SK280819B6 - Deriváty kyseliny žlčovej, liečivo s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny žlčovej, liečivo s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK280819B6
SK280819B6 SK585-93A SK58593A SK280819B6 SK 280819 B6 SK280819 B6 SK 280819B6 SK 58593 A SK58593 A SK 58593A SK 280819 B6 SK280819 B6 SK 280819B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
acid
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
SK585-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK58593A3 (en
Inventor
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Werner Kramer
G�Nther Wess
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK58593A3 publication Critical patent/SK58593A3/sk
Publication of SK280819B6 publication Critical patent/SK280819B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom GS znamená zvyšok všeobecného vzorca (II), X znamená mostíkovú skupinu alebo kovalentnú väzbu, pričom GS je viazaný cez kruh A v pozícii 3, Z znamená centrálnu mostíkovú skupinu, n znamená 3 alebo 4, a substituenty R1 až R5, E, Y majú špecifikované významy v opisnej časti. Opísané zlúčeniny sú farmakologicky účinné a sú použiteľné ako liečiva, najmä ako hypolipidemiká.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov kyseliny žlčovej, liečiva obsahujúceho tieto deriváty a ich použitia na prípravu liečiva.
Doterajší stav techniky
Kyseliny žlčové sa syntetizujú v pečeni v niekoľkých enzymatických stupňoch. Takto syntetizované kyseliny žlčové sa potom zhromažďujú v žlčníku, odkiaľ sa vylučujú do tenkého čreva. Tu plnia tieto kyseliny v priebehu tráviaceho procesu dôležité fyziologické funkcie, pričom napríklad vystupujú ako kofaktory alebo pankreatické lipázy a ako prirodzené detergenty pri resorpcii tukov a vitamínov rozpustných v tukoch. Aktívnymi a pasívnymi transportnými procesmi sa dostane najväčšia časť žlčových kyselín z tenkého čreva vrátnicou späť do pečene.
Polyméry viažuce žlčové kyseliny sa už dlhší čas používajú ako liečiva. Tieto polyméry sa používajú pri liečení chorôb, pri ktorých je žiaduca inhibícia spätnej resorpcie kyseliny žlčovej. Tak môže byť pri zvýšenej hladine cholesterolu v krvi, v dôsledku redukcie žlčových kyselín nachádzajúcich sa v enterohepatickom krvnom obehu indukovaná v pečeni zvýšená produkcia žlčových kyselín z cholesterolu. Toto vedie k zvýšenej spotrebe LDL-cholesterolu v krvi v pečeni a k urýchlenému LDL-katabolizmu. Dosiahnutý účinok spočíva v znížení aterogénneho cholesterolu v krvi.
Polyméry, ktoré sa na tento účel používajú ako liečiva, napríklad Cholestyramín alebo Colestipol, však musia byť podávané vo veľkých denných dávkach pohybujúcich sa od 12 do 30 g. Prijateľnosť týchto polymérov pre pacienta a lekára okrem uvedeného vysokého dávkovania zhoršujú tiež chuť a nepríjemná vôňa týchto polymérov.
Uvedené polyméry majú vzhľadom na ich veľmi malú selektivitu vedľajšie účinky. Vo vysokej miere sa zlučujú i s vitamínmi a súčasne podávanými liečivami a navyše menia kvalitatívne zloženie žlčových kyselín v žlči. Tieto vlastnosti sa potom prejavujú v rôznych gastrointestinálnych poruchách (napríklad zápcha, steatorea), avitaminóze a zvýšenom riziku tvorby žlčových kameňov (cholelitiáza).
Teraz boli s prekvapením nájdené deriváty kyseliny žlčovej, ktoré nemajú uvedené nedostatky.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov kyseliny žlčovej všeobecného vzorca (I)
Z(-X-GS)„ (I), v ktorom
E znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo skupinu NH,
Y má nasledujúce významy zahŕňajúce skupiny -OL, -NHL, -NL2, aminokyselinu alebo aminosulfónovú kyselinu viazanú cez amínovú skupinu, ktorými sú napríklad skupiny
-nhch2-co2h, -nh-ch2ch2-so3h, -n-ch2ch2-so3h, -N-CH2.C02H, ch3 ch3
-nh-chcq2h ,
Ŕ6 a ich alkylestery, ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín a -OKa, pričom
Ka znamená katión, ktorým je napríklad katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalických zemín alebo tiež kvartérny amóniový katión a
L znamená atóm vodíka, alkylovú alebo alkenylovú skupinu s najviac s 10 atómami uhlíka, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo 1- až 3-krát substituovaná zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo jeden až trikrát substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka a
R6 znamená metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, 2-butylovú skupinu, benzylovú skupinu, 4-hydroxybenzylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HOCCH2CH2-, alebo
Y znamená voľnú väzbu na viazanie ďalšieho zvyšku kyseliny žlčovej všeobecného vzorca (II) cez jej kruh A, pričom táto väzba sa uskutočňuje cez väzobnú skupinu s významom X,
R1 znamená voľnú väzbu na viazanie skupiny X,
R2 až R5, keď R2 a R3 alebo R4 a R5 v každom prípade spolu znamenajú atóm kyslíka karbonylovej skupiny alebo samostatne a v každom prípade nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, skupiny
00
I II
-OT, -ST, -NHT, O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T,
0 00
I II
-O-P-OT, -O-S-OT, -S-OT, -P-OT, -T
I Hli OT O o o v ktorých T znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s najviac s 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, fenylovú alebo tetrahydropyranylovú skupinu,
X znamená mostíkovú skupinu alebo kovalentnú väzbu, pričom GS je viazaný cez kruh A v pozícii 3,
Z znamená centrálnu mostíkovú skupinu a n znamená 3 alebo 4.
Spojenie GS zo Z cez X môže sa v zásade uskutočniť cez všetky kruhy. Výhodné je spojenie cez kruh A.
Väzba derivátu kyseliny žlčovej všeobecného vzorca (II) s X je výhodne v polohe 3 v pozícii alfa alebo beta.
Centrálna mostíková skupina Z má 3 až 4 skupiny ktoré sú viazané cez skupinu NH- s X-GS.
Z výhodne znamená alkylovú skupinu s otvoreným reťazcom obsahujúcim až 20 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne prerušená až 6 etérovými mostíkmi, ďalej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka
SK 280819 Β6 alebo fenylovú skupinu, pričom uvedené skupiny majú 3 až 4 skupiny
-cII o a sú cez skupinu -NH viazané na X a môžu byť substituované napríklad skupinou NH2, skupinou NO2 a alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, výhodne metylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
V prípade, že uvedené mostíkové skupiny môžu mať rôzne stérické usporiadanie, potom uvedená definícia Z zahŕňa všetky tieto možné usporiadania.
Väzba GS s X je výhodne v polohe 3 (kruh A) v pozícii alfa alebo beta.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom GS znamená zvyšok všeobecného vzorca II a X znamená NH alebo uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorý je prerušený s 1 až 3 atómami kyslíka alebo 1 až 2 skupinami
-N-C-, II o pričom väzba k GS je cez -0-, -NH- alebo -CH2-.
Podstata spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny s vhodným amínom, pričom vzniká amidová väzba.
Uvedené deriváty karboxylovej kyseliny majú centrálnu mostíkovú skupinu, zatiaľ čo uvedené aminy majú zoskupenie X-GS. Použité oligokarboxylové kyseliny sú buď známe z odbornej literatúry alebo sa pripravia adíciou hydroxylových zlúčenín na akrylonitril a následným zmydelnením nitrilovej skupiny.
Oligokarboxylové kyseliny vhodné ako centrálny stavebný kameň sa aktivujú napríklad prevedením na anhydrid alebo chlorid kyseliny. Ďalšie príkladné možnosti spočívajú v aktivácii pri použití zmesi dicyklohexylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolu (DCC/HOBT), 2-etoxy-1 -etoxykarbonyl-l,2-dihydroizochinolínu (EEDQ) alebo c) O-/(kyanetoxykarbonylmetylén)amino/-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TOTU).
Reakcia s takto čiastočne chráneným derivátom kyseliny aminožlčovej sa v závislosti od reaktivity reakčných zložiek uskutočňuje v tepelnom rozmedzí od -15 do 75 °C v inertnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, dichlórmetán, dimetylformamid alebo etylacetát.
Získané estery všeobecného vzorca (I) sa potom obvyklým postupom zásadité (v prípade benzylesterov hydrogenolyticky) zmydelnia a získané produkty sa môžu previesť na soli alkalických kovov.
Na prípravu zlúčenín s rôznymi zvyškami na centrálnej mostíkovej skupine môže sa uvedená reakčná sekvencia „aktivácia“ a „kondenzácia“ uskutočniť niekoľkokrát s rôznymi derivátmi kyseliny aminožlčovej, napríklad tak, že sa uskutoční a) tvorba anhydridu alebo chloridu kyseliny, b) prvá kondenzácia, c) aktivácia zostávajúcich voľných karboxylových skupín použitím DCC/HOBT a d) druhá kondenzácia.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú vysokú afinitu k špecifickému transportnému systému žlčových kyselín v tenkom čreve a v závislosti od koncentrácie a kompetitívne inhibujú spätnú resorpciu žlčových kyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa samotné neresorbujú a teda neprichádzajú do krvného obehu. Reverzibilnou inhibíciou sa môže do enterohepatického krvného obehu zasiahnuť podstatne selektívnejšie. Nedochádza k avitaminóze ani ku kvalitatívnej zmene zloženia žlčových kyselín v žlči. Pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa môže dosiah nuť cielené zníženie hladiny cholesterolu v krvnom sére bez toho, že by pri tom dochádzalo k známym vedľajším účinkom. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ďalej použiť na liečenie pečene trpiacej cholostáziou, pretože sa tak dosiahne obmedzenie recirkulácie žlčových kyselín, spôsobené prerušením enterohepatického krvného obehu, pričom táto recirkulácia, ku ktorej pri cholostázii dochádza, je zodpovedná za hepatoceluláme poškodenie a nekrózu pečene.
Vzhľadom na vysokú afinitu zlúčenín podľa vynálezu k transportnému systému žlčových kyselín, je možné tieto zlúčeniny podávať v omnoho menších denných dávkach, než ako sa používajú v prípade podania komerčne dostupných polymérov. To má za následok, že zlúčeniny podľa vynálezu sú tak pre pacienta, ako i pre lekára oveľa prijateľnejšie.
Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu majú teda cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa preto použiť najmä ako hypolipidemiká.
Vynález sa preto tiež týka liečiva na báze zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako i použitia týchto zlúčenín ako liečiv, predovšetkým na zníženie hladiny cholesterolu.
Overenie biologických účinkov zlúčenín podľa vynálezu sa uskutočňuje stanovením inhibície absorpcie (3H/-taurocholátu v bunkovej membráne s kefkovým lemom králičieho bedrovníka. Inhibičný test sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom:
1. Príprava bunkovej membrány s kefkovým lemom z králičieho bedrovníka
Príprava bunkovej membrány s kefkovým lemom z buniek tenkého čreva sa uskutočňuje tzv. Mgz+-precipitačnou metódou. Samci králikov (Neuseeland, telesná hmotnosť 2 až 2,5 kg) sa usmrtia intravenóznou injekciou 0,5 ml vodného roztoku 2,5 mg Tetracain-HCL, 100 T 61R a 25 mg Mebezoniumjodidu. Vyberie sa tenké črevo, a následne sa premyje ľadovo chladným fyziologickým roztokom. Na prípravu bunkovej membrány s kefkovým lemom sa použije koncových sedem desatín tenkého čreva (merané v orálno-rektálnom smere, tzn. koncový bedrovník, ktorý obsahuje Na+-závislý transportný systém žlčových kyselín). Vybraté črevá sa vo vreckách z plastu zmrazia pod atmosférou dusíka na teplotu -80 °C. Na prípravu membránových vezikúl sa zmrazené črevá nechajú roztopiť vo vodnom kúpeli s teplotou 30 °C. Zoškrabe sa sliznica a takto oddelená sliznica sa suspenduje v 60 ml ľadovo chladného 12 mM Tris-HCL-pufra (pH 7, 1), obsahujúceho 300 mM manitu, 5 mM EGTA, 10 mg/1 fenylmetylsulfonylfluoridu, 1 mg/1 trypsínového inhibítora zo sójových bôbov (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsínového inhibítora z hovädzích pľúc (193 U/mg), a 5 mg/1 Bacitracínu. Po zriedení ľadovo chladnou destilovanou vodou na objem 300 ml sa zmes homogenizuje pri chladení ľadom v zariadení Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Stuafen, SRN) počas 3 minút pri 75 % z maximálneho výkonu zariadenia. Po pridaní 3 ml 1M roztoku chloridu horečnatého (finálna koncentrácia 10 mM) sa homogenizovaná zmes nechá stáť pri teplote 0 °C presne počas jednej minúty. Prídavok iónov Mg2+ má za následok agregáciu a precipitáciu bunkových membrán s výnimkou bunkových membrán s kefkovým lemom. Po 15 minútovom odstreďovaní pri 3000 x g (5000 otáčok za minútu, rotor SS-34) sa usadený sediment zavedie do odpadu a supernatant, ktorý obsahuje bunkové membrány s kefkovým lemom, sa odstreďuje počas 30 minút pri 267000 x g (15000 otáčok za minútu, rotor SS-34). Supernatant sa odstráni a usadený sediment sa znova homogenizuje v Potter Elvejhemovom homogenizátore (Braun, Melsungen, 900 otáčok za minútu, 10 zdvihov) v 60 ml 12 mM Tris-HCl-pufra (pH 7,1) obsa3 hujúceho 60 mM manitu a 5 mM EGTA. Po pridaní 0,1 ml IM roztoku chloridu horečnatého a 15 minútovom inkubačnom čase pri teplote 0 °C sa zmes znova odstred’uje pri 3000 x g. Supematant sa potom odstred’uje počas 30 minút pri 46000 x g (15000 otáčok za minútu, rotor SS-34). Usadený sediment sa vyberie 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufra (pH 7,4) obsahujúceho 300 mM manitu a resuspenduje 20 zdvihmi v Potter Elvejhemovom homogenizátore pri 1000 otáčkach za minútu. Po 30 minútovom odstreďovaní pri 48000 x g (20000 otáčok za minútu, rotor SS-34) sa usadený sediment vyberie 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-pufra (pH 7,4) obsahujúceho 280 mM manitu (finálna koncentrácia 200 mg/ml) a resuspenduje pomocou turberkulínovej striekačky ihlou kalibru 27. Získané vezikuly membrán s keíkovým lemom sa buď bezprostredne po ich získaní použijú na inhibičný test alebo sa prechovávajú pri teplote -196 °C pod kvapalným dusíkom v 4 mg porciách.
2. Inhibícia absorpcie /3H/-taurocholátu závislej od Na+ vo vezikulách membrány s kefkovým lemom bedrovníka
Absorpcia substrátov v opísaných vezikulách membrán s kefkovým lemom sa stanoví tzv. membránofiltračnou technikou. 10 μΐ vezikulárnej suspenzie (10 pg proteínu) sa odpipetuje vo forme kvapky na stenu polystyrénovej inkubačnej trubičky (11 x 70 mm), ktorá obsahuje inkubačné prostredie (90 μΐ) so zodpovedajúcimi ligandami. Toto inkubačné prostredie obsahuje 0,5 μΐ ( = 0,75 pCi /3H(G)/-taurocholátu (špecifická aktivita 2,1 Ci/mMol), 0,5 μΐ 10 mM taurocholátu, 8,75 μΐ Nátrium-transport-pufŕa (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), prípadne 8,75 μΐ Kálium-transport-pufra (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 10 mM manitu, 10 mM KC1) (K-T-P) a 80 μΐ príslušného inhibičného roztoku, v ktorom je inhibítor rozpustený podľa charakteru experimentu v Na-T-pufra, prípadne K-T-pufra. Toto inkubačné prostredie sa sfiltruje cez polyvinylidénfluoridový membránový filter (SYHV LO 4NS, 0,45 pm, 4 mm O Millipore, Eschbom SRN). Zmiešaním vezikúl s inkubačným prostredím sa začne meranie transportu. Koncentrácia taurocholátu na začiatku inkubácie je 50 μΜ. Po uplynutí požadovaného inkubačného času (obvykle 1 minúta) sa transport zastaví pridaním 1 ml ľadovo chladného prerušovacieho roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC1). Vzniknutá zmes sa rýchlo odsaje pri vákuu 2,5 až 3,5 kPa cez membránový filter z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 μιη, 35 mm priemer, Schleicher u. Schuell, Dassell, SRN). Filter sa potom premyje 5 ml ľadovo chladného prerušovacieho roztoku.
Na zmeranie absorpcie rádioaktívneho značeného taurocholátu sa membránový filter rozpustí v 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, SRN) a rádioaktivita sa zmeria kvapalinovo-scintilačným meraním v meracom prístroji TriCarb 2500 (Camberra Packard GmbH, Frankfurt, SRN). Namerané hodnoty sa po kalibrácii prístroja pomocou štandardných vzoriek a po korekcii na pripadnú chemiluminiscenciu získajú ako rpm (rozpady za minútu).
Kontrolné hodnoty sa stanovia tak v Na-T-P, ako aj v K-T-P. Rozdiel medzi absorpciou v Na-T-P a v K-T-P zodpovedá podielu transportu závislému od Na+. Ako hodnota IC50Na+ sa označuje taká koncentrácia inhibítora, ktorá má za následok zníženie transportného podielu závislého od Na+ o 50 %, vzťahujúc na kontrolné hodnoty.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené namerané hodnoty inhibície absorpcie /3H/-taurocholátu vo vezikulách membrán s kefkovým lemom králičieho bedrovníka. V tabuľke sú uvedené podiely hodnôt IC50, prípadne IC50Na získané pre taurochenodeoxycholát (TCDC), ktorý sa tu použil ako štandardný inhibítor, a pre jednotlivé testované zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčenina z príkladu IC50 (TCEC) IC50Na <TCDC>
ICgO (zlúčenina) IC50Na (zlúčenina)
7 0,29 0,34
10 0,24 0,26
11 0, 29 0,36
16 0,37 0,31
18 0,85 0,76
20 0,43 0,86
2L 0, 29 0,36
31 1,26 0,93
33 0,77 1,04
4S 0,32 0,23
47 0,24 0,23
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liečiva. Na tento účel sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rozpustia alebo suspendujú vo farmakologicky prijateľných rozpúšťadlách, akými sú jedno- alebo viacsýtne alkoholy, ako napríklad etanol alebo glycerol, v triacetínu, v olejoch, akými sú napríklad slnečnicový olej, rybí tuk, v éteroch, napríklad v dietylénglykoldimetyléteri, alebo tiež v polyéteroch, napríklad v polyetylénglykole, alebo tiež v prítomnosti ďalších farmakologicky prijateľných polymémych nosičoch, napríklad polyvinylpyrolidóne, alebo v ďalších farmaceutický prijateľných prísadách akými sú škroby, cyklodextrín alebo polysacharidy. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať v kombinácii s inými liečivami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa podávajú v rôznych dávkovacích formách, výhodne perorálne vo forme tabletiek, kapsúl alebo kvapalín. Denná dávka sa v závislosti od telesnej hmotnosti a konštitúcie pacienta pohybuje v rozmedzí od 3 mg do 5000 mg, výhodne však v rozmedzí od 10 do 1000 mg.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený na konkrétnych príkladoch jeho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý' je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklad 1
H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-OH)3 -> H3C-C(-CH2-O-(CH2)2-CN)3
K suspenzii 8,0 g (27,2 mmólu) l,l,l-tris-(3-hydroxypropoxymetyl)etánu v 40 ml dioxánu a 0,4 g 40 % vodného roztoku hydroxidu draselného sa pri teplote okolia pomaly po kvapkách pridá 14,5 ml (220 mmólu) akrylonitrilu. Po jednej hodine pri teplote 40 °C sa pridá ešte 1,0 g 40 % vodného roztoku KOH a zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 70 °C. Po ukončení reakcie sa pridá 5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, nerozpustený podiel sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, vysuší nad síranom horečnatým a znova sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom
SK 280819 Β6 sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 2. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 7,4 g (60 %, 16,3 mmólu), C23H39N3O6 (453), hmotnostné spektrum (inonizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 460(M+Li+).
Príklad 2
H3C-C-(-CH2-0-(CH2)3-0-(CH2)2-CN)3 -» H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOCH3)3
5,2 g (11,5 mmólu) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 60 ml metanolového roztoku chlorovodíka a získaný roztok sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas troch hodín. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa potom zohrieva v 550 ml toluénu na teplotu varu pod spätným chladičom s odlučovačom vody počas troch hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí pri vákuu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 4,0 g (63 %, 7,2 mmólu), C26H48OI2 (552), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl) : 559 (M+Li+).
Príklad 3
H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOCH3)3 -» H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOH)3
4,0 g (7,2 mmólu) zlúčeniny z príkladu 2 sa zmydelní v 40 ml 2M vodného roztoku NaOH pri teplote okolia. Reakčná zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje kyselinou octovou. Po vysušení a zahustení organickej fázy sa získaný zvyšok chromatografúje na krátkom stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 4:1. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 3,0 g (5,9 mmólu, 82 %), C23H42O12 (510), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 517 (M+Li+).
Príklad 4
C(-CH2-OH)4 -»C(-CH2-O-(CH2)2-CN)4
218 g (1,56 mmólu) pentaerytritu a 5,3 g (0,13 mmólu) hydroxidu sodného sa rozpustí v 250 ml vody. K získanému roztoku sa pomaly po kvapkách pridá 525 ml (8 mmólu) akrylonitrilu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 50 °C počas 12 hodín. Zmes sa potom neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a chromatografúje na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom. Výťažok: 345 g (0,99 mmólu, 63 %), C17H24N4O4 (348), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 355 (M+Li+).
Príklad 5
C(-CH2-O-(CH2)2-CN)4 — C(-CH2-O-(CH2)2-COOH)4
100 g (287 mmólu) zlúčeniny z príkladu 4 sa zohrieva v 500 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej počas jednej hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes nasýti chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Po vysušení a zahustení organickej fázy sa získaný zvyšok chromatografúje na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom. Výťažok: 83,5 g (197 mmólu, 69 %), C17H28O12 (424), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 431 (M+Li+).
K 200 mg (0,72 mmólu) tris-(2-karboxyetyl)nitrometánu v 2U ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C najskôr pridá 0,59 ml (4,3 mmólu) trietylamínu a potom 0,2 ml (2,1 mmólu) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Po 30 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 1,16 g (2,1 mmólu) benzylesteru kyseliny 3-beta(2-aminoetoxy)-7-alfa, 12-alfa-dihydroxycholanovej. Po ďalších 3 hodinách pri teplote 0 °C a 2 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9:1.
Výťažok: 780 mg (0,42 mmólu, 59 %), Cio9H162N402o (1847), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 1854 (M+Li+).
200 mg (0,108 mmólu) zlúčeniny z príkladu 6 v 15 ml metanolu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku v prítomnosti 10 mg paládia na uhlí. Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát zahustí, pričom sa získa 150 mg (0,095 mmólu, 88 %) požadovaného produktu. C88H1I4N4O22 (1577), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 1584 (M+Li+).
tyl)etánu v 30 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C sa pridá 0,56 ml (4,0 mmólu) trietylamínu a 0,26 ml (2,72 mmólu) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pri teplote -10 °C pridá 1,8 g (3,52 mmólu) metylesteru kyseliny 3-beta-amino-7-alfa,12-alfa-dihydroxycholánovej v 10 ml tetrahydrofuránu a takto získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote -10 °C a počas 30 minút pri teplote okolia. Po zahustení reakčnej zmesi sa získaný zvyšok chromatografúje na silikagéli použitím eleučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 5:1:1.
Výťažok: 900 mg (5,23 mmólu, 89 %), C89H147N3O18 (1546), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 1553 (M+LiJ.
-‘S
500 mg (0,29 mmólu) zlúčeniny z príkladu 8 sa zmydelní s 200 ml IM vodného roztoku sodného v 10 ml etanolu. Pridá sa voda a etanol sa oddestiluje, zvyšok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Po vysušení a zahustení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu najskôr v pomere 4:1a potom v pomere 1:1.
Výťažok: 260 mg (0.15 mmólu, 53 %), C86H,4,N3O18 (1504), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 1511 (M+Li+).
Požadovaný produkt sa získal z 1,1,1 -tris-(2-karboxyetyloxymetyl)etánu a metylesteru kyseliny 3-beta-(2-aminoetoxy)-7-alfa, 12-alfa-dihydroxycholánovej postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príkladoch 8 a 9.
CmHbjNjO,, (1636),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 1643 (M+Li+).
Požadovaný produkt sa získa zo zlúčeniny z príkladu 3 a kyseliny 3-beta-amino-3-alfa,7alfa-dihydroxycholánovej postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príkladoch 8 a 9.
C95H159N3O21 (1678), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): (M+Li+).
Požadovaný produkt sa získa zo zlúčeniny z príkladu 3 ametylesteru kyseliny 3-beta-(2-aminoetoxy)-7-alfa,12-alfa-dihydroxycholánovej postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príkladoch 8 a 9.
C101H171N3O24 (1810), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 1817 (M+Li+).
Príklad 13
K roztoku 0,5 g (1,12 mmólu) zlúčeniny z príkladu 5 a 3,0 g (6,45 mmólu) metylesteru kyseliny 3-beta-(2-aminoetoxy)-7-alfa, 12-alfa-cholánovej v 20 ml bezvodného etylacetátu sa pridá 1,36 g (5,50 mmólu) 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu a získaná zmes sa zohrieva počas 20 hodín pod spätným chladičom. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatografuje na siiikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 10 : 1. Zo zodpovedajúcej frankcie eluátu sa potom získa 1,40 g (0,63 mmólu, 54 %) požadovaného produktu.
C125H20SN4O28 (2213), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 2220 (M+Li+).
Zlúčenina z príkladu 13 sazmydelní postupom, ktorý j e analogický s postupom opísaným v príklade 9. Prečistenie produktu sa vykonáva chromatografiou na silikagéli RP-8 pri použití elučného činidla tvoreného zmesou metanolu a vody v objemovom pomere 85 : 5.
CI21H20N4O2S (2157), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl): 2164 (M+Li+).
Príklad 15
CH, (C)
K roztoku 2,58 g (0,01 mmólu) Kempovej trikyseliny (a), 16,5 g (0,03 mmólu) amínu (b) a 4,46 g (0,033 mmólu) hydroxybenzotriazolu (HOBT) v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 6,8 g (0,033 mmólu) dicyklohexvlkarbodiimidu (DCC). Získaný roztok sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom 20 hodín pri teplote okolia. Na ukon čenie reakcie sa k reakčnej zmesi pridá 1,12 g HOBT a 1,7 g DCC, a následne sa reakčná zmes znova mieša počas 20 hodín. Vylúčená zrazenina sa potom odfiltruje, filtrát sa zahustí, zvyšok sa vyberie etylacetátom a získaný roztok sa potom postupne premyje 2M kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec vodou. Zvyšok získaný po vysušení a zahustení sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 10 : 1. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 16,8 g (95 %) požadovaného produktu (c), í-105H i77N3Ola (1768), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, 3-NBA/LiCl) :1775 (M+Li+).
Postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príkladoch 15 a 16, sa zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín a amínov pripravia zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch. Symbol FAB v týchto príkladoch znamená ionizáciu rýchlymi atómami (Fast Atóm Bombardment).
Príklad 18
R
I C- o
Príklad 16 C87H135N3°15 04621. MS (FAB. 3-NBA): 1463 <M + H + I
Príklad 19
R
I c = o
C87H135N3O13 (15101, MS (FAB. 3-NBA): 1511 (M + H + >
16,8 g zlúčeniny z príkladu 15 sa rozpustí v 200 ml dioxánu, a potom sa k získanému roztoku pri teplote 0 °C pridá 100 ml polokoncentrovaného lúhu sodného. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa k reakčnej zmesi pridá 200 ml vody a získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zriedi s ďalšími 500 ml vody, okyslí s riedenou kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa na ľade počas jednej hodiny. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje vodou, «kryštalizuje zo zmesi etanolu a vody a vysuší pri vákuu, pričom sa získa 15,1 g (92 %) požadovanej zlúčeniny v mikrokryštalickej forme. Cio2H173N30I8 (1727), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, AcOH, NBA): 1728 (M+H+), teplota topenia: 168 °C.
Príklad 17
Príklad 20
C96H153N3°18 116361 MS 1FAB· 3'NBA1: 1637 1M + h + |
C99H159N3018 11678), MS (FAB, 3-NSAI: 1679
CH,
345 mg (0,2 mmólu) zlúčeniny z príkladu 16 sa rozpustí v 5 ml bezvodného metanolu a k takto získanému roztoku sa pridá 1 ml 0,2N metanolického hydroxidu sodného. Sodná soľ sa potom vyzráža pridaním 500 ml bezvodného éteru a 1 hodinovým miešaním pri teplote 0 °C, odsaje, premyje studeným éterom a vysuší pri vákuu, pričom sa získa 310 mg požadovaného produktu (87 %). Cio2H168N3Na3018 (1792), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami, NBA): 1728 (M-3Na++ 4H+), teplota topenia: 201-203 °C.
Príklad 23
Príklad 29
C87H141N3°15 <146a>· “S (FÄB. 3-NBA|: 1469 (M+H + l
R
C90h147n3°1S H510I, MS (RAB, 3-NSAI: 1611 (M+H + >
Príklad 24 o
C87H141N3°18 I1516)· MS (FAB, 3-NEA): 1517 + |
Príklad 30
C-0 -t xidr1 H
C90H147N3°16 115581. MS IFAB. 3-N5A): 1SSS IM+H+I
Príklad 31
Príklad 25 o II
C99H165N3°18 <16a4’· MS {FA8· 3-NBA); 1685 + )
n 4 CS9H165N3°18 (1684). ms (PA8. 3-NBA): 1685 (M + H*)
Príklad 32
Príklad 26
R R o-c c-o /V
O - R C-0
R R
R
C112H182N4Q20 <1903>· MS (FA8. 3-NBA): 1904 (M + H + )
Príklad 33
Príklad 27
C128H214N4°24 I2192'· MS (FA8. 3-NBAI: 2193 (M + H + l
C34H135N3°15 <’426l. MS (FAS, 3-NBAI: 1427 (Mý-H + |
Príklad 28
C38H165N3°18 ľ16721· ms |FAB' 3-NBAI: 1673 |M4H + )
Príklad 34
R
I
cS6h153n3°21 115901, MS IFAB, 3-N6A1: 1713 IMtNa + l
SK 280819 Β6
Príklad 35
R
I
Príklad 39
c102H171N3°24 118221. MS IFA8. 3-NBAI: 1823 + )
Príklad 36
R
I
C102H168N6°18 (ί765>· MS (FAS· 3-NBA): 1766 (M + H + )
Príklad 37
C1O2H171n3°1B <17261. MS (FAB. 3-NBAI: 1727 (M-HT|
K 55,18 g (0,02 mmólu) derivátu kyseliny (a) v 350 ml bezvodného dichlórmetánu s obsahom 6 ml trietylamínu sa za chladenia ľadom pridá 21 g (0,04 mmólu) amínu (b) (rozpusteného v 150 ml dichlórmetánu), a potom sa zmes po ukončení tohto prídavku mieša počas 6 hodín pri teplote okolia. Vytvorená soľ sa odfdtruje, niekoľkokrát vytrepe do 2N kyseliny citrónovej a vody a zvyšok po vysušení a zahustení sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 15,9 g (63 %) požadovaného produktu.
C74H124N2O14 (1265), hmotnostné spektrum (FAB, 3-NBA): 1266 (M+H+).
633 mg (0,5 mmólu) zlúčeniny z príkladu 38 sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a aktivuje 70 mg (0,52 mmólu) hydroxybenzotriazolu a 110 mg (0,553 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu. K získanej zmesi sa potom pridá 243 mg (0,52 mmólu) amínu (a) a zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom spracuje rovnako ako v príklade 15. Po chromatografickom prečistení sa získa 582 mg (68 %) produktu (b).
C101H169N3O18 (1712), hmotnostné spektrum (FAB, 3-NBA):1713 (M+H+).
Príklad 40
R
n - 6 : R n · 2 : R '
Požadovaný produkt sa pripraví alkalickým zmydelnením zlúčeniny z príkladu 39 postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
C98H163N3O18 (1670), hmotnostné spektrum (FAB, 3-NBA): 1671 (M+H+).
Príklad 41
R = ako v príklade 40
nalogický s postupom opísaným v príklade 40 použitím dimérneho amínu so zodpovedajúcim R'.
C,32H222N4O22 (2216), hmotnostné spektrum (FAB, 3-NBA):2217 (M+H+).
Produkty uvedené v nasledujúcich dvoch príkladoch sa pripravia postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príkladoch 15 a 16 použitím zodpovedajúcich oligokarboxylových kyselín a amínov.
SK 280819 Β6
Príklad 47
Príklad 42
R R B I I ? c - o c * o
C-0
I R
cn2H180N4°24 |19651· MS <FAB· 3-NBAI: 1966 (M + H+)
C112H180N4O24 )1965). MS (FAB.3-NBA): 1966 (M + H+|
Príklad 43
C128H212N4°24 <2190), MS (FAB, 3-NBAI: 2191 (M + H+)
Príklad 48
R R R - HO
0 . č C * 0 C00H
J4 o Γ H | \
0-C Φτι7 AJu1 oh
A H
n · 5
C123H212N4°24 ,21S01’ MS <fab· 3'nbaH 2191 (M + H + |
Príklad 44

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (a) (b>
    1. Deriváty kyseliny žlčovej všeobecného vzorca (I)
    Z(-X-GS)„ (I), v ktorom
    GS znamená zvyšok všeobecného vzorca (II)
    V prípade, že sa pri konverzii kyseliny ε-truxilovej na kyselinu trans, trans, Zrans-cyklobután-1,2,3,4-tetrakarboxylovou (Chem.Ber.83, 2521 (1960)) včas preruší ozonolýza, potom sa po spracovaní reakčnej zmesi získa zmesový produkt, ktorý sa môže chromatograficky rozdeliť na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej chloroformom a metanolom v objemovom pomere 6:1. Ako prvá frakcia sa získa nová kyselina 4-fenylcyklobután-l,2,3-trikarboxylová (a) s hmotnostným spektrom (FAB, 3-NBA) pre CI3H|2O6 (264):265 (M+Li+) a ako druhá frakcia sa získa kyselina cyklobután-1,2,3,4-tetrakarboxylová (b).
    Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch sa pripravia zo zodpovedajúcich oligokarboxylových kyselín a amínov postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príkladoch 15 a 16.
    Príklad 45
    R R i i
    0-C C-0
    4 K · o ô ; C91H141N3°18 <15ε4>· MS (FAB, 3-NBA): 1565 (M + H + )
    Príklad 46 v ktorom
    E znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo skupinu NH,
    Y má nasledujúce významy zahŕňajúce skupiny-OL, -NHL, -NL2, aminokyselinu alebo aminosulfónovú kyselinu viazanú cez amínovú skupinu, ako sú skupiny
    -nhch2-co2h, -nh-ch2ch2-so3h, -n-ch2ch2-so3h, -n-ch2-co2h,
    CH, CH,
    -nh-chco2h ,
    R6 a ich alkylestery, ktorých alkylová časť obsahuje I až 4 atómy uhlíka, a soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín a -OKa, pričom
    Ka znamená katión, ako je katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalických zemín alebo tiež kvartémy amóniový katión a
    L znamená atóm vodíka, alkylovú alebo alkenylovú skupinu s najviac s 10 atómami uhlíka, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo 1- až 3-krát substituovaná zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo jeden až trikrát substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka
    SK 280819 Β6 alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka a
    R6 znamená metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, 2-butylovú skupinu, benzylovú skupinu, 4-hydroxybenzylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-, HOCCH2CH2-, alebo
    Y znamená voľnú väzbu na viazanie ďalšieho zvyšku kyseliny žlčovej všeobecného vzorca (II) cez jej kruh A, pričom táto väzba sa uskutočňuje cez väzobnú skupinu s významom X,
    R1 znamená voľnú väzbu na viazanie skupiny X,
    R2 až R5, keď R2 a R3 alebo R4 a R5 v každom prípade spolu znamenajú atóm kyslíka karbonylovej skupiny alebo samostatne a v každom prípade nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, skupiny
    000
    I! I
    -OT -ST, -NHT. O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T. o 0 00
    I I I11
    -O-P-OT. -O-S-OT, -S-OT, -P-OT, -T
    III!
    OT o o o v ktorých T znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s najviac s 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, fenylovú alebo tetrahydropyranylovú skupinu,
    X znamená mostíkovú skupinu alebo kovalentnú väzbu, pričom GS je viazaný cez kruh A v pozícii 3,
    Z znamená centrálnu mostíkovú skupinu a n znamená 3 alebo 4.
  2. 2. Derivát kyseliny žlčovej podľa nároku 1, v ktorom centrálnou mostíkovou skupinou Z je alkylová skupina s otvoreným reťazcom obsahujúca najviac 20 atómov uhlíka s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylová skupina obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, pričom uvedené skupiny obsahujú 3 až 4 skupiny
    - C -
    II o a sú viazané na X cez skupinu -NH a uvedené radikály môžu byť substituované substituentmi vybranými z množiny zahrnujúcej skupinu NH2, NO2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, výhodne metyl, alebo fenylovú skupinu.
  3. 3. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
  4. 4. Použitie derivátov kyseliny žlčovej podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na liečenie hyperlipidémie.
SK585-93A 1992-06-12 1993-06-10 Deriváty kyseliny žlčovej, liečivo s ich obsahom a ich použitie SK280819B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219274 1992-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK58593A3 SK58593A3 (en) 1994-03-09
SK280819B6 true SK280819B6 (sk) 2000-08-14

Family

ID=6460884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK585-93A SK280819B6 (sk) 1992-06-12 1993-06-10 Deriváty kyseliny žlčovej, liečivo s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5428182A (sk)
EP (1) EP0573848B1 (sk)
JP (1) JP3403218B2 (sk)
KR (1) KR100319562B1 (sk)
AT (1) ATE160783T1 (sk)
AU (1) AU663592B2 (sk)
CA (1) CA2098256C (sk)
CY (1) CY2117B1 (sk)
CZ (1) CZ285104B6 (sk)
DE (1) DE59307759D1 (sk)
DK (1) DK0573848T3 (sk)
ES (1) ES2111092T3 (sk)
FI (1) FI106801B (sk)
GR (1) GR3025799T3 (sk)
HU (1) HU216636B (sk)
IL (1) IL105980A (sk)
NO (1) NO304653B1 (sk)
NZ (1) NZ247827A (sk)
SK (1) SK280819B6 (sk)
TW (1) TW228004B (sk)
ZA (1) ZA934150B (sk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0624593A3 (de) * 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5840879A (en) * 1996-12-06 1998-11-24 Wang; Edge R. Reagents and solid supports for improved synthesis and labeling of polynucleotides
GB2355009A (en) 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP3034510A1 (en) 2004-04-30 2016-06-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine
ES2318922B1 (es) * 2005-05-30 2010-02-12 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones.
KR100800312B1 (ko) * 2006-01-25 2008-02-04 (주)테크윙 테스트핸들러 및 테스트핸들러의 로딩방법
CN101078006B (zh) 2006-05-26 2012-06-06 上海凯信生物科技有限公司 一株高产四甲基吡嗪的短小芽孢杆菌
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
EA201891154A1 (ru) 2011-10-28 2019-02-28 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
SG11201401816SA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
KR20160002773A (ko) 2013-03-15 2016-01-08 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601745B (zh) 2016-02-09 2021-12-07 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TWI823954B (zh) 2018-06-20 2023-12-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 奧德維希百(odevixibat)之結晶修飾物
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
JP7504109B2 (ja) 2019-02-06 2024-06-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015809A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Resposta dependente de genótipo e dose a um asbti em pacientes com deficiência de bomba de exportação de sal biliar
PT4069360T (pt) 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
MX2022006731A (es) 2019-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar.
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504647A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
CA3198216A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2931817A (en) * 1956-05-31 1960-04-05 Monsanto Chemicals Steroid sulfite ester polymers
DE1768345B2 (de) * 1968-05-03 1976-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dimere steroid-21-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
US3916002A (en) * 1973-12-17 1975-10-28 Taubert Hans Dieter Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same
NL7415669A (nl) * 1974-12-02 1976-06-04 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een nieuwe ester van 19-nor-testosteron.
ATE144988T1 (de) * 1990-12-06 1996-11-15 Hoechst Ag Gallensäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindung als arzneimittel
EP0548793A3 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Ag Ethylenic-unsaturated bile acid derivatives, process for their production and preliminary processes therefor
TW289021B (sk) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
HU216636B (hu) 1999-07-28
ES2111092T3 (es) 1998-03-01
NZ247827A (en) 1995-08-28
KR940005652A (ko) 1994-03-22
NO932159L (no) 1993-12-13
CZ113493A3 (en) 1994-01-19
JPH0687884A (ja) 1994-03-29
FI106801B (fi) 2001-04-12
HUT64772A (en) 1994-02-28
ATE160783T1 (de) 1997-12-15
CZ285104B6 (cs) 1999-05-12
NO304653B1 (no) 1999-01-25
AU4018093A (en) 1993-12-16
CA2098256C (en) 2004-08-24
IL105980A0 (en) 1993-10-20
AU663592B2 (en) 1995-10-12
US5428182A (en) 1995-06-27
FI932659A0 (fi) 1993-06-10
CY2117B1 (en) 2002-04-26
NO932159D0 (no) 1993-06-11
SK58593A3 (en) 1994-03-09
EP0573848B1 (de) 1997-12-03
GR3025799T3 (en) 1998-03-31
DK0573848T3 (da) 1998-08-10
HU9301716D0 (en) 1993-09-28
FI932659A (fi) 1993-12-13
EP0573848A3 (de) 1995-06-07
CA2098256A1 (en) 1993-12-13
TW228004B (sk) 1994-08-11
KR100319562B1 (ko) 2002-05-13
ZA934150B (en) 1994-01-13
JP3403218B2 (ja) 2003-05-06
IL105980A (en) 1997-11-20
EP0573848A2 (de) 1993-12-15
DE59307759D1 (de) 1998-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280819B6 (sk) Deriváty kyseliny žlčovej, liečivo s ich obsahom a ich použitie
AU673419B2 (en) Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
CA2345369C (en) Aryl-substituted propanolamine derivatives, their preparation, pharmaceuticals comprising them, and their use
CZ113594A3 (en) Tetrazole derivatives of bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments
AU667009B2 (en) Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
CZ113494A3 (en) Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments
HRP940751A2 (en) Bile-acid derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
US6596728B1 (en) Substituted 1,3-diaryl-2-pyrid-2-yl-3-(pyrid-2-ylamino)propanol derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
CN100513415C (zh) 胆汁酸衍生物及其医药用途
AU757366B2 (en) Propanolamine derivatives linked with bile acid used for treating disorders of the lipid metabolism