意味し、 Ｘが直接結合であるかまたは下記式 【化３】 【化４】 ｛上記式中、 Ｒ(１)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、基Ｒ(２)−Ｃ(＝
    Ｏ)、核において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
    コキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルまたは
    ベンジル、 Ｒ(２)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、各場合において置
    換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−
    アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜
    トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜１６そしてＭ＝−(ＣＨ2)m−（ここでｍ＝
    ２）、−(ＣＨ＝ＣＨ)p−（ここでｐは１、２または
    ３）｝の中間部分を意味し、そしてＷは式 【化５】 （Ｑは下記式 【化６】 から選択された基を意味する）を有する基である〕。
  2. 【請求項２】 式ＩにおいてＧが 【化７】 〔上記式中、Ｒ(３)〜Ｒ(８)は同一であるかまたは相異
    なっていて下記の意味:Ｗ−Ｘ−への結合（ここで２個
    までのＷ−Ｘ−単位が結合されうる）； 【化８】 （ここでＬはＨ、１〜６個の炭素原子を有していて、分
    枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和アルキル
    基、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ
    によりモノ〜トリ置換されているフェニル基である）；
    を有し、そしてＹは−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2（ここ
    でＬは前述の意味を有する）、−ＯＫａ（ここでＫａは
    アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の陽イオンであ
    るかまたは第４アンモニウムイオンである）、 【化９】 （ここでＲ(９)はメチル、イソプロピル、イソブチル、
    ２−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ヒド
    ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｈ3ＣＳＣＨ2Ｃ
    Ｈ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−である）
    である〕である基を意味し、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方に結合しうる結合部分Ｘ
    が 【化１０】 ｛上記式中、 Ｒ(１)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｒ(２)−Ｃ(＝
    Ｏ)、各芳香族環が置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルもしくは(Ｃ1〜C4)−
    アルコキシによりモノ〜トリ置換されているフェニルま
    たはベンジル、 Ｒ(２)＝Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、各場合において置
    換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−
    アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシによりモノ〜
    トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜１６、そしてＭ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝
    ＣＨ−｝である基を意味し、そしてＷは前述したもので
    ある、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造に
    おいて、 ａ) Ｘが直接結合の場合には知られた手法によってＧお
    よびＷの適当な各反応性形態を互いに反応させるか、ま
    たは ｂ) Ｘが中間部分である場合には知られた手法によって α) Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
    か、または β) Ｗ−ＸおよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 ｃ) 知られた手法によりあるいはまた知られていない場
    合には本明細書中に詳記される手法によりＧ−Ｘおよび
    Ｗ−Ｘを製造することからなる上記の製造方法。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物の有効量を含有す
    る抗高脂血症剤。
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