JP3403218B2 - 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する抗脂血剤 - Google Patents
胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する抗脂血剤Info
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Description
【０００１】本発明は胆汁酸誘導体、その製造方法およ
び医薬としてのこれらの化合物の使用に関する。
び医薬としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
【産業上の利用分野】胆汁酸は肝臓内でコレステロール
から数段階の酵素反応を経て合成される。これらは胆の
うに保存され、ここから胆汁とともに小腸に分泌され
る。小腸ではこれらは消化過程の重要な生理学的機能を
果たし、例えばコファクターまたは膵臓リパーゼとして
作用したり、脂肪および脂溶性ビタミンの吸収において
天然の表面活性物質として作用する。能動輸送および受
動輸送の過程により、胆汁酸の大部分は門脈動脈血を介
して小腸から肝臓に戻る。
から数段階の酵素反応を経て合成される。これらは胆の
うに保存され、ここから胆汁とともに小腸に分泌され
る。小腸ではこれらは消化過程の重要な生理学的機能を
果たし、例えばコファクターまたは膵臓リパーゼとして
作用したり、脂肪および脂溶性ビタミンの吸収において
天然の表面活性物質として作用する。能動輸送および受
動輸送の過程により、胆汁酸の大部分は門脈動脈血を介
して小腸から肝臓に戻る。
【０００３】
【従来の技術】胆汁酸結合重合体は比較的長期間治療薬
として使用されている。これらは胆汁酸の再吸収の抑制
が望まれる疾患において用いられている。即ち、コレス
テロールの血中濃度が上昇すると、腸肝循環内の胆汁酸
の減少により肝臓内のコレステロールからの胆汁酸の合
成の増大が誘発される。このことは肝臓内の血液からの
ＬＤＬコレステロールの吸収を増大させＬＤＬ異化を加
速する。達成される効果は血中のアテローム形成性ＬＤ
Ｌコレステロールの低下である。
として使用されている。これらは胆汁酸の再吸収の抑制
が望まれる疾患において用いられている。即ち、コレス
テロールの血中濃度が上昇すると、腸肝循環内の胆汁酸
の減少により肝臓内のコレステロールからの胆汁酸の合
成の増大が誘発される。このことは肝臓内の血液からの
ＬＤＬコレステロールの吸収を増大させＬＤＬ異化を加
速する。達成される効果は血中のアテローム形成性ＬＤ
Ｌコレステロールの低下である。
【０００４】医薬としてこの目的のために使用される重
合体、例えばコレスチラミンまたはコレスチポールの一
日当り用量は１２〜３０ｇと極めて多い。高用量に加
え、フレーバーおよび悪臭も患者および医師にとって許
容し難いものにしている。
合体、例えばコレスチラミンまたはコレスチポールの一
日当り用量は１２〜３０ｇと極めて多い。高用量に加
え、フレーバーおよび悪臭も患者および医師にとって許
容し難いものにしている。
【０００５】上記した重合体は、低すぎる選択性のた
め、副作用を有する。これらはビタミン類および同時に
投与される薬剤に対し、過剰に高い結合率を示し、更
に、胆汁中の定性的胆汁酸組成を変化させる。これらの
性質は種々の胃腸疾患（たとえば便秘、脂肪便)、ビタ
ミン欠乏症および胆石症の危険性の増大として現われ
る。
め、副作用を有する。これらはビタミン類および同時に
投与される薬剤に対し、過剰に高い結合率を示し、更
に、胆汁中の定性的胆汁酸組成を変化させる。これらの
性質は種々の胃腸疾患（たとえば便秘、脂肪便)、ビタ
ミン欠乏症および胆石症の危険性の増大として現われ
る。
【０００６】
【発明の詳述】意外にも、上記した不都合な点を有さな
い胆汁酸誘導体を発見した。本発明は、下記式（Ｉ）： Ｚ(−Ｘ−ＧＳ)n (Ｉ) 〔式中、ＧＳは胆汁酸基または変性胆汁酸基であり、Ｘ
は架橋基または共有結合であり、ＧＳはＸを介して任意
の所望の形態で結合されており、Ｚは中央の架橋基であ
り、そしてｎは３または４である〕の胆汁酸誘導体に関
する。
い胆汁酸誘導体を発見した。本発明は、下記式（Ｉ）： Ｚ(−Ｘ−ＧＳ)n (Ｉ) 〔式中、ＧＳは胆汁酸基または変性胆汁酸基であり、Ｘ
は架橋基または共有結合であり、ＧＳはＸを介して任意
の所望の形態で結合されており、Ｚは中央の架橋基であ
り、そしてｎは３または４である〕の胆汁酸誘導体に関
する。
【０００７】変性胆汁酸基ＧＳは、遊離の酸またはエス
テルの形態、アミドの形態および塩の形態の胆汁酸誘導
体、および、アルコール基上に誘導された胆汁酸基、お
よび二量体の胆汁酸誘導体を指すものとして理解され、
そして後者の場合は、胆汁酸誘導体は直接またはリンカ
ーを介して相互に連結される。適当な二量体胆汁酸誘導
体はＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号（米国特許出願Ｎ
Ｏ.０７／８０２４１３に対応）に記載されている。
テルの形態、アミドの形態および塩の形態の胆汁酸誘導
体、および、アルコール基上に誘導された胆汁酸基、お
よび二量体の胆汁酸誘導体を指すものとして理解され、
そして後者の場合は、胆汁酸誘導体は直接またはリンカ
ーを介して相互に連結される。適当な二量体胆汁酸誘導
体はＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号（米国特許出願Ｎ
Ｏ.０７／８０２４１３に対応）に記載されている。
【０００８】ＧＳのＸを介したＺへの結合は原則として
全ての環を介して起こる。環Ａを介した結合が望まし
い。ＧＳは好ましくは、式II：
全ての環を介して起こる。環Ａを介した結合が望まし
い。ＧＳは好ましくは、式II：
【化８】
〔式中Ｅは単結合、酸素またはＮＨであり、Ｙは基Ｘに
結合するための自由原子価であるか、または下記の意
味： −ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、 アミノ基を介して結合したアミノ酸またはアミノスルホ
ン酸、例えば、
結合するための自由原子価であるか、または下記の意
味： −ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、 アミノ基を介して結合したアミノ酸またはアミノスルホ
ン酸、例えば、
【化９】
およびその（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルおよびアル
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、−ＯＣａｔ、た
だしＣａｔはカチオン、例えばアルカリ金属イオンまた
はアルカリ土類金属イオンであるかまたは、第４アンモ
ニウムイオンであり、
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、−ＯＣａｔ、た
だしＣａｔはカチオン、例えばアルカリ金属イオンまた
はアルカリ土類金属イオンであるかまたは、第４アンモ
ニウムイオンであり、
【０００９】ここでＬは、Ｈ、炭素原子１０個まで有す
る分枝鎖または非分枝鎖のアルキルまたはアルケニル
基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、未置
換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで１〜３置換されている
フェニル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで１〜３置換
されているベンジル基であり、そしてＲ6は、メチル、
イソプロピル、イソブチル、２−ブチル、ベンジル、４
−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、H3CSCH2CH2-、 HO2CCH2-、HOCCH2CH2-であ
るか、または、Ｙはその環Ａを介して別の胆汁酸基また
は変性胆汁酸基に結合するための自由原子価であり、そ
の際、結合はＸの意味を有するリンカーを介して起こ
り、Ｒ1は基ＸまたはＨに結合するための自由原子価、
炭素原子１０個までを有する分枝鎖または非分枝鎖のア
ルキル基またはアルケニル基、炭素原子３〜８個を有す
るシクロアルキル基、未置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−ＮＨ3 +、−ＯＰＯ3 -で１〜３置換されているフェ
ニル基、
る分枝鎖または非分枝鎖のアルキルまたはアルケニル
基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、未置
換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで１〜３置換されている
フェニル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで１〜３置換
されているベンジル基であり、そしてＲ6は、メチル、
イソプロピル、イソブチル、２−ブチル、ベンジル、４
−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、H3CSCH2CH2-、 HO2CCH2-、HOCCH2CH2-であ
るか、または、Ｙはその環Ａを介して別の胆汁酸基また
は変性胆汁酸基に結合するための自由原子価であり、そ
の際、結合はＸの意味を有するリンカーを介して起こ
り、Ｒ1は基ＸまたはＨに結合するための自由原子価、
炭素原子１０個までを有する分枝鎖または非分枝鎖のア
ルキル基またはアルケニル基、炭素原子３〜８個を有す
るシクロアルキル基、未置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−ＮＨ3 +、−ＯＰＯ3 -で１〜３置換されているフェ
ニル基、
【００１０】未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、
−ＯＰＯ3 -またはフェニル基で１〜３置換されているベ
ンジル基であり、ここでこのフェニル基もさらに、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、−ＯＰＯ3 -で１〜３置
換されていてよいもの、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、−Ｎ
Ｈ3 +、−ＯＰＯ3 -で１〜３置換されていてよいビフェニ
ルメチル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、
−ＯＰＯ3 -で１〜３置換されていてよいトリフェニルメ
チル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、−Ｏ
ＰＯ3 -で１〜３置換されていてよい１−または２−ナフ
チルメチル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＨ3 +、−
ＯＰＯ3 -で１〜３置換されていてよい９−フルオレニル
基、
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、
−ＯＰＯ3 -またはフェニル基で１〜３置換されているベ
ンジル基であり、ここでこのフェニル基もさらに、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、−ＯＰＯ3 -で１〜３置
換されていてよいもの、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、−Ｎ
Ｈ3 +、−ＯＰＯ3 -で１〜３置換されていてよいビフェニ
ルメチル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、
−ＯＰＯ3 -で１〜３置換されていてよいトリフェニルメ
チル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＨ3 +、−Ｏ
ＰＯ3 -で１〜３置換されていてよい１−または２−ナフ
チルメチル基、未置換かＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＨ3 +、−
ＯＰＯ3 -で１〜３置換されていてよい９−フルオレニル
基、
【００１１】２−、３−または４−ピリジル基、
【化１０】
ただしＬは上記の意味を有し、Ｒ2〜Ｒ5は、Ｒ2とＲ3ま
たはＲ4とＲ5が各々の場合一緒になってカルボニル基の
酸素である場合、または個々にそして各々の場合互いに
独立して、
たはＲ4とＲ5が各々の場合一緒になってカルボニル基の
酸素である場合、または個々にそして各々の場合互いに
独立して、
【化１１】
であるが、ここでＴは水素、炭素原子１０個迄を有する
アルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、
フェニルまたはテトラヒドロピラニルである〕の基であ
る。
アルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、
フェニルまたはテトラヒドロピラニルである〕の基であ
る。
【００１２】Ｘが好ましくは単結合であるか、または、
式III：
式III：
【化１２】
〔式中Ａはアルキレン鎖であり、これは、分枝鎖または
非分枝鎖であり、場合により鎖内で−Ｏ−、−Ｓ−また
はフェニレンで中断されることができ、この場合、以下
の結合：
非分枝鎖であり、場合により鎖内で−Ｏ−、−Ｓ−また
はフェニレンで中断されることができ、この場合、以下
の結合：
【化１３】
が起こり、鎖は全体で２〜１２、好ましくは２〜６の鎖
員数ｐからなり、Ｂはアルキレン鎖であり、これは分枝
鎖または非分枝鎖であり、場合により鎖内で−Ｏ−、−
Ｓ−またはフェニレンで中断されていてよく、この場
合、以下の結合：
員数ｐからなり、Ｂはアルキレン鎖であり、これは分枝
鎖または非分枝鎖であり、場合により鎖内で−Ｏ−、−
Ｓ−またはフェニレンで中断されていてよく、この場
合、以下の結合：
【化１４】
が起こり、鎖は全体で２〜１８、好ましくは２〜１２の
鎖員数ｎを有し、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は同じかまたは異
っていてＬの意味を有するが、特に、水素、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキルまたはベンジルであり、そして、ｑは０〜５、
ｒは０または１、ｓは０または１そしてｔは０または１
である〕の基である。
鎖員数ｎを有し、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は同じかまたは異
っていてＬの意味を有するが、特に、水素、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキルまたはベンジルであり、そして、ｑは０〜５、
ｒは０または１、ｓは０または１そしてｔは０または１
である〕の基である。
【００１３】式（II）の胆汁酸誘導体は好ましくは３位
でＸにα結合またはβ結合している。中央架橋基Ｚは３
〜４個の−ＣＯ−基を有し、これはＮＨ基を介してＸ−
ＧＳに結合されている。
でＸにα結合またはβ結合している。中央架橋基Ｚは３
〜４個の−ＣＯ−基を有し、これはＮＨ基を介してＸ−
ＧＳに結合されている。
【００１４】Ｚは炭素原子２０個までを有する開鎖アル
キル基であって直鎖または分枝鎖であり場合によりエー
テル架橋６個までで中断されているアルキル基、炭素原
子３〜８個を有するシクロアルキル基またはフェニル基
であり、これらの基は３〜４個の−ＣＯ−基を有してお
り、−ＮＨを介してＸに結合されており、ここでこれら
の基は例えばＮＨ2、Ｃl〜Ｃ3−アルキル好ましくはメ
チルまたはフェニルにより置換され得る。
キル基であって直鎖または分枝鎖であり場合によりエー
テル架橋６個までで中断されているアルキル基、炭素原
子３〜８個を有するシクロアルキル基またはフェニル基
であり、これらの基は３〜４個の−ＣＯ−基を有してお
り、−ＮＨを介してＸに結合されており、ここでこれら
の基は例えばＮＨ2、Ｃl〜Ｃ3−アルキル好ましくはメ
チルまたはフェニルにより置換され得る。
【００１５】架橋基が種々の立体配置を有する場合は、
全ての考えられる配置を上記Ｚの定義に含める。ＧＳか
らＺへの結合は好ましくは３位のαまたはβである（環
Ａ）。
全ての考えられる配置を上記Ｚの定義に含める。ＧＳか
らＺへの結合は好ましくは３位のαまたはβである（環
Ａ）。
【００１６】式Ｉの好ましい化合物は、ＧＳが式IIの基
であり、ＸがＮＨまたは炭素原子２〜８個を有する炭化
水素鎖であり、これは酸素原子１〜３個または−ＮＣＯ
−基１〜２個で中断されており、そしてＧＳへの結合は
−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を介して起こるよう
な化合物である。
であり、ＸがＮＨまたは炭素原子２〜８個を有する炭化
水素鎖であり、これは酸素原子１〜３個または−ＮＣＯ
−基１〜２個で中断されており、そしてＧＳへの結合は
−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を介して起こるよう
な化合物である。
【００１７】本発明は更に、活性カルボン酸誘導体を適
当なアミンと反応させること、ならびにアミド結合を形
成することを包含する式Ｉの化合物の製造方法に関す
る。カルボン酸誘導体は中央架橋基を有し、アミンは基
Ｘ−ＧＳを有する。使用するオリゴカルボン酸は文献既
知のものか、ヒドロキシ化合物をアクリロニトリルに添
加し、その後ニトリル官能基を加水分解することにより
製造する。
当なアミンと反応させること、ならびにアミド結合を形
成することを包含する式Ｉの化合物の製造方法に関す
る。カルボン酸誘導体は中央架橋基を有し、アミンは基
Ｘ−ＧＳを有する。使用するオリゴカルボン酸は文献既
知のものか、ヒドロキシ化合物をアクリロニトリルに添
加し、その後ニトリル官能基を加水分解することにより
製造する。
【００１８】中央の成分として適するオリゴカルボン酸
は、例えば無水物または酸クロリドの形成により活性化
する。その他の考えられる例として、ａ）ジシクロヘキ
シルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）、ｂ）２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１,２−ジヒドロイソキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）またはｃ）テトラフルオロホウ酸Ｏ−〔（シアノエ
トキシカルボニルメチレン）アミノ〕−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）を用いた活
性化がある。
は、例えば無水物または酸クロリドの形成により活性化
する。その他の考えられる例として、ａ）ジシクロヘキ
シルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）、ｂ）２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１,２−ジヒドロイソキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）またはｃ）テトラフルオロホウ酸Ｏ−〔（シアノエ
トキシカルボニルメチレン）アミノ〕−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）を用いた活
性化がある。
【００１９】場合により保護されているアミノ胆汁酸誘
導体は、反応性により、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたは酢酸
エチルのような不活性溶媒中、−１５〜７５℃の温度で
反応させる。形成された式Ｉのエステルは、常法に従っ
て、塩基による加水分解、ベンジルエステルの場合は水
素化分解を行ない、その後アルカリ金属塩に変換でき
る。
導体は、反応性により、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたは酢酸
エチルのような不活性溶媒中、−１５〜７５℃の温度で
反応させる。形成された式Ｉのエステルは、常法に従っ
て、塩基による加水分解、ベンジルエステルの場合は水
素化分解を行ない、その後アルカリ金属塩に変換でき
る。
【００２０】種々の基を中央成分上に有する化合物の製
造のためには、反応過程の「活性化」および「縮合」を
種々のアミノ胆汁酸誘導体を用いて数回行なうことがで
きる。例えば、ａ）無水物／酸クロリドの形成、ｂ）１
回目の縮合、ｃ）残存する遊離のカルボキシル基のＤＣ
Ｃ／ＨＯＢＴによる活性化およびｄ）２回目の縮合を行
うことができる。
造のためには、反応過程の「活性化」および「縮合」を
種々のアミノ胆汁酸誘導体を用いて数回行なうことがで
きる。例えば、ａ）無水物／酸クロリドの形成、ｂ）１
回目の縮合、ｃ）残存する遊離のカルボキシル基のＤＣ
Ｃ／ＨＯＢＴによる活性化およびｄ）２回目の縮合を行
うことができる。
【００２１】本発明の式（I）の化合物は小腸の特異的
胆汁酸輸送系に対する高い親和性を有し、濃度依存的お
よび競争的に胆汁酸再吸収を抑制する。
胆汁酸輸送系に対する高い親和性を有し、濃度依存的お
よび競争的に胆汁酸再吸収を抑制する。
【００２２】式（I）の化合物はそれ自体、吸収されな
いため循環血液中には到達しない。腸肝循環における実
質的により選択的な干渉は可逆抑制により行なわれる。
胆汁中の胆汁酸組成の定性的変化が最小限である限りビ
タミン欠乏症は予測されない。本発明の化合物を用いる
ことにより、従来の副作用を伴うことなく、血清中コレ
ステロール濃度の制御された低下が可能である。本発明
の化合物はまた、胆汁鬱滞の症状のもとで肝細胞の損傷
および壊死の原因となる胆汁酸の再循環を腸肝循環を妨
げることにより低下させるため、胆汁鬱滞を伴う肝疾患
の治療に用いることができる。
いため循環血液中には到達しない。腸肝循環における実
質的により選択的な干渉は可逆抑制により行なわれる。
胆汁中の胆汁酸組成の定性的変化が最小限である限りビ
タミン欠乏症は予測されない。本発明の化合物を用いる
ことにより、従来の副作用を伴うことなく、血清中コレ
ステロール濃度の制御された低下が可能である。本発明
の化合物はまた、胆汁鬱滞の症状のもとで肝細胞の損傷
および壊死の原因となる胆汁酸の再循環を腸肝循環を妨
げることにより低下させるため、胆汁鬱滞を伴う肝疾患
の治療に用いることができる。
【００２３】本発明の化合物は胆汁酸輸送系に高い親和
性を有するため、市販の重合体の場合より遥かに低用量
で用いることができる。このため患者および医師側の許
容性も向上する。本発明化合物は有用な薬理学的性質を
有しているため抗脂血剤として特に適している。
性を有するため、市販の重合体の場合より遥かに低用量
で用いることができる。このため患者および医師側の許
容性も向上する。本発明化合物は有用な薬理学的性質を
有しているため抗脂血剤として特に適している。
【００２４】本発明は更に式（I）の化合物を用いた医
薬、および化合物の医薬としての使用、特にコレステロ
ール値を低下させるための使用に関する。本発明の化合
物の生物学的試験はウサギ回腸の刷子縁膜小嚢における
〔3Ｈ〕−タウロコレート吸収の抑制を測定することに
より行なった。抑制試験は下記の通り実施した。
薬、および化合物の医薬としての使用、特にコレステロ
ール値を低下させるための使用に関する。本発明の化合
物の生物学的試験はウサギ回腸の刷子縁膜小嚢における
〔3Ｈ〕−タウロコレート吸収の抑制を測定することに
より行なった。抑制試験は下記の通り実施した。
【００２５】
１． ウサギ回腸からの刷子縁膜小嚢の調製
小腸の腸細胞からいわゆるＭｇ2+沈殿法により刷子縁膜
小嚢を調製した。雄性ニュージーランドウサギ(体重２
〜２.５kg)に塩酸テトラカイン１００Ｔ ６１R２.５mg
およびヨウ化メベゾニウム２５mgの水溶液０.５mlを静
脈注射することにより屠殺した。小腸を摘出し氷冷生理
食塩水で洗浄した。末端７／１０の小腸（口腔−直腸方
向に測定、即ち活性Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系を含む末
端回腸）を用いて刷子縁膜小嚢を調製した。調製をプラ
スチック製袋中−８０℃窒素下に凍結した。膜小嚢の調
製のために凍結小腸を水浴中３０℃で解凍した。膜を掻
きとり、６０mlの氷冷１２mMトリス／塩酸緩衝液（pH
７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０
mg/リットル フェニルメチルスルホニルフルオライド／
１ｍｇ/リットル 大豆由来トリプシン阻害剤（３２Ｕ／
mg）／０.５mg/リットル ウシ肺由来トリプシン阻害剤
（１９３Ｕ／mg）／５mg/リットル バシトラシンに懸濁
した。氷冷蒸留水で希釈して３００mlにした後、懸濁液
を氷冷しながら７５％最大出力で３分間Ultraturrax
（１８ロッド、 IKA Werk Staufen, FRG）を用いてホモ
ゲナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３ml（最終濃度１０
mM）を添加した後、ホモジネートを丁度１分間０℃で放
置した。Ｍｇ2+添加の結果として、細胞膜が凝集し、刷
子縁膜を除き、沈殿した。１５分間３０００Ｇで遠心分
離（５０００rpm, ＳＳ−３４ローター）した後、沈殿
を捨て、刷子縁膜を含有する上澄みを３０分間２６７,
０００で遠心分離（１５,０００rpm，ＳＳ−３４ロータ
ー）した。上澄みを捨て、沈殿をPotter Elvejhemホモ
ゲナイザー(Braun Melsungen, 900rpm, 10ストローク)
を用いて６０mlの１２mMトリス／塩酸緩衝液（pH７.
１）／６０mMマンニトール／５mM ＥＧＴＡ中で再度ホ
モゲナイズした。１ＭＭｇＣｌ2溶液０.１mlを添加し、
０℃で１５分間インキュベートした後、再度１５分間３
０００Ｇで遠心分離した。上澄みを３０分間４６,００
０Ｇで再度遠心分離（１５,０００rpm，ＳＳ−３４ロー
ター）した。沈殿を３０mlの１０mMトリス／ｈｅｐｅｓ
緩衝液（pH７.４）／３００mMマンニトールに溶解し、P
otter Elvejhemホモゲナイザーで２０ストローク１００
０rpmで均質に再度懸濁した。３０分間４８,０００Ｇで
遠心分離（２０,０００rpm，ＳＳ−３４ローター）した
後、沈殿を０.５〜２mlのトリス／ＨＥＰＥＳ緩衝液（p
H７.４）／２８０mMマンニトールに溶解（最終濃度２０
ml）し、２７ゲージ針を装着したtuberculinシリンジを
用いて再懸濁した。小嚢は調製直後に輸送試験に用いる
か、あるいは、４mgずつ−１９６℃で液体窒素中に保存
した。
小嚢を調製した。雄性ニュージーランドウサギ(体重２
〜２.５kg)に塩酸テトラカイン１００Ｔ ６１R２.５mg
およびヨウ化メベゾニウム２５mgの水溶液０.５mlを静
脈注射することにより屠殺した。小腸を摘出し氷冷生理
食塩水で洗浄した。末端７／１０の小腸（口腔−直腸方
向に測定、即ち活性Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系を含む末
端回腸）を用いて刷子縁膜小嚢を調製した。調製をプラ
スチック製袋中−８０℃窒素下に凍結した。膜小嚢の調
製のために凍結小腸を水浴中３０℃で解凍した。膜を掻
きとり、６０mlの氷冷１２mMトリス／塩酸緩衝液（pH
７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０
mg/リットル フェニルメチルスルホニルフルオライド／
１ｍｇ/リットル 大豆由来トリプシン阻害剤（３２Ｕ／
mg）／０.５mg/リットル ウシ肺由来トリプシン阻害剤
（１９３Ｕ／mg）／５mg/リットル バシトラシンに懸濁
した。氷冷蒸留水で希釈して３００mlにした後、懸濁液
を氷冷しながら７５％最大出力で３分間Ultraturrax
（１８ロッド、 IKA Werk Staufen, FRG）を用いてホモ
ゲナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３ml（最終濃度１０
mM）を添加した後、ホモジネートを丁度１分間０℃で放
置した。Ｍｇ2+添加の結果として、細胞膜が凝集し、刷
子縁膜を除き、沈殿した。１５分間３０００Ｇで遠心分
離（５０００rpm, ＳＳ−３４ローター）した後、沈殿
を捨て、刷子縁膜を含有する上澄みを３０分間２６７,
０００で遠心分離（１５,０００rpm，ＳＳ−３４ロータ
ー）した。上澄みを捨て、沈殿をPotter Elvejhemホモ
ゲナイザー(Braun Melsungen, 900rpm, 10ストローク)
を用いて６０mlの１２mMトリス／塩酸緩衝液（pH７.
１）／６０mMマンニトール／５mM ＥＧＴＡ中で再度ホ
モゲナイズした。１ＭＭｇＣｌ2溶液０.１mlを添加し、
０℃で１５分間インキュベートした後、再度１５分間３
０００Ｇで遠心分離した。上澄みを３０分間４６,００
０Ｇで再度遠心分離（１５,０００rpm，ＳＳ−３４ロー
ター）した。沈殿を３０mlの１０mMトリス／ｈｅｐｅｓ
緩衝液（pH７.４）／３００mMマンニトールに溶解し、P
otter Elvejhemホモゲナイザーで２０ストローク１００
０rpmで均質に再度懸濁した。３０分間４８,０００Ｇで
遠心分離（２０,０００rpm，ＳＳ−３４ローター）した
後、沈殿を０.５〜２mlのトリス／ＨＥＰＥＳ緩衝液（p
H７.４）／２８０mMマンニトールに溶解（最終濃度２０
ml）し、２７ゲージ針を装着したtuberculinシリンジを
用いて再懸濁した。小嚢は調製直後に輸送試験に用いる
か、あるいは、４mgずつ−１９６℃で液体窒素中に保存
した。
【００２６】２． 回腸の刷子縁膜小嚢中のＮａ+依存
性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の抑制 上記した刷子縁膜小嚢中の基質の吸収をいわゆる膜濾過
法を用いて測定した。小嚢懸濁液１０μｌ（蛋白１００
μｇ）をピペットを用いて液滴として、適切なリガンド
とともにインキュベーション培地（９０μｌ）の入った
ポリスチレンインキュベーションチューブ（１１ × ７
０mm）の管壁に滴下した。インキュベーション培地は、
〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート０.７５μｌ＝０.７５μ
Ｃｉ（比放射能：２.１Ci／mMol）／１０mMタウロコレ
ート０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液（１０mMトリス
／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１００mMマンニトール／１
００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌ、また
は、カリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ
（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣ
ｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌ、および、実験に応じ
てＮａ−Ｔ緩衝液またはＫ−Ｔ緩衝液に溶解した各阻害
剤溶液８０μｌを含有した。インキュベーション培地は
ポリフッ化ビニリデンメンブレンフィルター（SYHV Lo
4NS, 0.45μｍ, 4mmφ, Millipore, Eschborn, FRG）で
濾過した。輸送測定は小嚢をインキュベーション培地と
混合することにより開始した。インキュベーションバッ
チ中のタウロコレートの濃度は５０μＭであった。所望
のインキュベーション時間（通常１分間）の後、氷冷停
止溶液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１５
０mMＫＣｌ）１mlを添加することにより輸送を停止し
た。得られた混合物を即時、２５〜３５mbarの真空下で
ニトロセルロース製メンブレンフィルター（ＭＥ２５，
０.４５μｍ，２５mm直径、Schleicher & Schuell, Das
sell, FRG）で吸引濾過した。フィルターは氷冷停止溶
液５mlで洗浄した。
性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の抑制 上記した刷子縁膜小嚢中の基質の吸収をいわゆる膜濾過
法を用いて測定した。小嚢懸濁液１０μｌ（蛋白１００
μｇ）をピペットを用いて液滴として、適切なリガンド
とともにインキュベーション培地（９０μｌ）の入った
ポリスチレンインキュベーションチューブ（１１ × ７
０mm）の管壁に滴下した。インキュベーション培地は、
〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート０.７５μｌ＝０.７５μ
Ｃｉ（比放射能：２.１Ci／mMol）／１０mMタウロコレ
ート０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液（１０mMトリス
／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１００mMマンニトール／１
００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌ、また
は、カリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ
（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣ
ｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌ、および、実験に応じ
てＮａ−Ｔ緩衝液またはＫ−Ｔ緩衝液に溶解した各阻害
剤溶液８０μｌを含有した。インキュベーション培地は
ポリフッ化ビニリデンメンブレンフィルター（SYHV Lo
4NS, 0.45μｍ, 4mmφ, Millipore, Eschborn, FRG）で
濾過した。輸送測定は小嚢をインキュベーション培地と
混合することにより開始した。インキュベーションバッ
チ中のタウロコレートの濃度は５０μＭであった。所望
のインキュベーション時間（通常１分間）の後、氷冷停
止溶液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１５
０mMＫＣｌ）１mlを添加することにより輸送を停止し
た。得られた混合物を即時、２５〜３５mbarの真空下で
ニトロセルロース製メンブレンフィルター（ＭＥ２５，
０.４５μｍ，２５mm直径、Schleicher & Schuell, Das
sell, FRG）で吸引濾過した。フィルターは氷冷停止溶
液５mlで洗浄した。
【００２７】放射標識タウロコレートの吸収を測定する
ためのシンチレーターQuickszubt３６１（Zinsser Anal
ytik GmbH, Frankfurt, FRG）４mlを用いてメンブレン
フィルターを溶解し、TriCarb ２５００測定装置（Canb
erra Packard GmbH, Frankfurt, FRG）の液体シンチレ
ーション測定により放射能を測定した。標準試料を用い
て装置をカリブレーションし、考えられる化学発光を補
正した後、測定値をdpm（分解／分）として求めた。
ためのシンチレーターQuickszubt３６１（Zinsser Anal
ytik GmbH, Frankfurt, FRG）４mlを用いてメンブレン
フィルターを溶解し、TriCarb ２５００測定装置（Canb
erra Packard GmbH, Frankfurt, FRG）の液体シンチレ
ーション測定により放射能を測定した。標準試料を用い
て装置をカリブレーションし、考えられる化学発光を補
正した後、測定値をdpm（分解／分）として求めた。
【００２８】対照値は各場合においてＮａ−Ｔ−Ｂおよ
びＫ−Ｔ−Ｂ中で測定した。Ｎａ−Ｔ−ＢとＫ−Ｔ−Ｂ
における吸収の差はＮａ+依存性輸送の比率を示してい
る。Ｎａ+依存性輸送の比率が対照群と比較して５０％
抑制された阻害剤の濃度としてＩＣ50Ｎａ+を示した。
びＫ−Ｔ−Ｂ中で測定した。Ｎａ−Ｔ−ＢとＫ−Ｔ−Ｂ
における吸収の差はＮａ+依存性輸送の比率を示してい
る。Ｎａ+依存性輸送の比率が対照群と比較して５０％
抑制された阻害剤の濃度としてＩＣ50Ｎａ+を示した。
【００２９】表はウサギ回腸の刷子縁膜小嚢中の
〔3Ｈ〕−タウロコレート吸収の抑制の測定値を示して
いる。各小嚢調製物および各物質において標準物質とし
て測定したタウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）の
ＩＣ50またはＩＣ50Na値の比率を示した。
〔3Ｈ〕−タウロコレート吸収の抑制の測定値を示して
いる。各小嚢調製物および各物質において標準物質とし
て測定したタウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）の
ＩＣ50またはＩＣ50Na値の比率を示した。
【００３０】
【表１】
【００３１】本発明は更に薬剤の調製のための本発明の
化合物の使用に関する。この目的のためには、式Ｉの化
合物を薬学的に許容される溶媒、例えば１価または多価
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ト
リアセチン、油、例えばヒマワリ油、魚肝油、エーテル
類、例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまた
はポリエーテル類例えばポリエチレングリコール中に、
またはその他の薬学的に許容される重合体賦形剤、他の
ポリビニルピロリドンまたはその他の薬学的に許容され
る添加物、例えば澱粉やシクロデキストリンまたは多糖
類とともに、溶解または懸濁する。本発明の化合物はま
た、その他の薬学的物質と組合せて投与してよい。
化合物の使用に関する。この目的のためには、式Ｉの化
合物を薬学的に許容される溶媒、例えば１価または多価
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ト
リアセチン、油、例えばヒマワリ油、魚肝油、エーテル
類、例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまた
はポリエーテル類例えばポリエチレングリコール中に、
またはその他の薬学的に許容される重合体賦形剤、他の
ポリビニルピロリドンまたはその他の薬学的に許容され
る添加物、例えば澱粉やシクロデキストリンまたは多糖
類とともに、溶解または懸濁する。本発明の化合物はま
た、その他の薬学的物質と組合せて投与してよい。
【００３２】式Ｉの化合物は種々の剤型で、好ましくは
錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口投与される。１
日当りの用量は患者の体重および体質により変化する
が、３mg〜５０００mgの範囲であり、好ましくは１０〜
１０００mgの範囲の用量である。
錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口投与される。１
日当りの用量は患者の体重および体質により変化する
が、３mg〜５０００mgの範囲であり、好ましくは１０〜
１０００mgの範囲の用量である。
【００３３】〔実施例１〕
H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-OH)3 → H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-
(CH2)2-CN)3 アクリロニトリル１４.５ml（２２０ミリモル）を室温
で、ジオキサン４０ml中の１,１,１−トリス（３−ヒド
ロキシプロポキシメチル）エタン８.０ｇ（２７.２ミリ
モル）および４０％ ＫＯＨ水溶液０.４ｇの懸濁液にゆ
っくり滴下して添加した。４０℃１時間の後、更に４０
％ ＫＯＨ水溶液１.０ｇを添加し、混合物を更に２時間
７０℃で撹拌した。反応終了後、２Ｍ ＨＣｌ ５mlを添
加し、不溶性の生成物を濾去し、溶媒を濃縮した。残存
物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、
再度濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン／酢酸エチル １：２）により生成物７.４
ｇ（６０％、１６.３ミリモル）を得た。 C23H39N3O6 (453)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：460 (M ＋
Li+)。
(CH2)2-CN)3 アクリロニトリル１４.５ml（２２０ミリモル）を室温
で、ジオキサン４０ml中の１,１,１−トリス（３−ヒド
ロキシプロポキシメチル）エタン８.０ｇ（２７.２ミリ
モル）および４０％ ＫＯＨ水溶液０.４ｇの懸濁液にゆ
っくり滴下して添加した。４０℃１時間の後、更に４０
％ ＫＯＨ水溶液１.０ｇを添加し、混合物を更に２時間
７０℃で撹拌した。反応終了後、２Ｍ ＨＣｌ ５mlを添
加し、不溶性の生成物を濾去し、溶媒を濃縮した。残存
物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、
再度濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン／酢酸エチル １：２）により生成物７.４
ｇ（６０％、１６.３ミリモル）を得た。 C23H39N3O6 (453)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：460 (M ＋
Li+)。
【００３４】〔実施例２〕
H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-CN)3 → H3C-C(-CH2-O-
(CH2)3-O-(CH2)2-COOCH3)3 実施例１の物質５.２ｇ（１１.５ミリモル）をメタノー
ル性ＨＣｌ ６０mlに溶解し、３時間還流下に加熱し
た。沈殿を濾去し、溶媒を濃縮した。得られた残存物を
トルエン５０ml中で３時間、水を除去しながら還流下に
加熱した。混合物を真空下に濃縮した。生成物の収量：
４.０ｇ（６３％、７.２ミリモル）。 C26H48O12 (552)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：559 (M ＋
Li+)。
(CH2)3-O-(CH2)2-COOCH3)3 実施例１の物質５.２ｇ（１１.５ミリモル）をメタノー
ル性ＨＣｌ ６０mlに溶解し、３時間還流下に加熱し
た。沈殿を濾去し、溶媒を濃縮した。得られた残存物を
トルエン５０ml中で３時間、水を除去しながら還流下に
加熱した。混合物を真空下に濃縮した。生成物の収量：
４.０ｇ（６３％、７.２ミリモル）。 C26H48O12 (552)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：559 (M ＋
Li+)。
【００３５】〔実施例３〕
H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOCH3)3 → H3C-C(-CH
2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOH)3 実施例２の物質４.０ｇ（７.２ミリモル）を２Ｍ Ｎａ
ＯＨ水溶液４０ml中、室温で加水分解した。後処理の為
に、混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥し、有機相を濃縮した後、残存物を短いシリカ
ゲルカラムで精製した（クロロホルム／メタノール
４：１）。生成物の収量：３.０ｇ（５.９ミリモル、８
２％）。 C23H42O12 (510)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：517 (M ＋
Li+)。
2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOH)3 実施例２の物質４.０ｇ（７.２ミリモル）を２Ｍ Ｎａ
ＯＨ水溶液４０ml中、室温で加水分解した。後処理の為
に、混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥し、有機相を濃縮した後、残存物を短いシリカ
ゲルカラムで精製した（クロロホルム／メタノール
４：１）。生成物の収量：３.０ｇ（５.９ミリモル、８
２％）。 C23H42O12 (510)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：517 (M ＋
Li+)。
【００３６】〔実施例４〕
C(-CH2-OH)4 → C(-CH2-O-(CH2)2-CN)4
ペンタエリスリトール２１８ｇ（１.５６モル）および
ＮａＯＨ５.３ｇ（０.１３モル）を水２５０mlに溶解し
た。アクリロニトリル５２５ml（８モル）をゆっくり滴
下して添加した。反応溶液を１２時間５０℃で撹拌し
た。次に、混合物を塩酸で中和し、シリカゲルで濾過し
た（酢酸エチル）。生成物の収量：３４５ｇ（０.９９
モル、６３％）。 C17H24N4O4 (348)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：355 (M ＋
Li+)。
ＮａＯＨ５.３ｇ（０.１３モル）を水２５０mlに溶解し
た。アクリロニトリル５２５ml（８モル）をゆっくり滴
下して添加した。反応溶液を１２時間５０℃で撹拌し
た。次に、混合物を塩酸で中和し、シリカゲルで濾過し
た（酢酸エチル）。生成物の収量：３４５ｇ（０.９９
モル、６３％）。 C17H24N4O4 (348)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：355 (M ＋
Li+)。
【００３７】〔実施例５〕
C(-CH2-O-(CH2)2-CH)4 → C(-CH2-O-(CH2)2-COOH)4
実施例４の物質１００ｇ（２８７ミリモル）を濃塩酸５
００ml中１時間還流下に加熱した。冷却後、混合物をＮ
ａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、有
機相を濃縮した後、シリカゲルで濾過した（酢酸エチ
ル）。生成物の収量：８３.５ｇ（１９７ミリモル、６
９％）。 C17H28O12 (424)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：431 (M ＋
Li+)。
００ml中１時間還流下に加熱した。冷却後、混合物をＮ
ａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、有
機相を濃縮した後、シリカゲルで濾過した（酢酸エチ
ル）。生成物の収量：８３.５ｇ（１９７ミリモル、６
９％）。 C17H28O12 (424)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：431 (M ＋
Li+)。
【００３８】〔実施例６〕
【化１５】
０℃のテトラヒドロフラン２０ml中のトリス（２−カル
ボキシエチル）ニトロメタン２００mg（０.７２ミリモ
ル）を、先ずトリエチルアミン０.５９ml（４.３ミリモ
ル）、次いでエチルクロロホルメート０.２ml（２.１ミ
リモル）で処理した。０℃で３０分間後、ＴＨＦ ５ml
中のベンジル３β−（２−アミノエトキシ）−７α,１
２α−ジヒドロキシコラネート１.１６ｇ（２.１ミリモ
ル）を添加した。更に０℃で３時間、および室温で２時
間の後、反応混合物を濃縮しシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付した（塩化メチレン／メタノール ９：
１）。生成物の収量：７８０mg（０.４２ミリモル、５
９％）。 C109H162N4O20 (1847)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1854
(M ＋ Li+)。
ボキシエチル）ニトロメタン２００mg（０.７２ミリモ
ル）を、先ずトリエチルアミン０.５９ml（４.３ミリモ
ル）、次いでエチルクロロホルメート０.２ml（２.１ミ
リモル）で処理した。０℃で３０分間後、ＴＨＦ ５ml
中のベンジル３β−（２−アミノエトキシ）−７α,１
２α−ジヒドロキシコラネート１.１６ｇ（２.１ミリモ
ル）を添加した。更に０℃で３時間、および室温で２時
間の後、反応混合物を濃縮しシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付した（塩化メチレン／メタノール ９：
１）。生成物の収量：７８０mg（０.４２ミリモル、５
９％）。 C109H162N4O20 (1847)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1854
(M ＋ Li+)。
【００３９】〔実施例７〕
【化１６】
実施例６の物質２００mg（０.１０８ミリモル）をPd／
Ｃ １０mgの存在下、メタノール１５ml中、常圧で水素
添加した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して物質１５０mg
（０.０９５ミリモル、８８％）を得た。 C88H144N4O20 (1577)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1584
(M ＋ Li+)。
Ｃ １０mgの存在下、メタノール１５ml中、常圧で水素
添加した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して物質１５０mg
（０.０９５ミリモル、８８％）を得た。 C88H144N4O20 (1577)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1584
(M ＋ Li+)。
【００４０】〔実施例８〕
【化１７】
１,１,１−トリス（２−カルボキシエトキシメチル）エ
タン３００mg（０.５９ミリモル）を０℃で、ＴＨＦ ３
０ml中のトリエチルアミン０.５６ml（４.０ミリモル）
およびエチルクロロホルメート０.２６ml（２.７２ミリ
モル）で処理した。０℃で１５分間の後、ＴＨＦ １０m
l中のメチル３β−アミノ−７α,１２α−ジヒドロキシ
コラネート１.８ｇ（３.５２ミリモル）を−１０℃で添
加し、混合物を−１０℃で１時間、そして室温で３０分
間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残存物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミン ５：１：１）に付した。生成物の
収量：９００mg（５.２３ミリモル、８９％）。 C89H147N3O18 (1546)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1553
(M ＋ Li+)。
タン３００mg（０.５９ミリモル）を０℃で、ＴＨＦ ３
０ml中のトリエチルアミン０.５６ml（４.０ミリモル）
およびエチルクロロホルメート０.２６ml（２.７２ミリ
モル）で処理した。０℃で１５分間の後、ＴＨＦ １０m
l中のメチル３β−アミノ−７α,１２α−ジヒドロキシ
コラネート１.８ｇ（３.５２ミリモル）を−１０℃で添
加し、混合物を−１０℃で１時間、そして室温で３０分
間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残存物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
／トリエチルアミン ５：１：１）に付した。生成物の
収量：９００mg（５.２３ミリモル、８９％）。 C89H147N3O18 (1546)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1553
(M ＋ Li+)。
【００４１】〔実施例９〕
【化１８】
実施例８の物質５００mg（０.２９ミリモル）をエタノ
ール１０ml中１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２mlを用いて加水分
解した。後処理のために、水を添加しエタノールを除去
し、残存物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥して溶媒を濃縮した後、残存物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ４：１
、次いで１：１）に付した。生成物の収量：２６０mg
（０.１５ミリモル、５３％）。 C86H141N3O18 (1504)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1511
(M ＋ Li+)。
ール１０ml中１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２mlを用いて加水分
解した。後処理のために、水を添加しエタノールを除去
し、残存物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥して溶媒を濃縮した後、残存物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ４：１
、次いで１：１）に付した。生成物の収量：２６０mg
（０.１５ミリモル、５３％）。 C86H141N3O18 (1504)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1511
(M ＋ Li+)。
【００４２】〔実施例１０〕
【化１９】
本実施例では実施例８および９と同様にして１,１,１−
トリス（２−カルボキシエトキシメチル）エタンおよび
メチル３β−（２−アミノエトキシ）−７α,１２α−
ジヒドロキシコラネートから化合物を得た。 C92H153N3O21 (1636)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1643
(M ＋ Li+)。
トリス（２−カルボキシエトキシメチル）エタンおよび
メチル３β−（２−アミノエトキシ）−７α,１２α−
ジヒドロキシコラネートから化合物を得た。 C92H153N3O21 (1636)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1643
(M ＋ Li+)。
【００４３】〔実施例１１〕
【化２０】
本実施例では実施例８および９と同様にして実施例３の
物質および３β−アミノ−３α,７α−ジヒドロキシコ
ラン酸から化合物を得た。 C95H159N3O21 (1678)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1685
(M ＋ Li+)。
物質および３β−アミノ−３α,７α−ジヒドロキシコ
ラン酸から化合物を得た。 C95H159N3O21 (1678)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1685
(M ＋ Li+)。
【００４４】〔実施例１２〕
【化２１】
本実施例では実施例８および９と同様にして実施例３の
物質およびメチル３β−（２−アミノエトキシ）−７
α,１２α−ジヒドロキシコラネートから化合物を得
た。 C101H171N3O24 (1810)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1817
(M ＋ Li+)。
物質およびメチル３β−（２−アミノエトキシ）−７
α,１２α−ジヒドロキシコラネートから化合物を得
た。 C101H171N3O24 (1810)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1817
(M ＋ Li+)。
【００４５】〔実施例１３〕
【化２２】
乾燥酢酸エチル２０ml中の実施例５の物質０.５ｇ（１.
１２ミリモル）およびメチル３β−（２−アミノエトキ
シ）−７α,１２α−コラネート３.０ｇ（６.４５ミリ
モル）の溶液を、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１,２−ジヒドロキノリン１.３６ｇ（５.５０ミリ
モル）で処理し、混合物を２０時間還流下に加熱した。
反応終了後、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカゲル上の
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール １
０：１）に付して、物質１.４０ｇ（０.６３ミリモル、
５４％）を得た。 C125H208N4O28 (2213)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：2220
(M ＋ Li+)。
１２ミリモル）およびメチル３β−（２−アミノエトキ
シ）−７α,１２α−コラネート３.０ｇ（６.４５ミリ
モル）の溶液を、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１,２−ジヒドロキノリン１.３６ｇ（５.５０ミリ
モル）で処理し、混合物を２０時間還流下に加熱した。
反応終了後、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカゲル上の
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール １
０：１）に付して、物質１.４０ｇ（０.６３ミリモル、
５４％）を得た。 C125H208N4O28 (2213)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：2220
(M ＋ Li+)。
【００４６】〔実施例１４〕
【化２３】
実施例９に記載の方法と同様にして実施例１３の物質を
加水分解して実施例１４の物質とした。溶離剤としてメ
タノール／水 ８５：５を用いてＲＰ−８シリカゲル上
のクロマトグラフィーにより生成物を精製した。 C121H20N4O28 (2157)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：2164
(M ＋ Li+)。
加水分解して実施例１４の物質とした。溶離剤としてメ
タノール／水 ８５：５を用いてＲＰ−８シリカゲル上
のクロマトグラフィーにより生成物を精製した。 C121H20N4O28 (2157)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：2164
(M ＋ Li+)。
【００４７】〔実施例１５〕
【化２４】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６.８ｇ
（０.０３３モル）をＴＨＦ ３００ml中のKempのトリ酸
(ａ)２.５８ｇ（０.０１モル）、アミン(ｂ)１６.５ｇ
（０.０３モル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）４.４６ｇ（０.０３３モル）の溶液に０℃
で添加した。溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２０
時間撹拌した。反応を終了させるために、ＨＯＢＴ １.
１２ｇおよびＤＣＣ １.７ｇを添加し、混合物を再度２
０時間撹拌した。次に形成した沈殿を濾去し、濾液を濃
縮し、残存物を酢酸エチルに溶解し、溶液を順次、２Ｎ
クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し
た。乾燥および濃縮の後に得られた残存物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール １０：
１）で精製した。生成物(ｃ)１６.８ｇ（９５％）を得
た。 C105H177N3O18 (1768)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1775
(M ＋ Li+)。
（０.０３３モル）をＴＨＦ ３００ml中のKempのトリ酸
(ａ)２.５８ｇ（０.０１モル）、アミン(ｂ)１６.５ｇ
（０.０３モル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）４.４６ｇ（０.０３３モル）の溶液に０℃
で添加した。溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２０
時間撹拌した。反応を終了させるために、ＨＯＢＴ １.
１２ｇおよびＤＣＣ １.７ｇを添加し、混合物を再度２
０時間撹拌した。次に形成した沈殿を濾去し、濾液を濃
縮し、残存物を酢酸エチルに溶解し、溶液を順次、２Ｎ
クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し
た。乾燥および濃縮の後に得られた残存物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール １０：
１）で精製した。生成物(ｃ)１６.８ｇ（９５％）を得
た。 C105H177N3O18 (1768)、 MS (FAB, 3-NBA／LiCl)：1775
(M ＋ Li+)。
【００４８】〔実施例１６〕
【化２５】
【００４９】実施例１５の物質１６.８ｇをジオキサン
２００mlに溶解し、０℃で半濃縮水酸化ナトリウム溶液
１００mlで処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物
を水３００mlと共に、室温で一夜撹拌した。反応終了
後、混合物を更に水５００mlで希釈し、希塩酸で酸性化
し、１時間氷浴中で撹拌した。形成した沈殿を吸引濾過
し、水で洗浄し、エタノール／水から再結晶させ、真空
下に乾燥した。物質１５.１ｇ（９２％）を微結晶形態
で得た。 C102H171N3O18 (1727), MS (FAB, AcOH, NBA)：1728 (M
＋ H+)；m.p.：１６８℃。
２００mlに溶解し、０℃で半濃縮水酸化ナトリウム溶液
１００mlで処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物
を水３００mlと共に、室温で一夜撹拌した。反応終了
後、混合物を更に水５００mlで希釈し、希塩酸で酸性化
し、１時間氷浴中で撹拌した。形成した沈殿を吸引濾過
し、水で洗浄し、エタノール／水から再結晶させ、真空
下に乾燥した。物質１５.１ｇ（９２％）を微結晶形態
で得た。 C102H171N3O18 (1727), MS (FAB, AcOH, NBA)：1728 (M
＋ H+)；m.p.：１６８℃。
【００５０】〔実施例１７〕
【化２６】
実施例１６の物質３４５mg（０.２ミリモル）を乾燥メ
タノール５mlに溶解し、０.２Ｎの水酸化ナトリウムメ
タノール溶液１mlで処理した。乾燥エーテル約５０mlを
添加し、１時間０℃で撹拌することによりナトリウム塩
を沈殿させ、吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、真空下
に乾燥した。物質３１０mg（８７％）を得た。 C102H168N3Na3O18 (1792), MS (FAB, NBA) 1728 (M-3Na
+ ＋ 4H+)；m.p.：201〜203℃。
タノール５mlに溶解し、０.２Ｎの水酸化ナトリウムメ
タノール溶液１mlで処理した。乾燥エーテル約５０mlを
添加し、１時間０℃で撹拌することによりナトリウム塩
を沈殿させ、吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、真空下
に乾燥した。物質３１０mg（８７％）を得た。 C102H168N3Na3O18 (1792), MS (FAB, NBA) 1728 (M-3Na
+ ＋ 4H+)；m.p.：201〜203℃。
【００５１】実施例１５および実施例１６と同様にし
て、相当するカルボン酸およびアミンから下記の物質を
製造した。
て、相当するカルボン酸およびアミンから下記の物質を
製造した。
【００５２】〔実施例１８〕
【化２７】
C87H135N3O15 (1462)、 MS (FAB, 3-NBA)：1463 (M ＋ H
+)。
+)。
【００５３】〔実施例１９〕
【化２８】
C87H135N3O18 (1510)、 MS (FAB, 3-NBA)：1511 (M ＋ H
+)。
+)。
【００５４】〔実施例２０〕
【化２９】
C96H153N3O18 (1636)、 MS (FAB, 3-NBA)：1637 (M ＋ H
+)。
+)。
【００５５】〔実施例２１〕
【化３０】
C99H159N3O18 (1678)、 MS (FAB, 3-NBA)：1679 (M ＋ H
+)。
+)。
【００５６】〔実施例２２〕
【化３１】
C165H264N6O24 (2714)、 MS (FAB, 3-NBA, AcOH)：2737
(M ＋ Na+)。
(M ＋ Na+)。
【００５７】〔実施例２３〕
【化３２】
C87H141N3O15 (1468)、 MS (FAB, 3-NBA)：1469 (M ＋ H
+)。
+)。
【００５８】〔実施例２４〕
【化３３】
C87H141N3O18 (1516)、 MS (FAB, 3-NBA)：1517 (M ＋ H
+)。
+)。
【００５９】〔実施例２５〕
【化３４】
C99H165N3O18 (1684)、 MS (FAB, 3-NBA)：1685 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６０】〔実施例２６〕
【化３５】
C112H182N4O20 (1903)、 MS (FAB, 3-NBA)：1904 (M ＋
H+)。
H+)。
【００６１】〔実施例２７〕
【化３６】
C128H214N4O24 (2192)、 MS (FAB, 3-NBA)：2193 (M ＋
H+)。
H+)。
【００６２】〔実施例２８〕
【化３７】
C98H165N3O18 (1672)、 MS (FAB, 3-NBA)：1673 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６３】〔実施例２９〕
【化３８】
C90H147N3O15 (1510)、 MS (FAB, 3-NBA)：1511 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６４】〔実施例３０〕
【化３９】
C90H147N3O18 (1558)、 MS (FAB, 3-NBA)：1559 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６５】〔実施例３１〕
【化４０】
C99H165N3O18 (1684)、 MS (FAB, 3-NBA)：1685 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６６】〔実施例３２〕
【化４１】
C90H147N3O15 (1510)、 MS (FAB, 3-NBA)：1511 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６７】〔実施例３３〕
【化４２】
C84H135N3O15 (1426)、 MS (FAB, 3-NBA)：1427 (M ＋ H
+)。
+)。
【００６８】〔実施例３４〕
【化４３】
C96H159N3O21 (1690)、 MS (FAB, 3-NBA)：1713 (M ＋ N
a+)。
a+)。
【００６９】〔実施例３５〕
【化４４】
C102H171N3O24 (1822)、 MS (FAB, 3-NBA)：1823 (M ＋
H+)。
H+)。
【００７０】〔実施例３６〕
【化４５】
C102H168N6O18 (1765)、 MS (FAB, 3-NBA)：1766 (M ＋
H+)。
H+)。
【００７１】〔実施例３７〕
【化４６】
C102H171N3O18 (1726)、 MS (FAB, 3-NBA)：1727 (M ＋
H+)。
H+)。
【００７２】〔実施例３８〕
【化４７】
酸誘導体ａ ５.１８ｇ（０.０２モル）を氷冷しなが
ら、乾燥ジロロロメタン３５０ml中、アミンｂ（ジクロ
ロメタン１５０mlに溶解）２１ｇ（０.０４モル）で処
理し、その間トリエチルアミン６mlも添加し、添加終了
後、室温で６時間撹拌した。形成した塩を濾去し、２Ｎ
クエン酸および水とともに数回振盪することにより濾液
を抽出し、乾燥および濃縮した後、残存物をシリカゲル
上のカラム濾過により精製した。化合物ｃ １５.９ｇ
（６３％）を得た。 C74H124N2O14 (1265)、 MS (FAB, 3-NBA)：1266 (M ＋ H
+)。
ら、乾燥ジロロロメタン３５０ml中、アミンｂ（ジクロ
ロメタン１５０mlに溶解）２１ｇ（０.０４モル）で処
理し、その間トリエチルアミン６mlも添加し、添加終了
後、室温で６時間撹拌した。形成した塩を濾去し、２Ｎ
クエン酸および水とともに数回振盪することにより濾液
を抽出し、乾燥および濃縮した後、残存物をシリカゲル
上のカラム濾過により精製した。化合物ｃ １５.９ｇ
（６３％）を得た。 C74H124N2O14 (1265)、 MS (FAB, 3-NBA)：1266 (M ＋ H
+)。
【００７３】〔実施例３９〕
【化４８】
実施例３８の物質６３３mg（０.５ミリモル）をＴＨＦ
３０mlに溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール７０mg
（０.５２ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド１１０mg（０.５３ミリモル）で活性化した。ア
ミンａ ２４３mg（０.５２ミリモル）を添加し、混合物
を室温で一夜撹拌した。次に実施例１５と同様にして後
処理した。クロマトグラフィー精製の後に、生成物ｂ
５８mg（６０％）を得た。 C101H169N3O18 (1712)、 MS (FAB, 3-NBA)：1713 (M ＋
H+)。
３０mlに溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール７０mg
（０.５２ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド１１０mg（０.５３ミリモル）で活性化した。ア
ミンａ ２４３mg（０.５２ミリモル）を添加し、混合物
を室温で一夜撹拌した。次に実施例１５と同様にして後
処理した。クロマトグラフィー精製の後に、生成物ｂ
５８mg（６０％）を得た。 C101H169N3O18 (1712)、 MS (FAB, 3-NBA)：1713 (M ＋
H+)。
【００７４】〔実施例４０〕
【化４９】
実施例１６と同様にしてアルカリ加水分解により実施例
３９の物質から製造した。 C98H163M3O18 (1670)、 MS (FAB, 3-NBA)：1671 (M ＋ H
+)。
３９の物質から製造した。 C98H163M3O18 (1670)、 MS (FAB, 3-NBA)：1671 (M ＋ H
+)。
【００７５】〔実施例４１〕
【化５０】
Ｒ′に相当する二量体のアミンを用いて実施例４０と同
様にして製造した。 C132H222N4O22 (2216)、 MS (FAB, 3-NBA)：2217 (M ＋
H+)。
様にして製造した。 C132H222N4O22 (2216)、 MS (FAB, 3-NBA)：2217 (M ＋
H+)。
【００７６】実施例１５および実施例１６に記載の反応
と同様にして、相当するオリゴカルボン酸およびアミン
を用いて下記の物質を製造した。 〔実施例４２〕
と同様にして、相当するオリゴカルボン酸およびアミン
を用いて下記の物質を製造した。 〔実施例４２〕
【化５１】
C112H180N4O24 (1965)、 MS (FAB, 3-NBA)：1966 (M ＋
H+)。
H+)。
【００７７】〔実施例４３〕
【化５２】
C128H212N4O24 (2190)、 MS (FAB, 3-NBA)：2191 (M ＋
H+)。
H+)。
【００７８】〔実施例４４〕
【化５３】
ε−truxillic酸の反応中、早期のオゾン分解が停止
し、トランス，トランス，トランス−シクロブタン−
１,２,３,４−テトラカルボン酸が生成した場合は（Che
m. Ber. 83, 2521 (1960)）、後処理後に得られた生成
物混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール ６：１）で分離することができる。
得られた最初の画分は新しい４−フェニルクロロブタン
−１,２,３−トリカルボン酸（ａ） MS (FAB, 3-NBA) C
13H12O6 (264)：265 (M ＋ Li+)であり、第２の画分は
シクロブタン−１,２,３,４−テトラカルボン酸（ｂ）
である。
し、トランス，トランス，トランス−シクロブタン−
１,２,３,４−テトラカルボン酸が生成した場合は（Che
m. Ber. 83, 2521 (1960)）、後処理後に得られた生成
物混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール ６：１）で分離することができる。
得られた最初の画分は新しい４−フェニルクロロブタン
−１,２,３−トリカルボン酸（ａ） MS (FAB, 3-NBA) C
13H12O6 (264)：265 (M ＋ Li+)であり、第２の画分は
シクロブタン−１,２,３,４−テトラカルボン酸（ｂ）
である。
【００７９】相当するオリゴカルボン酸およびアミンを
用いて実施例１５および１６に記載の反応と同様にして
以下の物質を製造した。
用いて実施例１５および１６に記載の反応と同様にして
以下の物質を製造した。
【００８０】〔実施例４５〕
【化５４】
C91H141N3O18 (1564)、 MS (FAB, 3-NBA)：1565 (M ＋ H
+)。
+)。
【００８１】〔実施例４６〕
【化５５】
C103H165N3O18 (1732)、 MS (FAB, 3-NBA)：1733 (M ＋
H+)。
H+)。
【００８２】〔実施例４７〕
【化５６】
C112H180N4O24 (1965)、 MS (FAB, 3-NBA)：1966 (M ＋
H+)。
H+)。
【００８３】〔実施例４８〕
【化５７】
C128H212N4O24 (2190)、 MS (FAB, 3-NBA)：2191 (M ＋
H+)。
H+)。
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フロントページの続き
(72)発明者 ヴエルナー・クラーマー
ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ.
ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19
(72)発明者 ギユンター・ヴエス
ドイツ連邦共和国デー−6455エアレンゼ
ー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35
(56)参考文献 Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．，（1990），63（８），ｐ．2323−
７
Ｕｋｒ，Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．,
（1970），36（２），ｐ．196−８
Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．,
（1969），５（８），ｐ．1479−82
Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．,
（1967），３（９），ｐ．1613−６
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07J 41/00
C07J 9/00
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）： Ｚ(ＧＳ)n (Ｉ) 〔式中、 ｎは３または４であり、 ＧＳは下記式II： 【化１】 ｛式中、 ＸＲ1Ｅは、 -CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-O-、 -CH2-O-CH2-CH2-CO-NH- 、 -CH2-O-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-O-、 -CH2-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-O- -CH2-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CO-NH- -NH-(CH2)6-O-、 -NH-CH2-CH2-、 -NH-(CH2)4-CH2-O-、 -NH-CH2-CH2-O-、 -NH-、 -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-、 -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-、 -NH-(CH2)5-CO-NH-、 -(CH2)6-O-及び -(CH2)2-O- からなる群より選ばれる基であり、 Ｙは下記の意味： −ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、アミノ基を介して結合し
たアミノ酸またはアミノスルホン酸、およびその（Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルエステルおよびアルカリ金属塩および
アルカリ土類金属塩、−ＯＣａｔ、ただしＣａｔはカチ
オン、例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金
属イオンであるかまたは、第４アンモニウムイオンであ
り、 ここでＬは、Ｈ、炭素原子１０個まで有する分枝鎖また
は非分枝鎖のアルキルまたはアルケニル基、炭素原子３
〜８個を有するシクロアルキル基、未置換かまたはＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4)
−アルコキシで１〜３個置換されているフェニル基、未
置換か、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまた
は（Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで１〜３個置換されている
ベンジル基であり、 Ｒ2〜Ｒ5は、Ｒ2とＲ3またはＲ4とＲ5が各々の場合一緒
になってカルボニル基の酸素である、または個々にそし
て各々の場合互いに独立して、 【化２】 であるが、ここでＴは水素、炭素原子１０個迄を有する
アルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、
フェニルまたはテトラヒドロピラニルである｝の胆汁酸
基であり、 Ｚは、６個までの炭素原子が酸素原子で置換されていて
もよい（Ｃ1〜Ｃ20)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロア
ルキル又はフェニルであり、Ｚは３〜４個の−Ｃ＝Ｏ基
で置換されている〕の胆汁酸誘導体。 - 【請求項２】 下記式（Ｉ）： Ｚ(ＧＳ)n (Ｉ) 〔式中、 ｎは３または４であり、 ＧＳは下記の基 【化３】 または、 【化４】 であり、 Ｚは、６個までの炭素原子が酸素原子で置換されていて
もよい（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキル、シクロアルキル又は
フェニルであり、Ｚは３〜４個の−Ｃ＝Ｏ基で置換され
ている〕の胆汁酸誘導体。 - 【請求項３】 活性カルボン酸誘導体をＧＳ基を有する
適当なアミンと反応させアミド結合を形成することを包
含する請求項１記載の式Ｉの胆汁酸誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１又は請求項２に記載の式Ｉの化
合物を含有する抗脂血剤。
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