KR100333149B1 - 담즙산의테트라졸유도체및이를포함하는약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의-테트라졸-담즙산 유도체, 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 따라서 약제로서 유용하다.
G1 - X - G2 (I)
상기식에서,
G1, G2 및 X는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

담즙산의 테트라졸 유도체 및 이를 포함하는 약제
본 발명은 일반식 G1-X-G2 (I)의 담즙산 유도체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 기본으로 하는 약제학적 제제 및 담즙산 유도체의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 소장의 특이적 담즙산 수송계에 대한 친화성이 크며 농도 의존적 및 경쟁적 방식으로 담즙산 재흡수를 억제한다.
담즙산은 지방분해에서 중요한 생리적 작용, 예를 들어 췌장 리파제의 조인자로서 및 지방과 지용성 비타민의 가용화를 위한 천연 세제로서 작용한다. 콜레스테롤 대사작용의 최종 생성물로서, 이는 간에서 합성되어 담낭에서 저장되며 수축에 의해 이로부터 소장으로 분비되는데, 여기서 생리적 작용을 한다. 분비된 담즙산의 대다수는 장간 순환에 의해 회수된다. 소장의 장간막 정맥 및 문맥의 정맥계에 의해 간으로 복귀된다. 능동 수송 및 수동 수송과정은 장에서 재흡수의 역할을 한다. 담즙산의 대부분은 소장의 끝, 말단 회장에서 특이적 Na+-의존성 수송계에 의해 재흡수되어 장간막 정맥혈과 함께 문맥 정맥을 경유하여 간으로 회수되고, 간세포에 의해 담즙으로 재분비된다. 담즙산은 장간 순환중에서 유리산 및 글리신 포합체 및 타우린 포합체 형태 모두로서 발생한다.
비흡수성 불용성 염기성의 가교결합된 중합체가 담즙산 결합용으로 오랫동안 사용되어 왔으며 이러한 특성을 기본으로 하여 치료적으로 사용되어 왔다. EP-A 제0 489 423호에 기술된 담즙산 유도체는 장의 담즙산 수송계에 대한 친화성이 크므로 장간 순환을 특이적으로 억제한다. 장에서, 특히 소장에서 담즙산 재흡수의 억제가 요망되는 모든 질환이 치료 대상으로서 간주된다. 예를 들어, 회장 절개후의 담즙산 생성적 설사 또는 혈중 콜레스테롤 수준 증가는 이러한 방법으로 치료된다. 혈중 콜레스테롤 수준 증가의 경우, 장간 순환을 방해하여 수준을 감소시킬 수 있다. 장간순환에서 담즙산 푸울의 감소는 간에서 콜레스테롤로부터 담즙산의 상응하는 신규 합성을 강제한다. 혈액순환에서 LDL 콜레스테롤은 간에서 필요한 콜레스테롤을 충족시키기 위해 다시 보내지며 간의 LDL 수용기는 증가적으로 사용된다. 이러한 방식으로 LDL 이화작용이 가속화됨으로써 혈액중 죽종형성성(atherogenic) 콜레스테롤 함량이 감소되는 효과를 나타낸다.
대부분의 천연 담즙산은 스테로이드 구조의 D 환상 측쇄에 말단 카복실 그룹(24번 탄소원자)을 갖는다. 이 카복실산은 유리형태이거나 아미노산과 포합된다.
테트라졸-5-일 그룹은 카복실 작용기에 대해 동일 입체성(isosteric) 그룹이며, 즉 카복실 작용기 자체에 대해 유사한 입체적, 전자적 특성 및 산 특성을 갖는다. 특정 활성 화합물의 카복실 그룹이 테트라졸-5-일 라디칼로 치환되는 경우 효소 및 단백질에 대한 친화성이 유지되거나 증가하며, 따라서 보다 우수한 작용성이 취득될 수 있음은 약제 화학에서 공지되어 있다[참조: Drugs of the Future 1992, 17(7) 575-593].
혈액중 죽종형성성 콜레스테롤 함량을 감소시키거나 담즙산의 분비 증가 및 후속의 콜레스테롤 수준 감소 측면에서 장간 순환에 영향을 미칠 수 있는 신규한 약제를 발견하는 것이 본 발명의 목적이다.
이러한 목적은 본 발명에 따른 테트라졸 담즙산 유도체에 의해 성취된다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 테트라졸 담즙산 유도체에 관한 것이다.
G1-X-G2 (I)
상기식에서,
G1은 H, 담즙산 라디칼 또는 하이드록실 작용기 및/또는 카복실 그룹이 개질된 개질 담즙산 라디칼이고,
G2는 측쇄에 테트라졸릴 라디칼을 포함하는, 담즙산 라디칼 또는 하이드록실 작용기가 유도체화된 담즙산 라디칼이고,
X는 브릿지 그룹 또는 공유결합이며, 바람직하게는 G1 및 G2는 X를 경유하여 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 소장의 특이적 담즙산 수송계에 대한 친화성이 높으며 농도 의존적 및 경쟁적 방법으로 담즙산 재흡수를 억제한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 그 자체는 흡수되지 않으므로 혈액순환에 들어가지 않는다. 담즙산의 장간 순환은 이러한 작용 원리를 적용함으로써 매우 특이적으로 및 효과적으로 중단될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용함으로써, 장간 순환에서 담즙산의 양을 감소시킬 수 있으며, 따라서 혈청중 콜레스테롤 수준이 감소된다. 사용중에 발생하는 비타민 결핍증은 다른 약제 흡수에 대한 영향 또는 장내 세균층에 대한 역효과와 마찬가지로 일어날 것 같지 않다. 중합체에 의해 야기된다고 공지된 부작용(변비, 지방변증)은 관찰되지 않으며, 즉 지방분해가 악영향받지 않는다. 소장의 특이적 답즙산 수송계에 대한 친화성이 크기 때문에 적은 1일 용량으로도 충분하며, 따라서 의사 및 환자에 의한 이러한 약제의 허용성이 매우 높다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 스테로이드 구조 G1 및 G2 사이의 결합이 각 경우 스테로이드 구조의 동일환을 경유하여 이루어지지 않으며, X가 공유결합 또는 브릿지 그룹이고, G1이 H, 담즙산 라디칼 또는 하이드록시 작용기 및/또는 카복실 작용기가 개질된 담즙산 라디칼이고, G2가 측쇄에 테트라졸릴 라디칼을 포함하는, 담즙산 라디칼 또는 하이드록실 작용기가 유도체화된 담즙산 라디칼인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 G1 및 G2 사이의 결합이 G1의 D환 및 G2의 A환을 경유하며,
G1이 H 또는 일반식(II)의 라디칼
[여기서, R(1)은 H; 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼; 비치환되거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 1치환 내지 3치환된 벤질 라디칼; 비치환되거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 1치환 내지 3치환된 디페닐메틸 라디칼; 비치환되거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 1치환 내지 3치환된 트리페닐메틸 라디칼; C1-C4-알콕시메틸 또는 테트라하이드록실아밀
비측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼; 비치환되거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 1치환 내지 3치환된 페닐 라디칼; 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 1치환 내지 3치환된 벤질 라디칼이다)의 라디칼이고, R(2) 내지 R(5)는, R(2) 및 R(3) 또는 R(4) 및 R(5)가 각 경우에 함께 카보닐 그룹의 산소이거나, 개별적으로 각각의 경우 서로에 대해 독립적으로 H, -OL, -SL, -NHL (여기서, L은 상기에서 정의한 바와 같다), 테트라하이드로피라닐옥시 또는 C1-C4-알콕시 메톡시이다]이고;
X가 단일결합이거나 일반식(III)의 브릿지원
[여기서, A는 -O-, -S- 또는 페닐렌에 의해 임의로 차단될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄 알킬렌이며, 페닐렌 환에 대한 결합은 오르토-, 메타- 또는 파라 위치이며 쇄는 총 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 쇄원 p를 포함하고; B는 -O-, -S- 또는 페닐렌에 의해 임의로 차단될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄 알킬렌쇄이며, 페닐렌 환에 대한 결합은 오르토-, 메타- 또는 파라 위치이며 쇄는 총 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 쇄원 n을 포함하고; L(1), L(2) 및 L(3)은 동일하거나 상이하며, L의 정의와 같고; q는 0 내지 5이고; r은 0 또는 1이고, s는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이다]이고;
G2가 일반식(IV)의 라디칼
[여기서, Z은 (여기서, m은 0 내지 4이고, n은 0 또는 1이고, o는 0 내지 4이다)이고, V는 -O-,
R(6) 내지 R(9)는 R(2) 내지 R(5)의 정의와 같다]인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 G1이 H 또는 일반식(II)의 라디칼
[여기서, R(1)은 H, 포밀, 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐이고, R(2) 내지 R(5)는, R(2) 및 R(3) 또는 R(4) 및 R(5)가 각 경우에 함께 카보닐 그룹의 산소이거나, 개별적으로 서로에 대해 독립적으로 H, OH, O-포밀, O-아세틸, O-벤조일, 메톡시메톡시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이다]이고;
X가 공유결합이거나 하기 브릿지 그룹
중 하나이고;
G2가 일반식(IV)의 라디칼
[여기서, V는 -O- 또는
(여기서, m은 1 내지 3이고, n은 0 또는 1이고, o는 0, 1 또는 2이다)이고, R(6) 내지 R(9)는 상기 R(2) 내지 R(5)의 정의와 같다]인 화합물이다.
또한, 본 발명은 a) X가 단일결합인 경우에, 적절한 반응성 형태의 G1 및 G2를 공지된 방법으로 서로 반응시키거나, b) X가 브릿지 그룹인 경우에, 반응성 형태의 G1-X를 G2와, 또는 반응성 형태의 G2-X를 G1과 공지된 방법으로 서로 반응시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
a) X가 단일결합인 경우
담즙산 G1은 유리형태 또는 보호된 형태로 사용된다. 마찬가지로 유리된 형태 또는 보호된 형태인 G2와 결합시킨후 보호 그룹을, 필요한 경우 분리시킨다. 알콜 그룹에 대한 적당한 보호 그룹은 편리하게는 포밀, 아세틸 또는 테트라하이드로피라닐이다. 테트라졸릴 작용기는 결합시키기전에 이미 G2에 존재하거나 G1과의 결합후에 G2의 카복실 그룹을 통해 도입된다.
예를 들어, 담즙산은 트리알킬아민 또는 피리딘이나 NaOH 같은 염기 첨가하에 실온에서 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트나 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메톡시에탄(DME) 같은 적당한 용매중에서 활성화 형태의 카복실산(예: 산 클로라이드 또는 혼합 무수물)과 우선적으로 3위치에서, 또한 7위치에서 반응한다. 다양한 이성체는, 예를 들어 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 반응은 적당한 보호 그룹을 사용하여 선택적으로 수행할 수 있다.
상응하는 아미노-담즙산은 유사하게 상응하는 아미드로 전환시킬 수 있다. 또한, 반응은 보호되거나 유리된 담즙산으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 화합물은 공지의 표준 방법들을 사용하여 유사하게 결합시킬 수 있다.
b) X가 브릿지원인 경우
a)에서 기술한 방법들을 G1-X와 G2 또는 G1과 X-G2의 결합에 또한 사용할 수 있다. 또한, 담즙산 부분은 보호되거나 보호되지 않은 형태로 편리하게 사용된다. 바람직한 제조방법은 반응성 형태의 G1과 반응성 형태의 X-G2를 반응시킴을 포함한다. 필요한 경우, 결합반응 후에, 보호그룹을 분리시키고 테트라졸 유도체로 전환시킨다.
테트라졸릴-담즙산 단위 또는 테트라졸릴-담즙산의 제조방법은 하기 반응도식에 기술되어 있다.
반응도식 1
THP = 테트라하이드로피라닐, MOM = 메톡시메틸
C-22-테트라졸릴-콜란산 유도체(X)는 먼저 C-24-콜란산(V)의 측쇄의 탄소원자 1개를 단축시켜 니트릴(VI)을 제조한다[참조: J. Lip Res. 29, 1387, 1988] 온화한 조건하에 가수분해하여 보호 그룹을 제거하여 일반식(VII)의 화합물을 수득한다. 이 니트릴(VII)을 이어서 적당한 용매(예: 톨루엔)중 승온에서 트리알킬주석아지드와 직접 반응시켜 테트라졸 유도체(X)를 수득할 수 있다. 그러나, 테트라졸 형성전에 유리 OH 그룹을, 예를 들어 THP 또는 MOM 보호그룹으로 보호시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제공하는 것이 유익할 수 있다. 보호된 테트라졸 유도체(IX)를 제공하기 위한 반응은 상술한 조건하에 수행한다. 보호그룹을 분리시켜 화합물(X)를 수득한다.
반응도식 2
C-23-테트라졸릴콜란산(XVI)을 제조하기 위해, 예를 들어 일반식(XI)의 요오드 화합물을 알칼리 금속 시아나이드로 친핵성 치환시켜 니트릴(XII)로 전환시킨다. 보호 그룹을 분리시킨 후, 니트릴(XIII)를 직접 반응시켜 테트라졸 화합물(XVI)을 수득하거나 보호된 유도체(XIV) 및 (XV)를 경유하는 가능한 경로를 이용할 수도 있다.
반응도식 3
R = H, OH; R'= H, OTHP; R" = 메실, 토실, n = 0, 1, 2
C-24-테트라졸 유도체는 일반식(XVII)의 화합물에 하이드록실 그룹 및 산작용기상에 보호그룹을 제공함으로써 수득된다. 일반식(XVIII)의 화합물의 생성된 에스테르 작용기는 1급 하이드록실 그룹(XIX)으로 환원된다. 하이드록실 그룹은 메탄- 또는 톨루엔설포닐라디칼(XX)에 의해 활성화되어 알카리 금속 시아나이드로 치환시켜 일반식(XXI)의 화합물을 수득한다. 니트릴과 반응시켜 테트라졸릴 화합물(XXII)을 제공하고 이어서 보호그룹을 분리시켜 화합물(XXIII)을 제공하는 반응은 상술한 방법에 의해 수행한다. 3위치 또는 도입된 결합원 X에서의 유리 하이드록실 작동기로부터 상술한 방법[참조: ED-A 제0 489 423호]과 유사하게 일반식(XXIV) 및 (XXV)의 화합물을 경유하여 아미노 작용기를 제조하여 화합물(XXVI)을 수득한다.
반응도식 4
테트라졸 유도체는, 활성화시킨 후 유리 카복실 그룹을 5-아미노테트라졸과반응시켜 천연 담즙산 또는 개질 담즙산, 예를 들어 이량체성 유도체로부터 제조할 수 있다. 통상의 펩타이드 커플링제를 사용하는 경우, 이 반응의 수율은 낮다. 따라서, 담즙산 유도체(XXVII)의 유리 하이드록실 작용기를, 예를 들어 포밀 또는 아세틸 보호그룹으로 보호하는 것이 편리하다. 산 클로라이드는, 예를 들어 THF중에서 보호된 화합물(XXVIII)을 오염화인 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 산 클로라이드와 무수 5-아미노테트라졸을 반응시켜 화합물(XXIX)를 수득하며 이로부터 보호그룹을 단순히 분리시켜 목적생성물(XXX)을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖기 때문에 저지질혈제(hypolipidemic agent)로서 특히 적합하다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물을 기본으로 하는 약제 및 특히, 콜레스테롤 수준을 낮추기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물을 생물학적으로 시험하여 래빗 회장의 쇄자연 막 소포에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제를 측정한다. 억제 시험은 하기와 같이 수행한다.
1. 래빗 회장으로부터 쇄자연 막 소포의 제조
소위 Mg2+침전법에 의해 소장의 장내 세포로부터 쇄자연 막 소포를 제조한다. 수컷 뉴질랜드 래빗(2 내지 2.5kg)을 2.5mg 테트라카인 HCl, 100 T61R및 25mg 메베죠늄 요오다이드의 수용액 0.5ml를 정맥내 주사하여 희생시킨다. 소장을 빙냉생리 식염수로 세척한다. 소장의 말단 7/10(구강-직장 방향으로, 즉 활성 Na+-의존성 담즙산 수송계를 함유하는 말단회장에서 측정)을 사용하여 쇄자연 막 소포를 제조한다. 장을 질소하 -80℃에서 플라스틱 백중에서 동결시킨다. 막 소포 제조를 위해 동결된 장을 수욕중에서 30℃로 만든다. 점막을 긁어내어 빙냉의 12mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.1)/300mM 만니톨, 5mM EGTA/페닐메틸 설포닐 플루오라이드 10mg/ℓ, 콩의 트립신 억제제(32U/mg) 1mg/ℓ, 소의 폐로부터의 트립신 억제제(l93U/mg) 0.5mg/ℓ, 바시트라신 5mg/ℓ의 60ml중에 현탁시킨다. 빙냉의 증류수로 300ml까지 희석시킨 후 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 최대 동력의 75%에서 3분간 Ultraturrax(18-rod, IKA Werk Staufen, FRG)로 균질화한다. 1M MgCl2용액(최종농도 10mM) 3ml를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 정확히 1분간 정치시킨다. Mg2+첨가후에, 쇄자연 막을 제외하고 세포막이 응집되고 침전된다. 15분 동안 3000xg(5000rpm, SS-34 rotor)에서 원심분리시킨 후, 침전물을 폐기하고 쇄자연 막을 함유하는 상등액을 30분간 267000xg(15000rpm, SS-34rotor)에서 원심분리한다. 상등액을 폐기하고 침전물을 60ml의 12mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.1)/60mM 만니톨, 5mM EGTA중에서 Potter Elvejhem 균질화기(Braun, Melsungen, 900rpm, 10strokes)를 사용하여 재균질화한다. 1M MgCl2용액 0.1ml를 가하고 0℃에서 15분간 배양한 후에 혼합물을 15분동안 3000xg에서 다시 원심분리한다. 상등액을 46000xg(15000rpm, SS-34 rotor)에서 30분간 다시 원심분리한다. 침전물을 30ml의10mM 트리스/헤페스 완충액(pH 7.4)/300mM 만니톨중에 용해시켜 Pottor Elvejhem 균질화기로 20스트로크에서 1000rpm에서 균질하게 재현탁시킨다. 30분동안 48000xg(20000rpm, SS-34rotor)에서 원심분리시킨 후, 침전물을 0.5 내지 2ml의 트리스/헤페스 완충액(pH 7.4)/280mM 만니톨(최종 농도 20mg/ml)에 용해시키고 27게이지 바늘의 투베르쿨린 주사기를 사용하여 재현탁시킨다. 제조 직후 수송 연구용으로 소포를 사용하거나 4mg 분획씩 액체 질소중 -196℃에서 저장한다.
2. 희장의 쇄자연 막 소포중 Na + -의존성 [ 3 H]-타우로콜레이트 흡수 억제
상술한 바와 같은 쇄자연 막 소포중으로 기질의 흡수는 소위 막여과법으로 측정한다. 소포현탁액(100μg 단백질) 10㎕를 상응하는 리간드(90㎕)와 함께 배양 배지를 함유하는 폴리스티렌 배양관(11x70mm)의 벽에 방울로서 피펫팅한다. 배양 배지는 실험에 따라, Na-T 완충액 또는 K-T 완충액에 용해된 문제시되는 억제제 용액 80㎕ 및 0.75㎕(0.75μCi)의 [3H(G)]-타우로콜레이트(비활성 : 2.1Ci/mMol)/0.5㎕의 10mM 타우로콜레이트/8.75㎕의 나트륨 수송완충액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM NaCl)(Na-T-B) 또는 8.75㎕의 칼륨 수송 완충액(10ml/트리스/헤페스(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM KCl(K-T-B)을 함유한다. 배양배지를 폴리비닐리덴 플루오라이드 막필터(SYHV LO 4NS, 0.45μm, 4mmφ, Millipore, Eschborn, FRG)를 통해 여과한다. 소포를 배양 배지와 혼합함으로써 수송 측정을 개시한다. 배양 배치중의 타우로콜레이트 농도는 50μM이다. 목적 배양시간(보통 1분)후, 1ml의 빙냉 정지 용액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/150mM KCl)을 가하여 수송을 중단시킨다. 생성된 혼합물을 셀룰로즈 니트레이트(ME 25, 0.45u m, 25mm 직경, Schleicher & Schuell, Dassell, FRG)의 막 필터상에서 25 내지 35mbar 진공하에 여과한다. 필터를 빙냉 정지 용액 5ml로 세정한다.
방사능 표지된 타우로콜레이트의 흡수를 측정하기 위해, 막 필터를 4ml의 섬광 계수기 Quickscint 361(Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, FRG)로 용해시키고 Tri-Carb 2500 측정장치(Canberra Packard GmbH, Frankfurt, FRG)중에서 액체 섬광 측정법으로 방사능을 측정한다. 표준샘플로 장치를 보정하고 존재하는 화학발광을 보정한 후에 측정값을 dpm(분당 분해)으로서 수득한다.
각 경우 Na-T-B 및 K-T-B중에서 대조값을 측정한다. Na-T-B 및 K-T-B중 흡수차는 Na+-의존성 수송 함량을 제공한다. Na+-의존성 수송 함량이 대조값을 기준으로 50% 억제되는 억제제의 농도를 IC50Na+로서 나타낸다.
약리학적 데이터는 본 발명에 따른 화합물과 장의 담즙산 수송계와의 말단 소장에서의 상호작용을 연구하는 일련의 실험을 포함한다. 결과는 표1에 요약되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 약제 제조용 용도에 관한 것이다. 이를 위해, 일반식(I)의 화합물을 약리학적으로 히용되는 유기 용매, 예를 들어 모노- 또는 폴리하이드레이트 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤) 또는 트리아세틴, 오일(예: 해바라기유 또는 대구간유), 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 폴리에테르(예: 폴리에틸렌 글리콜)에 용해 또는 현탁시키고, 또는 기타 약리학적으로 허용되는 중합체성 담체(예: 폴리비닐 피롤리돈) 또는 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제(예: 전분, 사이클로덱스트린 또는 폴리사카라이드)의 존재하에 용해시키거나 현탁시킨다. 본 발명에 따른 화합물을 다른 약제와 혼합하여 투여할 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 다양한 투여형태, 정제, 캡슐제 또는 액체 형태로 바람직하게는 경구적으로 투여한다. 1일 용량은 체중 및 환자의 체질에 따라 3mg 내지 5000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg사이에서 변화된다.
실시예 1
실온에서 2시간동안 1M NaOMe/MeOH 용액 100ml중에서 트리포밀 화합물 5.0g(10.9mmol)(J. Lip. Res, 29, 1387, 1988)로부터 보호그룹을 제거한다. 후처리를 위해 물을 가하고 메탄올을 제거한다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 비보호된 니트릴 3.9g(96%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C33H37NO3(375) 383 (M+Li+)
실시예 2
트리하이드록시 화합물(실시예 1) 3.8g(10.1mmol)을 CH2Cl240ml에 용해시키고 디하이드로피란 20ml 및 피리디늄 4-톨루엔설포네이트 300mg을 0℃에서 가한후 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한다. 이를 농축하고 잔사를 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그래피하여 생성물 5.7g(90%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C33H53NO58543) 550 (M+Li+)
실시예 3
니트릴(실시예 2) 2.0g(3.19mmol) 및 트리부틸주석아지드 2.1g(6.34mmol)을 톨루엔중에서 6일동안 환류하에 가열한다. 3일후에, 추가의 트리부틸주석 아지드 2.1g을 가한다. 반응 혼합물을 농축한다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트/MeOH 95:5)하여 테트라졸 유도체 1.7g(79%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C38H62N4O6(670) 677 (M+Li+)
실시예 4
THF-보호된 화합물(실시예 3) 1.6g(2.39mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 200mg 및 아세트산 1.6ml를 메탄올(30ml)중에서 12시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각후에 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 720mg (87%)
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C23H38N4O3(418) 425 (M+Li+)
실시예 5
요오드 화합물(Tetrahedron, 45 (17), 5423, 1989) 21g(36.6mmol) 및 시안화나트륨 3.6g을 DMSO 300ml중 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축한다. 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트)하여 니트릴 15g(87%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C27H39NO6(473) 480 (M+Li+)
실시예 6
실시예 1에서 기술한 방법으로 포밀로 보호된 화합물(실시예 5)로부터 보호 그룹을 제거한다.
MS (FAB,-3-NBA/LiCl ) C24H39NO3(389) 396 (M+Li+)
실시예 2, 3 및 4에서 기술된 방법으로 실시예 7, 8 및 9의 화합물을 제조한다.
실시예 7
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C39H63NO6(641) 648 (M+Li+)
실시예 8
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C39H64N4O6(684.5) 691.6 (M+Li+)
실시예 9
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C24H40N4O3(432) 439 (M+Li+)
실시예 9의 화합물은 실시예 6의 화합물 및 트리부틸주석 아지드(실시예 3 참조)로부터 직접 수득할 수 있다. 조생성물을 정제하기 위해(1, 에틸 아세테이트/MeOH 9:1; 2. CH2Cl2/MeOH/아세트산 9:1;0.1) 2회 크로마토그래피한다. 수율은 83%이다.
실시예 10
트리하이드록시 화합물(EP-A-0 489 423) 100g(215mmol)을 실시예 2에서와 같이 테트라하이드로피라닐 그룹으로 보호한다. 생성된 조생성물을 추가의 정제없이반응시킨다. 이를 에테르 250ml중 용액으로서 0℃에서 에테르 500ml중의 LiAlH415g의 현탁액에 천천히 적가한다. 0 내지 5℃에서 2시간 후에 물을 주의하여 가하고 혼합물을 에테르로 수회 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시킨후 농축한다. 생성물 100g(67%)을 수득한다.
실시예 11
알콜 화합물(실시예 10) 20g(29.0mmol)을 피리딘 150ml에 용해시킨다. 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 2.45ml(31.0mmol)을 서서히 적가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)하고 농축한다. 조생성물을 DMSO 200ml에 용해시키고 NaCN 3.0g을 가하고 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반한다. 이를 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시킨후 잔사를 농축하고 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)하여 니트릴 15g(77%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C42H69NO7(699) 706 (M+Li+)
실시예 12
실시예 11에서 기술한 방법에 따라 실시예 12의 화합물을 수득한다.
실시예 13 내지 16의 화합물은 실시예 3 및 4에서 기술한 방법으로 제조한다.
실시예 17
실시예 16으로부터의 알콜 15g(30.6mmol)을 CH2Cl2200ml에 용해시키고 피리딘 100ml를 가하고 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드 5ml와 -20 내지 -10℃에서 2.5시간동안 반응시킨다. 여전히 차가운 반응용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조(MgSO4)시킨후 농축한다. 조생성물을 짧은 실리카 겔 칼럼(CHCl3/MeOH 93:7)상에서 정제하여 생성물 16g(92%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C28H48N4O6S (568) 575 (M+Li+)
실시예 18
메실 화합물(실시예 17) 2.3g(84.05mmol) 및 나트륨아지드 290mg을 DMF 30ml 중 100℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각후에, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH 85/15)상에서 크로마토그래피한다. 수율은 1.0g(49%)이다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C27H45N7O3(515) 522 (M+Li+)
실시예 19
아지도 화합물 1.0g(1.94mmol)을 메탄올 30ml/물 1.5ml에 용해시키고 Pd 블랙 50mg 존재하에 H2로 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH/NEt38:2:1)상에서 크로마토그래피하여 아민 550mg(58%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C27H47N5O3(489) 496 (M+Li+)
실시에 20
보호되지 않은 화합물(EP-A-0 489 423) 3.0g(3.76mmol)을 포름산 30ml에 용해시키고 과염소산 0.2ml를 가하고 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한다. 아세트산 무수물 30ml를 실온에서 적가하고 혼합물을 추가로 30분동안 교반한다. 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축하고 잔사를 크로마토그래피하여 포밀로 보호된 화합물 1.93g(55%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA) C53H79NO13(938) 939 (M+H+)
실시예 21
실시예 20의 화합물 0.5g(0.53mmol)을 무수 THF 30ml에 용해시키고 PCl5130mg(0.62mmol)을 가한후 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. DMF 10ml중 무수 5-아미노테트라졸 200mg(2.35mmol)의 용액을 반응용액에 가한다. 실온에서 추가로 3시간후에, 혼합물을 농축하고 전사를 크로마토그래피(CHCl3/MeOH 9:1)하여 테트라졸 화합물 400mg(75%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C54H80N6O12(1005) 1012 (M+Li+)
실시예 22
포밀 그룹을 분리시키기 위해 실시예 21의 화합물 370mg(0.37mmol)을 EtOH 20ml에 용해시키고 1N NaOH 용액 2ml를 가하고 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 농축시킨후 물을 가하고 1N HCl을 가하여 pH를 2로 조절한다. 침전물을 흡입여과한 후 메탄올에 용해시키고 용액을 여과하고 여액을 다시 농축하여, 생성물 170mg(53%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C49H80N6O7(865) 872(M+Li+)
실시예 23 및 24의 화합물은 실시예 21 및 22에서 기술한 방법으로 트리포밀콜산으로부터 제조한다.
실시예 25
아미노 화합물(실시예 19) 150mg(0.31mmol), 콜산 130mg(0.32mmol), 하이드록시벤조트리아졸 80mg(0.64mmole) 및 디사이클로헥실카보디이미드 65mg(0.32mmol)을 THF 20ml중 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH/NEt38:2:1)상에 크로마토그래피하여 생성물 250mg(88%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C51H85N5O7(88) 887 (M+Li+)
실시예 26 및 27 화합물을 실시예 25에서 기술한 방법으로 수득한다.
실시예 28
콜산 2.0(4.9mmol) 및 트리에틸아민 5ml(36mmol)을 THF 150ml에 용해시키고 에틸 클로로포르메이트 1.5ml(16mmol)을 0℃에서 가한다. 15분후에 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 1.5g(16mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 용액을 농축한다. 조생성물을 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 17:3)하여 생성물 1.8g(85%)을 수득한다.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H42N2O4(446) 453 (M+Li+)
실시예 29
니트릴 1.5g(3.36mmol) 및 트리부틸주석 아지드 3.5g(10.5mmol)을 24시간동안 톨루엔 100ml중에서 환류하에 가열한다. 반응 종결후에, 혼합물을 진공농축하고 잔사를 실리카겔(CHCl3/MeOH 7:3)상에서 크로마토그래피하여 생성물 830mg(56%)을 수축한다.
MS (FAB, 3-NBA) C26H43N5O4(489) 490 (M+H+)
실시예 30 및 31의 화합물을 실시예 28 및 29에서 기술한 방법으로 제조한다.
표 1은 래빗 확장의 쇄자연 막 소포에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제에 대한 측정값이다. 기준 물질인 타우로케노데옥시콜레이트(TCDC) 및 특정 시험 물질의 IC50및 IC50Na값의 몫이 기록되어 있다.
[표 1]

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 테트라졸-담즙산 유도체.
    G1 - X - G2 (I)
    상기식에서,
    G1은 H 또는 하기 일반식(II)의 라디칼
    [여기서, R(1)은 H, 포밀, 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐이고, R(2) 내지 R(5)는, R(2) 및 R(3) 또는 R(4) 및 R(5)가 각 경우에 함께 카보닐 그룹의 산소이거나, 개별적으로 서로에 대해 독립적으로 H, OH, O-포밀, O-아세틸, O-벤조일, 메톡시메톡시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이다]이고;
    X는 공유결합이거나 하기 브릿지 그룹
    중 하나이며;
    G2는 하기 일반식(IV)의 라디칼
    (여기서, m은 1 내지 3이고, n은 0 또는 1이며, o는 0, 1 또는 2이다)이고, R(6) 내지 R(9)는 상기 R(2) 내지 R(5)의 정의와 같다]이다.
  2. 제1항에서 청구한 테트라졸-담즙산 유도체를 포함하는 저지질혈제(hypolipidemic agent).
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