FI106801B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106801B
FI106801B FI932659A FI932659A FI106801B FI 106801 B FI106801 B FI 106801B FI 932659 A FI932659 A FI 932659A FI 932659 A FI932659 A FI 932659A FI 106801 B FI106801 B FI 106801B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
eller
med
alkyl
radical
group
Prior art date
Application number
FI932659A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932659A0 (fi
FI932659A (fi
Inventor
Guenther Wess
Werner Kramer
Heiner Glombik
Alfons Enhsen
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI932659A0 publication Critical patent/FI932659A0/fi
Publication of FI932659A publication Critical patent/FI932659A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106801B publication Critical patent/FI106801B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

i 106801
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksessa 1 mää-5 ritelty menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä, kuten julkaisusta EP-A-489423 ja sitä vastaavasti FI-patentti-10 hakemuksesta 915 719 tunnetuista yhdisteistä siinä, ettei tunnetun tekniikan mukaisissa yhdisteissä kuvata keskus-siltaryhmää, jossa on kolme tai neljä valenssia, eikä niissä esiinny sappihapporadikaalin symmetristä sitoutumista keskussiltaryhmään renkaan A3-aseman kautta kuten 15 uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä.
Sappihappoja syntetisoidaan maksassa muutamalla entsymaattisella vaiheella kolesterolistä. Niitä varastoidaan sappirakossa, josta niitä eritetään sappinesteen mukana ohutsuoleen. Siellä ne täyttävät ruuansulatusta-20 pahtuman aikana tärkeitä fysiologisia tehtäviä, esim. ko-faktoreina tai haimalipaaseina ja luonnollisina detergent-teinä rasvojen ja rasvaliukoisten vitamiinien imeytymisessä. Aktiivisten ja passiivisten kuljetusprosessien kautta tulee suurin osa ohutsuolen sappihapoista porttilaskimove-.·, 25 ren kautta takaisin maksaan.
Sappihappoja sitovia polymeerejä on käytetty pidemmän aikaa terapeuttisina aineina. Niille on käyttöä sairauksissa, joissa sappihapon takaisinimeytymisen estäminen on toivottavaa. Siten voidaan indusoida kohonneella 30 kolesteroli-veripeilillä enterohepaattisessa verenkier-' ** rossa olevien sappihappoj en pelkistyksen kautta kohonnut sappihappojen synteesi kolesterolista maksassa. Tämä joh-‘ taa kohonneeseen LDL-kolesterolin ottamiseen maksan veres tä ja kiihtyvään LDL-katabolismiin. Saavutettu vaikutus on 35 veressä olevan aterogeenin LDL-kolesterolin laskeutuminen.
Tähän tarkoitukseen lääkeaineina käytettävät poly-meerit, esim. kolestyramiini tai kolestipoli, omaavat 2 106801 erittäin suuren vuorokausiannoksen 12 - 30 g. Suuren annostuksen lisäksi vaikeuttavat maku ja haju potilaan ja lääkärin hyväksyntää.
Mainitut polymeerit omaavat sivuvaikutuksia niiden 5 liian vähäisen selektiivisyyden vuoksi. Ne osoittavat liian korkeita muodostuseriä vitamiineilla ja samanaikaisesti annetuilla lääkkeillä, lisäksi ne muuttavat kvalitatiivista sappihappokoostumusta sapessa. Nämä ominaisuudet ilmenevät erilaisina gastrointestinaalisina häiriöinä 10 (esim. ummetus, steatorrea), vitaaminipuutostauteina ja suurentuneena kolelitiaasin riskinä.
Yllättäen löydettiin nyt sappihappojohdannaisia, jotka eivät omaa mainittuja haittoja.
Keksintö koskee siten menetelmää terapeuttisesti 15 käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I), Z-(X-GS)n (I) 20 jossa
GS on sappihapporadikaali, jolla on kaava II
0 R2 R5
V/CHJ Y
25 Γτ' ""'A
hbJT; ui> H R* 30 jossa E on yksinkertainen sidos, happi tai NH, Y on -OL, -NHL, -NL2, • ♦ * aminoryhmän kautta sitoutunut aminohappo tai aminosul-fonihappo, kuten esim.
35 -NHCH2-C02H. -NH-CH2CH2-S03H, -N-CH2CH2-S03H, -n-ch2-co2h, ch3 CH3
-NH-CHCOoH
R® 3 106801 tai sen Ci-4-alkyyliesteri tai alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuola, -OKa, jolloin Ka merkitsee kationia, kuten esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-ionia tai myös kvaternaarista ammoniumionia, ja 5 jolloin L on H, alkyyli- tai alkenyylitähde, jossa on enintään 10 hiiliatomia, ja joka on haarautunut tai suoraketjuinen, sykloalkyylitähde, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, fenyylitähde, joka on substituoimaton tai 1 - 3-kertaises-10 ti substituoitu F: 11a, Cl:11a, Br:lla, Ci-4-alkyylillä tai Ci-4-alkoksilla, bentsyylitähde, joka on substituoimaton tai 1 - 3-kertai-sesti substituoitu F:lla, Cl:lla, Br:lla, Ci_4-alkyylillä tai Ci-4-alkoksilla, 15 ja R6 merkitsee metyyliä, isopropyyliä, isobutyyliä, 2-bu-tyyliä, bentsyyliä, 4-hydroksibentsyyliä, hydroksimetyy-liä, 1-hydroksietyyliä, H3CSCH2CH2-, H02CCH2-, HOCCH2CH2-, tai Y merkitsee vapaata valenssia vielä yhden kaavan II mukai-20 sen sappihappotähteen sitomiseksi tämän renkaan A kautta, jolloin sitoutuminen tapahtuu liittäjän kautta, jolla on merkitys X, R1 vapaa valenssi ryhmän X sitomiseksi, R2 - R5, jolloin R2 ja R3 tai R4 ja R5 ovat kulloinkin yh-.·, 25 dessä karbonyyliryhmän happi, tai yksinään ja kulloinkin toisista riippumatta 0 0 0 il il g H, OT, -ST, -NHT, 0-C-T, -S-C-T, -NH-C-T, 30 O 0 0 0 i II!
-O-P-OT, -0-S-0T, -S-0T, -P-0T, -T
! n I H
OT 0 0 o ··<<- 4 106801 jolloin T merkitsee vetyä, alkyyliä, jossa on enintään 10 hiiliatomia, sykloalkyyliä, jolla on 3 - 8 hiiliatomia, fenyyliä tai tetrahydropyranyyliä, X on siltaryhmä tai kovalenttinen sidos, jolloin 5 ryhmä GS on liitetty renkaan A3-aseman kautta, Z on keskussiltaryhmä ja n on kolme tai neljä.
Z on edullisesti avoinketjuinen alkyylitähde, jossa on enintään 20 hiiliatomia, jolloin alkyyliryhmä on 10 mahdollisesti katkaistu enintään 6-eetterisillalla, syklo-alkyylitähde, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, tai fenyyli-tähde,
O
VT
jolloin mainitut ryhmät ovat 3-4 -C-ryhmää ja ovat -NH:n kautta X:ään sitoutuneita ja jolloin mainitut ryhmät voi-15 vat olla substituoituja esim. NH2:lla, NC^illa, Ci_3-al-kyylillä, edullisesti metyylillä, tai fenyylillä.
Jos silloittajaryhmät voivat osoittaa erilaisia steerisiä järjestyksiä, niin kaikki edellä olevan määritelmän Z:lle mukaiset mahdolliset järjestykset käsitetään. 20 GS:n sitominen yhteen X:n kanssa on edullista 3- asemaan (rengas A) a- tai β-asemassa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että . aktivoidut karboksyylihappojohdannaiset saatetaan reagoi- • r 25 maan sopivien amiinien kanssa käyttäen amidisidoksen muodostumista.
Karboksyylihappojohdannaiset ovat keskussilloitta-jaryhmä, kun amiini on ryhmittymä X-GS. Käytetyt oligokar-boksyylihapot ovat joko kirjallisuudesta tuttuja tai niitä ;·«' 30 valmistetaan hydroksiyhdisteiden lisäyksellä akryylinit- *“ rilliin ja sen jälkeen nitriiliryhmien saippuoimisella.
Keskusrakenneosiksi sopivia oligokarboksyylihappo-ja aktivoitiin esim. anhydridin tai happokloridin muodostumisella. Muita esimerkinomaisia mahdollisuuksia ovat ak- . · ·..
106801 tivointi a) disykloheksyylikarbodi-imidi/hydroksibentso-triatsolilla (DCC/HOBT), b) 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-1,2-dihydroisokinoliinilla (EEDQ) tai c) 0-[(syan-etoksi-karbonyylimetyleeni)amino]-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyyliuronium-5 tetrafluoriboraatilla (TOTU).
Reaktio - osaksi myös suojatun - aminosappihappo-johdannaisen kanssa tapahtuu aina reaktiivisuuden mukaan lämpötila-alueella -15 - +75 °C, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, dikloorimetaani, 10 dimetyyliformamidi tai etyyliasetaatti.
Muodostunut esteri, jolla on kaava I, saippuoite-taan emäksiseksi tavanomaisilla menetelmillä - hydro-genolyyttisillä bentsyyliestereillä - ja voidaan sen jälkeen muuttaa alkalisuolaksi.
15 Yhdisteiden, joilla on erilaiset ryhmät keskusra- kenneosassa, valmistamiseksi voidaan suorittaa toistuvasti reaktiosarja "aktivointi" ja "kondensaatio" erilaisilla aminosappihappojohdannaisilla, esim. a) anhydridi/happo-kloridimuodostus, b) 1. kondensaatio, c) jäljelle jäävien 20 vapaiden karboksyyliryhmien aktivointi DCC/HOBT:llä ja d) 2. kondensaatio.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet, joilla on kaava (I), on suuri affiniteetti ohutsuolen spesifiselle sappihappokuljetussysteemille, ja ne estävät .·. 25 sappihapon takaisinimeytymistä pitoisuudesta riippuvaises ti ja kompetitiivisesti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivät itsestään imeydy eivätkä siten pääse verenkiertoon. Käänteisen estämisen kautta voidaan oleellisesti selektiivisemmin tarttua 30 enterohepaattisessa verenkierrossa. Vitamiininpuutostau- teja ei ole odotettavissa, yhtä vähän tapahtuu sappihap- > · · pokoostumuksen kvalitatiivista muutosta sapessa. Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on mahdollista saavuttaa haluttu seerumikolesterolipeilin alentuminen, . 35 ilman että havaitaan tunnettuja sivuvaikutuksia. Lisäksi
• •CL
• 6 106801 keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää maksasairauksien, joissa on kolostaasi, hoitoon, jolloin vähenee enterohepaattisen verenkierron häiriö sap-pihappojen uudelleenkierrätyksessä, joka on vastuussa ko-5 lostaasi-riippuvuudesta hepatosellulaarisiin vaurioihin ja kuolioihin.
Korkean affiniteetin vuoksi keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä sappihappokuljetussysteemiä varten päästään paljon pienempiin vuorokausiannoksiin kuin 10 kaupan olevilla polymeereillä; tämä johtaa myös suurempaan potilaiden ja lääkäreiden hyväksyntään.
Yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja sopivat siten erityisesti hypolipideemisiksi aineiksi.
15 Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden biologiset kokeet tapahtuivat tutkimalla [3H]-tauroko-laatin ottamista kaniinin sykkyräsuolen sukareunus-membraanirakkuloissa. Estokoe suoritettiin seuraavasti: 1. Kaniinin sykkyräsuolen sukareunusmembraanirak-20 kulan valmistaminen
Sukareunusmembraanirakkulan valmistaminen ohutsuolen suolisoluista tapahtui niin kutsutulla Mg2+-saostus-menetelmällä. Koiraspuoliset uudenseelanninkanit (2 - 2,5 kg kehonpaino) tapettiin suonensisäisellä injektiolla .·, 25 0,5 ml :11a vesiliuosta, joka sisälsi 2,5 mg:n Tetracain HCl:a, 100 T 61R, ja 25 mg mebetsoniumjodidia. Ohutsuoli , poistettiin ja huuhdeltiin jääkylmällä fysiologisella * keittosuolaliuoksella. Ohutsuolen pää 7/10 (mitattuna oraalis-rektaaliseen suuntaan, siis sykkyräsuolen pää, jo-30 ka sisältää aktiivisen Na+-riippuvaisen sappihappokulje- ·" tussysteemin) käytettiin sukareunusmembraanirakkulan val mistukseen. Suolet jäädytettiin muovipussissa käyttäen typpeä -80 °C:ssa. Membraanirakkulan· valmistusta varten sulatettiin jäädytetyt suolet 30 °C:ssa vesihauteessa. Li-35 makalvo kaavittiin pois, ja se suspendoitiin 60 ml:aan j · » i .
7 106801 jääkylmää 12 mM Tris/HCL-puskuri (pH 7,1)/300 mM manniit-ti, 5 mM EGTA/10 mg/1 fenyylimetyyli-sulfonyylifluoridi/-1 mg/1 trypsiini-inhibiittori soijapavuista (32 U/mg)/-0,5 mg/1 trypsiini-inhibiittori naudankeuhkosta (193 5 U/mg)/5 mg/1 basitrasiinia. Laimentamisen jälkeen 300 ml:ksi jääkylmällä tislatulla vedellä se homogenisoitiin Ultraturraxilla (18-Stab, IKÄ Werk Stuafen, BRD) 3 minuuttia 75 %:lla maksimitehosta käyttäen jää-jäähdytystä. 3 ml:n lisäyksen jälkeen 1 M MgCl2~liuosta (loppupitoisuus 10 10 mM) annettiin seistä tarkalleen 1 minuutti 0 °C:ssa.
Mg2+-lisäyksellä solumembraanit kasaantuvat ja saostuvat poikkeuksena sukareunusmembraanit. 15-minuuttisen sentri-fugoinnin jälkeen 3 000 x g (5 000 rpm, SS-34-Rotor) sakka heitetään pois ja supernatanttia, joka sisältää sukareu-15 nusmembraaneja, sentrifugoitiin 30 minuuttia 267 000 x g (15 000 rpm, SS-34-Rotor). Supernatantti heitettiin pois, ja sakka homogenisoitiin uudelleen 60 ml:aan 12 mM Tris/HCl-puskuri (pH 7,1)/60 mM manniitti, 5 mM EGTA Potter Elvejhem -homogenisaattorilla (Braun, Melsungen, 900 20 rpm, 10 sysäystä). 0,1 ml:n 1 M MgCl2~liuoksen lisäyksen ja 15-minuuttisen inkubointiajan 0 °C:ssa jälkeen sentrifugoitiin uudelleen 15 minuuttia 3 000 x g. Tämän jälkeen supernatanttia sentrifugoitiin vielä 30 minuuttia 46 000 x g (15 000 rpm, SS-34-Rotor) . Sakka otettiin talteen 30 .·, 25 ml:aan 10 mM Tris/Hepes-puskuri (pH 7,4)/300 mM manniittia ja suspendoitiin uudelleen homogeeniseksi 20 sysäyksellä Potter Elvejhem -homogenisaattorilla 1 000 rpm:llä. 30-mi-nuuttisen sentrifugoinnin 48 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) jälkeen otettiin sakka talteen 0,5 - 2 ml:aan 30 Tris/Hepes-puskuri (pH 7,4)/280 mM manniittia (loppu-·1 pitoisuus 20 mg/ml) ja suspendoitiin uudelleen tuberkulii niruiskun avulla 27 gauge-neulalla. Rakkula käytettiin joko välittömästi valmistamisen jälkeen kuljetustutkimukseen tai säilytettiin -196 °C:ssa 4 mg:n annoksina nestemäi-35 sessä typessä.
8 106801 2. Na+-rxippuvaisen [3H] taurokolaatin ottamisen estäminen sykkyräsuolen sukareunusmembraanirakkulassa
Substraattien ottaminen edellä kuvattuun sukareu-nusmembraanirakkulaan määritettiin niin kutsutun membraa-5 nisuodatustekniikan avulla. 10 ml rakkulasuspensiota (100 mg proteiinia) pipetoitiin tipoittain polystyroli-inkubointikeppien (11 x 70 mm) seinälle, jotka sisälsivät inkubointiväliainetta vastaavan ligandin kanssa (90 ml). Inkubointiväliaine sisälsi 0,75 ml = 27 750 Bq (0,75 mCi) 10 [3H(G)]-taurokolaattia (spesifinen aktiivisuus: 77,7 GBq/mMol (2,1 Ci/mMol)), /0,5 ml 10 mM taurokolaat- ti/8,75 ml natrium-kuljetus-puskuria (10 mM Tris/Hepes, (pH 7,4)/100 mM manniitti/100 mM NaCl) (Na-T-P) tai 8,75 ml kalium-kuljetus-puskuria (10 mM Tris/Hepes (pH 15 7,4)/100 mM manniitti/100 mM KC1) (K-T-P) ja 80 ml kyseis tä inhibiittoriliuosta, aina kokeen mukaan liuotettiin Na-T-puskuriin tai K-T-puskuriin. Inkubointiväliaine suodatettiin polyvinylideenifluoridi-membraanisuodattimen läpi (SYHV LO 4NS, 0,45 mm, 4 mm £, Millipore, Eschborn, BRD). 20 Kuljetusmittaus aloitettiin sekoittamalla rakkula inku- bointiväliaineen kanssa. Taurokolaatin pitoisuus inkuboin-tisakassa nousi 50 mM:iin. Toivotun inkubointiajan jälkeen (tavallisesti 1 minuutti) kuljetus pysäytettiin lisäämällä 1 ml jääkylmää pysäytysliuosta (10 mM Tris/Hepes, (pH 25 7,4)/150 mM KC1) . Muodostunut seos imettiin heti tyhjöllä 25 - 35 mbar selluloosanitraattisen membraanisuodattimen päälle (ME 25, 0,45 mm, 25 mm läpimitta, Schleicher &
Schuell, Dassell, BRD) . Suodatin jälkipestiin 5 ml :11a jääkylmää pysäytysliuosta.
30 Radioaktiiviseksi merkityn taurokolaatin ottamisen mittaamiseksi liuotettiin membraanisuodatin 4 ml:aan Szin-tillators Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, BRD) , ja radioaktiivisuus mitattiin käyttäen neste-tuikemittausta mittalaitteessa TriCarb 2500 (Canberra 35 Packard GmbH, Frankfurt, BRD). Mitatut arvot saatiin lait- 1 · « V· • - 9 106801 teen kalibroinnin jälkeen standardinäytteiden avulla ja olemassa olevan kemiluminisenssin korjauksen jälkeen dpm:nä (decompositions per minute).
Kontrolliarvot ilmoitettiin kulloinkin Na-T-P:ssä 5 ja K-T-P:ssä. Erosta Na-T-P:n ja K-T-P:n ottamisen välillä saatiin Na+-riippuvainen kuljetusosa. Jokainen inhibiittorin pitoisuus merkittiin IC50 Na+:na, jossa Na+-riippuvainen kuljetusosa oli estetty suunnilleen 50 %:lla - muutettuna kontrollilla.
10 Taulukko osoittaa [3H]-taurokolaattioton estämisen mittausarvot kaniinien sykkyräsuolen sukareunusmembraani-rakkulassa. Annettuina ovat osamäärät jokaisessa rakkula-valmisteessa standardina analysoidun taurokenodesoksiko-laattien (TCDC) ja kulloisenkin aineen IC5o- tai IC50Na-ar-15 voista.
Aine esimerkistä IC50 (TCDC)__IC5QWa (TCDC)_ _ IC50 (aine)_IC5QNa (aine)_ _7__0,29__0,34 _ _10__0,24__0,26_ _11__0,29__0,36_ _16__0,37__0,31_ _18__0,85__0,76_ _20__0,43__0,86_ f* _21__0,29__0,59_ _31__1,26__0, 93_ _33__0,77__1,04_ _45__0,32__0,23_ 47 0,24 _0,23_ • ·>
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus on lisäksi ylivoimainen verrattuna 20 tunnettuihin yhdisteisiin. Tästä esimerkkinä esitetään tulokset vertailukokeesta, jossa esillä olevan keksinnön mu- «·< - 10 106801 kaisesti valmistettua yhdistettä eli esimerkin 7 mukaista yhdistettä verrattiin yhdisteeseen 532 läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavasta julkaisusta EP 489 423. Edellä kuvatussa kokeessa IC50 (TCDC) / ICS0 (aine)-arvo esimer-5 kin 7 mukaiselle yhdisteelle oli 0,34 ja tunnetun tekniikan mukaiselle se oli vain 0,08. Siten uuden yhdisteen vaikutus oli nelinkertainen tunnetun yhdisteen vaikutukseen verrattuna.
Käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettavia 10 yhdisteitä lääkeaineen valmistusta varten liuotetaan tai suspendoidaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä farmakologisesti vaarattomiin liuottimiin, kuten yksi- tai use-ampiarvoisiin alkoholeihin, kuten esim. etanoli tai glyse-riini, triasetiiniin, öljyihin, kuten esim. auringonkukka-15 öljy, kalanmaksaöljy, eettereihin, kuten esim. dietylee-niglykolidimetyylieetteri, tai myös polyeetterit, kuten esim. polyetyleeniglykoli, tai myös muiden farmakologisesti vaarattomien polymeerikantajien läsnä ollessa, kuten esim. polyvinyylipyrrolidoni, tai muiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttävien lisäaineiden läsnä ollessa, kuten tärkkelys, syklodekstriini tai polysakkaridit. Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yhdistelmässä muiden lääkeaineiden kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan erilaisissa .·. 25 annosmuodoissa, edullisesti oraalisesti tablettien, kap selien tai nesteiden muodossa. Vuorokausiannos liikkuu aina potilaan kehonpainon ja ruumiin yleisrakenteen mukaan alueella 3-5 000 mg, edullisesti kuitenkin annosalueella 10-1 000 mg.
30 Esimerkki 1 H3C-C(-CH2-0-(CH2)3-0H)3-»H3C-C(-CH2-0-(CH2)3-0-(CH2)2- CN)3
Suspensioon, jonka muodostavat 8,0 g (27,2 mmol) 1,1,1-tris(3-hydroksipropoksimetyyli)etaania 40 ml:ssa . 35 dioksaania ja 0,4 g 40-%:ista vesipitoista KOH:a, tiputet-
>·· - V
11 106801 tiin huoneenlämpötilassa hitaasti 14,5 ml (220 mmol) ak-ryylinitriiliä. Yhden tunnin jälkeen 40 °C:ssa lisättiin vielä 1,0 g 40-%:ista vesipitoista KOH:a ja sekoitettiin vielä 2 tuntia 70 °C:ssa. Reaktion päättämisen jälkeen li-5 sättiin 5 ml 2 M HCl:a, liukenematon tuote suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotetaan CH2Cl2:iin, kuivataan MgSO^lla ja haihdutetaan uudelleen. Kromatogra-fiasta kieselgeelillä (sykloheksaani/etyyliesteri 1:2) saatiin 7,4 g (60 %, 16,3 mmol) "esimerkin 1 yhdistettä".
10 C23H39N3O6 (453), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 460 (M +
Li+) .
Esimerkki 2 h3c-c (-CH2-0- (ch2) 3-0- (ch2) 2-cn) 3->h3c-c (-ch2-o- (CH2) 3-O- (CH2) 2-COOCH3) 3 15 5,2 g (11,5 mmol) esimerkin 1 yhdistettä liuotet tiin 60 ml:aan metanolipitoista HCl:a ja kuumennettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Sakka suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Saatua jäännöstä kuumennettiin 3 tuntia 50 ml:ssa tolueenia palautusjäähdyttäen vesierottimessä. Tä- 20 män jälkeen se haihdutettiin tyhjössä. Saanto: 4,0 g (63 %, 7,2 mmol) "esimerkin 2 yhdistettä".
C26H48O12 (552), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 559 (M +
Li+) .
Esimerkki 3 25 H3C-C (-CH2-O- (CH2) 3-O- (CH2) 2-COOCH3) 3->H3C-C (-CH2-O- (CH2) 3-O- (CH2) 2-COOH) 3
4,0 g (7,2 mmol) esimerkin 2 yhdistettä saippuoitiin 40 ml:ssa 2 M vesipitoista NaOH:a huoneenlämpötilassa. Työn päättämistä varten se tehtiin happamaksi 2 M
30 HCl:lla ja uutettiin etyyliesterillä. Kuivauksen ja or-'* gaanisen faasin haihdutuksen jälkeen puhdistettiin lyhyellä kieselgeelipylväällä (CHCls/MeOH 4:1). Saanto: 3,0 g (5,9 mmol, 82 %) "esimerkin 3 yhdistettä".
C23H42O12 (510), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 517 (M . + . 35 Li+).
106801 12
Esimerkki 4 C(-CH2-OH)4 -» c- (ch2-o- (CH2) 2-CN) 4 218 g (1,56 mol) pentaerytriittiä ja 5,3 g (0,13 mol) NaOH:a liuotettiin 250 ml:aan vettä. Siihen tiputet-5 tiin hitaasti 525 ml (8 mol) akryylinitriiliä. Reaktiota sekoitettiin 12 tuntia 50 pC:ssa. Tämän jälkeen se neutraloitiin HClrlla ja suodatettiin kieselgeelin läpi (etyy-liesteri). Saanto: 345 g (0,99 mol, 63 %) "esimerkin 4 yhdistettä" .
10 Ci7H24N404 (348), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 355 (M +
Li+) .
Esimerkki 5 C(-CH2-0-(CH2)2-CN)4 -> C(-CH2-0“(CH2)2-C00H)4 100 g (287 mmol) esimerkin 5 yhdistettä kuumennet-15 tiin palautusjäähdyttäen 500 ml:ssa väkevää HCl:a yksi tunti. Jäähdytyksen jälkeen seos tehtiin kylläiseksi NaCl:lla ja uutettiin etyyliesterillä. Kuivauksen ja orgaanisen faasin haihdutuksen jälkeen se suodatettiin kieselgeelin läpi (etyyliesteri) . Saanto: 83,5 g (197 mmol, 20 69 %) "esimerkin 5 yhdistettä".
Ci7H280i2 (424), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 431 (M +
Li+) .
Esimerkki 6 .· 25 Ηϊ \χν ^TSTj) <y OBn , 30 ^
o2n/ ^T ^ o *H 0H
o ♦ ·-*·· - • v 35 3 13 106801 200 mg (0,72 mmol) tris-(2-karboksietyyli)-nitro-metaania sekoitettiin 20 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa ensin 0,59 ml:n (4,3 mmol) trietyyliamiinia kanssa, sitten 0,2 ml:n (2,1 mmol) kloraamirautahappoetyylies-5 terin kanssa. 30 minuutin jälkeen 0 °C:ssa lisättiin 1,16 g (2,1 mmol) 3fi-(2-aminoetoksi)-7a,12a-dihydroksiko-laanihappobentsyyliesteriä 5 mlrssa THF:a. Vielä 3 tunnin 0 °C:ssa ja 2 tunnin huoneenlämpötilassa olon jälkeen haihdutettiin reaktioseos ja kromatografoitiin kieselgee- 10 Iillä (CH2Cl2/metanoli 9:1). Saanto: 780 mg (0,42 mmol, 59 %) "esimerkin 6 yhdistettä".
C109H162N4O20 (1847), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 1854 (M +
Li+) .
Esimerkki 7 15
HO
tXilT/ °^°H
20 N ^ X I s I H
o - 3 25 200 mg (0,108 mmol) esimerkin 6 yhdistettä 15 ml:ssa metanolia hydrattiin 10 mg:n Pd/C:n läsnä ollessa normaalipaineessa. Se suodatettiin pois katalysaattorista ja haihdutettiin. Saatiin 150 mg (0,095 mmol, 88 %) "esi- 30 merkin 7 yhdistettä".
’ ·: C88Hi44N4O20 (1577), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 1584 (M +
Li+) . .
14 106801
Esimerkki 8
HO WV
5 o ^slXjL O c*n 0 M e h’c\^ αΛ
x0 x/ XfT · OH
H H
10 “3 300 mg (0,59 mmol) 1,1,l-tris-(2-karboksietoksime-tyyli)etaania sekoitettiin 30 ml:ssa THF:a 0 °C:ssa 0,56 ml:n (4,0 mmol) kanssa trietyyliamiinia ja 0,26 ml:n (2,72 15 mmol) kanssa kloraamirautahappoetyyliesteriä. 15 minuutin jälkeen 0 eC:ssa lisättiin -10 °C:ssa 1,8 g (3,52 mmol) 3B-amino-7a,12a-dihydroksikolaanihappometyyliesteriä 10 ml:ssa THF:a, sekoitettiin 1 tunti -10 °C:ssa ja 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseoksen haihdutuksen 20 jälkeen kromatografoitiin jäännös kieselgeelillä (etyy-liesteri/metanoli/trietyyliamiini 5:1:1). Saanto: 900 mg (5,23 mmol, 89 %) "esimerkin 8 yhdistettä".
C89Hi47N3Oie (1546), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1553 (M +
Li*).
25 Esimerkki 9
H 0 V/V
30 0 O^OH
h3cv /x/v 1
Y XN^ ‘ OH
H H
35 L 3 15 106801 500 mg (0,29 mmol) esimerkin 8 yhdistettä saippuoitiin 2 ml:11a 1 M vesipitoista NaOH:a 10 ml:ssa etanolia. Työn päättämistä varten lisättiin vettä ja etanoli otettiin pois, jäännös tehtiin happamaksi HCl:lla ja uutettiin 5 etyyliesterillä. Kuivauksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen se kromatografoltiin kieselgeelillä (CHCl3/MeOH 4:1, sitten 1:1). Saanto: 260 mg (0,15 mmol, 53 %) "esimerkin 9 yhdistettä".
Ce6H141N30ie (1504), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1511 (M + 10 Li*).
Esimerkki 10
HO
15 ! X» TT/ h
H3cX v/ ^ Y ^°H 0H
o 20 3 1,1,1-tris-(2-karboksietoksimetyyli)-etaanista j a 3B-( 2-aminoetoksi) -7a, 12a-dihydroksikolaanihappometyyli-esteristä saatiin esimerkkien 8 ja 9 kanssa analogisesti 25 "esimerkin 10 yhdistettä”.
C92H153N3021 (1636), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1643 (M +
Li*).
Esimerkki 11 30 HO V/X.
o X/ 0H
HjC \ /V /V /v JL A/XCi
X T X OH
35 H H
- J 3 • · * t ie 106801
Esimerkin 3 yhdisteestä ja 38-amino-3a,7a-dihydrok-sikolaanihaposta saatiin esimerkkien 8 ja 9 kanssa analogisesti "esimerkin 11 yhdistettä".
C95H159N3021 (1678), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1685 (M + 5 Li*).
Esimerkki 12 ho
0^0H
0 15 L J 3
Esimerkin 3 yhdisteestä ja 3B-(2-aminoetoksi)-7a, 12a-dihydroksikolaanihappometyyliesteristä saatiin esimerkkien 8 ja 9 kanssa analogisesti "esimerkin 12 yhdis-20 tettä".
cioiHi7iN3°2< (1810), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1817 (M +
Li*).
Esimerkki 13 25 |— —
HO V/V
Γ y TJ> tr 0 M e 0 -1 4 » · *· 17 106801
Liuos, jonka muodostavat 0,5 g (1,12 mmol) esimerkin 5 yhdistettä ja 3,0 g (6,45 mmol) 36-(2-aminoetoksi)-7a,12a-kolaanihappometyyliesteriä 20 ml:ssa kuivaa etyy-liesteriä, sekoitettiin 1,36 g:n (5,50 mmol) kanssa 2-5 etoksi-l-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktion päättymisen jälkeen haihdutettiin liuotin kuiviin ja jäännös kro-matografoitiin kieselgeelillä (CHCl3/metanoli 10:1). Saatiin 1,40 g (0,63 mmol, 54 %) "esimerkin 13 yhdistettä".
10 C125H2oeN4028 (2213), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 2220 (M +
Li*).
Esimerkki 14 ho Y'n
^^ιΓϊ 'y "'0H
20 o L -i 4
Esimerkin 13 yhdiste saippuoitiin esimerkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa analogisesti esimerkin 14 yhdis-. . 25 teeksi. Puhdistus tapahtui kromatografiällä käyttäen RP-8 kieselgeeliä metanoli/veden 85:5 ollessa eluenttina.
cmH2oN4°2a (2157), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 2164 (M +
Li*).
« · < • « 1β 106801
Esimerkki 15 5 Π.οηΙ00" ^sLjxb C00C"‘ CH, (o) (b)
10 HO
ju^P
COR COR j H "A COOCHj - hsc^C^CHj , .
15 CHj (e)
Liuokseen, jonka muodostavat 2,58 g (0,01 mol) Kemp'scherin trihappoa (a), 16,5 g (0,03 mol) amiinia (b) 20 ja 4,46 g (0,033 mol) hydroksibentsotriatsolia (HOBT) 300 ml:ssa THF:a, lisätään 0 °C:ssa 6,8 g (0,033 mol) disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (DCC). Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion täydentämiseksi lisätään 1,12 g HOBT:a ja 1,7 g • · * 25 DCC:tä ja sekoitetaan vielä 20 tuntia. Tämän jälkeen suodatetaan muodostunut sakka pois, suodos haihdutetaan, jäännös otetaan talteen etyyliesteriin ja liuos pestään peräkkäin 2 N sitruunahapolla, vedellä, kyll. NaHC03-liuok-sella ja vedellä. Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatu 30 jäännös puhdistettiin kromatografisesti (Si02; etyylieste-** ri/metanoli 10:1). Saadaan 16,8 g (95 %) tuotetta (c), "esimerkin 15 yhdistettä".
c105H177N3°18 (1768), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1775 (M +
Li*).
• t ·. - » 19 106801
Esimerkki 16 λΓ1 ,ΓηΤ> cooch* 5 COR Γ^ΎΠη CH, »O N Λ 10
COR* COR* . "y. COOH
\ COR* I
CH, 15 16,8 g esimerkin 15 yhdistettä liuotettiin 200 ml:aan dioksaania ja sekoitettiin O °C:ssa 100 ml:n kanssa puoliväk. natronlipeää. Kahden tunnin huoneenlämpötilassa sekoituksen jälkeen lisättiin 300 ml vettä ja sekoitettiin 20 yön yli huoneenlämpötilassa. Päättyneen reaktion jälkeen laimennettiin vielä 500 ml:11a vettä, tehtiin happamaksi laimealla suolahapolla ja sekoitettiin 1 tunti jäähautees-sa. Muodostunut sakka imettiin pis, jälkipestiin vedellä, uudelleenkiteytettiin etanoli/vedestä ja kuivattiin tyh- • · · r 25 jössä. Saatiin 15,1 g (92 %) "esimerkin 16 yhdistettä" mikrokiteisessä muodossa.
Ci02Hi7iN3O18 (1727), MS (FAB, AcOH, NBA): 1728 (M + H+); Sp. 168 °C.
• 4 · < 106801 2°
Esimerkki 17 . .... J&P-
C°R COR· Il H | H
CHj 10 H0 V^i c°R1· cor·· _ coo- \ cor1·j Mot —> 1" 1 a4^n0" 15 345 (0,2 nunol) esimerkin 16 yhdistettä liuotettiin 5 ml:aan kuivaa metanolia ja sekoitettiin 1 ml:n kanssa 0,2 N metanolipitoista natronlipeää. Natriumsuola saostui 20 noin 50 ml:11a kuivaa eetteriä ja 1 tunnin sekoituksella 0 °C:ssa, se imettiin pois, jälkipestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Saatiin 310 mg (87 %) "esimerkin 17 yhdistettä".
ci02Hi68N3Na3Oia (1792), MS (FAB, NBA) 1728 (M-3Na1 + 25 4H+); Sp. 201 - 203 °C.
Seuraavat aineet valmistettiin esimerkin 15 ja 16 yhdisteiden kanssa analogisesti vastaavista karboksyyliha-poista ja amiineista: ·« » 21 106801
Esimerkki 18
R HO WX
c= o Ai I I
5 I M C00H
X 1 R
f HTh
1 0 V i OH
R 0 NH H
10
Ce7H135N3015 (1462), MS (FAB, 3-NBA): 1463 (M + H+)
Esimerkki 19 15 I OH V/\ JZ r - γΓτΛ cooh 20 fl r n^C-R Γ H T fl
fl 0 X0' * OH
H
n = 1 25 C87H135N3Oie (1510), MS (FAB, 3-NBA): 1511 (M + H+) * i ·. >.
22 106801
Esimerkki 20
R
C-0 =H \/\
5 i R c I I T I
iXhT> cooh c-o^c-o ΙίΜί
R R X(T OH
10 n H
n - 4 C96H153N30la (1636), MS (FAB, 3-NBA): 1637 (M + H+) 15 Esimerkki 21
R
I oh \ y\ C * 0 iiil
1 R
ill I Γη JT> C00H
r η^ε·° ίΐ^Ί^Η f’° 1 —1Nx,
I R H^'T x0' * OH
25 K 11 H
n * 5 C99H159N3Oie (1678), MS (FAB, 3-NBA): 1679 (M + H+) 30 o · <
• I
23 106801
Esimerkki 22 OH \/\
i Λ un COOK
5 C-Ö HO v/X
AjL 0 ___lllT) o H
C.O C-0 H H
R R
/-** 0 H
\ / H
10 N H
C16SH264N6024 (2714), MS (FAB, 3-NBA, AcOH): 2737 (M + Na+)
Esimerkki 23 15 0 ho \/\
r-c^ r " C00H 20 c - 0 f H X H
C - 0 I / ^ Λ u
I R /-1 0 H
R —NH H
25 Ce7H141N3015 (1468), MS (FAB, 3-NBA): 1469 (M + H1) • v - >- ·
Esimerkki 24 24 106801
O
II
5 R-C
HO wv
/ "c-ö R ‘ JLI T I
c - o ^ rHj \ C O O H
R H
10 u 1 1 H J H
—Nv /\ y/v^syx n - 1 V) tr ‘ OH
n H
15 C87H141N3018 (1516), MS (FAB, 3-NBA): 1517 (M + H+)
Esimerkki 25 0
II
20 R - C
R * c-o HO \ /\ c'° i | . Y]
R R Γη|\ C00H
25 νΙχ'Τ'Μ n - 5 Hv
CM 0^ * OH
n H
30 C99H165N3018 (1684), MS (FAB, 3-NBA): 1685 (M + H+) »· 25 106801
Esimerkki 26 HO \ a 5 R R p s^LA '
' ' R I H f\ COOH
o«c o-o ° f]·0
R R —NH H
10 CU2H182N4°20 (1903), MS (FAB, 3-NBA): 1904 (M + H+)
Esimerkki 27 15 0 H \ r\
R R R - C00H
20 o - c c - o /v
o«c c = o (c H,) 6—tr * oH
R R -N" 2 6 H
H
:.i 25 C128H214N4024 (2192), MS (FAB, 3-NBA): 2193 (M + H*) « 26 1 0 6 8 01
Esimerkki 28 HO W\
5 >0 C00H
R R R
i H T H
—N—( CH2) 6—(r 1 OH
H H
10 C98Hi65N3018 (1672), MS (FAB, 3-NBA): 1673 (M + H1)
Esimerkki 29 15 R Λ..
I OH \ X\ c-o I - Y i
\f R AA C00H
h ,ακ_τ° JC3T
A7c Hj ry oH
CH3 ^ H
N
25 H
C90HH7N3°15 (1510), MS (FAB, 3-NBA): 1511 (M + H1) ' 106801
Esimerkki 30
R
in H0 \/\ C 0 I y' \ 5 \ R R “ χΜ-Λ '
\ > R I H I> C00H
h3c4·/ c*° ΓΙηΙ» <r * oh
CHj 3 n H
10 n 1 C9oH147N3018 (1558), MS (FAB, 3-NBA): 1559 (M + H+) 15 Esimerkki 31
R
CO H- V\ 20 \ R R '
\ I R ]hT\ C00H
H t C "/'iA C = 0 A li u
Z7^VXCH3 M„V » OH
25 CHj n H
n e 4 C99H165N3018 (1684), MS (FAB, 3-NBA): 1685 (M + H+) . * 30 28 1 0 6 8 01
Esimerkki 32
R
5 c-o r H° γ\
\ c-o R ϊΧ^ΧΓ) C00H
ti*yKJ;0 /x XJÄr
io C H 3 _ m o H
10 CH3 3 NH H
C90H147N3015 (1510), MS (FAB, 3-NBA): 1511 (M + H+) 15
Esimerkki 33 R HO \/\ 20 \ R 1 H [ / COOH Hjcyy^c-o
-NH U 0H
•i 25 CH3 C84H135N3015 (1426), MS (FAB, 3-NBA): 1427 (M + H*) « 29 1 0 6 8 01
R
Esimerkki 34 c*o
5 \ R
\ 1 R \ C-0 I
h3c = 0 R = HO \y\
^ CHj ΜΛ, COOH
10 C H 3 —"oh
H
15 C96H159N3021 (1690), MS (FAB, 3-NBA): 1713 (M + Na+)
Esimerkki 35 20
R
C * 0
\ R
\ 1 R
\ C * 0 I R - ΛΜν/ν 25 C-0 Ϊ T^l ^C H 3 co°h
30 1 OH
ϋ H
35
Ci02H171N3O24 (1822), MS (FAB, 3-NBA): 1823 (M + H*) 30 1 0 6 8 01
R
Esimerkki 36 5 C-0
\ R
\ I d R - \ C-0 ,
HxC 4*L c-0 OH \ 10 C H 3 I ||| CH, 3 1
C00H
is -H N. >c\ u
^(CH2)5XNH » OH
H
20 C102H168N6O18 (1765), MS (FAB, 3-NBA): 1766 (M + H+)
Esimerkki 37
:·! 25 I HO
0-C I - Y I
- fM) C00H
Hj
1 h J H
C-0
>."! i I . H
R —N H— ( C H 2 ) s 35 C102H171N3018 (1726), MS (FAB, 3-NBA): 1727 (M + H+) 31 106801
Esimerkki 38
CON H R
Vf conhraa *'V"· ~ i chT^ s CHj^/ ch*
a C
1° HO γν R - (HI) COOCHj /¾¾
I H
-(ch2), 5,18 g (0,02 mol) happojohdannaista a. sekoitetaan 20 350 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania lisäämällä 6 ml tri- etyyliamiinia jäähdyttäen jäällä 21 g:n (0,04 mol) kanssa amiinia h (liuotettu 150 ml:aan dikloorimetaania) ja lisäyksen päättymisen jälkeen sekoitetaann 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Muodostunut suola suodatetaan pois, ravis- * t i· 25 teilaan useamman kerran 2 N sitruunahapon ja veden kanssa ja puhdistetaan kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jäljelle jäävä jäännös pylvässuodatuksella käyttäen kieselgee-liä. Saadaan 15,9 g (63 %) yhdistettä q, "esimerkin 38 yhdiste".
. 30 C74H124N2014 (1265), MS (FAB, 3-NBA): 1266 (M + H*) 32 1Q6801
Esimerkki 39
RNH0C RHHOC
C 0 N H R CONHR
HJC7k ,00H +R’-NH2— HjCTK^ CONHR' as?1'1·. x b io H0 W\ “ ΓΪ| \ COOCHj 0A4^hoh n -«: 1
15 I H n 1 2 : R
(CH,).
633 mg (0,5 mmol) esimerkin 38 yhdistettä liuotetaan 30 ml:aan THF:a ja aktivoidaan 70 mg:11a (0,52 mmol) hyd-20 roksibentsotriatsolia ja 110 mg:lla (0,53 mmol) disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Lisätään 243 mg (0,52 mmol) amiinia a. ja sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen työ päätetään kuten kuvataan esimerkin 15 yhdisteelle. Kromatografisen puhdistuksen jälkeen saadaan ·1· 25 582 mg (68 %) tuotetta b.
cioiHi69N3°ie (1712), MS (FAB, 3-NBA): 1713 (M + H") ·
R
33 106801
Esimerkki 40
0»C
e \ R P * 5 \ I i OH \ λ
\ C-0 I 1 ,Y I
Aj C * 0 «s f I I
Mi) C00H
ch, jfijjs
-MH—(CH,)„—<T * OH
H
n * 6 : R n - 2 : R ' 15 Aine valmistetaan esimerkin 39 yhdisteestä alkaalisella saippuoinnilla, joka on analoginen esimerkin 16 kanssa. C9eH163N30le (1670), MS (FAB, 3-NBA): 1671 (M + H*) Esimerkki 41 20 R kuten esimerkissä 40 \ ? «· if'} co°" 4H;· vrx
25 /\h5 [H > o^NH-{CH2),-o' 0H
R'* XNH-(CH2 0H
Aine valmistetaan esimerkin 40 yhdisteen kanssa 30 analogisesti käyttäen R1 vastaavaa dimeeristä amiinia.
.· C132H222N4022 (2216), MS (FAB, 3-NBA): 2217 (M + H+)
Seuraavat esimerkkiyhdisteet valmistetaan esimerkissä 15 ja 16 kuvatun reaktion kanssa analogisesti käyttäen vastaavia oligokarboksyylihappoja ja amiineja.
c c 34 106801
Esimerkki 42 5 R - ?H v/v R R I I T '
n | I rOJ-Λ COOH
I C-O C-O - [ H j X
°.CJ-j I
* -{ n “NHV>T\ io f-° nγ x oh
R
15 C112Hi80N4O24 (1965), MS (FAB, 3-NBA): 1966 (M + H+)
Esimerkki 43 20
OH
R R R - |
* c-o c-o rH^r\C00H
°-c>—τ' 25 ^-r f -T n
I 4^4 xo^ OH
R n H
n - 5 1 « C128H212N4024 (2190), MS (FAB, 3-NBA): 2191 (M + H+) 35 106801
Esimerkki 44
?00H COOH f°0H COOH f00H COOH
' AA
5 0 COOH COOH COOH
o b
Otsonolyysi keskeytetään ennen aikojaan €-truksil-lihapon reaktiolla trans,trans,trans-syklobutaani-1,2,3,4-10 tetrakarboksyylihapoksi (Chem. Ber. S3., 2521 (1960)), lo petuksen jälkeen saadaan tuoteseos, joka voidaan erottaa kromatografisesti (kieselgeeli, CHCl3/MeOH 6:1). Ensimmäisenä fraktiona saadaan uusi 4-fenyylisyklobutaani- 1,2,3-trikarboksyylihappo (a), MS (FAB, 3-NBA) C13H1206 15 (264): 265 (M + Li*), toisena fraktiona saadaan syklobutaa- ni-l,2,3,4-tetrakarboksyylihappo (b).
Seuraavat esimerkkiaineet valmistetaan esimerkissä 15 ja 16 kuvatun reaktion kanssa analogisesti käyttäen vastaavia oligokarboksyylihappoja ja amiineja.
20 Esimerkki 45 R R R H° γ~
25 o-c c-o C00H
A—Ac.0 r4W
* 'NH^o>4^o„ 1 n - t « 35 C91H141N30x8 (1564), MS (FAB, 3-NBA): 1565 (M + H*)
Esimerkki 46 36 1 06 8 01 R R R - H°
5 0*C C-0 C00H
/ >0 Λ Ä —N^o^H^Ho„
ίο n » 5 H
Ci03HX65N3O18 (1732), MS (FAB, 3-NBA): 1733 (M + H*) 15 Esimerkki 47 il R “ H° γ\
0«c C-0 \ C00H
{—.......k - o
R n H
n - 1 ’» 25 C112H180N4°24 (1965), MS (FAB, 3-NBA): 1966 (M + H*) 37 106801
Esimerkki 48
il R - "O
s o«c c = o \ C00H
R n H
10 c n - 5
Ci28H2i2N4024 (2190), MS (FAB, 3-NBA): 2191 (M + H+) ~ 9 »* )·· ♦ • · f

Claims (10)

  1. 3β 106801
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sap-pihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I), 5 Z(-X-GS)n (I) jossa GS on sappihapporadikaali, jolla on kaava II, 10 o RJ R5 Y^A \VCHjj ' CHj jj (ID A T HB _H 5 R' - ER H R4 jossa 20. on yksinkertainen sidos, happi tai NH, Y on -OL, -NHL, -NL2, aminoryhmän kautta sitoutunut aminohappo tai aminosulfonihappo, kuten esim. • * • · • · < ^ -NHCH2-C02H, -NH-CH2CH2-S03Hf -N-CH2CH2-S03Hf -N-CH2-C02H, -nh-chco2h CHs ch3 >6 R6 « · · 30 tai sen Ci_4-alkyyliesteri tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuola, -OKa, jolloin Ka on kationi, kuten esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-ioni tai myös kvaternaarinen ammoniuraion, jolloin • e 39 106801 L on H, alkyyli- tai alkenyylitähde, jossa on enintään 10 hiiliatomia ja joka on haarautunut tai suoraketjui-nen, sykloalkyylitähde, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, fe- nyylitähde, joka on substituoimaton tai 1 - 3-kertaisesti 5 substituoitu F:11a, Cl:lla, Br:lla, Ci_4-alkyylillä tai C;i_4-alkoksilla, bentsyylitähde, joka on substituoimaton tai 1 - 3-kertaisesti substituoitu F:lla, Cl:lla, Br:lla, Ci-4-alkyylillä tai Ci-4-alkoksilla, ja R6 on metyyli, isopropyyli, isobutyyli, 2-butyyli, 10 bentsyyli, 4-hydroksibentsyyli, hydroksimetyyli, 1-hyd-roksietyyli, H3CSCH2CH2-, H02CCH2-, HOCCH2CH2-, tai Y merkitsee vapaata valenssia vielä yhden kaavan II mukaisen sappihapporadikaalin sitomiseksi tämän renkaan A kautta, jolloin sitoutuminen tapahtuu liittäjän X kautta,
  3. 15 R1 on vapaa valenssi ryhmän X sitomiseksi, R2 - R5, jolloin R2 ja R3 tai R4 ja R5 merkitsevät kulloinkin yhdessä karbonyyliryhmän happea tai yksinään ja kulloinkin toisista riippumatta ryhmää
  4. 0. O
  5. 20. II II H, OT, -ST, -NHT, 0-C-T, -S-C-T, -NH-C-T, 0 0 0 0 Il II II II -0-P-0T, -O-S-OT, -S-0T, -P-0T, -T I II II II OT o o o 25 j olioin T on vety, alkyyli, jossa on enintään 10 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, fenyyli tai * .. tetrahydropyranyyli, 30. on siltaryhmä tai kovalenttinen sidos, jolloin ryhmä GS on sitoutunut renkaan A 3-aseman kautta, Z on keskussiltaryhmä ja n on kolme tai neljä, tunnettu siitä, että, aktivoidut karboksyylijohdannaiset saatetaan reagoimaan • <. 106801 sopivien, X-GS-ryhmän käsittävien amiinien kanssa amidisi-doksen muodostamiseksi.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on 5 kaava I, jossa keskusryhmä Z on avoketjuinen alkyyliradi-kaali, jossa on enintään 20 hiiliatomia, jolloin alkyylira-dikaali on suoraketjuinen tai haarautunut, sykloalkyylira-dikaali, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, tai fenyyliradikaali, jossa on 3 tai 4 ryhmää 10 -C- II o ja joka on sitoutunut X:ään -NH-ryhmän kautta ja jolloin 15 radikaalit voivat olla substituoituja esimerkiksi NH2, NO2, Ci-3-alkyylillä, edullisesti metyylillä, tai fenyylillä. I · ' I « 1 > • w 106801 5 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara gallsyraderivat med formeln (I), Z (-X-GS)n (I) 10 var GS är en gallsyraradikal med formeln II, 0 is r2 r3 yv\v \/CH3 Y di) CH, D) "1L H I//
  7. 20. H B H g R1 - E H R4 var E är en enkel bindning, syre eller NH,
  8. 25 Y är -OL, -NHL, -NL2, en över aminogruppen bunden aminosyra eller aminosulfonsyra, säsom t.ex. -nhch2-co2h, -nh-ch2ch2-so3h, -n-ch2ch2-so3h, -n-ch2-co2h, -NH-CHC02H CH3 CH3 • I ... 30 l6 eller dess Ci-4-alkylester eller alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, -OKa, varvid Ka är en katjon, säsom t.ex. en alkalimetall- eller jordalkalimetall-jon eller ocksa en kvaternär ammoniumjon, varvid 35 L är H, en alkyl- eller alkenylrest med högst 10 « 42 106801 kolatomer och som är förgrenad eller linjär, en cykloalkylrest med 3-8 kolatomer, en fenylrest som inte är substituerad eller 1-3 ganger substituerad med F, Cl, Br, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoxi, en benzylrest som inte är 5 substiterad eller 1-3 ganger substituerad med F, Cl, Br, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoxi, och R6 är metyl, isopropyl, isobutyl, 2-butyl, benzyl, 4-hydroxibenzyl, hydroximetyl, 1-hydroxietyl, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HOCCH2CH2-, eller 10. betecknar en fri valens för bindning av ytterligare en gallsyraradikal med formeln II över dennes ring A, varvid bindningen sker över en brogrupp X, R1 är en fri valens för bindning av gruppen X, R2-R5, varvid R2 och R3 eller R4 och R5 vid 15 respektive tillfälle tillsammans betecknar syre i en karbonylgrupp eller ensamma och vid respektive tillfälle oberoende av varandra en grupp 000 1 !l 1 H, OT, -ST, -NHT, 0-C-T, -S-C-T, -NH-C-T, 20 0 0 0 0 I IDI -O-P-OT, -0-S-0T, -S-OT, -P-0T, -T I D O 1 OT o o o varvid
  9. 25 T är väte, alkyl med högst 10 kolatomer, cykloalkyl med 3-8 kolatomer, fenyl eller tetrahydropyranyl, X är en brogrupp eller en kovalent bindning, varvid en grupp GS är bunden över ring A, position 3,
  10. 30 Z är en central brogrupp och ··* n är tre eller fyra, kännetecknat av att de aktiverade karboxylderivaten bringas att reagera med lämpliga aminer omfattande en X-GS-grupp för att bilda en amidbindning. 35 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer en förening med 43 106801 formel I, var den centrala gruppen Z är en öppet kedjad alkylradikal med högst 20 kolatomer, varvid alkylradikalen är linjär eller förgrenad, en cykloalkylradikal med 3-8 kolatomer eller en fenylradikal med 3 eller 4 grupper 5 -C- II o och som är bunden till X över -NH-gruppen och varvid 10 radikalerna kan vara substituerade med t.ex. NH2, NO2, Ci- 3-alkyl, förmänligt metyl eller fenyl. • < • · > ♦ « • c
FI932659A 1992-06-12 1993-06-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi FI106801B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219274 1992-06-12
DE4219274 1992-06-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932659A0 FI932659A0 (fi) 1993-06-10
FI932659A FI932659A (fi) 1993-12-13
FI106801B true FI106801B (fi) 2001-04-12

Family

ID=6460884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932659A FI106801B (fi) 1992-06-12 1993-06-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5428182A (fi)
EP (1) EP0573848B1 (fi)
JP (1) JP3403218B2 (fi)
KR (1) KR100319562B1 (fi)
AT (1) ATE160783T1 (fi)
AU (1) AU663592B2 (fi)
CA (1) CA2098256C (fi)
CY (1) CY2117B1 (fi)
CZ (1) CZ285104B6 (fi)
DE (1) DE59307759D1 (fi)
DK (1) DK0573848T3 (fi)
ES (1) ES2111092T3 (fi)
FI (1) FI106801B (fi)
GR (1) GR3025799T3 (fi)
HU (1) HU216636B (fi)
IL (1) IL105980A (fi)
NO (1) NO304653B1 (fi)
NZ (1) NZ247827A (fi)
SK (1) SK280819B6 (fi)
TW (1) TW228004B (fi)
ZA (1) ZA934150B (fi)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0624593A3 (de) * 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5840879A (en) * 1996-12-06 1998-11-24 Wang; Edge R. Reagents and solid supports for improved synthesis and labeling of polynucleotides
GB2355009A (en) 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP3034510A1 (en) 2004-04-30 2016-06-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine
ES2318922B1 (es) * 2005-05-30 2010-02-12 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones.
KR100800312B1 (ko) * 2006-01-25 2008-02-04 (주)테크윙 테스트핸들러 및 테스트핸들러의 로딩방법
CN101078006B (zh) 2006-05-26 2012-06-06 上海凯信生物科技有限公司 一株高产四甲基吡嗪的短小芽孢杆菌
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
EA201891154A1 (ru) 2011-10-28 2019-02-28 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
SG11201401816SA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
KR20160002773A (ko) 2013-03-15 2016-01-08 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601745B (zh) 2016-02-09 2021-12-07 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TWI823954B (zh) 2018-06-20 2023-12-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 奧德維希百(odevixibat)之結晶修飾物
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
JP7504109B2 (ja) 2019-02-06 2024-06-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015809A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Resposta dependente de genótipo e dose a um asbti em pacientes com deficiência de bomba de exportação de sal biliar
PT4069360T (pt) 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
MX2022006731A (es) 2019-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar.
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504647A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
CA3198216A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2931817A (en) * 1956-05-31 1960-04-05 Monsanto Chemicals Steroid sulfite ester polymers
DE1768345B2 (de) * 1968-05-03 1976-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dimere steroid-21-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
US3916002A (en) * 1973-12-17 1975-10-28 Taubert Hans Dieter Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same
NL7415669A (nl) * 1974-12-02 1976-06-04 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een nieuwe ester van 19-nor-testosteron.
ATE144988T1 (de) * 1990-12-06 1996-11-15 Hoechst Ag Gallensäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindung als arzneimittel
EP0548793A3 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Ag Ethylenic-unsaturated bile acid derivatives, process for their production and preliminary processes therefor
TW289021B (fi) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
HU216636B (hu) 1999-07-28
ES2111092T3 (es) 1998-03-01
NZ247827A (en) 1995-08-28
KR940005652A (ko) 1994-03-22
NO932159L (no) 1993-12-13
CZ113493A3 (en) 1994-01-19
JPH0687884A (ja) 1994-03-29
HUT64772A (en) 1994-02-28
ATE160783T1 (de) 1997-12-15
CZ285104B6 (cs) 1999-05-12
NO304653B1 (no) 1999-01-25
AU4018093A (en) 1993-12-16
CA2098256C (en) 2004-08-24
IL105980A0 (en) 1993-10-20
AU663592B2 (en) 1995-10-12
US5428182A (en) 1995-06-27
SK280819B6 (sk) 2000-08-14
FI932659A0 (fi) 1993-06-10
CY2117B1 (en) 2002-04-26
NO932159D0 (no) 1993-06-11
SK58593A3 (en) 1994-03-09
EP0573848B1 (de) 1997-12-03
GR3025799T3 (en) 1998-03-31
DK0573848T3 (da) 1998-08-10
HU9301716D0 (en) 1993-09-28
FI932659A (fi) 1993-12-13
EP0573848A3 (de) 1995-06-07
CA2098256A1 (en) 1993-12-13
TW228004B (fi) 1994-08-11
KR100319562B1 (ko) 2002-05-13
ZA934150B (en) 1994-01-13
JP3403218B2 (ja) 2003-05-06
IL105980A (en) 1997-11-20
EP0573848A2 (de) 1993-12-15
DE59307759D1 (de) 1998-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106801B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sappihappojohdannaisten valmistamiseksi
AU673419B2 (en) Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
KR100333149B1 (ko) 담즙산의테트라졸유도체및이를포함하는약제
CZ281075B6 (cs) Deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva
US6384024B1 (en) Bile salt conjugates
NZ260468A (en) Dimeric bile acid derivatives in which at least one of the side chains is shortened; hypolipidemic medicaments, use, and preparation
AU766798B2 (en) Pharmaceutical compounds
US4793948A (en) Bile acid derivatives and production thereof
IL95668A (en) History of bile walls, processes for their preparation and use as pharmaceuticals
EP0676410B1 (en) Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis
El Kihel et al. New lithocholic and chenodeoxycholic piperazinylcarboxamides with antiproliferative and pro-apoptotic effects on human cancer cell lines
MXPA06007852A (es) Profarmacos di-esteroidales de estradiol.
AU757366B2 (en) Propanolamine derivatives linked with bile acid used for treating disorders of the lipid metabolism
EP3431478B1 (en) Micromolecular lung-targeting drug
NO310235B1 (no) Pyrimidin-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
EP0208446B1 (en) Fluorescent substance for use as a cell-discriminating agent
US5693770A (en) Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids
EP0444424B1 (en) Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6363698A (ja) 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法
MXPA01003207A (en) Propanolamine derivatives linked with bile acid used for treating disorders of the lipid metabolism