KR100319562B1 - 담즙산유도체,이의제조방법및이를함유하는저지질혈증제 - Google Patents

담즙산유도체,이의제조방법및이를함유하는저지질혈증제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 담즙산 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
Z(X-GS)n (I)
상기식에서,
GS는 유리산 형태의 담즙산 라디칼 또는 변형된 담즙산 라디칼,
아미드 형태 또는 염형태의 에스테르, 알콜 그룹 상에서 유도된 담즙산 라디칼이고,
X는 가교 그룹 또는 공유결합이며(GS는 X를 통해 어떠한 목적하는 방식으로 결합),
Z는 중심 가교 그룹이고,
n은 3 또는 4이다.
이 화합물은 약리학적으로 활성이 있으므로 약제로서, 특히 저유지혈증 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

담즙산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 저지질혈증제
담즙산은 간에서 여러 가지 효소적 단계를 거쳐 콜레스테롤로부터 합성된다. 담즙산은 담낭에 저장되며 여기에서 담즙과 함께 소장내로 분비된다. 소장에서 담즙산은 소화 과정 동안에 중요한 생리학적 작용, 즉 조인자 또는 췌장 리파제로서의 기능과 지방 또는 지용성 비타민 흡수 중의 천연 세제로서의 기능을 다한다. 능동 수송 방법과 수동 수송 방법에 의해, 담즙산의 대부분은 간문동맥 혈액을 통해 소장으로부터 간으로 되돌아 온다.
담즙산-결합 중합체가 상당히 오랫 동안 치료제로서 사용되어 왔다. 이는 담즙산 재흡수의 억제가 바람직한 질환에 사용된다. 따라서, 혈중 콜레스테롤 농도가 증가하면, 장간 순환(陽肝 循環) 도중에 담즙산의 감소에 의해 간에서의 콜레스테롤로부터의 담즙산 합성의 증가가 유도될 수 있다. 이는 간내 혈액으로부터의 LDL(저밀도 지단백질: Low-Density Lipoprotein) 콜레스테롤 흡수 증가 및 LDL 이화 작용의 촉진을 낳게 된다. 성취된 효과는 혈중 아테롬발생성 LDL 콜레스테롤의 감소이다.
약제로서 이런 목적에 사용되는 중합체, 예를 들면, 콜레스티라민(cholestyramine) 또는 콜레스티폴(colestipol)은 12 내지 3Og 정도의 대단히 높은 1일 투여량을 갖는다. 고투여량 외에, 맛과 냄새가 환자와 의사에게 매우 역겹다.
이러한 중합체는 이들의 선택성 때문에 부작용을 가지나, 이는 상당히 낮다. 이들은 비타민 및 동시에 투여되는 약제에 대한 극단적으로 높은 결합율을 나타내며, 또한 이는 담즙 속의 정량 가능한 담즙산 조성을 변화시킨다. 이러한 특성은 여러 가지 위장 장애(예를 들면, 변비, 지방변증), 비타민 결핍증 및 담석증의 위험 증가로부터 입증된다.
놀랍게도, 위와 같은 단점을 갖지 않는 담즙산 유도체를 발견하였다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 담즙산 유도체에 관한 것이다.
Z(-X-GS)n (I)
위의 일반식(I)에서,
GS는 담즙산 라디칼 또는 변형된 담즙산 라디칼이고,
X는 브릿지 그룹 또는 공유결합이며(여기서, X를 통해 GS가 어떠한 목적하는 방식으로 결합된다),
Z는 중심 브릿지 그룹이고,
n은 3 또는 4이다.
변형된 담즙산 라디칼 GS는 유리산 또는 에스테르 형태, 아미드 형태 및 염 형태의 담즙산 유도체 및 또한 알콜 그룹에서 유도된 담즙산 라디칼 및 이량체성 담즙산 유도체를 의미하는 것으로 이해되며, 후자의 경우에 담즙산 유도체는 직접 다른 유도체와 결합되거나 결합자(linker)를 통해 다른 유도체와 결합된다. 적합한이량체성 담즙산 유도체는 EP-A-0 489 423(미국 특허원 제O7/8O2,413호와 상응)에 기재되어 있다.
X를 통한 GS의 Z에 대한 결합은 원칙적으로 모든 환에서 발생할 수 있다. 환 A를 통한 결합이 바람직하다.
GS는 바람직하게는 일반식(II)의 라디칼이다.
위의 일반식(II)에서,
E는 단일결합, 산소 또는 NH이고,
Y는 그룹 X의 결합을 위한 자유 원자가이거나 -OL, -NHL(여기서, L은 H, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이 클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 1 내지 3회 치환된 벤질 라디칼을 나타낸다), -NL2(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같다), 또는 -NHCH2-CO2H,
이소프로필, 이소부틸, 2-부틸, 벤질, 4-하이드록시벤질, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 HOCCH2CH2-이다)를 포함하는 아미노 그룹을 통해 결합된 아미노산 또는 아미노설폰산 및 이의 (C1-C4)-알킬 에스테르 및 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염 또는 -OCat(여기서, Cat는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온 또는 그 외의 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이거나,
Y는 환 A를 통해 추가의 담즙산 라디칼 또는 변형된 담즙산 라디칼 결합을 위한 자유 원자가이며, 결합은 X의 의미를 갖는 결합자를 통해 발생하고,
R1은 그룹 X 또는 H의 결합을 위한 자유 원자가, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐 라디칼, 환에서 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시,,또는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환될 수도 있다)에 의해 1 내지 3회 치환된 벤질 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 비페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 트리페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 1-나프틸메틸 라디칼 또는 2-나프틸메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 9-플루오레닐 라디칼, 2-피리딜 라디칼, 3-피리딜 라디칼 또는 4-
같다)이고,
R2내지 R5는, R2및 R3또는 R4및 R5가, 각각의 경우, 함께 카보닐 그룹의 산소이거나, 개별적으로는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OT(여기서, T는 수소, 탄소수 10 이하의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 페닐 또는 테트라하이드로피라닐이다), -ST(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다), -NHT(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다).
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다).
(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -T(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
X는 바람직하게는 단일결합 또는 일반식
A는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 쇄이고 결합
또는가 발생하는 쇄에서 차단되지 않거나 -O-, -S- 또는 페닐렌에 의해 차단될 수 있으며 쇄는 총 2 내지 12개의 쇄 구성원 p를 포함하고, B는 직
쇄 또는 측쇄 알킬렌 쇄이며 결합또는가 발생하는쇄에서 차단되지 않거나 -0-, -S- 또는 페닐렌에 의해 차단될 수 있고 쇄는 총 2 내지 18개의 쇄 구성원 n을 가지며, L1, L2및 L3은 동일하거나 상이하고 L의 의미를 가지며, q는 0 내지 5이고, r은 0 또는 1이며, s는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이다]이다.
일반식(II)의 담즙산 유도체는 바람직하게는 3-위치에서 X와α-결합되거나β-결합되어 있다.
중심 브릿지 그룹 Z는 NH 그룹을 통해 X-GS에 결합한 3 내지 4개의그룹을 갖는다.
Z는 바람직하게는 탄소수 20 이하의 개쇄 알킬 라디칼(이는 직쇄이거나 측쇄이고, 차단되지 않거나 6개 이하의 에테르 브릿지로 차단된다), 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼(이 라디칼들은 3 내지 4개의그룹을 가지고 -NH를 통해 X와 결합되어 있으며, 예를 들면, NH2, NO2, C1-C3-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이다.
브릿지 그룹이 다양한 입체 배열을 가질 수 있다면, 가능한 모든 배열은 위의 Z 정의에 포함된다.
X에 대한 GS의 결합은 바람직하게는 3-위치에서(환 A에서의)α- 또는β-이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 GS가 일반식(II)의 라디칼이고 X가 1 내지 3개의 산소원자 또는 1내지 2개의그룹으로 차단된 NH 또는 탄소수 2 내지 8의 탄화수소 쇄이며 GS에 대한 결합이 -0-, -NH- 또는 -CH2-를 통해 발생하는 화합물이다.
또한, 본 발명은 활성 카복실산 유도체를 적합한 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성함을 포함하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
카복실산 유도체는 중심 브릿지 그룹을 함유하며, 한편 아민 그룹은 그룹 X-GS를 함유한다. 사용된 올리고카복실산은 문헌으로부터 공지되어 있거나 하이드록시 화합물을 아크릴로니트릴에 가하고, 이어서 니트릴 작용기를 가수분해시켜 제조한다.
중심 성분으로서 적합한 올리고카복실산은, 예를 들면, 무수물 또는 산 클로라이드의 형성에 의해 활성화된다. 다른 예를 들수 있는 가능성은 디사이클로헥실 카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(DCC/HOBT)(a), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린(EEDQ)(b) 또는 0-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)(c)를 사용한 활성화이다.
반응성에 따라, 몇몇 경우, 또한 보호될 수도 있는 아미노 담즙산 유도체는, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트 등의 불활성 용매 속에서, -15 내지 +75℃의 온도에서 반응시킨다.
형성된 일반식(I)의 에스테르를 통상적인 방법에 따라 염기를 사용하여 가수분해하고(벤질 에스테르의 경우, 가수소분해), 이를 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있다.
중심 성분에 상이한 라디칼을 갖는 화합물을 제조하기 위해, 각종 아미노 담즙산 유도체를 사용하여 반응 순서 "활성화" 및 "축합"을 수 회 수행할 수 있다: 예를 들면, 무수물/산 클로라이드 형성(a), 1차 축합(b), DCC/HOBT를 사용한 잔류 유리 카복실 그룹의 활성화(c) 및 2차 축합(d)을 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 소장의 특이적 담즙산 수송 시스템에 대해 친화성이 높으며 농도-의존적 방법과 경쟁적 방법으로 담즙산의 재흡수를 억제한다.
일반식(I)의 화합물 자체는 흡수되지 않으며, 이에 따라 혈액 순환에 도달하지는 않는다. 장간 순환 도중에 실질적으로 보다 선택적인 조정은 가역적 억제에 의해 이루어질 수 있다. 담즙 속의 담즙산 조성의 정량적 변화가 대단히 미소한 것과 같이, 비타민 결핍증이 예상되지는 않는다. 본 발명에 따르는 화합물을 사용하여, 관찰된 바 있는 공지된 부작용 없이 혈중 콜레스테롤 수준의 제어된 감소를 성취할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은, 또한 담즙 분비 정지 상태에서 간세포 손상 및 괴사의 원인이 되는 담즙산의 재순환이 장간 순환 억제로 인해 감소되기 때문에 담즙 분비 정지증으로 인한 간질환의 치료에 사용할 수도 있다.
담즙산 수송 시스템에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 친화성이 높기 때문에, 시판되는 중합체에 비해 대단히 훨씬 소량의 1일 투여량이 사용될 수 있다; 이는 또한 환자와 의사에게 높은 만족감을 준다.
당해 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며 따라서 저지질혈증제로서 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 기본으로 하는 약제 및, 특히 콜레스테롤 수준을 감소시키기 위한 약제로서의 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물에 대한 생물학적 시험은 래빗 회장(ileum)의 쇄자연 막 소낭(brush border membrane vesicle)에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제를 측정함으로써 수행한다. 억제 시험은 다음과 같이 수행한다:
1. 래빗 회장으로부터 쇄자연 막 소낭 제조
소장의 장세포로부터의 쇄자연 막 소낭을 소위 Mg2+침전법으로 제조한다. 테트라카인 HCl 100 T2.5mg과 메베조늄 요오다이드 25mg과의 수용액 0.5ml를 정맥내 주입시켜 수컷 뉴질랜드 래빗(체중 2 내지 2.5㎏)을 폐사시킨다. 소장을 적출해내고, 빙냉시킨 생리식염수로 세척한다. 소장 말단의 7/10(구강-직장 방향으로 측정, 즉 활성 Na+-의존성 담즙산 수송 시스템을 갖는 말단 회장)을 쇄자연 막 소낭의 제조용으로 사용한다. 이 소장을 플라스틱 백 속에서 질소하에 -80℃에서 냉동시킨다. 막 소낭을 제조하기 위해, 냉동시킨 소장을 수욕 속에서 30℃에서 해빙시킨다. 점막을 긁어내고, 빙냉시킨 12mM 트리스/HCl완충액(pH 7.1)/300mM 만니톨, 5mM EGTA/10mg/ℓ의 페닐메틸설포닐 플루오라이드/1ml/ℓ의 대두로부터의 트립신 억제제(32U/mg)/0.5mg/ℓ의 소폐로부터의 트립신 억제제(193U/mg)/5mg/ℓ의 바시트라신 60ml에 현탁시킨다. 빙냉시킨 증류수 300ml로 희석시킨 후, 이 현탁액을 울트라튜렉스(Ultraturrax, 18-간(rod), IKA Werk Staufen, FRG)를 사용하여 빙냉하에 최대 출력의 75%에서 3분 동안 균질화한다.
1M MgCl2용액을 3ml 가한 후(최종 농도 10mM), 균질물을 0℃에서 정확히 1분 동안 정치시킨다. Mg2+를 가하면 세포막이 응집되며 쇄자연 막을 제외하고는 침전된다. 3000xg에서 15분 동안 원심분리한 후(5000rpm, SS-34 로터), 침전물을 제거하고, 쇄자연 막을 함유하는 상등액을 267,000xg에서 30분 동안(15,000rpm, SS-34 로터) 원심분리한다. 상등액을 제거하고, 침전물을 포터 앨베헴 균질화기 (Potter Elvejhem homogenizer, Braun Melsungen, 900rpm, 10 스트로크)를 사용하여 12mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.1)/60mM 만니톨/5mM EGTA 60ml 속에서 재균질화한다. 1M MgC12용액을 0.1ml 가하고 0℃에서 15분 동안 배양한 후, 3000xg에서 15분 동안 1회 더 원심분리한다. 이어서, 상등액을 46,000xg(15,000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 다시 원심분리한다. 침전물을 10mM 트리스/HEPES 완충액(pH 7.4)/300mM 만니톨 30㎖에 용해시키고, 포터 앨베헴 균질화기 속에서 20 스트로크로 1000rpm에서 균질하게 재현탁시킨다. 48,000xg(20,000rpm, SS-34 로터)로 30분 동안 원심분리한 후, 침전물을 트리스/HEPES 완충액(pH 7.4)/280mM 만니톨 0.5 내지 2ml에 용해시키고(최종 농도 20mg/ml), 27 게이지 바늘을 가진 튜버쿨린 주사기로 재현탁시킨다. 소낭은 수송 조사를 위해 제조 후에 즉시 사용하거나 액체 질소하에 -196℃에서 4mg의 분량으로 저장한다.
2. 회장의 쇄자연 막 소낭에서 Na + -의존성 [ 3 H]타우로콜레이트 흡수의 억제
위에서 언급한 쇄자연 막 소낭에서의 기질 흡수는 소위 막 여과법에 의해 측정한다. 10㎕의 소낭 현탁액(100㎍의 단백질)을 적절한 리간드(90㎕)와 배양배지가 함유되어 있는 폴리스티렌 배양 튜브(11 ×7Omm)의 벽 위로 점적으로 피펫팅한다. 배양 배지는, 실험에 따라, Na-T 완충액 또는 K-T 완충액에 용해시킨 0.75㎕=0.75μCi의 [3H(G)]-타우로콜레이트(비활성: 2.1Ci/mMol)/0.5㎕의 10mM 타우로콜레이트 /8.75㎕의 나트륨 수송 완충액(10mM 트리스/HEPES(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM NaCl)(Na-T-B) 또는 8.75㎕의 칼륨 수송 완충액(10mM 트리스/HEPES(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM KCl)(K-T-B) 및 80㎕의 관련 억제제 용액을 함유한다. 배양 배지를 폴리비닐리덴 플루오라이드 막 필터(SYHV LO 4NS, 0.452㎛, 4mmø, Millipore, Eschborn, FRG)에 의해 여과한다. 소낭을 배양 배지와 혼합하여 수송 측정을 시작한다. 배양 배치 중의 타우로콜레이트 농도는 50μM이다. 목적하는 배양 시간(일반적으로 1분) 후, 빙냉 정지 용액(10mM 트리스/HEPES(pH 7.4)/150mM KCl)을 1ml 가하여 수송을 정지시킨다. 생성된 혼합물을 25 내지 35mbar의 진공하에 셀룰로즈 니트레이트로 제조한 막 필터(ME 25, 0.45㎛, 25mmø, Schleicher & Schuell, Dassell, FRG)를 통과시켜 즉시 흡인여과한다. 필터를 빙냉 정지 용액 5ml로 세척한다.
방사능 표지한 타우로콜레이트의 흡수를 측정하기 위해, 신틸레이터 퀵스징트 361(Scintillator Quickszinct 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt. FRG)을 4㎖ 사용하여 막 필터를 용해시키고, 트리카브(TriCarb) 2500 측정기구(Canberra Packard GmbH, Frankfurt, FRG) 속에서 액체 신틸레이션 측정에 의해 방사능을 측정한다. 표준 샘플로 기구를 보정하고 가능한 화학 발광을 보정한 후, 측정치를 dpm(1분당 분해: decomposition per minute)으로서 수득한다.
각각의 경우의 대조군 값은 Na-T-B 및 K-T-B로 측정한다. Na-T-B와 K-T-B와의 흡수 차이는 Na+-의존성 수송의 비례 관계를 나타내는 것이다. IC50Na+는 Na+-의존성 수송 비율이 대조군에 비해 50% 감소했을 때의 억제제 농도로서 나타낸다.
다음의 표는 래빗 회장에서 쇄자연 막 소낭 중의 [3H]-타우로콜레이트 흡수억제의 측정치를 나타내는 것이다. 각각의 소낭 제제에서 표준 물질로서 시험된 타우로케노데옥시콜레이트(TCDC)와 각각의 본 발명 물질에서의 IC50또는 IC50Na값의지수를 나타내었다.
본 발명은 또한 약제 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다.
이를 위해, 일반식(I)의 화합물을, 약리학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 1가- 또는 다가 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 트리아세틴, 오일(예: 해바라기오일, 어간유). 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 다른 폴리에테르 (예: 폴리에틸렌 글리콜)에 다른 약리학적으로 허용되는 중합체 부형제(예: 폴리비닐피롤리돈) 또는 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제(예: 전분, 사이클로텍스트린 또는 다당류)의 존재하에 용해시키거나 현탁시킨다. 본 발명에 따르는 화합물은 다른 약제학적 물질과의 배합물로 주어질 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 각종 투여 형태, 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 액제 형태로 경구 투여한다. 1일 투여량은 환자의 체중 및 조건에 따라 3 내지 5,000mg, 바람직하게는 10 내지 1,000mg의 범위로 다양하다.
실시예 1
아크릴로니트릴 14.5ml(220mmol)를 디옥산 40ml 및 40% 수성 KOH 0.4g 중의 1,1,1-트리스(3-하이드록시프로폭시메틸)에탄 현탁액 8.0g(27.2mmol)에 실온에서 서서히 적가한다. 40℃에서 1시간 후, 추가로 40%수성 KOH 1.0g을 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 2M HCl 5ml를 가하고, 불용성 생성물을 여과하여 제거한 다음, 용매를 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 이 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음, 다시 농축시킨다. 실리카 겔에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)하여 "실시예 1"을 7.4g(60%, 16.3mmol) 수득한다.
실시예 2
실시예 1 5.2g(11.5mmol)을 메탄올성 HCl 60ml에 용해시키고, 3시간 동안 환류가열한다. 침전물을 여과하여 제거하고, 용매를 농축시킨다. 수득한 잔사를 수 분리기 속에서 50ml의 톨루엔 50㎖ 속에서 3시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시킨다.
수율: "실시예 2" 4.0g(63%, 7.2mmol).
C26H48O12(552), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 559(M + Li+).
실시예 3
실시예 2 4.0g(7.2mmol)을 실온에서 2M 수성 NaOH 40ml에 가수분해시킨다. 후처리를 위해, 혼합물을 2M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼에서 정제한다.
(CHCl3/MeOH 4:1).
수율 "실시예 3" 3.0g(5.9mmol, 82%).
C23H42O12(510), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 517(M + Li+).
실시예 4
펜타에리트리톨 218g(1.56mol)과 NaOH 5.3g(0.13mol)을 물 250ml에 용해시킨다. 아크릴로니트릴 525ml(8mol)를 서서히 적가한다. 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 HCl로 중화시키고, 실리카 겔을 통과시켜 여과한다 (에틸 아세테이트).
수율: "실시예 4" 345g(0.99mol, 63%).
C17H24N4O4(348), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 355(M + Li+).
실시예 5
실시예 5 100g(287mmol)을 진한 HCl 500ml 속에서 1시간 동안 환류가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트)을 통과시켜 여과한다.
수율: "실시예 5" 83.5g(197mmol, 69%).
C17H28O12(424), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 431(M + Li+).
실시예 6
0℃에서 테트라하이드로푸란 20ml 중의 트리스(2-카복시에틸)니트로메탄 200mg(0.72mmol)을 먼저 트리에틸아민 0.59ml(4.3mmol)로 처리하고, 에틸 클로로포르메이트 0.2ml(2.1mmol)로 처리한다. 30분 후, 0℃에서 THF 5㎖ 중의 벤질 3β-(2-아미노에톡시)-7α,12α-디하이드록시콜라네이트를 1.16g(2.1mmol) 가한다. 추가로 0℃에서 3시간 및 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔에서 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 9:1)한다.
수율: "실시예 6" 780mg(0.42mmol, 59%).
C109H162N4O20(1847), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1854(M + Li+).
실시예 7
실시예 6 200mg(0.108mmol)을 Pd/C 10mg의 존재하에 메탄올 15ml 중의 상압하에 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. "실시예 7" 150mg(0.095mmol, 88%)을 수득한다.
C88H144N4O20(1577), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1584(M + Li+).
실시예 8
1,1,1-트리스(2-카복시에톡시메틸)에탄 300mg(0.59mmol)을 0℃에서 THF 30㎖ 중의 트리에틸아민 0.56ml(4.0mmol)와 에틸 클로로포르메이트 0.26ml(2.72gmol)로 처리한다. 0℃에서 15분 후, THF 10ml 중의 메틸 3β-아미노-7α,12α-디하이드록시콜라네이트 1.8g(3.52mmol)을 -10℃에서 가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 및 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 5:1:1)한다.
수율: "실시예 8" 900mg(5.23mmol, 89%).
C89H147N3O18(1546), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1553(M + Li+).
실시예 9
실시예 8 500mg(0.29mmol)을 에탄올 10ml 중의 1M 수성 NaOH 2ml를 사용하여 가수분해시킨다. 후처리를 위해 물을 가하고, 에탄올을 제거한 다음, 잔사를 HCl로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 건조시키고 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(CHCl3/MeOH 4:1 이어서 1:1로)한다.
수율: "실시예 9" 260mg(0.15mmol, 53%).
C86H141N3O18(1504), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1511(M + Li+).
실시예 10
실시예 8 및 9와 유사하게, 1,1,1-트리스(2-카복시에톡시메틸)에탄과 메틸 3β-(2-아미노에톡시)-7α,12α-디하이드록시콜라네이트로부터 "실시예 10"을 수득한다.
C92H153N3O21(1636), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1643(M + Li+).
실시예 11
실시예 8 및 9와 유사하게, 실시예 3과 3β-아미노-3α,7α-디하이드록시콜란산으로부터 "실시예 11"을 수득한다.
C95H159N3O21(1678), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1685(M + Li+).
실시예 12
실시예 8 및 9와 유사하게, 실시예 3과 메틸 3β-(2-아미노에톡시) -7α,12α-디하이드록시콜라네이트로부터 "실시예 12"를 수득한다.
C101H171N3O24(1810), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1817(M + Li+).
실시예 13
무수 에틸 아세테이트 20ml 중의 0.5g(1.12mmol)의 실시예 5와 메틸 3β-(2-아미노에톡시)-7α,12α-콜라네이트 3.0g(6.45mmol)과의 용액을 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 1.36g(5.50mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 반응 종료 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(CHCl3/메탄올 10:1)한다. "실시예 13"을 1.40g(0.63mmol, 54%) 수득한다.
C125H208N4O28(2213), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 2220(M + Li+).
실시예 14
실시예 9에서 언급한 방법과 동일하게 실시예 13을 실시예 14로 가수분해한다. 용출제로서 메탄올/물 85:5를 사용하여 생성물을 RP-8 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제한다.
C121H20N4O28(2157), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 2164(M + Li+).
실시예 15
0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 6.8g(0.033mol)을 THF 300ml 중의 켐프 삼산(kemp's triacid)(a) 2.58g(0.01mol), 아민(b) 16.5g(0.03mol) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 4.46g(0.033mol)의 용액에 가한다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응을 종료시키기 위해, 1.12g HOBT 1.12g과 DCC 1.7g을 가하고, 혼합물을 다시 20시간 동안 교반한다. 이어서, 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 연속적으로 2N 시트르산, 물, NaHCO3포화 용액 및 물로 세척한다. 건조시키고 농축시킨 후에 수득한 잔사를 크로마토그래피(SiO2:에틸 아세테이트/메탄올 10:1)로 정제한다. 생성물(c), "실시예 15" 16.8g(95%)을 수득한다.
C105H177N3O18(1768), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1775(M + Li+).
실시예 16
실시예 15 16.8g을 디옥산 200ml에 용해시키고, 0℃에서 반농축시킨 수산화나트륨 용액 100ml로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 300ml와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 종료 후, 혼합물을 추가의 물 500ml로 희석시키고, 묽은 염산으로 산성한 다음, 빙욕 속에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 흡입여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음, 에탄올/물로부터 재결정화하고, 진공하에 건조시킨다. "실시예 16" 15.1g(92%)을 미정질 형태로서 수득한다.
C102H171N3O18(1727), MS(FAB, AcOH, NBA): 1728(M + H+).
융점: 168℃.
실시예 17
실시예 16 345mg(0.2mmol)을 무수 메탄올 5ml에 용해시키고, 0.2N 메탄올성 수산화나트륨 용액 1㎖로 처리한다. 무수 에테르 약 50ml를 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하여 나트륨염을 침전시키고, 흡인여과하여 제거한 다음, 냉 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. "실시예 17"을 310mg(87%) 수득한다.
C102H168N3O18(1792), MS(FAB, NBA): 1728(M-3Na++ 4H+).
융점: 201-203℃.
"실시예 15" 및 "실시예 16"과 유사하게 상응하는 카복실산 및 아민으로부터 다음 물질을 제조한다:
실시예 18
C87H135N3O15(1462), MS(FAB, 3-NBA): 1463(M + H+).
실시예 19
C87H135N3O18(1510), MS(FAB, 3-NBA): 1511(M + H+).
실시예 20
C96H153N3O18(1636), MS(FAB, 3-NBA): 1367(M + H+).
실시예 21
C99H159N3O18(1678), MS(FAB, 3-NBA): 1679(M + H+).
실시예 22
C165H264N6O24(2714), MS(FAB, 3-NBA, AcOH): 2737(M + Na+).
실시예 23
C87H141N3O15(1468), MS(FAB, 3-NBA): 1469(M + H+).
실시예 24
C87H141N3O18(1516), MS(FAB, 3-NBA): 1511(M + H+).
실시예 25
C99H165N3O18(1684), MS(FAB, 3-NBA): 1685(M + H+).
실시예 26
C112H182N4O20(1903), MS(FAB, 3-NBA): 1904(M + H+).
실시예 27
C128H214N4O24(2192), MS(FAB, 3-NBA): 2193(M + H+).
실시예 28
C98H165N3O18(1672), MS(FAB, 3-NBA): 1673(M + H+).
실시예 29
C90H147N3O15(1510), MS(FAB, 3-NBA): 1511(M + H+).
실시예 30
C90H147N3O18(1558), MS(FAB, 3-NBA): 1559(M + H+).
실시예 31
C99H165N3O18(1684), MS(FAB, 3-NBA): 1685(M + H+).
실시예 32
C9OH147N3O15(1510), MS(FAB, 3-NBA): 1511(M + H+)
실시예 33
C84H135N3O15(1426), MS(FAB, 3-NBA): 1427(M + H+).
실시예 34
C95H159N3O21(1690), MS(FAB, 3-NBA): 1713(M + Na+).
실시예 35
C102H171N3O24(1822), MS(FAB, 3-NBA): 1823(M + H+).
실시예 36
C102H168N6O18(1765), MS(FAB, 3-NBA): 1766(M + H+).
실시예 37
C102H171N3O18(1726), MS(FAB, 3-NBA): 1727(M + H+).
실시예 38
산 유도체 a 5.18g(0.02mol)을 빙냉하에 트리에틸아민 6ml를 가하면서 무수 디클로로메탄 350ml 속에서 아민 b(디클로로메탄 150㎖에 용해시킴) 21g(0.04mmol)으로 처리하고, 첨가를 완료한 후에 실온에서 6시간 동안 교반한다. 형성된 염을여과하여 제거하고, 여액을 2N 시트르산 및 물로 수 회 진탕시켜 추출한 다음, 건조시키고 농축시킨 후에 잔류하는 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 여과로 정제한다.
화합물 c, "실시예 38" 15.9g(63%)을 수득된다.
C74H124N2O14(1265), MS(FAB, 3-NBA): 1266(M + H+).
실시예 39
"실시예 38" 633mg(0.5mmol)을 THF 30ml에 용해시키고, 하이드록시벤조트리아졸 7Omg(0.52mmol)과 디사이클로헥실카보디이미드 110mg(0.53mmol)으로 활성화한다. 아민 a 243mg(0.52mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 이를 "실시예 15"에서와 같이 후처리한다. 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물 b 582mg(60%)을 수득한다.
C101H169N3O18(1712), MS(FAB, 3-NBA): 1713(M + H+).
실시예 40
여기서, n = 6 : R
여기서, n = 2 : R'이다.
"실시예 16"과 유사하게 "실시예 39"로부터 알칼리성 가수분해에 의해 당해물질을 제조한다.
C98H163N3O18(1670), MS(FAB, 3-NBA): 1671(M + H+).
실시예 41
실시예 40에서와 같은 R
"실시예 40"과 유사하게, R'에 상응하는 이량체성 아민을 사용하여 당해 물질을 제조한다.
C132H222N4O22(2216), MS(FAB, 3-NBA): 2217(M + H+).
실시예 15 및 16에서 기술한 방법과 유사하게, 상응하는 올리고카복실산과 아민을 사용하여 다음의 실시예 물질들을 제조한다.
실시예 42
C112H180N4O24(1965), MS(FAB, 3-NBA): 1966(M + H+).
실시예 43
C128H212N4O24(2190), MS(FAB, 3-NBA): 2191(M + H+).
실시예 44
트랜스, 트랜스, 트랜스-사이클로부탄-1,2,3,4-테트라카복실산을 수득하기 위한 ε-트룩실산의 반응 도중에 오존 분해 반응을 조기에 정지시키면(참조: Chem. Ber. 83, 2521(1960)), 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl3/MeOH 6:1)로 분리시킬 수 있는 생성 혼합물이 후처리 후에 수득된다. 수득한 제1 분획은 신규한 4-페닐사이클로부탄-1,2,3-트리카복실산(a), MS(FAB, 3-NBA) C13H12O6(264): 265(M + Li+)이며, 제2분획은 사이클로부탄-1,2,3,4-테트라카복실산(b)이다.
실시예 15 및 16에 언급된 반응과 유사하게, 상응하는 올리고카복실산 및 아민을 사용하여 다음 실시예의 뭍질들을 제조한다.
실시예 45
C91H141N3O18(1564), MS(FAB, 3-NBA): 1565(M + H+).
실시예 46
C103H165N3O18(1732), MS(FAB, 3-NBA): 1733(M + H+).
실시예 47
n = 1
C112H180N4O24(1965), MS(FAB, 3-NBA): 1966(M + H+).
실시예 48
n = 5
C128H212N4O24(2190), MS(FAB, 3-NBA): 2191(M + H+).

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 담즙산 유도체.
    Z(-X-GS)n (I)
    위의 일반식(I)에서,
    GS는 유리산 형태, 에스테르 형태, 아미드 형태 또는 염 형태의 담즙산 라디칼 또는 변형된 담즙산 라디칼이거나 알콜 그룹에서 유도된 담즙산 라디칼이고,
    X는 브릿지 그룹 또는 공유결합이며(여기서, X를 통해 GS가 목적하는 방식으로 결합된다),
    Z는 중심 브릿지 그룹이고,
    n은 3 또는 4이다.
  2. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 저지질혈증제.
  3. 제1항에 있어서, GS가 일반식(II)의 라디칼인 담즙산 유도체.
    ( II )
    위의 일반식(II)에서,
    E는 단일결합, 산소 또는 NH이고,
    Y는 그룹 X의 결합을 위한 자유 원자가이거나 -OL, -NHL(여기서, L은 H, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이 클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 1 내지 3회 치환된 벤질 라디칼을 나타낸다), -NL2(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같다), 또는 -NHCH2-CO2H,
    이소프로필, 이소부틸, 2-부틸, 벤질, 4-하이드록시벤질, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 HOCCH2CH2-이다)를 포함하는 아미노 그룹을 통해 결합된 아미노산 또는 아미노설폰산 및 이의 (C1-C4)-알킬 에스테르 및알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염 또는 -OCat(여기서, Cat는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온 또는 그 외의 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이거나,
    Y는 환 A를 통해 추가의 담즙산 라디칼 또는 변형된 담즙산 라디칼 결합을 위한 자유 원자가이며, 결합은 X의 의미를 갖는 결합자를 통해 발생하고,
    R1은 그룹 X 또는 H의 결합을 위한 자유 원자가, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐 라디칼, 환에서 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시,,또는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환될 수도 있다)에 의해 1 내지 3회 치환된 벤질 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 비페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 트리페닐메틸라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 1-나프틸메틸 라디칼 또는 2-나프틸메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시,또는에 의해 1 내지 3회 치환된 9-플루오레닐 라디칼, 2-피리딜 라디칼, 3-피리딜 라디칼 또는 4-
    피리딜 라디칼, 라디칼(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    R2내지 R5는, R2및 R3또는 R4및 R5가, 각각의 경우, 함께 카보닐 그룹의 산소이거나, 개별적으로는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OT(여기서, T는 수소, 탄소수 10 이하의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 페틸 또는 테트라하이드로피라닐이다), -ST(여기시 T는 위에서 정의한 바와 같다), -NHT(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다),
    (여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -T(여기서 T는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 단일결합 또는 일반식
    (III)의 그룹[여기서,
    A는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 쇄이고 결합
    또는가 발생하는 쇄에서 차단되지 않거나 -O-, -S- 또는 페닐렌에 의해 차단될 수 있으며 쇄는 총 2 내지 12개의 쇄 구성원 p를 포함하고, B는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 쇄이며 결합또는가 발생하는 쇄에서 차단되지 않거나 -0-, -S- 또는 페닐렌에 의해 차단될 수 있고 쇄는 총 2 내지 18개의 쇄 구성원 n을 가지며, L1, L2및 L3은 동일하거나 상이하고 L의 의미를 가지며, q는 0 내지 5이고, r은 0 또는 1이며, s는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이다]인 담즙산 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 중심 브릿지 그룹 Z가 탄소수 20 이하의 개쇄 알킬 라디칼(이는 직쇄이거나 측쇄이고 차단되지 않거나 6개 이하의 에테르 브릿지로 차단된다), 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼(이 라디칼들은 3 내지 4개의그룹을 가지고 -NH를 통해 X와 결합되어 있으며 NH2, NO2, C1-C3-알킬 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)인 담즙산 유도체.
  6. 제1항에 있어서, GS가 일반식(II)의 라디칼이고 X가 단일결합이거나 L1, L2및 L3이 수소, C1-C4-알킬 또는 벤질이며 A, B, q, r, s 및 t가 제6항에서 정의한 바와 같은 일반식(III)의 라니칼이며 중심 브릿지 그룹 Z가 탄소수 2이하의 개쇄 알킬 라디칼(이는 직쇄 또는 측쇄이고 차단되지 않거나 6개 이하의 에테르 브릿지로 차단된다), 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼(이 라디칼들은 3 내지 4개의 -C=0 그룹을 가지고 NH를 통해 X와 결합되어 있으며 NH2, NO2, 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)인 담즙산 유도체.
  7. 활성화된 카복실산 유도체를 X-GS 그룹을 함유하는 적합한 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 담즙산 유도체의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서, A의 알킬렌 쇄가 총 2 내지 6개의 쇄 구성원 p를 가지고 B의 알킬렌 쇄가 총 2 내지 12개의 쇄 구성원 n을 가지며 L1, L2및 L3이 동일하거나 상이하고 수소, C1-4알킬 또는 벤질인 담즙산 유도체.
  9. 제5항에 있어서, 브릿지 그룹 Z가 메틸에 이해 치환될 수 있는 담즙산 유도체.
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