JPH07316186A - ノル−胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのその使用 - Google Patents

ノル−胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのその使用

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JPH07316186A
JPH07316186A JP6116070A JP11607094A JPH07316186A JP H07316186 A JPH07316186 A JP H07316186A JP 6116070 A JP6116070 A JP 6116070A JP 11607094 A JP11607094 A JP 11607094A JP H07316186 A JPH07316186 A JP H07316186A
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alkyl
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アルフオンス・エンゼン
Heiner Dr Glombik
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ヴエルナー・クラーマー
Guenther Wess
ギユンター・ヴエス
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なノル−胆汁酸誘導体の提供。 【構成】 式（５７）で表される化合物を代表例とす
る、ノル−胆汁酸誘導体、これらの化合物の製法および
医薬としての用途。 【効果】 この化合物の薬理学的作用に基づいて、これ
らの化合物は、抗高脂血症剤として使用することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ の胆汁酸誘導体、これらの製法および医薬としてのこれ
らの胆汁酸誘導体の使用に関するものである。胆汁酸
は、例えば膵リパーゼの補助因子としておよび脂肪およ
び脂溶性ビタミンを可溶化する天然洗浄剤として脂肪分
解における重要な生理学的機能を有している。コレステ
ロール代謝の最終生成物として、胆汁酸は肝臓で合成さ
れ、胆のうに貯蔵されそしてここから収縮によって小腸
に分泌され、ここにおいて胆汁酸は、その生理学的作用
を示す。分泌された胆汁酸の大部分は、腸肝循環を経て
回収される。胆汁酸は、小腸の腸間膜静脈および門静脈
系を経て肝臓に戻る。能動輸送および受動輸送プロセス
は、腸における再吸収において役割を果す。胆汁酸の大
部分は、特異的なＮａ+−依存性輸送系によって小腸の
終末回腸の末端において吸収されそして腸間膜静脈血液
とともに門静脈を経て肝臓に逆通過し、再び肝臓細胞に
より胆汁に分泌される。胆汁酸は、遊離酸としておよび
グリシン抱合体およびタウリン、抱合体の形態で腸肝循
環中にあらわれる。
【０００２】大部分の天然胆汁酸は、ステロイド構造の
構造のＤ−環上の側鎖中に遊離形態または抱合形態のＣ
−２４カルボキシル基を有している。ノル−胆汁酸とも
称せられる、側鎖が１個または２個以上の炭素原子によ
り短縮された胆汁酸は、相当する炭素原子２３、２２ま
たは２０上に遊離のまたは抱合されたカルボキシル基を
有している。これらの化合物の若干は、天然胆汁中に微
量存在する。ノル−胆汁酸は、Ｃ24−胆汁酸とは若干の
代謝および生理学的性質において異なっている〔J. Li
p. Res. 29, 1387, 1988〕。
【０００３】非−吸収性、不溶性、塩基性の架橋重合体
が長い間胆汁酸を結合するために使用されそしてこれら
の性質に基づき治療的に利用されている。特許出願ＥＰ
−Ａ−０ ４８９ ４２３に記載されている胆汁酸誘導体
は、腸の肝汁酸輸送系に対して高度な親和力を有しそし
てそれ故に、腸肝循環の特異的阻害を可能にする。腸、
特に小腸における胆汁酸吸収の阻害が望ましいと思われ
る病気は、すべて治療的目標とみなされる。例えば、回
腸切除後の胆汁産生性下痢、さもなければ増大した血中
コレステロールレベルが、この方法で治療される。増大
した血中コレステロールレベルの場合においては、この
レベルの減少は、腸肝循環における介入により達成する
ことができる。腸肝循環における胆汁酸プールの減少
は、したがって肝臓におけるコレステロールからの胆汁
酸の相当する新規な合成を強制する。肝臓におけるコレ
ステロールの必要性を満足するために、必要なコレステ
ロールは血液循環のＬＤＬコレステロールに依存し、相
当して、肝ＬＤＬ受容体が使用される。ＬＤＬ異化作用
における得られた加速は、血液中におけるアテローム発
生のコレステロールを減少する作用を有する。
【０００４】本発明の目的は、血液中におけるアテロー
ム発生のコレステロール含量を減少することができそし
て増大した胆汁酸分泌およびコレステロールの得られる
減少に関して腸肝循環に影響を与えることのできる新規
な医薬を見出さんとするものである。それ故に、本発明
は、式Ｉ Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ の胆汁酸誘導体に関するものである。上記式において、
Ｇ１およびＧ２は、胆汁酸基または変性された胆汁酸基
でありそして胆汁酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも１個
は側鎖において１個または２個以上の炭素原子により短
縮されており、そしてＸは、ブリッジ基または共有結合
であって、Ｇ１およびＧ２はこれれらのＸを介して結合
している。変性された胆汁酸基は、例えばＥＰ−Ａ−０
４８９ ４２３に記載されているような遊離酸、エステ
ルまたはアミドの形態、塩形態、ヒドロキシル基におい
て誘導された形態の胆汁酸基および二量体の胆汁酸基で
ある。
【０００５】本発明の化合物は、小腸の特有の胆汁酸輸
送系に対して高い親和力を有しそして濃度−依存性およ
び競合的方法で胆汁酸吸収を阻害する。さらに、本発明
の化合物はそれ自体吸収されずそしてそれ故に血液循環
に関与しない。この作用原理を適用することによって、
胆汁酸の腸肝循環を非常に特異的且つ有効に妨害するこ
とができる。
【０００６】本発明の化合物を使用することによって、
血清のコレステロールレベルの減少が起るように腸肝循
環における胆汁酸の量を減少することが可能である。使
用中、他の医薬の吸収に対する影響または腸内菌相に対
する不利な作用と同様にビタミン欠乏症は全く考えられ
ない。さらに、重合体から知られている副作用（便秘、
脂肪便症）は観察されない、すなわち、脂肪分解は不利
に影響されない。小腸の特有の胆汁酸輸送系に対する高
い親和力のために、低い１日当たりの投与量で十分であ
り、その結果、医師および患者によるこのような医薬の
許容は、非常に高い。
【０００７】式Ｉの好ましい化合物は、胆汁酸基Ｇ１お
よびＧ２の間の結合が対称的でない、すなわちＧ１のス
テロイド構造の特定の環が、Ｘを介してＧ２のステロイ
ド構造のその相当する環に結合していない、そして胆汁
酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも１個が側鎖において１
個または２個以上の炭素原子により短縮されている化合
物である。式Ｉの特に好ましい化合物は、胆汁酸または
変性された胆汁酸である胆汁酸基Ｇ１がＤ−環上の側鎖
を介して結合基Ｘに結合しており、Ｘがブリッジ基また
は共有結合でありそして胆汁酸または変性された胆汁酸
である胆汁酸基Ｇ２がＡ−環を介してＸに結合しており
そして胆汁酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも１個が側鎖
において１個または２個以上の炭素原子により短縮され
ている化合物である。
【０００８】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｇ１が式II
【化１８】 〔式中、Ｚは基
【化１９】 の一つであるかまたは単一結合であり、Ｒ(1)は、Ｈ、
１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１０個
の炭素原子を有するアルケニル基、３〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、置換されていないかまたは
１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されているベ
ンジル基、置換されていないかまたは１個のフェニル基
または両方のフェニル基において１〜３個のＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシにより置換されているジフェニルメチル基、置
換されていないかまたは１個、２個または３個のフェニ
ル基において１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換
されているトリフェニルメチル基、または式
【化２０】 （式中、ＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換され
ていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによ
り置換されているフェニル基、または置換されていない
かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
ているベンジル基である）の基であり、Ｒ(2)〜Ｒ(5)
は、個々にそしてそれぞれの場合において相互に独立し
てＨ、−ＯＬ、−ＳＬまたは−ＮＨＬ（式中、Ｌは上述
した意義を有する）でありそしてＲ(2)およびＲ(3)また
はＲ(4)およびＲ(5)が一緒になっている場合はそれぞれ
カルボニル基の酸素である〕の基であり、Ｘが単一結合
であるかまたは式（III）
【化２１】 〔式中、Ａは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン鎖
であり、該鎖は、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−または
フェニレンにより中断されていてもよく、そしてフェニ
ル環に対する結合はオルト−位、メタ−位またはパラ−
位でありそして該鎖は全体で２〜１２個、好ましくは２
〜６個の連鎖員ｐからなり、Ｂは、分枝鎖状または非分
枝鎖状のアルキレン鎖であり、該鎖は、場合によっては
−Ｏ−、−Ｓ−またはフェニレンにより中断されていて
もよくそしてフェニル環に対する結合はオルト−位、メ
タ−位またはパラ−位でありそして該鎖は、全体で２〜
１２個、好ましくは２〜６個の連鎖員ｎからなり、Ｌ
(1)、Ｌ(2)およびＬ(3)は、同一または異なりてそして
Ｌの意義を有し、ｑは０〜５であり、ｒは０または１で
あり、ｓは０または１でありそしてｔは０または１であ
る〕のブリッジ基であり、Ｇ２が式IV
【化２２】 〔式中、Ｚは基
【化２３】 の一つであるかまたは単一結合であり、Ｖは、
【化２４】 Ｗは、ＨであるかまたはＶが−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−である場合はまたＯＨであり、Ｙは、−ＯＬ−、
ＮＨＬ−、
【化２５】 またはアミノ基を介して結合したアミノ酸またはアミノ
スルホン酸、例えば−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＮＨ
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、
【化２６】 およびその（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルおよびアル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩または−ＯＫａ（式
中、Ｋａは陽イオン、特にアルカリ金属またはアルカリ
土類金属イオン、さもなければ第４アンモニウムイオン
である）（Ｌは、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有するア
ルキル基、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル
基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置
換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シにより置換されているフェニル基、または置換されて
いないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによ
り置換されているベンジル基である）であり、Ｒ(6)〜
Ｒ(9)は、個々にそしてそれぞれの場合において相互に
独立してＨ、−ＯＬ−、−ＳＬまたは−ＮＨＬ（式中、
Ｌは上述した意義を有す）でありそしてＲ(6)およびＲ
(7)またはＲ(8)およびＲ(9)が一緒になっている場合は
それぞれカルボニル基の酸素である〕の基であり、そし
て２個の胆汁酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも１個が、
側鎖において１個または２個以上の炭素原子により短縮
されている、すなわち、Ｚが単一結合であるか、
【化２７】 である化合物である。
【０００９】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｇ１が環Ｄ
上の側鎖を介して結合基ＸによりＧ２の環Ａに結合して
おりそしてＧ１が式II
【化２８】 〔式中、Ｚは基
【化２９】 の一つであるかまたは単一結合であり、Ｒ(1)は、Ｈ、
１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基または２〜１
０個の炭素原子を有するアルケニル基であり、Ｒ(2)〜
Ｒ(5)は、それぞれの場合において相互に独立してＨま
たはＯＨでありそしてＲ(2)およびＲ(3)またはＲ(4)お
よびＲ(5)が一緒になっている場合はそれぞれカルボニ
ル基の酸素である〕の基であり、Ｘが単一結合であるか
または式（III）
【化３０】 〔式中、Ａは、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン
鎖であり、そして該鎖は場合によっては−Ｏ−または−
Ｓ−により中断されていてもよく、そして２〜６個の連
鎖員ｐからなり、Ｂは、分枝鎖状または非分枝鎖状のア
ルキレン鎖であり、そして該鎖は、場合によっては−Ｏ
−または−Ｓ−により中断されていてもよくそして２〜
６個の連鎖員ｎからなり、Ｌ(1)、Ｌ(2)およびＬ(3)は
同一または異なりそしてＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは
ベンジルであり、そしてｑは０〜５であり、ｒは０また
は１であり、ｓは０または１でありそしてｔは０または
１である〕のブリッジ基であり、Ｇ２が式IV
【化３１】 〔式中、Ｚは、基
【化３２】 の一つであるかまたは単一結合であり、Ｖは、
【化３３】 Ｗは、ＨであるかまたはＶが−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−である場合はまたＯＨであり、Ｙは、
【化３４】 からなる群から選択されたアミノ基を介して結合したア
ミノ酸またはアミノスルホン酸（ＬはＨ、１０個までの
炭素原子を有するアルキル基、２〜１０個の炭素原子を
有するアルケニル基、３〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基、置換されていないかまたは１〜３個の
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されているフェニル基
または置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシにより置換されているベンジル基である）であ
り、Ｒ(6)〜Ｒ(9)は、個々にそしてそれぞれの場合にお
いて相互に独立してＨまたはＯＨでありそしてＲ(6)お
よびＲ(7)またはＲ(8)およびＲ(9)が一緒になっている
場合は、それぞれカルボニル基の酸素である〕の基であ
る化合物である。
【００１０】特にことわらない限り、アルキル、アルケ
ニルおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であ
る。さらに、本発明は、 (ａ) Ｘ＝単一結合である場合においては原則的に既知
である方法によって、適当な反応性形態のＧ１およびＧ
２を相互に反応させるか、または (ｂ) Ｘ＝ブリッジ基である場合においては、原則的に
既知である方法によって、(α) 反応性形態のＧ１−Ｘ
をＧ２と反応させるか、または(β) 反応性形態のＧ２
−ＸをＧ１と反応させることからなる式Ｉの化合物の製
法に関するものである。
【００１１】これらの方法は、次の通り実施することが
できる (ａ) Ｘ＝単一結合 胆汁酸Ｇ１は、遊離形態または保護された形態で使用さ
れる。同様に遊離形態または保護された形態にあるＧ２
と結合した後、必要に応じて保護基を除去しそしてカル
ボキシル官能を、上述した誘導体の一つに変換する。ア
ルコール基に対する適当な保護基は、便宜上、ホルミ
ル、アセチル、テトラヒドロピラニルまたはｔ−ブチル
ジメチルシリルである。側鎖のカルボキシル基に対する
可能な保護基は、種々なアルキルまたはベンジルエステ
ルそしてまた、例えばオルト−エステルである。
【００１２】例えば、胆汁酸は、有利にはテトラヒドロ
フラン、塩化メチレンまたは酢酸エチル、あるいはま
た、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメトキシ
エタン（ＤＭＥ）のような適当な溶剤中において室温
で、トリアルキルアミンまたはピリジンそしてまたＮａ
ＯＨのような塩基を添加して、３−位そしてまた７−位
において活性化形態のカルボン酸、例えば酸クロライド
または混合酸無水物と反応させる。種々な異性体は、例
えばクロマトグラフィーによって分離することができ
る。反応は、適当な保護基を使用することにより選択的
に実施することができる。同様にして、相当するアミノ
−胆汁酸は相当するアミドに変換することができる。ま
た、この反応は、保護されたまたは遊離の胆汁酸を使用
して実施することができる。本発明の他の化合物は、同
様に、既知標準方法によって結合させることができる。
【００１３】(ｂ) Ｘ＝ブリッジ基 また、(ａ)に記載した方法を使用して、Ｇ１−ＸとＧ２
との結合またはＧ１とＸ−Ｇ２との結合が実施される。
また、胆汁酸部分は、便宜上、保護された形態または保
護されない形態で使用される。好ましい製法は、反応性
形態のＧ１を反応性形態のＸ−Ｇ２と反応させることか
らなる。必要ならば、結合後、保護基を除去しそしてカ
ルボキシル基を誘導体に変換する。反応性の胆汁酸単位
の製造は、次の式（１〜４）において、コール酸誘導体
の例によって説明される（式Ｉおよび２は側鎖の短縮に
関するものであり、式３および４は、３−位の活性化に
関するものである）。
【００１４】式１：
【化３５】
【００１５】コール酸からのノル−コール酸の合成は、
Hofmann等〔J. Lip. Res, 29,(1988), 1287〕により記
載されている。この方法において、側鎖は、またＣ−２
２カルボン酸VIIIまたはIXにさらに短縮することができ
る。ノル−胆汁酸Ｖのヒドロキシル基は、例えばホルミ
ル、アセチルまたはベンゾイル保護基（Ｒ）により保護
される。化合物VIとトリフルオロ酢酸／トリフルオロ酢
酸無水物／亜硝酸ナトリウムとの反応によってニトリル
VIIを得、この化合物を強塩基で加水分解することによ
り、さらに炭素原子により短縮された遊離胆汁酸VIIIを
得る。この化合物は、保護されない形態または再保護さ
れた形態IX（式中、Ｒはまた、アシル、シリルまたはテ
トラヒドロピラニル（ＴＨＰ）保護基であってもよい）
で、さらに反応に使用することができる。
【００１６】式２：
【化３６】
【００１７】化合物Ｘを、水素化硼素ナトリウムで還元
してアルコールXIを得る。このアルコールXIのアルコー
ル官能を、例えば、化合物XIIにおけるように、メタン
スルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル基によ
り活性化そして次に適当な塩基、例えばジアザビシクロ
ウンデセンを使用して除去反応を実施してビニル系XIII
を得る。適当な溶剤中において、２０、２１二重結合を
四酸化オスミニウム／過沃素酸ナトリウムまたはオゾン
で分裂してアルデヒドXIVを得る。既知方法、例えば亜
塩素酸ナトリウムによるXIVの酸化によって相当するＣ
−２０−カルボキシ−胆汁酸誘導体XVを得る。
【００１８】式３：
【化３７】
【００１９】例えば化合物XVIにおけるように３−ヒド
ロキシル官能をメタンスルホニル基により活性化した
後、適当な溶剤中上昇した温度におけるシアン化ナトリ
ウムによる求核性置換によってニトリル基を導入するこ
とができる。このようにして得られた化合物XVIIは、適
当な触媒、例えばロジウム／Ａｌ2Ｏ3の存在下で水素で
水素添加することによりアミノメチル化合物XVIIIに変
換することができる。
【００２０】式４：
【化３８】
【００２１】シアン化トリメチルシリルを３−ケトコラ
ン酸エステルXIXに加えて目的化合物を良好な収率で得
ることができる。選択された反応条件（ＴＭＳＣＮ、Ｚ
ｎＩ2、ＣＨ2Ｃｌ2）下において、すべてのヒドロキシ
ル基がシリル化されたニトリル誘導体XXが得られる。こ
のニトリル基は、ＴＭＳ基の嵩高性によって軸β−位に
向いておりそしてジアステレオセレクティビティーは＞
９：１である〔Evans等、J. Org. Chem. 39 (1974) 91
4〕。このニトリル官能は、ＴＨＦ中で水素化硼素ナト
リウム／トリフルオロ酢酸を使用して３β−アミノメチ
ル誘導体XXIに還元することができる。この方法で、追
加的なリンカー（Ｘ）のほかは、もとの３α−ヒドロキ
シル官能基が保持されたコラン酸誘導体が得られる。
【００２２】さらに、本発明は、医薬の製造に対する本
発明の化合物の使用に関するものである。このために、
式Ｉの化合物を、薬理学的に許容し得る有機溶剤、例え
ばエタノールまたはグリセロールのような一価または多
価アルコール、トリアセチン、例えばヒマワリ油または
タラ肝油のような油、例えばジエチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル、または例えばポリエチ
レングリコールのようなポリエーテルに溶解または懸濁
する。または、式Ｉの化合物を、他の薬理学的に許容し
得る重合体、例えばポリビニルピロリドンまたは他の医
薬的に許容し得る添加剤、例えば澱粉、シクロデキスト
リンまたはポリサッカライドの存在下で処方することも
できる。さらに、本発明の化合物は、他の医薬と組み合
わせて投与することができる。
【００２３】式Ｉの化合物は、種々な投与形態で、好ま
しくは錠剤、カプセルまたは溶剤の形態で経口的に投与
される。１日当たりの投与量は、患者の体重および体質
によって、３〜５０００mgの投与量範囲、好ましくは１
０〜１０００mgの投与量範囲に変化することができる。
化合物の薬理学的性質に基づき、化合物は、特に血中脂
質低下剤（hypolipidemic agent）として適している。
それ故に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を基にした
医薬および特にコレステロールレベルを低下するための
医薬としての化合物の使用に関するものである。本発明
による化合物は、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞（brush
border membrane vesicle）における〔3Ｈ〕−タウロコ
レート取込み（uptake）の阻害の測定によって、生物学
的に試験した。阻害試験は、以下の通り実施した。
【００２４】１．ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の製
造 刷子縁膜小胞は、いわゆるＭｇ2+沈殿法によって小腸の
腸細胞から製造した。雄のニュージランドウサギ（体重
２〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ、１００Ｔ６１R
２.５mgおよびメベンゾニウムアイオダイド２５mgの水
溶液０.５mlの静脈内注射によって犠牲にした。小腸を
取り出しそして氷冷した生理的食塩水液ですすいだ。小
腸の末端7／10（活性Ｎａ+−依存性胆汁酸輸送系を含有
する口−直腸方向、すなわち終末回腸において測定）を
刷子縁膜小胞の製造に使用した。この腸を、窒素下−８
０℃でプラスチックの袋の中で凍結した。膜小胞を製造
するために、凍結した腸を、氷浴中で３０℃で解凍し
た。粘膜をばらばらにしそして氷冷した１２mMのトリス
／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／３００mMのマンニトー
ル、５mMのＥＧＴＡ／１０mg／リットルのフェニルメチ
ル−スルホニルフルオライド／１mg／リットルの大豆か
らのトリプシン阻害剤（３２Ｕ／mg）／０.５mg／リッ
トルの牛の肺からのトリプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg）
／５mg／リットルのバシトラシンの６０ml中に懸濁させ
た。氷冷した蒸留水で３００mlにうすめた後、混合物を
氷で冷却しながら、Ultraturrax（１８−rod、IKA Werk
Stuafen,FRG）を使用して最高動力の７５％で３分均質
化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlの添加（最終濃度１０
mM）後に、混合物を、０℃で正確に１分放置した。Ｍｇ
2+の添加によって、刷子縁膜以外の細胞膜が凝集しそし
て沈殿する。３０００×ｇ（５０００rpm、ＳＳ−３４r
otor）で１５分遠心分離した後、沈殿を捨てそして刷子
縁膜を含有する上澄液を２６７,０００×ｇ（１５,００
０rpm、ＳＳ−３４rotor）で３０分遠心分離する。上澄
液を捨てそして沈殿を、Potter Elvejhemホモゲナイザ
ー（Braun, Melsungen, ９００rpm, １０ストローク）
を使用して、１２mMのトリス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.
１）／６０mMのマンニトール、５mMのＥＧＴＡの６０ml
中で再均質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlの添加
および０℃で１５分のインキュベーション時間の後に、
混合物を再び３０００×ｇで１５分遠心分離した。それ
から、上澄液を再び４６,０００×ｇ（１５,０００rp
m、ＳＳ−３４rotor）で３０分遠心分離した。沈殿を１
０mMのトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／３００mMの
マンニトールの３０mlにとりそして１０００rpmのPotte
r Elvejhemホモゲナイザー中で２０ストロークにより均
質に再懸濁した。４８,０００×ｇ（２０,０００rpm、
ＳＳ−３４rotor）で３０分遠心分離した後、沈殿をト
リス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／２８０mMのマンニト
ールの０.５〜２mlにとり（最終温度２０mg／ml）そし
て２７ゲージ針（２７gauge needle）を有するツベルク
リン注射器の助けによって再懸濁した。小胞は、製造後
直ちに輸送研究に使用するかまたは液体窒素中で４mgず
つ−１９６℃で貯蔵する。
【００２５】２．回腸の刷子縁膜小胞におけるＮａ+−
依存性〔3Ｈ〕タウロコレート取り込みの阻害 上述した刷子縁膜小胞における基質の取り込みを、いわ
ゆる膜濾過技術によって測定した。小胞懸濁液１０μｌ
（蛋白質１００μｇ）を、相当するリガンドとともに培
養培地（９０μｌ）を含有するポリスチレン培養管（１
１×７０mm）の壁上にしずくとしてピペットで導入し
た。培養培地は、０.７５μｌ＝０.７５μCiの〔3Ｈ
(Ｇ)〕−タウロコレート（比活性度：２.１Ci／ミリモ
ル）／０.５μｌの１０mMタウロコレート／８.７５μｌ
のナトリウム輸送緩衝液（１０mMのトリス／ヘペス（pH
７.４）／１００mMのマンニトール／１００mMのＮａＣ
ｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）または８.７５μｌのカリウム輸
送緩衝液（１０mMのトリス／ヘペス（pH７.４）／１０
０mMのマンニトール／１００mMのＫＣｌ）（Ｋ−Ｔ−
Ｂ）および実験によってＮａ−Ｔ緩衝液またはＫ−Ｔ緩
衝液に溶解した問題の阻害剤溶液８０μｌを含有してい
る。この培養培地は、ポリビニリデンフルオライド膜濾
過器（ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５μｍ、４mmφ、M
illipore, Eschborn, FRG）を通して濾過した。輸送測
定は、小胞を培養培地と混合することにより開始した。
培養バッチ中のタウロコレートの濃度は、５０μMであ
った。所望の培養時間（普通１分）後に、輸送を、氷冷
した中止溶液（１０mMのトリス／ヘペス（pH７.４）／
１５０mMのＫＣｌ）１mlの添加により中止した。得られ
た混合物を直ちに２５〜３５ミリバールの真空下で硝酸
セルローズの膜濾過器（ＭＥ２５、０.４５μｍ、直径
２５mm、Schleicher & Schuell, Dassel, FRG）上で吸
引濾過した。この濾過器を、氷冷した中止溶液５mlです
すいだ。
【００２６】放射線標識したタウロコレートの取り込み
を測定するために、膜濾過器をシンチレーターQuickszi
nt 361（Zinsser Analytik GmbH、Frankfurt, FRG）４m
lで溶解しそして放射能を、TriCarb ２５００測定装置
（Canberra Packard GmbH、 Frankfurt FRG）において、
液体シンチレーション測定により測定した。標準試料に
よる装置の校正および存在する化学発光の補正の後に、
測定した値をdpm（１分当たりの分解）として得た。
【００２７】比較対照値を、Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ
−Ｂにおいて測定した。Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂ
における取り込みの相違は、Ｎａ+−依存性輸送含量を
与える。Ｎａ+−依存性輸送含量が比較対照を基にして
５０％まで阻害される阻害剤の濃度を、ＩＣ50Ｎａ+と
称した。薬理学的データは、末端小腸における本発明の
化合物と腸の胆汁酸輸送系との相互作用を調査した試験
系からなる。結果は表IIに要約される通りである。
【００２８】実施例１
【化３９】 ３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−２４−ノル−２３
−コラン酸（＝ノルコール酸）４８ｇ（１２２ミリモ
ル）、ギ酸２００mlおよび過塩素酸（６０％）１mlを、
５０℃で１.５時間撹拌し、混合物を室温に冷却し、無
水酢酸１６０mlを加えそして混合物をさらに１５分撹拌
する。それを水１.５リットルに注加しそして固体の成
分を吸引濾去しそして水１リットルで洗浄する。残留物
をエーテル７００mlに溶解しそして水で３回洗浄する。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮する。収量：
実施例の化合物５２ｇ（８９％） ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ26Ｈ38Ｏ
8（４７８）、４８５（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００２９】実施例２
【化４０】 実施例１の化合物５ｇ（１０.４ミリモル）を０℃でト
リフルオロ酢酸２０ml／トリフルオロ酢酸無水物５mlに
溶解する。亜硝酸ナトリウム８４０mg（１２ミリモル）
を１時間にわたって小量ずつ加える。混合物を、次に０
℃でさらに１時間、それから４０℃で２時間撹拌する。
溶液を再び０℃に冷却し、５Ｎ ＮａＯＨで中和しそし
てジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）しそして濃縮する。残留物をシリカゲル（シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝２：１）上でクロマトグラフィー
処理して、実施例２の化合物を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ25Ｈ35ＮＯ6
（４４５）、４５２（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００３０】実施例３
【化４１】 実施例２の化合物１.５ｇ（３.３７ミリモ）およびＫＯ
Ｈ ５ｇを、エタノール／水（＝１：１）５０mlに溶解
しそして溶液を還流下で加熱する。反応が終了（層クロ
マトグラフィーにより監視）したときに、エタノールを
除去しそして残留物をエーテルで洗浄する。水性相を２
Ｎ ＨＣｌで酸性にしそして酢酸エチルで３回抽出す
る。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮す
る。実施例３の化合物１.２５ｇ（９７％）が得られ
る。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ22Ｈ36Ｏ
5（３８０）、３８７（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００３１】実施例４
【化４２】 ３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−２４−ノル−２３
−コラン酸５００mg（１２.８７ミリモル）およびＮ−
メチルモルホリン３７０mg（３６ミリモル）を、ＴＨＦ
２０mlに溶解する。クロロギ酸エチル０.３４ml（３６
ミリモル）を１０℃で加える。１５分後に、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ ５ml中のグリシン２７０mg（３６ミリモル）の溶
液を滴加する。次に、混合物を室温で１８時間撹拌す
る。反応混合物を濃縮しそして残留物をシリカゲル（ジ
クロロメタン／メタノール＝８：２）上でクロマトグラ
フィー処理する。実施例４の生成物３２０mg（５６％）
が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ／３−ＮＢＡ）Ｃ25Ｈ41ＮＯ6（４５
１）、４５２（Ｍ＋Ｈ+）
【００３２】実施例５
【化４３】 実施例４に記載した方法によって、ノルコール酸５００
mg（１２.６７ミリモル）およびタウリン４５０mg（８
３６ミリモル）から、実施例５の化合物３４０mg（５３
％）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）Ｃ25Ｈ43ＮＯ7Ｓ（５０
１）、５０２（Ｍ＋Ｈ+)
【００３３】実施例６
【化４４】 ノルコール酸１０ｇ（２５.３ミリモル）を、ピリジン
５０mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド２.６ml
を、０℃で滴加する。それから、反応混合物を室温で３
時間撹拌する。それを氷−水上に注加しそして酢酸で３
回抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
する。粗製の生成物を、ジイソプロピルエーテルから結
晶化させ、吸引濾去しそしてそれから真空乾燥する。実
施例６の生成物１１.２ｇ（９３％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ24Ｈ40Ｏ7Ｓ
（４７２）、４８５（Ｍ＋２Ｌｉ+−Ｈ+）
【００３４】実施例７
【化４５】 実施例６の化合物３８.７ｇ（８１.９ミリモル）および
ナトリウムアジド６.９ｇ（１０６ミリモル）を、１３
０℃でジメチルホルムアミド３５０ml中で２.５時間撹
拌する。冷後、混合物を氷−水１.５リットルに注加し
そして酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）しそして濃縮する。粗製生成物を、メタノール
１００mlおよび塩化アセチル１４mlから製造されたメタ
ノール性塩酸溶液中で室温で２時間エステル化する。処
理に当たっては、混合物を部分的に濃縮しそして生成物
を水１リットルに注加しそして酢酸エチルで３回抽出す
る。有機相の乾燥および濃縮後、粗製生成物を、シリカ
ゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：４）上でクロ
マトグラフィー処理する。実施例７の生成物９.０ｇ
（２５％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ24Ｈ39Ｎ3Ｏ4
（４３３）、４４０（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００３５】実施例８
【化４６】 実施例７の化合物８.０ｇ（１８.５ミリモル）を、１０
％Ｐｄ／Ｃ約５０mgの存在下において酢酸エチル２２０
ml中で水素で水素添加する。反応が終わったときに、触
媒を濾去しそして濾液を濃縮する。残留物をクロマトグ
ラフィー処理（メタノール／トリエチルアミン＝９５：
５）して実施例８の生成物６.０ｇ（８０％）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ24Ｈ41ＮＯ4
（４０７）、４１４（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００３６】実施例９
【化４７】 メシレート（ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３参照）４.３
ｇ（８.６ミリモル）を、シアン化ナトリウム０.４２ｇ
（８.６ミリモル）と一緒に、乾燥ＤＭＦ８０ml中で１
００〜１１０℃で加熱する。混合物を氷−水に注加しそ
して酢酸エチルで抽出しそして有機相からの残留物をシ
リカゲル（酢酸エチル／ヘプタン＝２：１）上で濾過す
る。ニトリル８９０mg（２５％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ26Ｈ41ＮＯ4
（４３１）、４３８（Ｍ＋Ｈ+）
【００３７】実施例１０
【化４８】 実施例９からのニトリル１.５ｇ（３.４８ミリモル）
を、濃アンモニア溶液の１０mlおよび５％強度のロジウ
ム付Ａｌ2Ｏ3 １ｇを添加してメタノール１００ml中で
１４０バール下５０℃で２４時間水素添加する。触媒を
吸引濾去し、濾液を濃縮しそして残留物をシリカゲル
（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3溶液＝１００：１
５：２）上で精製する。アミン（実施例１０）１.１ｇ
（７３％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ））Ｃ26Ｈ45ＮＯ
4（４３５）、４４２（Ｍ＋Ｌｉ+)
【００３８】実施例１１Ａ
【化４９】 乾燥した沃化亜鉛２７０mgを、アルゴン下において乾燥
したジクロロメタン５０ml中のケトン（式４参照）９ｇ
（２１.４ミリモル）に加え、そして氷による冷却下
で、シアン化トリメチルシリル１０ml（３.５当量）を
少量ずつ加える。約１.５時間後に、反応は終了する。
濃縮後残った残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１
０：１を使用してシリカゲル上で精製する。生成物１
２.１ｇ（８５％）が、主として（＞９：１）一つの立
体異性体からなる無色の油として得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ35Ｈ65ＮＯ5
Ｓｉ3（６６４）（６７１）（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００３９】実施例１１Ｂ
【化５０】 氷冷しながら、はじめにトリフルオロ酢酸２.１ml（２
７.４ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ中の水素化硼素ナトリ
ウム１.０３６ｇ（８２７.４ミリモル）の懸濁液に加
え、混合物を１５分撹拌しそしてそれから乾燥ＴＨＦ４
０ml中の実施例１１からのニトリル１２.１ｇ（１８.２
ミリモル）を加える。室温で２４時間後に、混合物を水
およびエーテルの添加により処理し、有機相を炭酸水素
塩溶液と一緒に振盪することにより抽出しそして残留物
をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／濃ＮＨ3溶液＝１００：１
０：１.５を使用してクロマトグラフィー処理すること
により精製する。アミン７.８３ｇ（４８％）が得られ
る。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ32Ｈ61ＮＯ5
Ｓｉ2（５９６）、６０３（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４０】実施例１２Ａ
【化５１】 メチルケトン（式２参照）２０ｇ（４２ミリモル）を、
メタノール４００mlに溶解し、水素化硼素ナトリウム
２.４８ｇ（６４ミリモル）を加えそして混合物を室温
で４５分撹拌する。水４００mlの添加後、注意深く２Ｎ
ＨＣｌをpH３に達するまで加える。混合物を濃縮し、
再び水を加えそして混合物をＥＡで抽出する。有機相を
乾燥しそして濃縮しそして残留物をシリカゲル（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）上でクロマトグラフィ
ー処理する。収量：１５.１ｇ（７５％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ27Ｈ42Ｏ
7（４７８）、４８５（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４１】実施例１２Ｂ
【化５２】 アルコール（実施例１２Ａ）１５.１ｇ（３１.５モル）
を、ジクロロメタン２５０ml／ピリジン２５０mlに溶解
し、メタンスルホニルクロライド４ｇ（３５ミリモル）
を０℃で加えそして混合物を室温で２時間撹拌する。処
理に当たっては、水を加えそして混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル相の乾燥および濃縮後、（第４
級）メシル化合物１７.５ｇが得られる。この化合物
は、さらに粗製することなしに反応させることができ
る。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ28Ｈ44Ｏ9Ｓ
（５５６），５６３（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４２】実施例１２Ｃ
【化５３】 実施例１２Ｂの生成物１８ｇ（３２.３ミリモル）およ
びジアザビシクロウンデセン８０mlを、ＤＭＦ４００ml
に溶解する。混合物を１００℃で１６時間撹拌する。冷
後、反応混合物を濃縮しそして残留物をシリカゲル（シ
クロヘキサン／酢酸エチル＝７：３）上でクロマトグラ
フィー処理する。収量は９.６ｇ（６４％）である。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ27Ｈ40Ｏ
6（４６０）、４６７（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４３】実施例１２Ｄ
【化５４】 実施例１２Ｃの生成物１３ｇ（２８.２ミリモル）を、
ジクロロメタン１００mlに溶解し、ピリジン１０mlを加
えそして混合物を−６０℃に冷却する。撹拌しながら、
青色の着色が得られるまでオゾンを導入する。それか
ら、混合物をＮ2でフラッシュしそして室温に加温しそ
して硫化ジメチルを加える。反応混合物を濃縮しそして
残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル＝
７：３）上でクロマトグラフィー処理する。アルデヒド
５.８ｇ（４４％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ26Ｈ38Ｏ
7（４６２）、４６９（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４４】実施例１２Ｅ
【化５５】 実施例１２Ｄのアルデヒドを、ジョーンズ酸化（J. Che
m. Soc. 1953, 2548）によって実施例１２Ｅの遊離のＣ
−２０−カルボン酸に酸化する。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ26Ｈ38Ｏ
8（４７８）、４８５（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４５】実施例１２Ｆ
【化５６】 実施例１２Ｅの生成物５５０mg（１.１５ミリモル）
を、エタノール２０mlに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ １０ml
を加えそして混合物を室温で２４時間撹拌する。水を加
えそして有機溶剤を除去する。pHを２Ｎ ＨＣｌで３〜
４にする。その後、混合物を完全に濃縮しそして残留物
をシリカゲル（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝４：１）上でク
ロマトグラフィー処理する。生成物２７０mg（６７％）
が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ20Ｈ32Ｏ
5（３５２）、３５９（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４６】実施例１３
【化５７】
【００４７】３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−２４
−ノル−２３−コラン酸２.０ｇ（５.０１ミリモル）、
３β−アミノ−７α,１２α−ジヒドロキシ−２４−コ
ラン酸メチル（ＥＰ−Ａ−０ ４１７ ７２５参照）２.
１ｇ（４.９８ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１.３６ｇ（１０ミリモル）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１.０４ｇ（５.４ミリモル）を、乾燥
テトラヒドロフラン１００ml中において室温で２４時間
撹拌する。反応混合物を濃縮しそして残留物をシリカゲ
ル（クロロホルム／メタノール＝８５：１５）上でクロ
マトグラフィー処理する。実施例１３の生成物３.０ｇ
（７５％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ48Ｈ79ＮＯ8
（７９８）、８０５（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００４８】第１表〜第３表の実施例１４〜３１の化合
物は、実施例１３と同様にして得られる（反応性−Ｘ−
Ｇ２誘導体は、ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３またはＥＰ
−Ａ−０ ４１７ ７２５に記載されている。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【表５】
【００５４】
【表６】
【００５５】実施例３２
【化５８】
【００５６】実施例１３の化合物３.０ｇ（３.７６ミリ
モル）をエタノール８０mlに溶解し、１Ｎ水性ＮａＯＨ
３０mlを加えそして混合物を室温で１６時間撹拌す
る。処理に当たっては、水３０mlを加えそしてアルコー
ルを完全に除去する。１Ｎ ＨＣｌで酸性にした後、沈
殿を吸引濾去し、水で洗浄しそして真空乾燥する。実施
例３２の生成物２.５ｇ（８５％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ47Ｈ77ＮＯ8
（７８４）、７９１（Ｍ＋Ｌｉ+） 第４表〜第６表の実施例３３〜５０の化合物は、実施例
３２と同様にしてメチルエステル（第１表〜第３表）か
ら得られる。
【００５７】
【表７】
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】 第７表の実施例５１〜５４の化合物は、実施例５と同様
にして上述した酸から得られる。
【００６３】
【表１３】
【００６４】
【表１４】 第８表の実施例５５〜５７の化合物は、実施例４と同様
にして得られる。
【００６５】
【表１５】 第９表の実施例５８〜６３の化合物は、実施例１３と同
様にして得られる。
【００６６】
【表１６】
【００６７】
【表１７】 第１０表の実施例６４〜６９の化合物は、実施例３２と
同様にして得られる。
【００６８】
【表１８】
【００６９】
【表１９】
【００７０】実施例３２の化合物および第４表〜第８表
および第１０表のすべての実施例の化合物のナトリウム
塩を製造することができる。これらの化合物を、メタノ
ールに溶解し、１Ｎ水性ＮａＯＨの相当する量を加えそ
してそれから混合物を真空中で蒸発させる。第１１表
は、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞における〔3Ｈ〕−タ
ウロコレート取り込みの阻害に対する測定値を示す。タ
ウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）としての参照物
質および特定の試験物質のＩＣ50およびＩＣ50Na値を説
明する。
【００７１】
【表２０】
フロントページの続き (72)発明者 ヴエルナー・クラーマー ドイツ連邦共和国デー−55130マインツ. ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19 (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー−63526エアレンゼ ー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ の胆汁酸誘導体。上記式において、 Ｇ１およびＧ２は、胆汁酸基または変性された胆汁酸基
    でありそして胆汁酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも１個
    は側鎖において１個または２個以上の炭素原子により短
    縮されており、そしてＸは、ブリッジ基または共有結合
    であって、Ｇ１およびＧ２はこれれらのＸを介して結合
    している。
  2. 【請求項２】 胆汁酸基Ｇ１およびＧ２の間の結合が対
    称でなくそして胆汁酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも１
    個が側鎖において１個または２個以上の炭素原子により
    短縮されている請求項１記載の式Ｉの胆汁酸誘導体。
  3. 【請求項３】 胆汁酸または変性された胆汁酸である胆
    汁酸基がＤ−環上の側鎖を介して結合Ｘ（式中、Ｘはブ
    リッジ基または共有結合である）に結合しており、そし
    て胆汁酸または変性された胆汁酸である胆汁酸基Ｇ２が
    Ａ−環を介してＸに結合しておりそして胆汁酸基Ｇ１ま
    たはＧ２の少なくとも１個が側鎖において１個または２
    個以上の炭素原子により短縮されている請求項１記載の
    式Ｉの胆汁酸誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｇ１が式II 【化１】 〔式中、Ｚは基 【化２】 の一つであるかまたは単一結合であり、 Ｒ(1)は、 Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１
    ０個の炭素原子を有するアルケニル基、 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
    シにより置換されているベンジル基、 置換されていないかまたは１個のフェニル基または両方
    のフェニル基において１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシに
    より置換されているジフェニルメチル基、 置換されていないかまたは１個、２個または３個のフェ
    ニル基において１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによ
    り置換されているトリフェニルメチル基、または式 【化３】 （式中、ＬはＨ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基、３
    〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換され
    ていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによ
    り置換されているフェニル基、または置換されていない
    かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
    ているベンジル基である）の基であり、 Ｒ(2)〜Ｒ(5)は、個々にそしてそれぞれの場合において
    相互に独立してＨ、−ＯＬ、−ＳＬまたは−ＮＨＬ（式
    中、Ｌは上述した意義を有する）でありそしてＲ(2)お
    よびＲ(3)またはＲ(4)およびＲ(5)が一緒になっている
    場合はそれぞれカルボニル基の酸素である〕の基であ
    り、 Ｘが単一結合または式（III） 【化４】 〔式中、 Ａは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
    該鎖は、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはフェニレ
    ンにより中断されていてもよく、そしてフェニル環に対
    する結合はオルト−位、メタ−位またはパラ−位であり
    そして該鎖は全体で２〜１２個、好ましくは２〜６個の
    連鎖員ｐからなり、 Ｂは、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン鎖であ
    り、該鎖は、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはフェ
    ニレンにより中断されていてもよくそしてフェニル環に
    対する結合はオルト−位、メタ−位またはパラ−位であ
    りそして該鎖は、全体で２〜１２個、好ましくは２〜６
    個の連鎖員ｎからなり、 Ｌ(1)、Ｌ(2)およびＬ(3)は、同一または異なりてそし
    てＬの意義を有し、 ｑは０〜５であり、ｒは０または１であり、ｓは０また
    は１でありそしてｔは０または１である〕のブリッジ基
    であり、 Ｇ２が式IV 【化５】 〔式中、Ｚは基 【化６】 の一つであるかまたは単一結合であり、 Ｖは、 【化７】 Ｗは、ＨであるかまたはＶが−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2−である場合はまたＯＨであり、 Ｙは、−ＯＬ−、−ＮＨＬ、 【化８】 またはアミノ基を介して結合したアミノ酸またはアミノ
    スルホン酸、例えば−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＮＨ
    −ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、 【化９】 およびその（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルおよびアル
    カリ金属およびアルカリ土類金属塩または−ＯＫａ（式
    中、Ｋａは陽イオン、特にアルカリ金属またはアルカリ
    土類金属イオン、さもなければ第４アンモニウムイオン
    である）（Ｌは、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有するア
    ルキル基、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル
    基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置
    換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
    シにより置換されているフェニル基、または置換されて
    いないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによ
    り置換されているベンジル基である）であり、 Ｒ(6)〜Ｒ(9)は、個々にそしてそれぞれの場合において
    相互に独立してＨ、−ＯＬ−、−ＳＬまたは−ＮＨＬ
    （式中、Ｌは上述した意義を有す）でありそしてＲ(6)
    およびＲ(7)またはＲ(8)およびＲ(9)が一緒になってい
    る場合はそれぞれカルボニル基の酸素である〕の基であ
    り、そして２個の胆汁酸基Ｇ１またはＧ２の少なくとも
    １個が側鎖において１個または２個以上の炭素原子によ
    り短縮されている、すなわち、Ｚが単一結合であるか、 【化１０】 である、請求項１記載の式Ｉの胆汁酸誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｇ１が環Ｄ上の側鎖を介して結合基Ｘに
    よりＧ２の環Ａに結合しており、そしてＧ１が式II 【化１１】 〔式中、Ｚは基 【化１２】 の一つであるかまたは単一結合であり、 Ｒ(1)は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
    基または２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基で
    あり、 Ｒ(2)〜Ｒ(5)は、それぞれの場合において相互に独立し
    てＨまたはＯＨでありそしてＲ(2)およびＲ(3)またはＲ
    (4)およびＲ(5)が一緒になっている場合はそれぞれカル
    ボニル基の酸素である〕の基であり、 Ｘが単一結合であるかまたは式（III） 【化１３】 〔式中、 Ａは、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン鎖であ
    り、そして該鎖は場合によっては−Ｏ−または−Ｓ−に
    より中断されていてもよくそして２〜６個の連鎖員ｐか
    らなり、 Ｂは、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン鎖であ
    り、そして該鎖は、場合によっては−Ｏ−または−Ｓ−
    により中断されていてもよくそして２〜６個の連鎖員ｎ
    からなり、 Ｌ(1)、Ｌ(2)およびＬ(3)は同一または異なりそして
    Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはベンジルであり、そし
    て、 ｑは０〜５であり、ｒは０または１であり、ｓは０また
    は１でありそしてｔは０または１である〕のブリッジ基
    であり、 Ｇ２が式IV 【化１４】 〔式中、Ｚは基 【化１５】 の一つであるかまたは単一結合であり、 Ｖは、 【化１６】 Ｗは、ＨであるかまたはＶが−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2−である場合はまたＯＨであり、 Ｙは、 【化１７】 からなる群から選択されたアミノ基を介して結合したア
    ミノ酸またはアミノスルホン酸（ＬはＨ、１０個までの
    炭素原子を有するアルキル基、２〜１０個の炭素原子を
    有するアルケニル基、３〜８個の炭素原子を有するシク
    ロアルキル基、置換されていないかまたは１〜３個の
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されているフェニル基
    または置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルコキシにより置換されているベンジル基である）であ
    り、 Ｒ(6)〜Ｒ(9)は、個々にそしてそれぞれの場合において
    相互に独立してＨまたはＯＨでありそしてＲ(6)および
    Ｒ(7)またはＲ(8)およびＲ(9)が一緒になっている場合
    は、それぞれカルボニル基の酸素である〕の基である請
    求項１記載の式Ｉの胆汁酸誘導体。
  6. 【請求項６】 (ａ) Ｘ＝単一結合である場合において
    は、原則的に既知である方法によって適当な反応性形態
    のＧ１およびＧ２を相互に反応させるか、または (ｂ) Ｘ＝ブリッジ基である場合においては、原則的に
    既知の方法によって、(α) 反応性形態のＧ１−ＸをＧ
    ２と反応させるか、または(β) 反応性形態のＧ２−Ｘ
    をＧ１と反応させることからなる請求項１記載の式
    （Ｉ）の胆汁酸誘導体の製法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の胆汁酸誘導体を含有する
    医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の胆汁酸誘導体を含有する
    血中脂質低下剤。
  9. 【請求項９】 医薬としての請求項１記載の胆汁酸誘導
    体の使用。
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