JP3237882B2 - 胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのこれらの化合物の使用 - Google Patents
胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのこれらの化合物の使用Info
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Description
【０００１】胆汁酸は、例えば膵臓リパーゼのコファク
ターとしておよび脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化に
対する天然洗浄剤として、脂肪の消化において重要な生
理学的機能を有している。コレステロール代謝の終末産
物として、胆汁酸は肝臓内で合成され、胆のう内に貯蔵
されそして収縮により胆のうから小腸に放出され、ここ
において、胆汁酸はその生理学的作用を示す。分泌した
胆汁酸の大部分は、腸肝循環により回収される。胆汁酸
は、小腸の腸間膜静脈および門静脈系を経て再び肝臓に
戻る。腸内における再吸収中に、能動および受動輸送プ
ロセスが役割を果す。胆汁酸の主な量は、小腸の末端に
おける特異的Ｎａ+−依存性輸送系、終末回腸により再
吸収されそして胆汁酸は門静脈を経て腸間膜静脈の血液
とともに肝臓に戻り、再び肝臓細胞によって細胞に分泌
される。腸肝循環において、胆汁酸は、遊離酸としてそ
してまたグリセロールおよびタウリンの抱合の形態で出
現する。
ターとしておよび脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化に
対する天然洗浄剤として、脂肪の消化において重要な生
理学的機能を有している。コレステロール代謝の終末産
物として、胆汁酸は肝臓内で合成され、胆のう内に貯蔵
されそして収縮により胆のうから小腸に放出され、ここ
において、胆汁酸はその生理学的作用を示す。分泌した
胆汁酸の大部分は、腸肝循環により回収される。胆汁酸
は、小腸の腸間膜静脈および門静脈系を経て再び肝臓に
戻る。腸内における再吸収中に、能動および受動輸送プ
ロセスが役割を果す。胆汁酸の主な量は、小腸の末端に
おける特異的Ｎａ+−依存性輸送系、終末回腸により再
吸収されそして胆汁酸は門静脈を経て腸間膜静脈の血液
とともに肝臓に戻り、再び肝臓細胞によって細胞に分泌
される。腸肝循環において、胆汁酸は、遊離酸としてそ
してまたグリセロールおよびタウリンの抱合の形態で出
現する。
【０００２】非−吸収性、不溶性、塩基性の架橋重合体
が一時胆汁酸の結合に対して使用されそしてこれらの性
質に基づき治療的に利用された。この治療の目的は、腸
特に小腸内の没食子酸再吸収の阻害が望ましいと思われ
るすべての病気とみなされる。例えば、回腸の切除後の
胆汁生成下痢、そしてまた増大したコレステロール血液
レベルは、この方法で治療される。
が一時胆汁酸の結合に対して使用されそしてこれらの性
質に基づき治療的に利用された。この治療の目的は、腸
特に小腸内の没食子酸再吸収の阻害が望ましいと思われ
るすべての病気とみなされる。例えば、回腸の切除後の
胆汁生成下痢、そしてまた増大したコレステロール血液
レベルは、この方法で治療される。
【０００３】増大したコレステロール血液レベルの場合
において、このレベルの減少は、腸肝循環における干渉
によって達成することができる。肝臓内におけるコレス
テロールからの胆汁酸の相当する新らしい合成は、腸肝
循環における胆汁酸プールの減少により強制される。肝
臓内におけるコレステロールに対する必要性をカバーす
るために、血液循環におけるＬＤＬコレステロール（低
比重リポ蛋白質）に頼る。肝ＬＤＬレセプターは、増大
した数で実施される。すなわち、ＬＤＬ異化作用の加速
が行われ、血液中のアテローム発生コレステロール含量
の減少を起こす。これまで、これらの重合体状の不溶性
イオン交換樹脂（以下“樹脂”として参照）は、増大し
た胆汁酸排出およびその結果としてのコレステロールレ
ベルの減少に関係する腸肝循環に影響を及ぼす可能性の
みを示した。
において、このレベルの減少は、腸肝循環における干渉
によって達成することができる。肝臓内におけるコレス
テロールからの胆汁酸の相当する新らしい合成は、腸肝
循環における胆汁酸プールの減少により強制される。肝
臓内におけるコレステロールに対する必要性をカバーす
るために、血液循環におけるＬＤＬコレステロール（低
比重リポ蛋白質）に頼る。肝ＬＤＬレセプターは、増大
した数で実施される。すなわち、ＬＤＬ異化作用の加速
が行われ、血液中のアテローム発生コレステロール含量
の減少を起こす。これまで、これらの重合体状の不溶性
イオン交換樹脂（以下“樹脂”として参照）は、増大し
た胆汁酸排出およびその結果としてのコレステロールレ
ベルの減少に関係する腸肝循環に影響を及ぼす可能性の
みを示した。
【０００４】この場合において、医薬として使用される
樹脂、例えばコレスチラミン（第４アンモニウム基を含
有する）またコレスチポールの有効な１日当りの投与量
は、非常に高い。例えば、コレスチラミンにおいては、
それは１２〜２４ｇでありそしてもっとも高い１日当り
の投与量は３２ｇである。コレスチポールにおいては、
それは１５〜３０ｇである。高い投与量のほかに、味お
よび臭は、患者の応諾を困難にする。
樹脂、例えばコレスチラミン（第４アンモニウム基を含
有する）またコレスチポールの有効な１日当りの投与量
は、非常に高い。例えば、コレスチラミンにおいては、
それは１２〜２４ｇでありそしてもっとも高い１日当り
の投与量は３２ｇである。コレスチポールにおいては、
それは１５〜３０ｇである。高い投与量のほかに、味お
よび臭は、患者の応諾を困難にする。
【０００５】“樹脂”の既知の副作用は、同時に与えら
れる医薬の投与量において考慮しなければならない不十
分な選択性（例えばビタミン欠乏症）からそしてまた異
なる程度に種々な胃腸病（便秘、脂肪下痢）を起こす胆
汁酸の枯渇から生ずる。両製剤に対する治療的重要性
は、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤、プロブコールのような低脂血作用をする他の医薬と
の組み合わせにより説明されている〔例えば、M.N. Cay
en，Pharmac. Ther, ２９，１８７（１９８５）および
１９８８年１０月９〜１３日のローマのアテローム性動
脈硬化症に対する第８回の国際シンポジウム、アブスト
ラクツ５４４、６０８、７１０頁参照〕。達成される作
用は、またひどい高脂血症の治療を可能にする。それ故
に、上述した作用の原理を有しそして現在使用されてい
る製剤の不利点のない適当な物質を見出すことは、意義
のあることである。
れる医薬の投与量において考慮しなければならない不十
分な選択性（例えばビタミン欠乏症）からそしてまた異
なる程度に種々な胃腸病（便秘、脂肪下痢）を起こす胆
汁酸の枯渇から生ずる。両製剤に対する治療的重要性
は、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤、プロブコールのような低脂血作用をする他の医薬と
の組み合わせにより説明されている〔例えば、M.N. Cay
en，Pharmac. Ther, ２９，１８７（１９８５）および
１９８８年１０月９〜１３日のローマのアテローム性動
脈硬化症に対する第８回の国際シンポジウム、アブスト
ラクツ５４４、６０８、７１０頁参照〕。達成される作
用は、またひどい高脂血症の治療を可能にする。それ故
に、上述した作用の原理を有しそして現在使用されてい
る製剤の不利点のない適当な物質を見出すことは、意義
のあることである。
【０００６】上記製剤特にコレスチポールの次の特徴
が、改善の価値あるものと見做される。 − 高度な１日当りの投与量。この投与量は、追跡の結
果等張媒質中の中性のpHの場合において比較的低い結合
速度および（ある場合においては）胆汁酸の再放出を示
すことが確められている。
が、改善の価値あるものと見做される。 − 高度な１日当りの投与量。この投与量は、追跡の結
果等張媒質中の中性のpHの場合において比較的低い結合
速度および（ある場合においては）胆汁酸の再放出を示
すことが確められている。
【０００７】− ケノデスオキシコール酸の減少傾向お
よびそれに関連した胆石症の増大された危険を伴う胆汁
の胆汁酸組成の量的変動。
よびそれに関連した胆石症の増大された危険を伴う胆汁
の胆汁酸組成の量的変動。
【０００８】− 腸内細菌のコレステロール代謝にする
ダンピング作用の不存在。 − ビタミンおよび医薬の高すぎる結合速度は、これら
の物質の置換を必要としそしておそらく血液レベルコン
トロールが必要である。
ダンピング作用の不存在。 − ビタミンおよび医薬の高すぎる結合速度は、これら
の物質の置換を必要としそしておそらく血液レベルコン
トロールが必要である。
【０００９】− 十二指腸および上部小腸中の“樹脂”
に対する胆汁酸の結合のために、胆汁酸は脂肪の消化に
対して不十分な量で利用され、その結果脂肪消化病が起
る。 − 投与形態は、これまで不満足であると見做される。
に対する胆汁酸の結合のために、胆汁酸は脂肪の消化に
対して不十分な量で利用され、その結果脂肪消化病が起
る。 − 投与形態は、これまで不満足であると見做される。
【００１０】それ故に、本発明の目的は、血液中のアテ
ローム発生コレステロール含量を減少することができま
たは増大した胆汁酸排出およびその結果として起るコレ
ステロールレベルの減少に関する腸肝循環に影響を与え
ることができ、そしてこれまで使用されてきた“樹脂”
の不利点を有していない医薬を見出さんとするものであ
る。
ローム発生コレステロール含量を減少することができま
たは増大した胆汁酸排出およびその結果として起るコレ
ステロールレベルの減少に関する腸肝循環に影響を与え
ることができ、そしてこれまで使用されてきた“樹脂”
の不利点を有していない医薬を見出さんとするものであ
る。
【００１１】驚くべきことには、式Ｉ Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ （Ｉ） 〔式中、Ｇ１およびＧ２は、遊離酸の形態、エステルま
たはアミド、塩形態そしてまたアルコール基において誘
導された形態の胆汁酸基または変性された胆汁酸基であ
りそしてＸはブリッジ基または単一の共有結合であり、
そしてＧ１およびＧ２は場合によってはＸを経て結合さ
れていてもよい〕の胆汁酸誘導体を見出した。
たはアミド、塩形態そしてまたアルコール基において誘
導された形態の胆汁酸基または変性された胆汁酸基であ
りそしてＸはブリッジ基または単一の共有結合であり、
そしてＧ１およびＧ２は場合によってはＸを経て結合さ
れていてもよい〕の胆汁酸誘導体を見出した。
【００１２】本発明による式Ｉの化合物は、小腸の特異
的胆汁酸輸送系に対して高い親和力を有しそして濃度−
依存性および競合の方法で胆汁酸吸収を阻害する。
的胆汁酸輸送系に対して高い親和力を有しそして濃度−
依存性および競合の方法で胆汁酸吸収を阻害する。
【００１３】さらに、本発明の化合物は、それ自体吸収
されないそしてその結果血液循環に通過しない。胆汁酸
の腸肝循環は、この新規な化合物の使用により特異的且
つ効果的に非常に妨げることができる。腸肝循環への干
渉は、この完全に新規な活性化合物を使用することによ
って、これまで使用されてきた“樹脂”よりもより高い
効能をもって行うことができる。
されないそしてその結果血液循環に通過しない。胆汁酸
の腸肝循環は、この新規な化合物の使用により特異的且
つ効果的に非常に妨げることができる。腸肝循環への干
渉は、この完全に新規な活性化合物を使用することによ
って、これまで使用されてきた“樹脂”よりもより高い
効能をもって行うことができる。
【００１４】腸肝循環に干渉する市販の“樹脂”の上述
した欠点は、新規な作用原理により作用する本発明の化
合物を使用することによって完全に避けることができ
る。腸肝循環における胆汁酸濃度は、また小腸における
胆汁酸再吸収の可逆性阻害により実質的により有効な方
法で減少され、そしてその結果血清中のコレステロール
レベルの減少が起る。それからビタミン欠乏症は、本発
明の化合物を使用した場合、ちょうど他の医薬の吸収に
対する影響または腸内菌相に対する陰性の作用と同様に
殆んど予期されない。既知の副作用（便秘、脂肪下痢）
は観察されない、すなわち脂肪の消化は否定的に影響さ
れない。小腸における高度に特異的な胆汁酸輸送系に対
する本発明の化合物の高度な親和力のために、“樹脂”
の場合とは異なって非常に低い一日当りの投与量で処置
することができそしてその結果医師および患者によるこ
のような医薬の許受性および患者の応諾は、非常に高
い。
した欠点は、新規な作用原理により作用する本発明の化
合物を使用することによって完全に避けることができ
る。腸肝循環における胆汁酸濃度は、また小腸における
胆汁酸再吸収の可逆性阻害により実質的により有効な方
法で減少され、そしてその結果血清中のコレステロール
レベルの減少が起る。それからビタミン欠乏症は、本発
明の化合物を使用した場合、ちょうど他の医薬の吸収に
対する影響または腸内菌相に対する陰性の作用と同様に
殆んど予期されない。既知の副作用（便秘、脂肪下痢）
は観察されない、すなわち脂肪の消化は否定的に影響さ
れない。小腸における高度に特異的な胆汁酸輸送系に対
する本発明の化合物の高度な親和力のために、“樹脂”
の場合とは異なって非常に低い一日当りの投与量で処置
することができそしてその結果医師および患者によるこ
のような医薬の許受性および患者の応諾は、非常に高
い。
【００１５】式Ｉの好ましい化合物は、胆汁酸または変
性された胆汁酸、特にアルコール基において変性された
形態にある胆汁酸基Ｇ２の環Ａが、同様に胆汁酸または
変性された胆汁酸である胆汁酸基Ｇ１の環Ａと結合して
いない化合物である。
性された胆汁酸、特にアルコール基において変性された
形態にある胆汁酸基Ｇ２の環Ａが、同様に胆汁酸または
変性された胆汁酸である胆汁酸基Ｇ１の環Ａと結合して
いない化合物である。
【００１６】さらに、基Ｇ１および基Ｇ２の非対称結
合、すなわち異なる環を経た結合が好ましい。
合、すなわち異なる環を経た結合が好ましい。
【００１７】式Ｉの特に好ましい化合物は、胆汁酸また
は変性された胆汁酸、特にアルコールにおいて変性され
た形態にある胆汁酸基Ｇ１が炭素原子Ｃ２４（環Ｄ）を
経て連結員Ｘに結合しており、Ｘがブリッジ基でありそ
して胆汁酸または変性された胆汁酸、特にアルコール基
において変性された形態にある胆汁酸基Ｇ２がＣ３位
（環Ａ）、Ｃ７位（環Ｂ）またはＣ１２位（環Ｃ）の１
つを経てＸに結合している化合物である。
は変性された胆汁酸、特にアルコールにおいて変性され
た形態にある胆汁酸基Ｇ１が炭素原子Ｃ２４（環Ｄ）を
経て連結員Ｘに結合しており、Ｘがブリッジ基でありそ
して胆汁酸または変性された胆汁酸、特にアルコール基
において変性された形態にある胆汁酸基Ｇ２がＣ３位
（環Ａ）、Ｃ７位（環Ｂ）またはＣ１２位（環Ｃ）の１
つを経てＸに結合している化合物である。
【００１８】一般式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｇ１
が、一般式II
が、一般式II
【化６】 〔式中、Ｙは、基Ｘを結合する遊離原子価であるかまた
は次の意義、すなわち−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、ア
ミノ基を経て結合するアミノ酸またはアミノスルホン
酸、例えば−ＮＨＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2
−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ
(ＣＨ3)−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−Ｃ(Ｒ6)ＨＣＯ2Ｈお
よびこれらの（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルおよびア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（式
中、Ｋａはカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属イオンまたは第４アンモニウムイオンであ
る）を有し、Ｌは、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の
１〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアル
キル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシにより置換されているフェニル基、置換されてい
ないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換
されているベンジル基であり、Ｒ6は、メチル、イソプ
ロピル、イソブチル、２−ブチル、ベンジル、４−ヒド
ロキシベンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−またはＨ
Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ1は、基Ｘを結合する遊離
原子価またはＨ、分枝鎖状または非分枝鎖状の１〜１０
個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル基、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換さ
れていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているフェニル
基、環において置換されていないかまたは１〜３個の
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -またはフェ
ニル（これは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ
+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されていてもよい）により
置換されているベンジル基、置換されていないかまたは
１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -
により置換されているビフェニルメチル基、置換されて
いないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−
Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているトリフェニル
メチル基、置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されて
いる１−または２−ナフチルメチル基、置換されていな
いかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換さ
れている９−フルオレニル基、２−、３−または４−ピ
リジル基、基−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)2、−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＬ)ま
たは−Ｃ(＝Ｏ)Ｌ（式中、Ｌは上述した意義を有する）
であり、Ｒ2およびＲ3またはＲ4およびＲ5は、それぞれ
の場合において一緒になってカルボニル基の酸素である
かまたはＲ2〜Ｒ5は、個々にそしてそれぞれの場合にお
いて相互に独立してＨ、ＯＴ、−ＳＴ、−ＮＨＴ、Ｏ−
Ｃ(＝Ｏ)−Ｔ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｔ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)
−Ｔ、−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)(ＯＴ)、−Ｏ−Ｓ(＝Ｏ)
2(ＯＴ)、−Ｔ（式中、Ｌは上述した意義を有しそして
ＴはＬの意義を有するかまたは基Ｘを結合する遊離原子
価である）であるが、但し、全部で基Ｘを結合する１個
の遊離原子価のみがＧ１から生じる〕の化合物であり、
Ｘが、単結合または一般式III
は次の意義、すなわち−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、ア
ミノ基を経て結合するアミノ酸またはアミノスルホン
酸、例えば−ＮＨＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2
−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ
(ＣＨ3)−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−Ｃ(Ｒ6)ＨＣＯ2Ｈお
よびこれらの（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルおよびア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（式
中、Ｋａはカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属イオンまたは第４アンモニウムイオンであ
る）を有し、Ｌは、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の
１〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアル
キル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシにより置換されているフェニル基、置換されてい
ないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換
されているベンジル基であり、Ｒ6は、メチル、イソプ
ロピル、イソブチル、２−ブチル、ベンジル、４−ヒド
ロキシベンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−またはＨ
Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ1は、基Ｘを結合する遊離
原子価またはＨ、分枝鎖状または非分枝鎖状の１〜１０
個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル基、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換さ
れていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているフェニル
基、環において置換されていないかまたは１〜３個の
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -またはフェ
ニル（これは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ
+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されていてもよい）により
置換されているベンジル基、置換されていないかまたは
１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -
により置換されているビフェニルメチル基、置換されて
いないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−
Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているトリフェニル
メチル基、置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されて
いる１−または２−ナフチルメチル基、置換されていな
いかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換さ
れている９−フルオレニル基、２−、３−または４−ピ
リジル基、基−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)2、−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＬ)ま
たは−Ｃ(＝Ｏ)Ｌ（式中、Ｌは上述した意義を有する）
であり、Ｒ2およびＲ3またはＲ4およびＲ5は、それぞれ
の場合において一緒になってカルボニル基の酸素である
かまたはＲ2〜Ｒ5は、個々にそしてそれぞれの場合にお
いて相互に独立してＨ、ＯＴ、−ＳＴ、−ＮＨＴ、Ｏ−
Ｃ(＝Ｏ)−Ｔ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｔ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)
−Ｔ、−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)(ＯＴ)、−Ｏ−Ｓ(＝Ｏ)
2(ＯＴ)、−Ｔ（式中、Ｌは上述した意義を有しそして
ＴはＬの意義を有するかまたは基Ｘを結合する遊離原子
価である）であるが、但し、全部で基Ｘを結合する１個
の遊離原子価のみがＧ１から生じる〕の化合物であり、
Ｘが、単結合または一般式III
【化７】 〔式中、Ａは、アルキレン鎖であって、この基は分枝鎖
状または非分枝鎖状で飽和または不飽和でありそして場
合によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはアリーレン、特にフ
ェニレン
状または非分枝鎖状で飽和または不飽和でありそして場
合によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはアリーレン、特にフ
ェニレン
【化８】 によって鎖が中断されていてもよく、そしてこの鎖は全
部で２〜１２個、好ましくは２〜６個の鎖員ｐを含有し
ており、Ｂは、アルキレン鎖であって、この基は分枝鎖
状または非分枝鎖状で飽和または不飽和でありそして場
合によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはアリーレン、特にフ
ェニレン
部で２〜１２個、好ましくは２〜６個の鎖員ｐを含有し
ており、Ｂは、アルキレン鎖であって、この基は分枝鎖
状または非分枝鎖状で飽和または不飽和でありそして場
合によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはアリーレン、特にフ
ェニレン
【化９】 によって鎖が中断されていてもよくそしてこの鎖は全部
で２〜１８個、好ましくは２〜１２個の鎖員ｎを含有し
ており、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、同一または異なりそし
てＬの意義を有し、 ｑは０〜５であり ｒは０または１であり ｓは０または１であり ｔは０または１である〕の基であり、Ｇ２が式IV
で２〜１８個、好ましくは２〜１２個の鎖員ｎを含有し
ており、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、同一または異なりそし
てＬの意義を有し、 ｑは０〜５であり ｒは０または１であり ｓは０または１であり ｔは０または１である〕の基であり、Ｇ２が式IV
【化１０】 〔式中、ＹおよびＲ1はＧ１において示した意義を有
し、Ｒ7およびＲ8またはＲ9およびＲ10は、それぞれの
場合において一緒になってカルボニル基の酸素であるか
またはＲ7〜Ｒ10は、個々にそしてそれぞれの場合にお
いて相互に独立して、Ｈ、ＯＴ、−ＳＴ、−ＮＨＴ、−
ＯＣ(＝Ｏ)Ｔ、−ＳＣ(＝Ｏ)Ｔ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)Ｔ、
−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＬ)(ＯＴ)、−Ｏ−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、
−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−Ｐ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−Ｔであり、
ＬおよびＴは、Ｇ１において示した意義を有するが、但
しＧ１と同様に全部で基Ｘを結合する１個の遊離原子価
のみがＧ２から生じる〕の化合物である化合物である。
し、Ｒ7およびＲ8またはＲ9およびＲ10は、それぞれの
場合において一緒になってカルボニル基の酸素であるか
またはＲ7〜Ｒ10は、個々にそしてそれぞれの場合にお
いて相互に独立して、Ｈ、ＯＴ、−ＳＴ、−ＮＨＴ、−
ＯＣ(＝Ｏ)Ｔ、−ＳＣ(＝Ｏ)Ｔ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)Ｔ、
−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＬ)(ＯＴ)、−Ｏ−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、
−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−Ｐ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−Ｔであり、
ＬおよびＴは、Ｇ１において示した意義を有するが、但
しＧ１と同様に全部で基Ｘを結合する１個の遊離原子価
のみがＧ２から生じる〕の化合物である化合物である。
【００１９】好ましい化合物は、基Ｘによる２個の化合
物Ｇ１およびＧ２の結合が、これら両化合物Ｇ１および
Ｇ２の環Ａにより行われていない一般式Ｉの化合物であ
る。
物Ｇ１およびＧ２の結合が、これら両化合物Ｇ１および
Ｇ２の環Ａにより行われていない一般式Ｉの化合物であ
る。
【００２０】一般式Ｉの特に好ましい化合物は、基Ｘに
よる結合が、化合物Ｇ１およびＧ２の同じ環を経て行わ
れない化合物である。
よる結合が、化合物Ｇ１およびＧ２の同じ環を経て行わ
れない化合物である。
【００２１】一般式Ｉの特に好ましい化合物は、基Ｘに
よる結合が、化合物Ｇ１およびＧ２の環ＡまたはＤを経
て非対称的に行われる化合物である。
よる結合が、化合物Ｇ１およびＧ２の環ＡまたはＤを経
て非対称的に行われる化合物である。
【００２２】さらに、本発明は、一般式Ｉの化合物の製
法に関するものであり、該方法は、 （ａ） Ｘ＝単一結合である場合は、原理的に知られて
いる方法により適当な反応性の形態のＧ１およびＧ２を
相互に反応させ、または （ｂ） Ｘ＝ブリッジ基である場合は、原理的に知られ
ている方法により、（α） 反応性形態のＧ１−ＸをＧ
２と反応させるか、または（β） 反応性形態のＧ２−
ＸをＧ１と反応させ、または （ｃ） Ｘが特に縮合または置換反応の過程における共
有結合の構成によってＸ１およびＸ２から形成される既
知の方法によってまたは未知である場合は以下に詳細す
る方法によってＧ１−Ｘ１から一般式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ
２）の化合物を製造することからなる一般式Ｉの化合物
の製法に関するものである。
法に関するものであり、該方法は、 （ａ） Ｘ＝単一結合である場合は、原理的に知られて
いる方法により適当な反応性の形態のＧ１およびＧ２を
相互に反応させ、または （ｂ） Ｘ＝ブリッジ基である場合は、原理的に知られ
ている方法により、（α） 反応性形態のＧ１−ＸをＧ
２と反応させるか、または（β） 反応性形態のＧ２−
ＸをＧ１と反応させ、または （ｃ） Ｘが特に縮合または置換反応の過程における共
有結合の構成によってＸ１およびＸ２から形成される既
知の方法によってまたは未知である場合は以下に詳細す
る方法によってＧ１−Ｘ１から一般式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ
２）の化合物を製造することからなる一般式Ｉの化合物
の製法に関するものである。
【００２３】（ａ） Ｘ＝単結合 胆汁酸Ｇ１は、遊離形態または保護された形態で使用さ
れる。同様に遊離形態または保護された形態のＧ２との
結合後に、場合によっては、保護基の除去および上述し
た誘導体へのＣ２４カルボキシル官能の変換を実施す
る。アルコール基に対する適当な保護基は、有利には、
ホルミル、アセチル、テトラヒドロピラニルまたはｔ−
ブチルジメチルシリルである。Ｃ２４−カルボキシル基
に対する適当な保護基は、種々なアルキルまたはベンジ
ルエステル、そしてまた、例えばオルトエステルであ
る。
れる。同様に遊離形態または保護された形態のＧ２との
結合後に、場合によっては、保護基の除去および上述し
た誘導体へのＣ２４カルボキシル官能の変換を実施す
る。アルコール基に対する適当な保護基は、有利には、
ホルミル、アセチル、テトラヒドロピラニルまたはｔ−
ブチルジメチルシリルである。Ｃ２４−カルボキシル基
に対する適当な保護基は、種々なアルキルまたはベンジ
ルエステル、そしてまた、例えばオルトエステルであ
る。
【００２４】例えば、好ましくは適当な溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン、塩化メチレンまたは酢酸エチル、そ
してまたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメト
キシエタン（ＤＭＥ）中において、室温で塩基、例えば
トリアルキルアミンまたはピリジンそしてまたＮａＯＨ
を添加して、胆汁酸を３位そしてまた７位において、活
性形態のカルボン酸、例えば酸クロライドまたは混合無
水物と反応させる。
トラヒドロフラン、塩化メチレンまたは酢酸エチル、そ
してまたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメト
キシエタン（ＤＭＥ）中において、室温で塩基、例えば
トリアルキルアミンまたはピリジンそしてまたＮａＯＨ
を添加して、胆汁酸を３位そしてまた７位において、活
性形態のカルボン酸、例えば酸クロライドまたは混合無
水物と反応させる。
【００２５】種々な異性体は、例えばガスクロマトグラ
フィーにより分離することができる。
フィーにより分離することができる。
【００２６】反応は、適当な保護基の使用によって選択
的に実施することができる。同様に、適当なアミノ胆汁
酸を相当するアミドに変換することができる。また、反
応は、保護されたまたは遊離の胆汁酸を使用して実施す
ることができる。
的に実施することができる。同様に、適当なアミノ胆汁
酸を相当するアミドに変換することができる。また、反
応は、保護されたまたは遊離の胆汁酸を使用して実施す
ることができる。
【００２７】本発明の他の化合物もまた、既知の標準方
法により同様に結合させることができる。
法により同様に結合させることができる。
【００２８】（ｂ） Ｘ＝ブリッジ基 また、（ａ）において示した方法を使用して、Ｇ１−Ｘ
とＧ２との結合またはＧ１とＸ−Ｇ２との結合を行うこ
とができる。有利には、胆汁酸部分は、保護された形態
または保護されない形態で使用される。
とＧ２との結合またはＧ１とＸ−Ｇ２との結合を行うこ
とができる。有利には、胆汁酸部分は、保護された形態
または保護されない形態で使用される。
【００２９】好ましい製造方法は、反応性形態のＧ１を
反応性形態のＸ−Ｇ２と反応させることからなる。必要
に応じて結合後、保護基の除去および誘導体へのＣ２４
カルボキシルの変換が行われる。
反応性形態のＸ−Ｇ２と反応させることからなる。必要
に応じて結合後、保護基の除去および誘導体へのＣ２４
カルボキシルの変換が行われる。
【００３０】反応性の胆汁酸構成ブロックＸ−Ｇの製造
は、コール酸により例示された反応スキーム１〜４（例
えばｒ＝０）において示される。
は、コール酸により例示された反応スキーム１〜４（例
えばｒ＝０）において示される。
【００３１】コール酸により例示される反応性胆汁酸構
成ブロックＸ−Ｇ２の製造、スキーム１〜４
成ブロックＸ−Ｇ２の製造、スキーム１〜４
【００３２】スキーム１：保護基を有していないＸ−Ｇ
２
２
【化１１】
【００３３】スキーム２：ＴＨＦ保護基を有するＸ−Ｇ
２(ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル)
２(ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル)
【化１２】
【００３４】スキーム３：ｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉ保護基を
有するＸ−Ｇ２
有するＸ−Ｇ２
【化１３】
【００３５】スキーム４：Ｃ３においてα−配置を有す
るＸ−Ｇ２
るＸ−Ｇ２
【化１４】
【００３６】ジオールＨＯ(ＣＨ2)nＯＨによる３−ＯＨ
基の置換は、ピリジンまたはルチジンそしてまたトリエ
チルアミンのような塩基を添加して、適当なメシレート
を、好ましくは過剰な量で使用される適当なジオールと
反応させることによって行われる。
基の置換は、ピリジンまたはルチジンそしてまたトリエ
チルアミンのような塩基を添加して、適当なメシレート
を、好ましくは過剰な量で使用される適当なジオールと
反応させることによって行われる。
【００３７】化合物VIおよびXIIIの第１ ＯＨ基は、さ
らに標準方法により反応させることができる。すなわ
ち、例えばXIIIは酸化剤、好ましくはクロム（VI）試薬
または種々な過マンガン酸カリウム系を使用して、相当
するカルボン酸XXII〔式中、Ｒ（11）はＴＨＰに等し
い〕に変換することができる。相当して、他の保護基も
また適当である。
らに標準方法により反応させることができる。すなわ
ち、例えばXIIIは酸化剤、好ましくはクロム（VI）試薬
または種々な過マンガン酸カリウム系を使用して、相当
するカルボン酸XXII〔式中、Ｒ（11）はＴＨＰに等し
い〕に変換することができる。相当して、他の保護基も
また適当である。
【００３８】
【化１５】
【００３９】化合物ＸＧ２（IX、XV、XVIIまたはXXI）
は、直接Ｇ１またはその誘導体と反応させるか、または
Ｘ２−Ｇ２に変換した後、適当に変性されたＧ１−Ｘ１
を使用して一般式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ２）の化合物に変換
することができる。
は、直接Ｇ１またはその誘導体と反応させるか、または
Ｘ２−Ｇ２に変換した後、適当に変性されたＧ１−Ｘ１
を使用して一般式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ２）の化合物に変換
することができる。
【００４０】後者の場合は、例えば（ｃ）に記載され
る。
る。
【００４１】（ｃ） 型Ｘ２−Ｇ２の化合物を製造する
ために、化合物IX、XV、XVIIまたはXXIの１種を、実施
例におけるように、−２０℃〜室温で例えばジクロロメ
タン、トルエンまたはピリジンのような適当な溶剤中で
そしてトリエチルアミンの存在下で、反応性の形態のカ
ルボン酸、例えば混合無水物、酸クロライドまたはｑ＝
２である場合はコハク酸無水物と反応させてカルボン酸
XXIIIを得る。
ために、化合物IX、XV、XVIIまたはXXIの１種を、実施
例におけるように、−２０℃〜室温で例えばジクロロメ
タン、トルエンまたはピリジンのような適当な溶剤中で
そしてトリエチルアミンの存在下で、反応性の形態のカ
ルボン酸、例えば混合無水物、酸クロライドまたはｑ＝
２である場合はコハク酸無水物と反応させてカルボン酸
XXIIIを得る。
【００４２】
【化１６】
【００４３】化合物（XXIII）は、次に再び、化合物I
X、XV、XVIIまたはXXI（この場合においては：型Ｇ１−
Ｘ１）と反応させてＳ＝Ｏである一般式Ｉの化合物（こ
の場合においては、化合物XXIV）を得ることができる。
X、XV、XVIIまたはXXI（この場合においては：型Ｇ１−
Ｘ１）と反応させてＳ＝Ｏである一般式Ｉの化合物（こ
の場合においては、化合物XXIV）を得ることができる。
【００４４】
【化１７】
【００４５】Ｓ＝１である一般式Ｉの化合物を製造しよ
うと企図する場合は、例えば一般式IIの化合物を化合物
Ｈ−Ｎ(Ｌ1)−Ａ−Ｎ(Ｌ2)−Ｈ（式中、Ａ、Ｌ1および
Ｌ2は上述した意義を有す）と反応させる。エステル
（すなわち−Ｃ(＝Ｏ)Ｙはエステル官能である）の場合
においては、これを直接Ｈ−Ｎ(Ｌ1)−Ａ−Ｎ(Ｌ2)−Ｈ
と反応させる。遊離酸（−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ）の場合におい
ては、これをさらに反応性の酸誘導体の形態、例えば混
合無水物または酸クロライドの形態で使用しなければな
らない。次に、この方法で形成された型Ｇ１−Ｘ１の化
合物を、型Ｇ２−Ｘ２の化合物を使用して型Ｇ１−Ｘ−
Ｇ２の化合物に変換する。
うと企図する場合は、例えば一般式IIの化合物を化合物
Ｈ−Ｎ(Ｌ1)−Ａ−Ｎ(Ｌ2)−Ｈ（式中、Ａ、Ｌ1および
Ｌ2は上述した意義を有す）と反応させる。エステル
（すなわち−Ｃ(＝Ｏ)Ｙはエステル官能である）の場合
においては、これを直接Ｈ−Ｎ(Ｌ1)−Ａ−Ｎ(Ｌ2)−Ｈ
と反応させる。遊離酸（−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ）の場合におい
ては、これをさらに反応性の酸誘導体の形態、例えば混
合無水物または酸クロライドの形態で使用しなければな
らない。次に、この方法で形成された型Ｇ１−Ｘ１の化
合物を、型Ｇ２−Ｘ２の化合物を使用して型Ｇ１−Ｘ−
Ｇ２の化合物に変換する。
【００４６】２個の胆汁酸Ｇ１およびＧ２がそれぞれの
Ａ環を経て行われる型Ｇ１−Ｘ−Ｇ２の化合物を製造す
る上述した実施化は、当業者に知られている変性された
方法で、結合Ａ−Ｄ、Ａ−ＢまたはＡ−ＣそしてまたＤ
−Ｄ、Ｂ−Ｂ、Ｃ−Ｃ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−ＣまたはＣ−Ｄに
対しても適用される。
Ａ環を経て行われる型Ｇ１−Ｘ−Ｇ２の化合物を製造す
る上述した実施化は、当業者に知られている変性された
方法で、結合Ａ−Ｄ、Ａ−ＢまたはＡ−ＣそしてまたＤ
−Ｄ、Ｂ−Ｂ、Ｃ−Ｃ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−ＣまたはＣ−Ｄに
対しても適用される。
【００４７】胆汁酸Ｇ１またはＧ２の置換分Ｒ1〜Ｒ10
は、Ｘを経たＧ１とＧ２との結合の前またはさもなけれ
ば結合の後に導入することができる。Ｇ１とＧ２との結
合後に行われる置換分の導入は、相当する置換分がＧ１
またはＧ２とＸとの間のブリッジ形成に直接それ自体影
響しない場合にのみ可能である。それ故に、これらの置
換は、好ましくはＸを経たＧ１およびＧ２の実際の結合
反応の前に遂行される。
は、Ｘを経たＧ１とＧ２との結合の前またはさもなけれ
ば結合の後に導入することができる。Ｇ１とＧ２との結
合後に行われる置換分の導入は、相当する置換分がＧ１
またはＧ２とＸとの間のブリッジ形成に直接それ自体影
響しない場合にのみ可能である。それ故に、これらの置
換は、好ましくはＸを経たＧ１およびＧ２の実際の結合
反応の前に遂行される。
【００４８】さらに、本発明は医薬を製造するために本
発明の化合物を使用することに関するものである。
発明の化合物を使用することに関するものである。
【００４９】この目的のために、一般式Ｉの化合物を、
薬理学的に許容し得る有機溶剤、例えば１価または多価
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ト
リアセチン、油、例えばヒマワリ油、肝油、エーテル、
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまたはポ
リエーテル、例えばポリエチレングリコールに溶解また
は懸濁する。一般式Ｉの化合物は、また他の薬理学的に
許容し得る重合体賦形剤、例えばポリビニルピロリドン
または他の薬学的に許容し得る添加剤、例えば澱粉、シ
クロデキストリンまたは多糖類の存在下で使用すること
ができる。さらに、本発明の化合物は、他の医薬物質と
組み合わせて使用することもできる。
薬理学的に許容し得る有機溶剤、例えば１価または多価
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ト
リアセチン、油、例えばヒマワリ油、肝油、エーテル、
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまたはポ
リエーテル、例えばポリエチレングリコールに溶解また
は懸濁する。一般式Ｉの化合物は、また他の薬理学的に
許容し得る重合体賦形剤、例えばポリビニルピロリドン
または他の薬学的に許容し得る添加剤、例えば澱粉、シ
クロデキストリンまたは多糖類の存在下で使用すること
ができる。さらに、本発明の化合物は、他の医薬物質と
組み合わせて使用することもできる。
【００５０】式Ｉの化合物は、種々な投与形態で、好ま
しくは錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口的に投与
される。１日当りの投与量は、体重および患者の体質に
よって３〜５０００mgの範囲において変化し得るが、好
ましくは１０〜１０００mgの投与量範囲にある。
しくは錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口的に投与
される。１日当りの投与量は、体重および患者の体質に
よって３〜５０００mgの範囲において変化し得るが、好
ましくは１０〜１０００mgの投与量範囲にある。
【００５１】薬理学的データは、本発明の化合物と腸胆
汁酸輸送系との相互作用を末端小腸において検査した一
連の試験を包含する。
汁酸輸送系との相互作用を末端小腸において検査した一
連の試験を包含する。
【００５２】１. ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の製
造 小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の製造を、所謂Ｍｇ2+
沈殿法を使用して実施した。雄のニュージランドウサギ
（体重２〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ２.５mg、
１００Ｔ６１Rおよびメベゾニウムアイオダイド２５mg
の水溶液０.５mlの静脈内注射により犠牲にする。小腸
を取り出しそして氷冷した生理食塩溶液ですすぐ。小腸
の末端7/10（口−直腸方法において測定、すなわち、活
性Ｎａ+−依存性胆汁酸輸送系を含有する末端回腸）
を、刷子縁膜小胞の製造に使用する。この腸を、プラス
チック袋中において窒素下で−８０℃で凍結合する。こ
の凍結した腸を、３０℃の水浴中で解氷して膜小胞を製
造する。粘膜をこすりとりそして氷冷した１２mMのトリ
ス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／３００mMのマンニトー
ル、５mMのＥＧＴＡ／フェニルメチルスルホニルフルオ
ライド１０mg／リットル／大豆トリプシン阻害剤（３２
０／mg）１mg／リットル／牛肺トリプシン阻害剤（１９
３Ｕ／mg）０.５mg／リットル／バシトラシン５mg／リ
ットルの６０mlに懸濁する。氷冷した蒸留水で３００ml
にうすめた後、この懸濁液を、Ultraturrax（18rod、 IK
A Werk Staufen，Federal Republic of Germany）を使
用して、最高動力の７５％で３分氷冷しながら均質化す
る。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlの添加後（最高濃度１０m
M）、均質化物を０℃で正確に１分放置する。Ｍｇ2+の
添加の結果として、刷子縁膜を除いて、細胞膜が凝集し
そして沈殿する。３,０００×ｇ（５,０００rpm、ＳＳ
−３４ローター）で１５分遠心分離した後、沈殿を捨て
そして刷子縁膜を含有する上澄液を、２６,７００×ｇ
（１５,０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分遠心
分離する。上澄液を捨てそして沈殿を、１２mMのトリス
／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／６０mMのマンニトール、
５mMのＥＧＴＡの６０ml中で、Potter Elvejhemホモゲ
ナイザー（Braun Melsungen、 ９００rpm、１０ストロー
ク）を使用して再均質化する。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.
１mlの添加および０℃で１５分の培養時間の後に、混合
物を再び３,０００×ｇで１５分遠心分離する。次に、
上澄液を再び４６,０００×ｇ（１５,０００rpm、ＳＳ
−３４ローター）で３０分遠心処理する。沈殿を、１０
mMのトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／３００mMのマ
ンニトールの３０mlにとりそしてPotter Elvejhemホモ
ゲナイザー（２０ストローク、１,０００rpm）中で均質
に再懸濁する。４８,０００×ｇ（２０,０００rpm、Ｓ
Ｓ−３４ローター）で３０分遠心分離した後、沈殿をト
リス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／２８０mMのマンニト
ールの０.５〜２mlにとり（最終濃度２０mg／ml）、そ
して２７ケージニードルを使用したツベルクリン注射器
の助けにより再懸濁する。小胞は、分離後すぐに輸送検
査に使用するかまたは４mgずつ液体窒素中で−１９６℃
で貯蔵する。
造 小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の製造を、所謂Ｍｇ2+
沈殿法を使用して実施した。雄のニュージランドウサギ
（体重２〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ２.５mg、
１００Ｔ６１Rおよびメベゾニウムアイオダイド２５mg
の水溶液０.５mlの静脈内注射により犠牲にする。小腸
を取り出しそして氷冷した生理食塩溶液ですすぐ。小腸
の末端7/10（口−直腸方法において測定、すなわち、活
性Ｎａ+−依存性胆汁酸輸送系を含有する末端回腸）
を、刷子縁膜小胞の製造に使用する。この腸を、プラス
チック袋中において窒素下で−８０℃で凍結合する。こ
の凍結した腸を、３０℃の水浴中で解氷して膜小胞を製
造する。粘膜をこすりとりそして氷冷した１２mMのトリ
ス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／３００mMのマンニトー
ル、５mMのＥＧＴＡ／フェニルメチルスルホニルフルオ
ライド１０mg／リットル／大豆トリプシン阻害剤（３２
０／mg）１mg／リットル／牛肺トリプシン阻害剤（１９
３Ｕ／mg）０.５mg／リットル／バシトラシン５mg／リ
ットルの６０mlに懸濁する。氷冷した蒸留水で３００ml
にうすめた後、この懸濁液を、Ultraturrax（18rod、 IK
A Werk Staufen，Federal Republic of Germany）を使
用して、最高動力の７５％で３分氷冷しながら均質化す
る。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlの添加後（最高濃度１０m
M）、均質化物を０℃で正確に１分放置する。Ｍｇ2+の
添加の結果として、刷子縁膜を除いて、細胞膜が凝集し
そして沈殿する。３,０００×ｇ（５,０００rpm、ＳＳ
−３４ローター）で１５分遠心分離した後、沈殿を捨て
そして刷子縁膜を含有する上澄液を、２６,７００×ｇ
（１５,０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分遠心
分離する。上澄液を捨てそして沈殿を、１２mMのトリス
／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／６０mMのマンニトール、
５mMのＥＧＴＡの６０ml中で、Potter Elvejhemホモゲ
ナイザー（Braun Melsungen、 ９００rpm、１０ストロー
ク）を使用して再均質化する。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.
１mlの添加および０℃で１５分の培養時間の後に、混合
物を再び３,０００×ｇで１５分遠心分離する。次に、
上澄液を再び４６,０００×ｇ（１５,０００rpm、ＳＳ
−３４ローター）で３０分遠心処理する。沈殿を、１０
mMのトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／３００mMのマ
ンニトールの３０mlにとりそしてPotter Elvejhemホモ
ゲナイザー（２０ストローク、１,０００rpm）中で均質
に再懸濁する。４８,０００×ｇ（２０,０００rpm、Ｓ
Ｓ−３４ローター）で３０分遠心分離した後、沈殿をト
リス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／２８０mMのマンニト
ールの０.５〜２mlにとり（最終濃度２０mg／ml）、そ
して２７ケージニードルを使用したツベルクリン注射器
の助けにより再懸濁する。小胞は、分離後すぐに輸送検
査に使用するかまたは４mgずつ液体窒素中で−１９６℃
で貯蔵する。
【００５３】２．回腸の刷子縁膜小胞中への、Ｎａ+−
依存性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の阻害 刷子縁膜小胞への基質の吸収を、いわゆる膜濾過技術に
より測定した。小胞懸濁液１０μl（蛋白質１００μg）
を、相当するリガンドと一緒に培養培地を含有する小滴
（９０μl）として、ポリスチレン培養管（１１×７０m
m）の壁上にピペットで移す。この培養培地は、Ｎａ−
Ｔ緩衝液またはＫ−Ｔ緩衝液中に、実験によって、〔3
Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート〔比活性度：２.１Ci／ミリ
モル〕０.７５μl＝０.７５μCi／１０mMのタウロコレ
ート０.５μl／ナトリウム輸送緩衝液（１０mMのトリス
／ヘペス（pH７.４）／１００mMのマンニトール／１０
０mMのＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８.７５μlまたはカ
リウム輸送緩衝液（１０mMのトリス／ヘペス（pH７.
４）／１００mMのマンニトール／１００mMのＫＣｌ）
（Ｋ−Ｔ−Ｂ）８.７５μlおよび関連する阻害剤溶液８
０μlを含有する。培養培地を、ポリビニリデンフルオ
ライド膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５
μm、４mmφ、Millipore, Eschborn, Federal Republic
of Germany）を通して濾過する。輸送測定は、小胞を
培養培地と混合することによりはじめる。培養バッチ中
のタウロコレートの濃度は、５０μMである。所望の培
養時間（慣用的に１分）後に、輸送を氷冷中止溶液（１
０mMのトリス／ヘペス（pH７.４）／１５０mMのＫＣ
ｌ）１mlの添加により中止する。得られた混合物をすぐ
に、セルローズナイトレートから製造された膜フィルタ
ー（ＭＥ２５、０.４５μm、２５mmの直径、Schleicher
& Schuell, Dassell, Federal Republic of Germany）
を通して、２５〜３５ミリバールの真空中で吸引濾過す
る。次に濾液を、氷冷中止溶液５mlで洗浄する。
依存性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の阻害 刷子縁膜小胞への基質の吸収を、いわゆる膜濾過技術に
より測定した。小胞懸濁液１０μl（蛋白質１００μg）
を、相当するリガンドと一緒に培養培地を含有する小滴
（９０μl）として、ポリスチレン培養管（１１×７０m
m）の壁上にピペットで移す。この培養培地は、Ｎａ−
Ｔ緩衝液またはＫ−Ｔ緩衝液中に、実験によって、〔3
Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート〔比活性度：２.１Ci／ミリ
モル〕０.７５μl＝０.７５μCi／１０mMのタウロコレ
ート０.５μl／ナトリウム輸送緩衝液（１０mMのトリス
／ヘペス（pH７.４）／１００mMのマンニトール／１０
０mMのＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８.７５μlまたはカ
リウム輸送緩衝液（１０mMのトリス／ヘペス（pH７.
４）／１００mMのマンニトール／１００mMのＫＣｌ）
（Ｋ−Ｔ−Ｂ）８.７５μlおよび関連する阻害剤溶液８
０μlを含有する。培養培地を、ポリビニリデンフルオ
ライド膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５
μm、４mmφ、Millipore, Eschborn, Federal Republic
of Germany）を通して濾過する。輸送測定は、小胞を
培養培地と混合することによりはじめる。培養バッチ中
のタウロコレートの濃度は、５０μMである。所望の培
養時間（慣用的に１分）後に、輸送を氷冷中止溶液（１
０mMのトリス／ヘペス（pH７.４）／１５０mMのＫＣ
ｌ）１mlの添加により中止する。得られた混合物をすぐ
に、セルローズナイトレートから製造された膜フィルタ
ー（ＭＥ２５、０.４５μm、２５mmの直径、Schleicher
& Schuell, Dassell, Federal Republic of Germany）
を通して、２５〜３５ミリバールの真空中で吸引濾過す
る。次に濾液を、氷冷中止溶液５mlで洗浄する。
【００５４】放射性的に標識されたタウロコレートの吸
収を測定するために、膜フィルターを、シンチレーター
Quickszint ３６１（Zinsser Analytik GmbH、 Frankfur
t, Federal Republic of Germany）４mlを使用して溶解
しそして放射能を、TriCarb２５００カウンター（Canbe
rra Packard GmbH, Frankfurt, Federal Republic of G
ermany）で、液体シンチレーション計量により測定す
る。測定された値は、標準サンプルの助けによる装置の
目盛定め後および可能な化学ルミネッセンスに対する補
正後に、dpm（１分当りの分解）として得られる。
収を測定するために、膜フィルターを、シンチレーター
Quickszint ３６１（Zinsser Analytik GmbH、 Frankfur
t, Federal Republic of Germany）４mlを使用して溶解
しそして放射能を、TriCarb２５００カウンター（Canbe
rra Packard GmbH, Frankfurt, Federal Republic of G
ermany）で、液体シンチレーション計量により測定す
る。測定された値は、標準サンプルの助けによる装置の
目盛定め後および可能な化学ルミネッセンスに対する補
正後に、dpm（１分当りの分解）として得られる。
【００５５】比較対照値を、それぞれの場合において、
Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおいて測定する。Ｎａ
−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおける吸収の間の相違は、
Ｎａ+−依存性輸送成分を与える。ＩＣ50Ｎａ+は、比較
対照と比較した、Ｎａ+−依存性輸送成分が５０％阻害
される阻害剤の濃度として示される。同じことが、ＩＣ
25およびＩＣ75のデータに対して適用される。結果は表
８２に示す通りである。
Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおいて測定する。Ｎａ
−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおける吸収の間の相違は、
Ｎａ+−依存性輸送成分を与える。ＩＣ50Ｎａ+は、比較
対照と比較した、Ｎａ+−依存性輸送成分が５０％阻害
される阻害剤の濃度として示される。同じことが、ＩＣ
25およびＩＣ75のデータに対して適用される。結果は表
８２に示す通りである。
【００５６】以下の実施例は、本発明をさらに説明する
ために示すものであって、本発明はこれらの実施例によ
り限定されるものではない。
ために示すものであって、本発明はこれらの実施例によ
り限定されるものではない。
【００５７】実施例１
【化１８】 はじめに、コール酸メチル１６.９ｇ（４０ミリモル）
を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１２０mlに導入
し、ジフェニルメチルブロマイド１１.９ｇ（４８ミリ
モル）を加えそして混合物を１００℃で４時間撹拌す
る。処理に当って、氷２５０ｇおよび硫酸２０mlを、冷
却後に加えそして混合物を酢酸エチルで抽出（３×）す
る。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次に蒸発
する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（ｎ−ヘ
プタン／酢酸エチル＝３：１）によって、“実施例１”
の生成物１１.８ｇ（２０ミリモル、５０％）を得る。 Ｃ38Ｈ52Ｏ5（５８８）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：５９５（Ｍ＋Ｌｉ+）
を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１２０mlに導入
し、ジフェニルメチルブロマイド１１.９ｇ（４８ミリ
モル）を加えそして混合物を１００℃で４時間撹拌す
る。処理に当って、氷２５０ｇおよび硫酸２０mlを、冷
却後に加えそして混合物を酢酸エチルで抽出（３×）す
る。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次に蒸発
する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（ｎ−ヘ
プタン／酢酸エチル＝３：１）によって、“実施例１”
の生成物１１.８ｇ（２０ミリモル、５０％）を得る。 Ｃ38Ｈ52Ｏ5（５８８）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：５９５（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００５８】実施例１と同様にして、表１〜４の実施例
の化合物を得る。
の化合物を得る。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】実施例３７
【化１９】 コール酸メチル３００ｇ（０.７１モル）を、１,３−ジ
アミノプロパン２.５リットルと一緒に、還流下で５時
間撹拌する。
アミノプロパン２.５リットルと一緒に、還流下で５時
間撹拌する。
【００６４】処理に当って、混合物を蒸発し、氷水２リ
ットルを加えそして混合物を１時間はげしく撹拌する。
残留物を吸引濾過しそして真空乾燥かま中で７５℃で１
日乾燥する。 収量：３０６ｇ（０.６５モル、９２％） Ｃ27Ｈ48Ｎ2Ｏ4（４６４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４７１（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３７と同様にして、表５〜８の実施例の化合物を
得る。
ットルを加えそして混合物を１時間はげしく撹拌する。
残留物を吸引濾過しそして真空乾燥かま中で７５℃で１
日乾燥する。 収量：３０６ｇ（０.６５モル、９２％） Ｃ27Ｈ48Ｎ2Ｏ4（４６４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４７１（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３７と同様にして、表５〜８の実施例の化合物を
得る。
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】
【表８】
【００６９】表５〜８の実施例と同様にして、表９〜１
２の実施例の化合物を得る。
２の実施例の化合物を得る。
【００７０】
【表９】
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】実施例１２８
【化２０】 メタンスルホニルクロライド２３.１ml（０.２９４モ
ル）を、０℃で、ピリジン５００ml中のコール酸１００
ｇ（０.２４５モル）に滴加する。混合物を、０℃で３
０分および室温で２時間撹拌する。混合物を、水３００
０ml／濃Ｈ2ＳＯ4４００mlに注加しそして酢酸エチルで
抽出（３×）する。合した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し
次に蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／シクロヘキサン／ＨＯＡｃ＝５：５：
１）によって、“実施例１２８”の化合物を定量的に得
る。製造の目的に対してさらに精製することは必要でな
い。
ル）を、０℃で、ピリジン５００ml中のコール酸１００
ｇ（０.２４５モル）に滴加する。混合物を、０℃で３
０分および室温で２時間撹拌する。混合物を、水３００
０ml／濃Ｈ2ＳＯ4４００mlに注加しそして酢酸エチルで
抽出（３×）する。合した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し
次に蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／シクロヘキサン／ＨＯＡｃ＝５：５：
１）によって、“実施例１２８”の化合物を定量的に得
る。製造の目的に対してさらに精製することは必要でな
い。
【００７５】実施例１２９
【化２１】 （ａ） “実施例１２８”の化合物１１９ｇ（０.２４
５モル）を、エチレングリコール５００ml／ピリジン１
００ml中で２時間１００℃に加熱する。混合物を、水１
５００ml／濃Ｈ2ＳＯ4 １００mlに注加しそして酢酸エ
チルで抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し次に蒸発する。
５モル）を、エチレングリコール５００ml／ピリジン１
００ml中で２時間１００℃に加熱する。混合物を、水１
５００ml／濃Ｈ2ＳＯ4 １００mlに注加しそして酢酸エ
チルで抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し次に蒸発する。
【００７６】（ｂ） エステル化に当って、残留物をメ
タノール性ＨＣｌ（塩化アセチル１００mlをメタノール
１００mlに滴加することにより製造した）１１００mlに
溶解しそして室温で一夜撹拌する。この溶液を、水２０
００ｍｌに注加しそしてエーテルで抽出（３×）する。
合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し次に乾
燥（ＭｇＳＯ4）する。溶剤を蒸発しそしてシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチルそ
れから酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１）して“実施例
１２９”の化合物３７.１ｇ（０.０８モル、３３％）を
得る。 Ｃ27Ｈ46Ｏ6（４６６）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／
ＬｉＩ）：４７３（Ｍ＋Ｌｉ+）
タノール性ＨＣｌ（塩化アセチル１００mlをメタノール
１００mlに滴加することにより製造した）１１００mlに
溶解しそして室温で一夜撹拌する。この溶液を、水２０
００ｍｌに注加しそしてエーテルで抽出（３×）する。
合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し次に乾
燥（ＭｇＳＯ4）する。溶剤を蒸発しそしてシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチルそ
れから酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１）して“実施例
１２９”の化合物３７.１ｇ（０.０８モル、３３％）を
得る。 Ｃ27Ｈ46Ｏ6（４６６）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／
ＬｉＩ）：４７３（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００７７】生成物は、１０％までの３α−異性体を含
有する。これは、場合によっては適当な誘導化により除
去することができる。
有する。これは、場合によっては適当な誘導化により除
去することができる。
【００７８】表１３の化合物は、実施例１２９と同様に
して製造される。（少量のα−異性体のほかに、主にβ
−異性体が得られる）。
して製造される。（少量のα−異性体のほかに、主にβ
−異性体が得られる）。
【００７９】
【表１３】
【００８０】実施例１３７
【化２２】 メタンスルホニルクロライド６.６ml（０.０８４モル）
を、０℃で、ピリジン１５０ml中の“実施例１２９”の
化合物３７.１ｇ（０.０８モル）に滴加する。混合物
を、０℃で１５分および室温で１時間撹拌する。反応混
合物を水５００mlに注加しそして酢酸エチルで抽出（３
×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤
を除去しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／シクロヘキサン＝３：１）して“実施例
１３７”のメシレート３７.７ｇ（０.０７モル、８７
％）を得る。 Ｃ28Ｈ48Ｏ8Ｓ（５４４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：５５１（Ｍ＋Ｌｉ+）
を、０℃で、ピリジン１５０ml中の“実施例１２９”の
化合物３７.１ｇ（０.０８モル）に滴加する。混合物
を、０℃で１５分および室温で１時間撹拌する。反応混
合物を水５００mlに注加しそして酢酸エチルで抽出（３
×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶剤
を除去しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／シクロヘキサン＝３：１）して“実施例
１３７”のメシレート３７.７ｇ（０.０７モル、８７
％）を得る。 Ｃ28Ｈ48Ｏ8Ｓ（５４４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：５５１（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００８１】実施例１３８
【化２３】 “実施例１３７”のメシレート３７.７ｇ（０.０７モ
ル）を、乾燥ＤＭＦ １５０ml中において、ナトリウム
アジド４.９５ｇ（０.０７６モル）と一緒に７０℃で２
時間撹拌する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチ
ルで抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し次に蒸発する。残留物を、２回、トルエンにとり
そしてトルエンを回転蒸発器上で再び除去する。収量：
“実施例１３８”の化合物３４.５ｇ（定量的）。この
アジドは、さらに精製することなしに、直接の工程に使
用する。
ル）を、乾燥ＤＭＦ １５０ml中において、ナトリウム
アジド４.９５ｇ（０.０７６モル）と一緒に７０℃で２
時間撹拌する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチ
ルで抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し次に蒸発する。残留物を、２回、トルエンにとり
そしてトルエンを回転蒸発器上で再び除去する。収量：
“実施例１３８”の化合物３４.５ｇ（定量的）。この
アジドは、さらに精製することなしに、直接の工程に使
用する。
【００８２】実施例１３９
【化２４】 “実施例１３８”の化合物３１.１ｇ（０.０６３モル）
を、酢酸エチル５００ml中において、Ｐｄ／Ｃ（１０
％）２０ｇを使用して室温および常圧で水素添加する。
触媒を濾去しそして濾液を蒸発する。シリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理（酢酸エチル／メタノール／ＮＥ
ｔ3＝５：１：１）によって、“実施例１３９”のアミ
ン２１.０ｇ（０.０４５モル、７１％）を得る。 Ｃ27Ｈ47ＮＯ5（４６５）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：４７２（Ｍ＋Ｌｉ+）
を、酢酸エチル５００ml中において、Ｐｄ／Ｃ（１０
％）２０ｇを使用して室温および常圧で水素添加する。
触媒を濾去しそして濾液を蒸発する。シリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理（酢酸エチル／メタノール／ＮＥ
ｔ3＝５：１：１）によって、“実施例１３９”のアミ
ン２１.０ｇ（０.０４５モル、７１％）を得る。 Ｃ27Ｈ47ＮＯ5（４６５）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：４７２（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００８３】表１４の化合物は、実施例１３７〜１３９
と同様にして製造される。
と同様にして製造される。
【００８４】
【表１４】
【００８５】コール酸と同様に、他の胆汁酸を実施例１
２８〜１４６にしたがって反応させて表１５〜１７に相
当する化合物を得る。
２８〜１４６にしたがって反応させて表１５〜１７に相
当する化合物を得る。
【００８６】（ａ） デオキシコール酸から出発
【表１５】
【００８７】（ｂ） ケノデオキシコール酸から出発
【表１６】
【００８８】（ｃ） リトコール酸から出発
【表１７】
【００８９】実施例１６５
【化２５】
【００９０】実施例１２４（Ｘ：ｑ＝２およびｎ＝２） “実施例１３９”の化合物２.０ｇ（４.３ミリモル）
を、ＴＨＦ ２５ml／トリエチルアミン５ml中におい
て、コハク酸無水物４３０mg（４.３ミリモル）と一緒
に、室温で３０分撹拌する。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ
中に注加しそして酢酸エチルで抽出（３×）する。合し
た有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶剤を除去し
て“実施例１６５”の化合物２.４ｇ（４.２ミリモル、
９８％）を得る。 Ｃ31Ｈ51ＮＯ8（５６５）：ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：５７８（Ｍ＋２Ｌｉ+−Ｈ）
を、ＴＨＦ ２５ml／トリエチルアミン５ml中におい
て、コハク酸無水物４３０mg（４.３ミリモル）と一緒
に、室温で３０分撹拌する。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ
中に注加しそして酢酸エチルで抽出（３×）する。合し
た有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶剤を除去し
て“実施例１６５”の化合物２.４ｇ（４.２ミリモル、
９８％）を得る。 Ｃ31Ｈ51ＮＯ8（５６５）：ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＩ）：５７８（Ｍ＋２Ｌｉ+−Ｈ）
【００９１】基Ｘにおいてｑ＝０、１、３および５であ
りそしてｎ＝３〜１８である化合物もまた製造される。
りそしてｎ＝３〜１８である化合物もまた製造される。
【００９２】実施例１６６
【化２６】 コール酸メチル４２.２ｇ（０.１モル）、Ｎ−エチルジ
イソプロピルアミン３００ml（１.８モル）および臭化
アリル１０ml（０.１２モル）を、８時間加熱還流す
る。反応時間のそれぞれの時間後（ＴＬＣ検査、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、さらに臭化アリル５
mlをそれぞれの場合に加える。反応混合物を濃Ｈ2ＳＯ4
４００ml／水２０００mlに注加しそして酢酸エチルで
抽出（３×）する。合した有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、水
および飽和ＮａＨＣＯ3溶液でそれぞれ１回洗浄する。
乾燥（ＭｇＳＯ4）および溶剤の除去およびシリカゲル
上の残留物のクロマトグラフィー処理（ｎ−ヘプタン／
酢酸エチル＝４：１→３：１→２：１）により、“実施
例１６６”の生成物２１.９１ｇ（０.０４７モル、４７
％）を得る。 Ｃ28Ｈ46Ｏ5（４６２）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ−
ＬｉＣｌ）：４６９（Ｍ＋Ｌｉ+）
イソプロピルアミン３００ml（１.８モル）および臭化
アリル１０ml（０.１２モル）を、８時間加熱還流す
る。反応時間のそれぞれの時間後（ＴＬＣ検査、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、さらに臭化アリル５
mlをそれぞれの場合に加える。反応混合物を濃Ｈ2ＳＯ4
４００ml／水２０００mlに注加しそして酢酸エチルで
抽出（３×）する。合した有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、水
および飽和ＮａＨＣＯ3溶液でそれぞれ１回洗浄する。
乾燥（ＭｇＳＯ4）および溶剤の除去およびシリカゲル
上の残留物のクロマトグラフィー処理（ｎ−ヘプタン／
酢酸エチル＝４：１→３：１→２：１）により、“実施
例１６６”の生成物２１.９１ｇ（０.０４７モル、４７
％）を得る。 Ｃ28Ｈ46Ｏ5（４６２）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ−
ＬｉＣｌ）：４６９（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００９３】実施例１６７
【化２７】
【００９４】（１） テキシルボランの製造 １モル２,３−ジメチルブテン溶液（ＴＨＦ）８５ml
を、０℃で、アルゴン雰囲気下で、１モルＢＨ3・ＴＨ
Ｆ溶液（ＴＨＦ）８５mlに滴加する。混合物を０℃で撹
拌する。
を、０℃で、アルゴン雰囲気下で、１モルＢＨ3・ＴＨ
Ｆ溶液（ＴＨＦ）８５mlに滴加する。混合物を０℃で撹
拌する。
【００９５】（２） ハイドロボレーション ＴＨＦ ２５mlの実施例１６６のオレフィン８.６ｇ（１
８.５９ミリモル）を、０℃で、（１）により製造した
溶液に滴加する。０℃で３時間後に、混合物を室温にす
る（ＴＬＣ検査）。室温で６時間後に、新らしく製造し
たテキシルボラン溶液（ＴＨＦ）を滴加する。混合物を
再び室温で撹拌する。出発物質がもはや検出されなくな
った後に、反応混合物を、注意深く、はげしく撹拌しな
がら、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム水溶液（ポ
ラン１当量当りＮａＯＨ １当量）に移す。次に、３０
％過酸化水素溶液（ボラン１当量当り２当量）を、氷冷
しながら滴加する。０℃で２０分後に、混合物を３０分
５０℃に加温する。飽和塩化ナトリウム溶液を、より良
好な相分離のために加える。水性相を酢酸エチルで抽出
（２×）しそして合した有機相を飽和酸性亜硫酸ナトリ
ウム溶液（２×）でそしてそれから塩化ナトリウム溶液
（１×）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を除去
しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸
エチル→酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０：１）して、“実
施例１６７”の化合物５.０ｇ（１０.４ミリモル、５６
％）を得る。
８.５９ミリモル）を、０℃で、（１）により製造した
溶液に滴加する。０℃で３時間後に、混合物を室温にす
る（ＴＬＣ検査）。室温で６時間後に、新らしく製造し
たテキシルボラン溶液（ＴＨＦ）を滴加する。混合物を
再び室温で撹拌する。出発物質がもはや検出されなくな
った後に、反応混合物を、注意深く、はげしく撹拌しな
がら、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム水溶液（ポ
ラン１当量当りＮａＯＨ １当量）に移す。次に、３０
％過酸化水素溶液（ボラン１当量当り２当量）を、氷冷
しながら滴加する。０℃で２０分後に、混合物を３０分
５０℃に加温する。飽和塩化ナトリウム溶液を、より良
好な相分離のために加える。水性相を酢酸エチルで抽出
（２×）しそして合した有機相を飽和酸性亜硫酸ナトリ
ウム溶液（２×）でそしてそれから塩化ナトリウム溶液
（１×）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶剤を除去
しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸
エチル→酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０：１）して、“実
施例１６７”の化合物５.０ｇ（１０.４ミリモル、５６
％）を得る。
【００９６】Ｒf（酢酸エチル）：０.１８ Ｃ28Ｈ48Ｏ6（４８０）；ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／
ＬｉＣｌ）：４８７（Ｍ＋Ｌｉ+）
ＬｉＣｌ）：４８７（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００９７】さらに、第２アルコール１.０ｇが得られ
る。 Ｒf（酢酸エチル）：０.２７
る。 Ｒf（酢酸エチル）：０.２７
【００９８】実施例１６８ 実施例１３７〜１４６と同様にして、実施例１６７の化
合物から“実施例１６８”の化合物が得られる。
合物から“実施例１６８”の化合物が得られる。
【００９９】
【化２８】 （Ｃ３に対してα−配置を有するＸ−Ｇ） Ｃ28Ｈ49ＮＯ5（４７９）；ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４８６（Ｍ＋Ｌｉ+）
／ＬｉＣｌ）：４８６（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１００】次に、実施例１６８の化合物を、実施例１
６５により、そのジカルボン酸モノアミドに変換する。
６５により、そのジカルボン酸モノアミドに変換する。
【０１０１】最終化合物 実施例１６９ 工程（ａ）
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】はじめに、テトラヒドロフラン２０mlおよ
びトリエチルアミン５mlに溶解した“実施例１６５”の
化合物５６５mg（１ミリモル）を導入しそしてクロロギ
酸エチル９６μｌ（１ミリモル）を０℃で注入する。混
合物を、０℃で１５分撹拌し、それから“実施例３９”
の化合物６３０mg（１ミリモル）を固体として加える。
混合物を室温で５時間撹拌する。
びトリエチルアミン５mlに溶解した“実施例１６５”の
化合物５６５mg（１ミリモル）を導入しそしてクロロギ
酸エチル９６μｌ（１ミリモル）を０℃で注入する。混
合物を、０℃で１５分撹拌し、それから“実施例３９”
の化合物６３０mg（１ミリモル）を固体として加える。
混合物を室温で５時間撹拌する。
【０１０４】反応溶液を、１モル塩酸１０mlとともに１
０分はげしく撹拌し、それから酢酸エチルで抽出（３
×）する。合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
０分はげしく撹拌し、それから酢酸エチルで抽出（３
×）する。合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
【０１０５】溶剤を蒸発しそしてシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／エタノール
＝３：１）して、“実施例１６９”の生成物７６５mg
（０.６５ミリモル、６５％）を得る。 Ｃ71Ｈ107Ｎ3Ｏ11（１１７７）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ−ＬｉＣｌ）：１１８４（Ｍ＋Ｌｉ+）
シュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／エタノール
＝３：１）して、“実施例１６９”の生成物７６５mg
（０.６５ミリモル、６５％）を得る。 Ｃ71Ｈ107Ｎ3Ｏ11（１１７７）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ−ＬｉＣｌ）：１１８４（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１０６】実施例１７０ 工程（ｂ） アルカリ性加水分解
【化３０】
【０１０７】“実施例１６９”の化合物７０７mg（０.
６ミリモル）を、エタノール１０mlおよび１モル水酸化
ナトリウム溶液５mlとともに、室温で１.５時間撹拌
し、次に燐酸二水素ナトリウム１０ｇとともに１０分は
げしくうづまき撹拌し次に酢酸エチル／エタノール＝
３：１で抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）する。溶剤を蒸発し、ｎ−ヘプタンとともにす
りつぶしそして次に吸引濾過して、“実施例１７０”の
化合物６６５mg（０.５７ミリモル、９５％）を得る。 Ｃ70Ｈ105Ｎ3Ｏ11（１１６３）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：１１７０（Ｍ＋Ｌｉ+）
６ミリモル）を、エタノール１０mlおよび１モル水酸化
ナトリウム溶液５mlとともに、室温で１.５時間撹拌
し、次に燐酸二水素ナトリウム１０ｇとともに１０分は
げしくうづまき撹拌し次に酢酸エチル／エタノール＝
３：１で抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）する。溶剤を蒸発し、ｎ−ヘプタンとともにす
りつぶしそして次に吸引濾過して、“実施例１７０”の
化合物６６５mg（０.５７ミリモル、９５％）を得る。 Ｃ70Ｈ105Ｎ3Ｏ11（１１６３）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：１１７０（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１０８】実施例１６９および１７０と同様にして表
１８の化合物が得られる。
１８の化合物が得られる。
【０１０９】
【表１８】
【０１１０】実施例１５１から出発して、実施例１６９
および１７０と同様にして、表１９の化合物が得られ
る。
および１７０と同様にして、表１９の化合物が得られ
る。
【０１１１】
【表１９】
【０１１２】実施例１１６から出発して、実施例１６９
および１７０と同様にして、表２０の化合物が得られ
る。
および１７０と同様にして、表２０の化合物が得られ
る。
【０１１３】
【表２０】
【０１１４】実施例１６３から出発して実施例１６９お
よび１７０と同様にして、表２１の化合物が得られる。
よび１７０と同様にして、表２１の化合物が得られる。
【０１１５】
【表２１】
【０１１６】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２２の化合物が得られる。
表２２の化合物が得られる。
【０１１７】
【表２２】
【０１１８】実施例１６９および１７０と同様にして表
２３の化合物が得られる。
２３の化合物が得られる。
【０１１９】
【表２３】
【０１２０】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２４の化合物が得られる。
表２４の化合物が得られる。
【０１２１】
【表２４】
【０１２２】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２５の化合物が得られる。
表２５の化合物が得られる。
【０１２３】
【表２５】
【０１２４】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２６の化合物が得られる。
表２６の化合物が得られる。
【０１２５】
【表２６】
【０１２６】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２７の化合物が得られる。
表２７の化合物が得られる。
【０１２７】
【表２７】
【０１２８】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２８の化合物が得られる。
表２８の化合物が得られる。
【０１２９】
【表２８】
【０１３０】実施例１６９および１７０と同様にして、
表２９の化合物が得られる。
表２９の化合物が得られる。
【０１３１】
【表２９】
【０１３２】実施例１６９および１７０と同様にして、
表３０の化合物が得られる。
表３０の化合物が得られる。
【０１３３】
【表３０】
【０１３４】実施例１６９および１７０と同様にして、
表３１の化合物が得られる。
表３１の化合物が得られる。
【０１３５】
【表３１】
【０１３６】実施例１６９および１７０と同様にして、
表３２の化合物が得られる。
表３２の化合物が得られる。
【０１３７】
【表３２】
【０１３８】実施例１６９および１７０と同様にして、
表３３の化合物が得られる。
表３３の化合物が得られる。
【０１３９】
【表３３】
【０１４０】実施例３３０
【化３１】 “実施例１”の化合物１０ｇ（１７ミリモル）を、エタ
ノール１０mlに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液５
０mlを加えそして混合物を室温で２時間撹拌し、それか
ら燐酸二水素ナトリウム１００ｇとともに１５分はげし
く撹拌しそして酢酸エチル／エタノール＝５：１で抽出
（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）す
る。
ノール１０mlに溶解し、１モル水酸化ナトリウム溶液５
０mlを加えそして混合物を室温で２時間撹拌し、それか
ら燐酸二水素ナトリウム１００ｇとともに１５分はげし
く撹拌しそして酢酸エチル／エタノール＝５：１で抽出
（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）す
る。
【０１４１】溶剤を蒸発し、ジイソプロピルエーテルと
ともにすりつぶしそして吸引濾過して“実施例３３０”
の化合物９.０８ｇ（１５.８ミリモル、９３％）を得
る。 Ｃ37Ｈ50Ｏ5（５７４）、ＭＳ（ＦＡＢ、２−ＮＢＡ／
ＬｉＬｌ）：５８１（Ｍ＋Ｌｉ+）
ともにすりつぶしそして吸引濾過して“実施例３３０”
の化合物９.０８ｇ（１５.８ミリモル、９３％）を得
る。 Ｃ37Ｈ50Ｏ5（５７４）、ＭＳ（ＦＡＢ、２−ＮＢＡ／
ＬｉＬｌ）：５８１（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１４２】実施例３３０と同様にして、表３４〜４１
の実施例の化合物を得る。
の実施例の化合物を得る。
【０１４３】
【表３４】
【０１４４】
【表３５】
【０１４５】
【表３６】
【０１４６】
【表３７】
【０１４７】
【表３８】
【０１４８】
【表３９】
【０１４９】
【表４０】
【０１５０】
【表４１】
【０１５１】実施例３６６ 工程（ａ）
【０１５２】
【化３２】
【０１５３】はじめに、テトラヒドロフラン２０mlおよ
びトリエチルアミン５mlに溶解した“実施例３３０”の
化合物５７４mg（１ミリモル）を、導入しそしてクロロ
ギ酸エチル１０８μｌ（１.１ミリモル）を０℃で注入
する。混合物を０℃で１５分撹拌し、それから“実施例
１３９”の化合物４６５mg（１ミリモル）を固体として
加える。混合物を、室温で４時間撹拌する。
びトリエチルアミン５mlに溶解した“実施例３３０”の
化合物５７４mg（１ミリモル）を、導入しそしてクロロ
ギ酸エチル１０８μｌ（１.１ミリモル）を０℃で注入
する。混合物を０℃で１５分撹拌し、それから“実施例
１３９”の化合物４６５mg（１ミリモル）を固体として
加える。混合物を、室温で４時間撹拌する。
【０１５４】反応溶液を１モル塩酸１０mlとともに１０
分はげしく撹拌しそれから酢酸エチルで抽出（３×）す
る。合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し
そして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
分はげしく撹拌しそれから酢酸エチルで抽出（３×）す
る。合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し
そして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
【０１５５】溶剤を蒸発しそしてシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／エタノール
＝９：１）して“実施例３６６”の化合物７５５mg
（０.７４ミリモル、７４％）を得る。
シュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／エタノール
＝９：１）して“実施例３６６”の化合物７５５mg
（０.７４ミリモル、７４％）を得る。
【０１５６】Ｃ64Ｈ95ＮＯ9（１０２１）、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０２８（Ｍ＋Ｌｉ+）
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０２８（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１５７】工程（ｂ）アルカリ性加水分解 実施例３６７
【化３３】
【０１５８】“実施例３６６”の化合物７１５mg（０.
７ミリモル）を、エタノール１０mlおよび１モル水酸化
ナトリウム溶液５mlとともに、室温で１.５時間撹拌
し、次に燐酸二水素ナトリウム１０ｇとともに、１０分
はげしくうずまき撹拌し次に酢酸エチル／エタノール＝
３：１で抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）する。
７ミリモル）を、エタノール１０mlおよび１モル水酸化
ナトリウム溶液５mlとともに、室温で１.５時間撹拌
し、次に燐酸二水素ナトリウム１０ｇとともに、１０分
はげしくうずまき撹拌し次に酢酸エチル／エタノール＝
３：１で抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）する。
【０１５９】溶剤を蒸発し、ジイソプロピルエーテルと
ともにすりつぶしそして吸引濾過して“実施例３６７”
の化合物６７０mg（０.６７ミリモル、９５％）を得
る。
ともにすりつぶしそして吸引濾過して“実施例３６７”
の化合物６７０mg（０.６７ミリモル、９５％）を得
る。
【０１６０】Ｃ63Ｈ93ＮＯ9（１００７）、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０１４（Ｍ＋Ｌｉ+）
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０１４（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１６１】実施例３２５および３２６と同様にして、
表３６、３７の化合物が得られる。
表３６、３７の化合物が得られる。
【０１６２】実施例３６８
【化３４】
【０１６３】“実施例３６９”の化合物１０２４mg
（１.１ミリモル）を、エタノール５mlに溶解し、パラ
ジウム付炭素（１０％）２００mgを加えそして混合物
を、室温で、水素雰囲気下で１時間振盪する。
（１.１ミリモル）を、エタノール５mlに溶解し、パラ
ジウム付炭素（１０％）２００mgを加えそして混合物
を、室温で、水素雰囲気下で１時間振盪する。
【０１６４】処理に当って、触媒を濾去しそして濾液を
蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（酢
酸エチル／エタノール＝１：１）により、“実施例３６
８”の化合物７８０mg（０.９２ミリモル、８４％）を
得る。
蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（酢
酸エチル／エタノール＝１：１）により、“実施例３６
８”の化合物７８０mg（０.９２ミリモル、８４％）を
得る。
【０１６５】Ｃ50Ｈ83ＮＯ9（８４１）、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：８４８（Ｍ＋Ｌｉ+）
Ｂ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：８４８（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０１６６】実施例３６６および３６７と同様にして、
表４２、４３の化合物が得られる。
表４２、４３の化合物が得られる。
【０１６７】
【表４２】
【０１６８】
【表４３】
【０１６９】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表４４、４５の化合物が得られる。
にして、表４４、４５の化合物が得られる。
【０１７０】
【表４４】
【０１７１】
【表４５】
【０１７２】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表４６、４７の化合物が得られる。
にして、表４６、４７の化合物が得られる。
【０１７３】
【表４６】
【０１７４】
【表４７】
【０１７５】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表４８、４９の化合物を得る。
にして、表４８、４９の化合物を得る。
【０１７６】
【表４８】
【０１７７】
【表４９】
【０１７８】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表５０、５１の化合物を得る。
にして、表５０、５１の化合物を得る。
【０１７９】
【表５０】
【０１８０】
【表５１】
【０１８１】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表５２、５３の化合物を得る。
にして、表５２、５３の化合物を得る。
【０１８２】
【表５２】
【０１８３】
【表５３】
【０１８４】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表５４、５５の化合物を得る。
にして、表５４、５５の化合物を得る。
【０１８５】
【表５４】
【０１８６】
【表５５】
【０１８７】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表５６、５７の化合物を得る。
にして、表５６、５７の化合物を得る。
【０１８８】
【表５６】
【０１８９】
【表５７】
【０１９０】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表５８、５９の化合物を得る。
にして、表５８、５９の化合物を得る。
【０１９１】
【表５８】
【０１９２】
【表５９】
【０１９３】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表６０、６１の化合物を得る。
にして、表６０、６１の化合物を得る。
【０１９４】
【表６０】
【０１９５】
【表６１】
【０１９６】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表６２、６３の化合物を得る。
にして、表６２、６３の化合物を得る。
【０１９７】
【表６２】
【０１９８】
【表６３】
【０１９９】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表６４、６５の化合物を得る。
にして、表６４、６５の化合物を得る。
【０２００】
【表６４】
【０２０１】
【表６５】
【０２０２】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表６６、６７の化合物を得る。
にして、表６６、６７の化合物を得る。
【０２０３】
【表６６】
【０２０４】
【表６７】
【０２０５】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表６８、６９の化合物を得る。
にして、表６８、６９の化合物を得る。
【０２０６】
【表６８】
【０２０７】
【表６９】
【０２０８】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表７０、７１の化合物を得る。
にして、表７０、７１の化合物を得る。
【０２０９】
【表７０】
【０２１０】
【表７１】
【０２１１】実施例３６６、３６７および３６８と同様
にして、表７２、７３の化合物を得る。
にして、表７２、７３の化合物を得る。
【０２１２】
【表７２】
【０２１３】
【表７３】
【０２１４】実施例５２７
【化３５】
【０２１５】はじめに、“実施例１７０”の化合物１１
６mg（０.１ミリモル）を、テトラヒドロフラン５mlに
導入し、トリエチルアミン２８.２μｌ（０.２ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル１４.５μｌ（０.１５ミリモル）を注入し、混合物を
室温で１５分撹拌し、それから０.１モル水酸化ナトリ
ウム溶液３mlに溶解したタウリン４４mg（０.３５ミリ
モル）を滴加しそして混合物を室温で１時間撹拌し、燐
酸二水素ナトリウム１０ｇとともに１０分うずまき撹拌
しそして次に酢酸エチル／エタノール ４：１で抽出
（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し次
に蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／エタノール＝３：２）により、“実施例
５２７”の化合物７６mg（０.０６ミリモル、６０％）
を得る。 Ｃ72Ｈ110Ｎ4ＳＯ13（１２７０）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−
ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１２７７（Ｍ＋Ｌｉ+）
６mg（０.１ミリモル）を、テトラヒドロフラン５mlに
導入し、トリエチルアミン２８.２μｌ（０.２ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル１４.５μｌ（０.１５ミリモル）を注入し、混合物を
室温で１５分撹拌し、それから０.１モル水酸化ナトリ
ウム溶液３mlに溶解したタウリン４４mg（０.３５ミリ
モル）を滴加しそして混合物を室温で１時間撹拌し、燐
酸二水素ナトリウム１０ｇとともに１０分うずまき撹拌
しそして次に酢酸エチル／エタノール ４：１で抽出
（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し次
に蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／エタノール＝３：２）により、“実施例
５２７”の化合物７６mg（０.０６ミリモル、６０％）
を得る。 Ｃ72Ｈ110Ｎ4ＳＯ13（１２７０）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−
ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１２７７（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０２１６】表１８〜３３の実施例の化合物を、実施例
５２７と同様にしてタウリンを抱合体に変換する。
５２７と同様にしてタウリンを抱合体に変換する。
【０２１７】実施例５２８
【化３６】
【０２１８】はじめに、“実施例１７０”の化合物１１
６mg（０.１ミリモル）を、テトラヒドロフラン５mlに
導入し、トリエチルアミン２８.２μｌ（０.２ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル１４.５μｌ（０.１５ミリモル）を注入し、混合物を
室温で１５分撹拌し、そして次に０.１モル水酸化ナト
リウム溶液３mlに溶解したグリシン２６.５mg（０.３５
ミリモル）を滴加する。それから、混合物を室温で１時
間撹拌し、燐酸二水素ナトリウム１０ｇとともに１０分
うずまき撹拌しそして酢酸エチル／エタノール（４：
１）で抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し次に蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー処理（酢酸エチル／エタノール＝３：２）によっ
て、“実施例５２８”の化合物７４mg（０.０６０６ミ
リモル、６０.６％）を得る。
６mg（０.１ミリモル）を、テトラヒドロフラン５mlに
導入し、トリエチルアミン２８.２μｌ（０.２ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル１４.５μｌ（０.１５ミリモル）を注入し、混合物を
室温で１５分撹拌し、そして次に０.１モル水酸化ナト
リウム溶液３mlに溶解したグリシン２６.５mg（０.３５
ミリモル）を滴加する。それから、混合物を室温で１時
間撹拌し、燐酸二水素ナトリウム１０ｇとともに１０分
うずまき撹拌しそして酢酸エチル／エタノール（４：
１）で抽出（３×）する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し次に蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー処理（酢酸エチル／エタノール＝３：２）によっ
て、“実施例５２８”の化合物７４mg（０.０６０６ミ
リモル、６０.６％）を得る。
【０２１９】Ｃ72Ｈ108Ｎ4Ｏ12（１２２０）、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１２２７（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）
ＡＢ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１２２７（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）
【０２２０】表１８〜３３の実施例の化合物を、実施例
５２８と同様にしてグリシン抱合体に変換する。
５２８と同様にしてグリシン抱合体に変換する。
【０２２１】実施例５２９
【化３７】
【０２２２】はじめに、“実施例３６７”の化合物２０
２mg（０.２ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml
に導入し、トリエチルアミン５６.５μｌ（０.４ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル２９μｌ（０.３ミリモル）を注入し、混合物を室温
で１５分撹拌しそして次に０.１モル水酸化ナトリウム
溶液６mlに溶解したタウリン８８mg（０.７ミリモル）
を滴加する。混合物を室温で１時間撹拌し、燐酸二水素
ナトリウム２０ｇとともに１０分うずまき撹拌しそして
酢酸エチル／エタノール ４：１で抽出（３×）する。
合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発する。
シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／
エタノール＝３：２）によって、“実施例５２９”の化
合物１９４mg（０.１７ミリモル、８７％）を得る。 Ｃ65Ｈ98Ｎ2Ｏ11Ｓ（１１１４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−
ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１１２１（Ｍ＋Ｌｉ+）
２mg（０.２ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml
に導入し、トリエチルアミン５６.５μｌ（０.４ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル２９μｌ（０.３ミリモル）を注入し、混合物を室温
で１５分撹拌しそして次に０.１モル水酸化ナトリウム
溶液６mlに溶解したタウリン８８mg（０.７ミリモル）
を滴加する。混合物を室温で１時間撹拌し、燐酸二水素
ナトリウム２０ｇとともに１０分うずまき撹拌しそして
酢酸エチル／エタノール ４：１で抽出（３×）する。
合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発する。
シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／
エタノール＝３：２）によって、“実施例５２９”の化
合物１９４mg（０.１７ミリモル、８７％）を得る。 Ｃ65Ｈ98Ｎ2Ｏ11Ｓ（１１１４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−
ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：１１２１（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０２２３】表４２〜７３の実施例の化合物を、実施例
５２９と同様にしてタウリン抱合体に変換する。
５２９と同様にしてタウリン抱合体に変換する。
【０２２４】実施例５３０
【化３８】
【０２２５】はじめに、“実施例３６７”の化合物２０
２mg（０.２ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml
に導入し、トリエチルアミン５６.５μｌ（０.４ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル２９μｌ（０.３ミリモル）を注入し、混合物を室温
で１５分撹拌しそして次に０.１モル水酸化ナトリウム
溶液に溶解したグリシン５３mg（０.７ミリモル）を滴
加する。混合物を室温で１時間撹拌し、燐酸二水素ナト
リウム２０ｇとともに１０分うずまき撹拌しそして酢酸
エチル／エタノール ４：１で抽出（３×）する。合し
た有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発する。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／エタ
ノール＝３：２）によって、“実施例５３０”の化合物
１８１mg（０.１７ミリモル、８５％）を得る。 Ｃ65Ｈ96Ｎ2Ｏ10（１０６４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０７１（Ｍ＋Ｌｉ+）
２mg（０.２ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ml
に導入し、トリエチルアミン５６.５μｌ（０.４ミリモ
ル）を注入し、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチ
ル２９μｌ（０.３ミリモル）を注入し、混合物を室温
で１５分撹拌しそして次に０.１モル水酸化ナトリウム
溶液に溶解したグリシン５３mg（０.７ミリモル）を滴
加する。混合物を室温で１時間撹拌し、燐酸二水素ナト
リウム２０ｇとともに１０分うずまき撹拌しそして酢酸
エチル／エタノール ４：１で抽出（３×）する。合し
た有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発する。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／エタ
ノール＝３：２）によって、“実施例５３０”の化合物
１８１mg（０.１７ミリモル、８５％）を得る。 Ｃ65Ｈ96Ｎ2Ｏ10（１０６４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０７１（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０２２６】表４２〜７３の実施例の化合物を、実施例
５３０と同様にして、グリシン抱合体に変換する。
５３０と同様にして、グリシン抱合体に変換する。
【０２２７】実施例５３１
【化３９】
【０２２８】はじめに、テトラヒドロフラン２０mlおよ
びトリエチルアミン５mlに溶解した“実施例１６５”の
化合物５６５mg（１ミリモル）を導入しそしてクロロギ
酸エチル９６μｌ（１ミリモル）を０℃で注入する。混
合物を０℃で１５分撹拌し、次にテトラヒドロフラン１
０mlに溶解した“実施例１３９”の化合物４６５mg（１
ミリモル）を滴加する。混合物を室温で１.５時間撹拌
する。反応溶液を１モル塩酸に注加し、次に酢酸エチル
で抽出（３×）する。合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄し次に乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
びトリエチルアミン５mlに溶解した“実施例１６５”の
化合物５６５mg（１ミリモル）を導入しそしてクロロギ
酸エチル９６μｌ（１ミリモル）を０℃で注入する。混
合物を０℃で１５分撹拌し、次にテトラヒドロフラン１
０mlに溶解した“実施例１３９”の化合物４６５mg（１
ミリモル）を滴加する。混合物を室温で１.５時間撹拌
する。反応溶液を１モル塩酸に注加し、次に酢酸エチル
で抽出（３×）する。合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄し次に乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
【０２２９】溶剤を蒸発し次にシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／メタノール＝
５：１）して、“実施例５３１”の化合物６０８mg
（０.６０１ミリモル、６０.１％）を得る。 Ｃ58Ｈ96Ｎ2Ｏ12（１０１２）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０１９（Ｍ＋Ｌｉ+）
ュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／メタノール＝
５：１）して、“実施例５３１”の化合物６０８mg
（０.６０１ミリモル、６０.１％）を得る。 Ｃ58Ｈ96Ｎ2Ｏ12（１０１２）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：１０１９（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０２３０】実施例５３２ 工程（ｂ）
【化４０】
【０２３１】“実施例５３１”の化合物３００mg（０.
２９６ミリモル）を、エタノール１０mlに溶解しそして
１モル水酸化ナトリウム溶液３mlを加えそして混合物を
室温で２４時間撹拌し次に燐酸二水素ナトリウム６ｇと
ともに１５分はげしくうずまき撹拌しそして次に酢酸エ
チル／エタノール＝４：１で抽出（３×）する。合した
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
２９６ミリモル）を、エタノール１０mlに溶解しそして
１モル水酸化ナトリウム溶液３mlを加えそして混合物を
室温で２４時間撹拌し次に燐酸二水素ナトリウム６ｇと
ともに１５分はげしくうずまき撹拌しそして次に酢酸エ
チル／エタノール＝４：１で抽出（３×）する。合した
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）する。
【０２３２】溶剤を蒸発し、ジイソプロピルエーテルと
ともにすりつぶしそして吸引濾過して、“実施例５３
２”の化合物２６８mg(０.２７２ミリモル、９２％)を
得る。 Ｃ56Ｈ92Ｎ2Ｏ12（９８４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９９１（Ｍ＋Ｌｉ+）
ともにすりつぶしそして吸引濾過して、“実施例５３
２”の化合物２６８mg(０.２７２ミリモル、９２％)を
得る。 Ｃ56Ｈ92Ｎ2Ｏ12（９８４）、ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９９１（Ｍ＋Ｌｉ+）
【０２３３】実施例５３１および５３２と同様にして、
表７４の実施例の化合物を得る。
表７４の実施例の化合物を得る。
【０２３４】
【表７４】
【０２３５】実施例５３１および５３２と同様にして、
表７５の実施例の化合物を得る。
表７５の実施例の化合物を得る。
【０２３６】
【表７５】
【０２３７】実施例５３１および５３２と同様にして、
表７６の実施例の化合物を得る。
表７６の実施例の化合物を得る。
【０２３８】
【表７６】
【０２３９】実施例５３１および５３２と同様にして、
表７７の実施例の化合物を得る。
表７７の実施例の化合物を得る。
【０２４０】
【表７７】
【０２４１】さらに、基Ｘの変化に際して、次の化合物
を製造する（Ｌ＝Ｈ）。
を製造する（Ｌ＝Ｈ）。
【０２４２】
【表７８】
【０２４３】
【表７９】
【０２４４】
【表８０】
【０２４５】表８１は、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3がさらに変
化された表７８〜８０の化合物を示す。
化された表７８〜８０の化合物を示す。
【０２４６】
【表８１】
【０２４７】表８２は、若干の二量体担汁酸のＩＣ50お
よびＩＣ50Ｎａ値を示す。
よびＩＣ50Ｎａ値を示す。
【０２４８】
【表８２】
【０２４９】実施例 ５６５
【化４１】 デオキシコール酸メチル５０ｇ（１２３ミリモル）をピ
リジン３００mlに溶解しそして５℃に冷却する。メタン
スルホニルクロライド１５ml（１９３ミリモル）を、撹
拌しながら、滴加しそして次に混合物を室温で１２時間
撹拌する。それを水に注加しそして酢酸エチルで抽出す
る。乾燥および有機相の濃縮後に、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理（酢酸エチル）する。“実
施例５６５”の化合物２９.５ｇ（４９％）が得られ
る。 Ｃ26Ｈ44Ｏ6Ｓ（４８４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４９１(Ｍ＋Ｌｉ+)。
リジン３００mlに溶解しそして５℃に冷却する。メタン
スルホニルクロライド１５ml（１９３ミリモル）を、撹
拌しながら、滴加しそして次に混合物を室温で１２時間
撹拌する。それを水に注加しそして酢酸エチルで抽出す
る。乾燥および有機相の濃縮後に、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理（酢酸エチル）する。“実
施例５６５”の化合物２９.５ｇ（４９％）が得られ
る。 Ｃ26Ｈ44Ｏ6Ｓ（４８４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４９１(Ｍ＋Ｌｉ+)。
【０２５０】実施例 ５６６
【化４２】 実施例５６５の化合物２８.０ｇ（５７.８ミリモル）
を、ナトリウムアジド７.５ｇ（１１５ミリモル）の存
在下においてＤＭＦ ３５０ml中で１３０℃で１.５時間
撹拌する。混合物を水に注加しそして酢酸エチルで抽出
する。乾燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル
を通し濾過（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）す
る。“実施例５６６”の化合物１８.５ｇ（７４％）が
得られる。 Ｃ25Ｈ41Ｎ3Ｏ3（４３１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４３８（Ｍ＋Ｌｉ+）。
を、ナトリウムアジド７.５ｇ（１１５ミリモル）の存
在下においてＤＭＦ ３５０ml中で１３０℃で１.５時間
撹拌する。混合物を水に注加しそして酢酸エチルで抽出
する。乾燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル
を通し濾過（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）す
る。“実施例５６６”の化合物１８.５ｇ（７４％）が
得られる。 Ｃ25Ｈ41Ｎ3Ｏ3（４３１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４３８（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２５１】実施例 ５６７
【化４３】 実施例５６６の化合物５.０ｇ（１１.６ミリモル）を、
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０.５ｇの存在下において、酢酸エ
チル１５０ml中で、室温および常圧で水素添加する。触
媒を濾去しそして濾液を濃縮する。シリカゲル上のクロ
マトグラフィー処理（メタノールそれからメタノール／
トリエチルアミン ９８：２）によって、“実施例５６
７”の化合物３.１ｇ（６６％）を得る。 Ｃ25Ｈ43ＮＯ3（４０５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４１２（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例５６５〜５６７と同様にして、実施例５６８およ
び５６９の化合物を製造する。
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０.５ｇの存在下において、酢酸エ
チル１５０ml中で、室温および常圧で水素添加する。触
媒を濾去しそして濾液を濃縮する。シリカゲル上のクロ
マトグラフィー処理（メタノールそれからメタノール／
トリエチルアミン ９８：２）によって、“実施例５６
７”の化合物３.１ｇ（６６％）を得る。 Ｃ25Ｈ43ＮＯ3（４０５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４１２（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例５６５〜５６７と同様にして、実施例５６８およ
び５６９の化合物を製造する。
【０２５２】
【表８３】
【０２５３】実施例 ５７０
【化４４】 メタノール１００ml中の３α,７β−ジアセトキシコー
ル酸メチル１４.４ｇ（２８.４ミリモル）を、ナトリウ
ム５.７５ｇ（０.２５モル）およびメタノール４００ml
から製造した溶液に加えそして混合物を室温で撹拌す
る。１５分後に、飽和燐酸二水素ナトリウム溶液を加え
そして混合物を酢酸エチルで数回抽出する。乾燥および
有機相の濃縮によって、“実施例５７０”の化合物１.
１８ｇ(９０％）を得る。この化合物を、さらに精製す
ることなしに、さらに反応させる。 Ｃ27Ｈ44ＮＯ5、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣ
ｌ）：４５５（Ｍ＋Ｌｉ+）。
ル酸メチル１４.４ｇ（２８.４ミリモル）を、ナトリウ
ム５.７５ｇ（０.２５モル）およびメタノール４００ml
から製造した溶液に加えそして混合物を室温で撹拌す
る。１５分後に、飽和燐酸二水素ナトリウム溶液を加え
そして混合物を酢酸エチルで数回抽出する。乾燥および
有機相の濃縮によって、“実施例５７０”の化合物１.
１８ｇ(９０％）を得る。この化合物を、さらに精製す
ることなしに、さらに反応させる。 Ｃ27Ｈ44ＮＯ5、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣ
ｌ）：４５５（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２５４】実施例 ５７１
【化４５】 実施例５６５および５６６と同様にして、実施例５７０
の化合物から“実施例５７１”の化合物を得る。 Ｃ27Ｈ43Ｎ3Ｏ4（４７３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４８０（Ｍ＋Ｌｉ+）。
の化合物から“実施例５７１”の化合物を得る。 Ｃ27Ｈ43Ｎ3Ｏ4（４７３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４８０（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２５５】実施例 ５７２
【化４６】 実施例５７１の化合物５.７ｇ（１２.０ミリモル）を、
メタノール中の２Ｍナトリウムメチレート溶液３００ml
中で、１時間加熱還流する。実施例５７０に対して記載
した方法により処理を実施する。シリカゲル上のクロマ
トグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル １：
１）によって、“実施例５７２”の化合物４.３ｇ（８
３％）を得る。 Ｃ25Ｈ41Ｎ3Ｏ3（４３１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４３８（Ｍ＋Ｌｉ+）。
メタノール中の２Ｍナトリウムメチレート溶液３００ml
中で、１時間加熱還流する。実施例５７０に対して記載
した方法により処理を実施する。シリカゲル上のクロマ
トグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル １：
１）によって、“実施例５７２”の化合物４.３ｇ（８
３％）を得る。 Ｃ25Ｈ41Ｎ3Ｏ3（４３１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４３８（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２５６】実施例 ５７３
【化４７】 実施例５６７と同様にして、実施例５７２の化合物から
“実施例５７３”の化合物を得る。 Ｃ25Ｈ43ＮＯ3（４０５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４１２（Ｍ＋Ｌｉ+）。
“実施例５７３”の化合物を得る。 Ｃ25Ｈ43ＮＯ3（４０５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４１２（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２５７】実施例 ５７４
【化４８】
【０２５８】コール酸１.０ｇ（２.４５ミリモル）、３
β−アミノ−７α,１２α−ジヒドロキシコール酸メチ
ル１.０３ｇ（２.４５ミリモル）およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール５５０mg（４.０７ミリモル）を、ＴＨ
Ｆ ４０ml中で、室温で２０分撹拌する。０℃に冷却し
た後、ＴＨＦ １０ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド６１０mg（２.９６ミリモル）を滴加しそして混合
物を、さらに室温で１２時間撹拌する。固体を濾去し、
溶剤を濃縮しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理（ＣＨＣｌ3／メタノール ９：１）する。
“実施例５７４”の化合物１.２ｇ（６０％）を得る。 Ｃ49Ｈ81ＮＯ8（８１１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８１８（Ｍ＋Ｌｉ+）。
β−アミノ−７α,１２α−ジヒドロキシコール酸メチ
ル１.０３ｇ（２.４５ミリモル）およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール５５０mg（４.０７ミリモル）を、ＴＨ
Ｆ ４０ml中で、室温で２０分撹拌する。０℃に冷却し
た後、ＴＨＦ １０ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド６１０mg（２.９６ミリモル）を滴加しそして混合
物を、さらに室温で１２時間撹拌する。固体を濾去し、
溶剤を濃縮しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理（ＣＨＣｌ3／メタノール ９：１）する。
“実施例５７４”の化合物１.２ｇ（６０％）を得る。 Ｃ49Ｈ81ＮＯ8（８１１）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８１８（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２５９】実施例 ５７５
【化４９】 実施例５７４の化合物５３０mg（０.６５ミリモル）
を、エタノール１０mlおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
２ml中で室温で１８時間撹拌する。水の添加後、アルコ
ールを溜去する。水溶液を、２Ｍ ＨＣｌ １.３mlで酸
性にする。沈澱を吸引濾去しそして乾燥しそして“実施
例５７５”の化合物５１０mg（９８％）を得る。 Ｃ48Ｈ79ＮＯ8（７９７）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８０４（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例５７４および５７５と同様にして、表８４の実施
例の化合物を得る。
を、エタノール１０mlおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
２ml中で室温で１８時間撹拌する。水の添加後、アルコ
ールを溜去する。水溶液を、２Ｍ ＨＣｌ １.３mlで酸
性にする。沈澱を吸引濾去しそして乾燥しそして“実施
例５７５”の化合物５１０mg（９８％）を得る。 Ｃ48Ｈ79ＮＯ8（７９７）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８０４（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例５７４および５７５と同様にして、表８４の実施
例の化合物を得る。
【０２６０】
【表８４】 実施例５７４および５７５と同様にして、表８５、８６
の実施例の化合物を製造する。
の実施例の化合物を製造する。
【０２６１】
【表８５】
【０２６２】
【表８６】 実施例５７４および５７５と同様にして、表８７、８８
の実施例の化合物を製造する。
の実施例の化合物を製造する。
【０２６３】
【表８７】
【０２６４】
【表８８】 実施例５７４および５７５と同様にして、表８９、９０
の実施例の化合物を製造する。
の実施例の化合物を製造する。
【０２６５】
【表８９】
【０２６６】
【表９０】 実施例５７４および５７５と同様にして、表９１、９２
の実施例の化合物を製造する。
の実施例の化合物を製造する。
【０２６７】
【表９１】
【０２６８】
【表９２】
【０２６９】実施例 ６００
【化５０】 メタンスルホニルクロライド２５ml（０.３２モル）
を、０℃で、ピリジン１５０ml中の３β−（２−アジド
エトキシ）−７α−ヒドロキシコール酸メチル１５.０
ｇ（３１.５ミリモル）の溶液に滴加する。室温で３時
間後に、混合物を氷水に注加しそして酢酸エチルで抽出
する。乾燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エ
チル ２：１）して、“実施例６００”の化合物１３.８
ｇ（７９％）を得る。 Ｃ28Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ（５５３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：５６０（Ｍ＋Ｌｉ+）。
を、０℃で、ピリジン１５０ml中の３β−（２−アジド
エトキシ）−７α−ヒドロキシコール酸メチル１５.０
ｇ（３１.５ミリモル）の溶液に滴加する。室温で３時
間後に、混合物を氷水に注加しそして酢酸エチルで抽出
する。乾燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エ
チル ２：１）して、“実施例６００”の化合物１３.８
ｇ（７９％）を得る。 Ｃ28Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ（５５３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：５６０（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２７０】実施例 ６０１
【化５１】 ＫＯ2 １６.８ｇ（２３７ミリモル）および１８−クロ
ウン−６ ７.２ｇ（２７.２ミリモル）を、ＤＭＳＯ ３
００ml中で室温で１５分撹拌する。ＤＭＳＯ５０ml中の
実施例６００の化合物１３.０ｇ（２３.５ミリモル）
を、０℃で滴加する。室温で１.５時間後に、混合物を
再び０℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液を徐々に加えそし
て混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性にする。酢酸エチルで数
回抽出した後、有機相を乾燥しそして濃縮する。粗製生
成物を、メタノール１３０mlおよび塩化アセチル１３ml
から製造した溶液中でエステル化する。処理後、粗生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（シクロヘ
キサン／酢酸エチル ６：４）する。“実施例６０１”
の化合物５.６５ｇ（５１％）が得られる。 Ｃ27Ｈ45Ｎ3Ｏ4（４７５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４８２（Ｍ＋Ｌｉ+）。
ウン−６ ７.２ｇ（２７.２ミリモル）を、ＤＭＳＯ ３
００ml中で室温で１５分撹拌する。ＤＭＳＯ５０ml中の
実施例６００の化合物１３.０ｇ（２３.５ミリモル）
を、０℃で滴加する。室温で１.５時間後に、混合物を
再び０℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液を徐々に加えそし
て混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性にする。酢酸エチルで数
回抽出した後、有機相を乾燥しそして濃縮する。粗製生
成物を、メタノール１３０mlおよび塩化アセチル１３ml
から製造した溶液中でエステル化する。処理後、粗生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（シクロヘ
キサン／酢酸エチル ６：４）する。“実施例６０１”
の化合物５.６５ｇ（５１％）が得られる。 Ｃ27Ｈ45Ｎ3Ｏ4（４７５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４８２（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２７１】実施例 ６０２
【化５２】 実施例５６７と同様にして、実施例６０１の化合物から
“実施例６０２”の化合物を製造する。 Ｃ27Ｈ47ＮＯ4（４４９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４５６（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６００〜６０２と同様にして、表９３の実施例の
化合物を製造する。
“実施例６０２”の化合物を製造する。 Ｃ27Ｈ47ＮＯ4（４４９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：４５６（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６００〜６０２と同様にして、表９３の実施例の
化合物を製造する。
【０２７２】
【表９３】
【０２７３】実施例 ６１０
【化５３】 実施例５７４に記載された方法によって、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール０.５５ｇ（４.０７ミリモル）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド０.６１ｇ（２.９６ミ
リモル）を使用して、実施例６０２の化合物１.２１ｇ
（２.６９ミリモル）およびコール酸１.０ｇ（２.４５
ミリモル）から、“実施例６１０”の化合物１.７ｇ
（８２％）が製造される。 Ｃ51Ｈ85ＮＯ8（８３９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８３６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
ンゾトリアゾール０.５５ｇ（４.０７ミリモル）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド０.６１ｇ（２.９６ミ
リモル）を使用して、実施例６０２の化合物１.２１ｇ
（２.６９ミリモル）およびコール酸１.０ｇ（２.４５
ミリモル）から、“実施例６１０”の化合物１.７ｇ
（８２％）が製造される。 Ｃ51Ｈ85ＮＯ8（８３９）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８３６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２７４】実施例 ６１１
【化５４】 実施例６１０の化合物１.５ｇ（１.７９ミリモル）を、
実施例５７５に記載された方法により加水分解して、
“実施例６１１”の化合物１.１４ｇ（７７％）を得
る。 Ｃ50Ｈ83ＮＯ3（８２５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８３２（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６１０および６１１と同様にして、表９４、９５
の実施例の化合物が得られる。
実施例５７５に記載された方法により加水分解して、
“実施例６１１”の化合物１.１４ｇ（７７％）を得
る。 Ｃ50Ｈ83ＮＯ3（８２５）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８３２（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６１０および６１１と同様にして、表９４、９５
の実施例の化合物が得られる。
【０２７５】
【表９４】
【０２７６】
【表９５】 実施例６１０および６１１と同様にして、表９６、９７
の実施例の化合物が得られる。
の実施例の化合物が得られる。
【０２７７】
【表９６】
【０２７８】
【表９７】 実施例６１０および６１１と同様にして、表９８、９９
の実施例の化合物が得られる。
の実施例の化合物が得られる。
【０２７９】
【表９８】
【０２８０】
【表９９】 実施例６１０および６１１と同様にして、表１００、１
０１の実施例の化合物が得られる。
０１の実施例の化合物が得られる。
【０２８１】
【表１００】
【０２８２】
【表１０１】 実施例６１０および６１１と同様にして、表１０２、１
０３の実施例の化合物が得られる。
０３の実施例の化合物が得られる。
【０２８３】
【表１０２】
【０２８４】
【表１０３】
【０２８５】実施例 ６６１
【化５５】 クロロギ酸エチル０.０３６ml(０.３８ミリモル)を、０
℃で、ＴＨＦ ３０ml中の実施例５７５の化合物２００m
g（０.２５ミリモル）およびトリエチルアミン０.０５
２ml（０.３８ミリモル）に滴加する。０℃で１５分後
に、０.１Ｍ ＮａＯＨ ７.５５ml中のグリシン６６mg
（０.８８ミリモル）の溶液を滴加しそして混合物を室
温でさらに５時間撹拌する。飽和燐酸二水素ナトリウム
溶液を加えそして混合物を、ＴＨＦで３回抽出する。乾
燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（ＣＨＣｌ3／メタノール／酢酸 １
６：４：１）して、“実施例６６１”の化合物１８０mg
（８４％）を得る。 Ｃ50Ｈ82Ｎ2Ｏ9（８５４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８６１（Ｍ＋Ｌｉ+） 表８４〜１０３の実施例の化合物を、実施例６６１と同
様にして、相当するグリシン誘導体に変換する。
℃で、ＴＨＦ ３０ml中の実施例５７５の化合物２００m
g（０.２５ミリモル）およびトリエチルアミン０.０５
２ml（０.３８ミリモル）に滴加する。０℃で１５分後
に、０.１Ｍ ＮａＯＨ ７.５５ml中のグリシン６６mg
（０.８８ミリモル）の溶液を滴加しそして混合物を室
温でさらに５時間撹拌する。飽和燐酸二水素ナトリウム
溶液を加えそして混合物を、ＴＨＦで３回抽出する。乾
燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（ＣＨＣｌ3／メタノール／酢酸 １
６：４：１）して、“実施例６６１”の化合物１８０mg
（８４％）を得る。 Ｃ50Ｈ82Ｎ2Ｏ9（８５４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８６１（Ｍ＋Ｌｉ+） 表８４〜１０３の実施例の化合物を、実施例６６１と同
様にして、相当するグリシン誘導体に変換する。
【０２８６】実施例 ６６２
【化５６】 クロロギ酸エチル０.１３ml（１.３６ミリモル）を、０
℃で、ＴＨＦ ５０ml中の実施例６１１の化合物３００m
g（０.３８ミリモル）およびトリエチルアミン０.１９m
l（１.３８ミリモル）に滴加する。０℃で１５分後に、
１Ｍ ＮａＯＨ １２ml中のタウリン３００mg（２.４ミ
リモル）の溶液を加える。室温で２４時間後に、混合物
を実施例６６１に記載したように処理する。“実施例６
６２”の化合物２００mg（５９％）が得られる。 Ｃ52Ｈ88Ｎ2Ｏ10Ｓ（９３２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：９３９（Ｍ＋Ｌｉ+） 表８４〜１０３の実施例の化合物を、実施例６６２と同
様にして、相当するタウリン誘導体に変換する。
℃で、ＴＨＦ ５０ml中の実施例６１１の化合物３００m
g（０.３８ミリモル）およびトリエチルアミン０.１９m
l（１.３８ミリモル）に滴加する。０℃で１５分後に、
１Ｍ ＮａＯＨ １２ml中のタウリン３００mg（２.４ミ
リモル）の溶液を加える。室温で２４時間後に、混合物
を実施例６６１に記載したように処理する。“実施例６
６２”の化合物２００mg（５９％）が得られる。 Ｃ52Ｈ88Ｎ2Ｏ10Ｓ（９３２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＣｌ）：９３９（Ｍ＋Ｌｉ+） 表８４〜１０３の実施例の化合物を、実施例６６２と同
様にして、相当するタウリン誘導体に変換する。
【０２８７】実施例 ６６３
【化５７】 実施例１３７の化合物１.０ｇ（１.８４ミリモル）、
４,４′−ジヒドロキシビフェニル１７０mg（０.９１ミ
リモル）および炭酸カリウム４００mg（２.９ミリモ
ル）を、ＤＭＳＯ ２０ml中で、６０℃で５時間加熱す
る。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出する。乾
燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル
１：４）する。“実施例６６３”の化合物３４０mg（３
４％）が得られる。 Ｃ66Ｈ98Ｏ12（１０８２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：１０８９（Ｍ＋Ｌｉ+）。
４,４′−ジヒドロキシビフェニル１７０mg（０.９１ミ
リモル）および炭酸カリウム４００mg（２.９ミリモ
ル）を、ＤＭＳＯ ２０ml中で、６０℃で５時間加熱す
る。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出する。乾
燥および有機相の濃縮後、残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル
１：４）する。“実施例６６３”の化合物３４０mg（３
４％）が得られる。 Ｃ66Ｈ98Ｏ12（１０８２）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：１０８９（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２８８】実施例 ６６４
【化５８】 実施例６６３の化合物を、実施例５７５に記載した方法
により加水分解して、“実施例６６４”の化合物を得
る。 Ｃ64Ｈ94Ｏ12（１０５４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：１０６１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
により加水分解して、“実施例６６４”の化合物を得
る。 Ｃ64Ｈ94Ｏ12（１０５４）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：１０６１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２８９】実施例 ６６５
【化５９】 ３−アミノ−７α,１２α−ジヒドロキシコール酸メチ
ル塩酸塩５３０mg（１.１６ミリモル）、７α,１２α−
ジアセトキシ−３−ケトコール酸メチル６００mg（１.
１９ミリモル）およびシアノ硼水素化ナトリウム１８０
mg（２.８６ミリモル）を、無水のメタノール３０ml中
で、室温で２４時間撹拌する。混合物を水に注加し、
０.１Ｍ ＮａＯＨでpH９となしそして酢酸エチルで抽出
する。有機相を乾燥しそして濃縮する。シリカゲル上の
クロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル
／トリエチルアミン ５０：５０：２）によって、“実
施例６６５”の化合物３６０mg（３４％）を得る。 Ｃ54Ｈ87ＮＯ10（９０９）、ＭＳ（ＦＡＢ，４−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：９１６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
ル塩酸塩５３０mg（１.１６ミリモル）、７α,１２α−
ジアセトキシ−３−ケトコール酸メチル６００mg（１.
１９ミリモル）およびシアノ硼水素化ナトリウム１８０
mg（２.８６ミリモル）を、無水のメタノール３０ml中
で、室温で２４時間撹拌する。混合物を水に注加し、
０.１Ｍ ＮａＯＨでpH９となしそして酢酸エチルで抽出
する。有機相を乾燥しそして濃縮する。シリカゲル上の
クロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル
／トリエチルアミン ５０：５０：２）によって、“実
施例６６５”の化合物３６０mg（３４％）を得る。 Ｃ54Ｈ87ＮＯ10（９０９）、ＭＳ（ＦＡＢ，４−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：９１６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２９０】実施例 ６６６
【化６０】 実施例６６５の化合物２００mg（０.２２ミリモル）
を、エタノール５mlおよび５Ｍ ＮａＯＨ １０ml中で３
時間加熱還流する。次に、アルコールを蒸発する。残留
物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にしそして得られた沈澱を吸引
濾去しそして乾燥する。“実施例６６６”の化合物１７
０mg（９７％）が得られる。 Ｃ49Ｈ79ＮＯ8（７９７）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８０４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
を、エタノール５mlおよび５Ｍ ＮａＯＨ １０ml中で３
時間加熱還流する。次に、アルコールを蒸発する。残留
物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にしそして得られた沈澱を吸引
濾去しそして乾燥する。“実施例６６６”の化合物１７
０mg（９７％）が得られる。 Ｃ49Ｈ79ＮＯ8（７９７）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８０４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２９１】実施例 ６６７
【化６１】 ７α,１２α−ジアセトキシ−３−ケトコール酸メチル
１.０ｇ（１.９８ミリモル）、１,２−ジアミノエタン
ジ塩酸塩１３０mg（０.９８ミリモル）およびシアノ硼
水素化ナトリウム３００mg（４.８ミリモル）を、実施
例６６５に記載した方法により反応させる。“実施例６
６７”の化合物７４０mg（７１％）が得られる。 Ｃ58Ｈ91ＮＯ12（９９３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：１０００（Ｍ＋Ｌｉ+）。
１.０ｇ（１.９８ミリモル）、１,２−ジアミノエタン
ジ塩酸塩１３０mg（０.９８ミリモル）およびシアノ硼
水素化ナトリウム３００mg（４.８ミリモル）を、実施
例６６５に記載した方法により反応させる。“実施例６
６７”の化合物７４０mg（７１％）が得られる。 Ｃ58Ｈ91ＮＯ12（９９３）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：１０００（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２９２】実施例 ６６８
【化６２】 実施例６６７の化合物２００mg（１.９３ミリモル）
を、実施例６６６に記載したように加水分解する。“実
施例６６８”の化合物１４０mg（８６％）が得られる。 Ｃ50Ｈ84Ｎ2Ｏ8（８４０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８４７（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６６７および６６８と同様にして、表１０４の実
施例の化合物が得られる。
を、実施例６６６に記載したように加水分解する。“実
施例６６８”の化合物１４０mg（８６％）が得られる。 Ｃ50Ｈ84Ｎ2Ｏ8（８４０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ
／ＬｉＣｌ）：８４７（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６６７および６６８と同様にして、表１０４の実
施例の化合物が得られる。
【０２９３】
【表１０４】
【０２９４】実施例 ６７３
【化６３】 コール酸４.０ｇ（９.８ミリモル）、１,１２−ジアミ
ノドデカン１.０ｇ（５ミリモル）および２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン
２.４６ｇ（１０ミリモル）を、トルエン８０ml中で３
時間加熱還流する。溶剤を蒸発しそして残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム／メタ
ノール ６：１）する。“実施例６７３”の化合物３.０
ｇ（６３％）が得られる。 Ｃ60Ｈ104Ｎ2Ｏ2（９８０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９８７（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６７３と同様にして、表１０５の実施例の化合物
が得られる。
ノドデカン１.０ｇ（５ミリモル）および２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン
２.４６ｇ（１０ミリモル）を、トルエン８０ml中で３
時間加熱還流する。溶剤を蒸発しそして残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム／メタ
ノール ６：１）する。“実施例６７３”の化合物３.０
ｇ（６３％）が得られる。 Ｃ60Ｈ104Ｎ2Ｏ2（９８０）、ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＣｌ）：９８７（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例６７３と同様にして、表１０５の実施例の化合物
が得られる。
【０２９５】
【表１０５】
【０２９６】実施例 ６７８
【化６４】 ６０％水素化ナトリウム懸濁液２.２ｇ（０.０５５モ
ル）を、アルゴン下において、乾燥メタノール１５０ml
に加える。メタノール５０ml中のジエチルシアノメタン
ホスホネート９ml（０.０５５モル）を、冷却しなが
ら、この混合物に滴加する。室温で１時間後に、メタノ
ール３００ml中の６７８Ａの２０.７ｇ（０.０５モル）
をこの混合物に加えそしてそれを、ＴＬＣ検査しなが
ら、室温で１〜２時間撹拌する。混合物を冷時濃縮しそ
して次に水とジクロロメタンとの間に分配する。分離
後、それをジクロロメタンで抽出しそして有機相を洗浄
し、乾燥しそして濃縮する。残留物をＳｉＯ2上のクロ
マトグラフィー処理により精製する。実施例６７８の化
合物１７.５ｇ（８２％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
ル）を、アルゴン下において、乾燥メタノール１５０ml
に加える。メタノール５０ml中のジエチルシアノメタン
ホスホネート９ml（０.０５５モル）を、冷却しなが
ら、この混合物に滴加する。室温で１時間後に、メタノ
ール３００ml中の６７８Ａの２０.７ｇ（０.０５モル）
をこの混合物に加えそしてそれを、ＴＬＣ検査しなが
ら、室温で１〜２時間撹拌する。混合物を冷時濃縮しそ
して次に水とジクロロメタンとの間に分配する。分離
後、それをジクロロメタンで抽出しそして有機相を洗浄
し、乾燥しそして濃縮する。残留物をＳｉＯ2上のクロ
マトグラフィー処理により精製する。実施例６７８の化
合物１７.５ｇ（８２％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２９７】実施例 ６７９
【化６５】 ６７８と同様にして、６７９Ａから得られる。収率４９
％。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３４
（Ｍ＋Ｌｉ+） クロマトグラフィー処理後、４３％の収率で同一分子量
の二重結合異性体生成物６７９Ｂが得られる。このもの
は、以下に記載する水素添加において、６７９と同じ生
成物に導かれる。
％。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３４
（Ｍ＋Ｌｉ+） クロマトグラフィー処理後、４３％の収率で同一分子量
の二重結合異性体生成物６７９Ｂが得られる。このもの
は、以下に記載する水素添加において、６７９と同じ生
成物に導かれる。
【０２９８】実施例 ６８０
【化６６】 ６７８の１５ｇ（０.０３５モル）を、メタノール５０
０mlに溶解しそして１０％パラジウム付炭素５ｇを添加
して、室温でダック−形（duck-shaped）振盪装置中で
水素添加する。触媒を分離し、濾液を濃縮しそして残留
物をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理する。６８０
（６８４の分析により３α−異性体）１３.７ｇ（９１
％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣ
ｌ）：４３６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
０mlに溶解しそして１０％パラジウム付炭素５ｇを添加
して、室温でダック−形（duck-shaped）振盪装置中で
水素添加する。触媒を分離し、濾液を濃縮しそして残留
物をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理する。６８０
（６８４の分析により３α−異性体）１３.７ｇ（９１
％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣ
ｌ）：４３６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０２９９】実施例 ６８１
【化６７】 ６８０と同様にして、６７９から製造する。収率８５
％。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３６
（Ｍ＋Ｌｉ+）（６８５からの情報により３α−異性
体）。
％。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３６
（Ｍ＋Ｌｉ+）（６８５からの情報により３α−異性
体）。
【０３００】実施例 ６８２
【化６８】 ６８０の１２ｇ（０.０２８モル）を、メタノール３０
０mlに溶解しそして濃アンモニア溶液３０mlおよび５％
ロジウム付Ａｌ2Ｏ3 ３.５ｇを添加して、２０バールお
よび室温で２４時間水素添加する。触媒の除去、濃縮お
よび残留物のクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ2）後
に、６８２を得る。収量９.８ｇ（８１％）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４４０（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）、４３４（Ｍ＋Ｈ）（６８４の分析により３α−
異性体）。
０mlに溶解しそして濃アンモニア溶液３０mlおよび５％
ロジウム付Ａｌ2Ｏ3 ３.５ｇを添加して、２０バールお
よび室温で２４時間水素添加する。触媒の除去、濃縮お
よび残留物のクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ2）後
に、６８２を得る。収量９.８ｇ（８１％）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４４０（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）、４３４（Ｍ＋Ｈ）（６８４の分析により３α−
異性体）。
【０３０１】実施例 ６８３
【化６９】 ６８２と同様にして６８１から製造する。収量６.１ｇ
（６７％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：
４４０（Ｍ＋Ｌｉ+）、４３４（Ｍ＋Ｈ+）（６８５の分
析により３α−異性体）。
（６７％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：
４４０（Ｍ＋Ｌｉ+）、４３４（Ｍ＋Ｈ+）（６８５の分
析により３α−異性体）。
【０３０２】実施例 ６８４
【化７０】 ６７８の１５ｇ（０.０３５モル）を、メタノール５０m
lに溶解しそして濃アンモニア溶液５０mlおよび５％ロ
ジウム付Ａｌ2Ｏ3 ４ｇを添加して、２５バールおよび
室温で２４時間水素添加する。６８２に対するように処
理した後、粗生成物を得る。このものを、ジクロロメタ
ン／メタノール／濃アンモニア溶液（１００：１５：
５）を使用して、ＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理
することにより精製する。低極性の３β−６８４ ６.４
ｇ（４２％）およびより大なる極性の３α−６８４ ４.
２ｇ（２７.６％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ，ＬｉＣｌ）：４４０（Ｍ＋Ｌ+）、４２４（Ｍ＋
Ｈ）。６８２との薄層クロマトグラフィー比較は、３α
−６８４との同一性および３β−６８４からの相違性を
示す。
lに溶解しそして濃アンモニア溶液５０mlおよび５％ロ
ジウム付Ａｌ2Ｏ3 ４ｇを添加して、２５バールおよび
室温で２４時間水素添加する。６８２に対するように処
理した後、粗生成物を得る。このものを、ジクロロメタ
ン／メタノール／濃アンモニア溶液（１００：１５：
５）を使用して、ＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理
することにより精製する。低極性の３β−６８４ ６.４
ｇ（４２％）およびより大なる極性の３α−６８４ ４.
２ｇ（２７.６％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ，ＬｉＣｌ）：４４０（Ｍ＋Ｌ+）、４２４（Ｍ＋
Ｈ）。６８２との薄層クロマトグラフィー比較は、３α
−６８４との同一性および３β−６８４からの相違性を
示す。
【０３０３】実施例 ６８５
【化７１】 ６８４と同様にして、６７９から製造される。収率：
（低極性）３β−６８５３５％および（より大なる極
性）３α−６８５ ２９％。６８３とのＴＬＣ比較は、
３α−６８５との同一性を示す。ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ，ＬｉＣｌ）：４４０（Ｍ＋Ｌ+）、４３４（Ｍ＋
Ｈ+）。
（低極性）３β−６８５３５％および（より大なる極
性）３α−６８５ ２９％。６８３とのＴＬＣ比較は、
３α−６８５との同一性を示す。ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ，ＬｉＣｌ）：４４０（Ｍ＋Ｌ+）、４３４（Ｍ＋
Ｈ+）。
【０３０４】実施例 ６８６
【化７２】 アミン６７８の８９９.４mg（２ミリモル）を、ジオキ
サン／水（２／１）１５mlに溶解しそして氷冷しなが
ら、１Ｎ ＮａＯＨ ５mlで処理する。ジ第３ブチルピロ
カーボネート４８０mg（２.２ミリモル）を０℃でこの
混合物に加えそして次にそれを室温で３０分撹拌する。
反応完了後、ジオキサンを真空除去しそして水性相を酢
酸エチルの層でカバーしそして稀ＫＨＳＯ4溶液で氷冷
しながら酸性にしてpH２にする。中性物質を抽出し、乾
燥し次に濃縮しそして残留物をＳｉＯ2上のクロマトグ
ラフィー処理により精製する。実施例６８６の化合物７
９２mg（７２％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５５６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
サン／水（２／１）１５mlに溶解しそして氷冷しなが
ら、１Ｎ ＮａＯＨ ５mlで処理する。ジ第３ブチルピロ
カーボネート４８０mg（２.２ミリモル）を０℃でこの
混合物に加えそして次にそれを室温で３０分撹拌する。
反応完了後、ジオキサンを真空除去しそして水性相を酢
酸エチルの層でカバーしそして稀ＫＨＳＯ4溶液で氷冷
しながら酸性にしてpH２にする。中性物質を抽出し、乾
燥し次に濃縮しそして残留物をＳｉＯ2上のクロマトグ
ラフィー処理により精製する。実施例６８６の化合物７
９２mg（７２％）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５５６（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３０５】実施例 ６８７
【化７３】 ６８６の２.７５ｇ（５ミリモル）をメタノール２０ml
に溶解しそして２Ｎ ＮａＯＨ ２mlとともに室温で一夜
撹拌する。混合物を水でうすめ、メタノールを真空除去
しそして混合物を、沈澱が形成されるまでＫＨＳＯ4溶
液を滴加することにより酸性にする。沈澱を吸引濾去し
そして残留物をＳｉＯ2を通して濾過する。６８７の収
量：１.７９ｇ（６７％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５４３（Ｍ＋Ｌｉ+）。
に溶解しそして２Ｎ ＮａＯＨ ２mlとともに室温で一夜
撹拌する。混合物を水でうすめ、メタノールを真空除去
しそして混合物を、沈澱が形成されるまでＫＨＳＯ4溶
液を滴加することにより酸性にする。沈澱を吸引濾去し
そして残留物をＳｉＯ2を通して濾過する。６８７の収
量：１.７９ｇ（６７％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５４３（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３０６】実施例 ６８８
【化７４】 ６８６Ａ １.３５ｇ（３ミリモル）を、酢酸エチル５０
mlに溶解しそしてトリエチルアミン０.５mlを加える。
エチル１,２−ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−
カルボキシレート（ＥＥＤＱ）０.８５ｇおよび６８７
の１.６ｇ（３ミリモル）を、この混合物に加えそして
それを４〜５時間還流下で撹拌する。反応が完了した
後、混合物を酢酸エチルでうすめ、飽和硫酸水素カリウ
ム溶液および水で洗浄し、乾燥しそして濃縮し次に残留
物をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理する。６８８
の収量：２.４６ｇ（８５％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ，ＬｉＣｌ）：９７４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
mlに溶解しそしてトリエチルアミン０.５mlを加える。
エチル１,２−ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−
カルボキシレート（ＥＥＤＱ）０.８５ｇおよび６８７
の１.６ｇ（３ミリモル）を、この混合物に加えそして
それを４〜５時間還流下で撹拌する。反応が完了した
後、混合物を酢酸エチルでうすめ、飽和硫酸水素カリウ
ム溶液および水で洗浄し、乾燥しそして濃縮し次に残留
物をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理する。６８８
の収量：２.４６ｇ（８５％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ，ＬｉＣｌ）：９７４（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３０７】実施例 ６８９
【化７５】 ６８８の２ｇ（２.０７ミリモル）を、６８７において
記載したようにメタノール２０ml中で２Ｎ ＮａＯＨ ２
mlで加水分解する。６８９の収量：１.６６ｇ（８４
％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９６０
（Ｍ＋Ｌｉ+）。
記載したようにメタノール２０ml中で２Ｎ ＮａＯＨ ２
mlで加水分解する。６８９の収量：１.６６ｇ（８４
％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９６０
（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３０８】反応順序６８６Ａ→６８６→６８７→６８
８→６８９と同様にして、次の実施例の化合物を製造す
る。
８→６８９と同様にして、次の実施例の化合物を製造す
る。
【０３０９】実施例６９０ ６８２から
【化７６】 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９４４（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
Ｌｉ+）。
【０３１０】実施例 ６９１ ６８３から
【化７７】 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９４４（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
Ｌｉ+）。
【０３１１】実施例 ６９２
【化７８】 ６９２Ａ ３０ｇ（０.０６７モル）を、メタノール１リ
ットルに溶解しそして実施例６８４と同様にして水素添
加する。主生成物のほかに、粗生成物のクロマトグラフ
ィー分離は、６９２の１.２８ｇ（４.３％）を与える。
ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８８９（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
ットルに溶解しそして実施例６８４と同様にして水素添
加する。主生成物のほかに、粗生成物のクロマトグラフ
ィー分離は、６９２の１.２８ｇ（４.３％）を与える。
ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８８９（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３１２】実施例 ６９３
【化７９】 ６９２の１.２ｇ（１.３６ミリモル）をメタノール１０
mlに溶解しそして２ＮＮａＯＨ １mlとともに一夜撹拌
することにより加水分解する。混合物を水でうすめ、メ
タノールを真空除去しそして生成物を２Ｎ ＨＣｌの添
加により沈澱させる。粗生成物をカラム濾過により精製
する。６９３の収量：０.９６ｇ（８３％）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８６１（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）。
mlに溶解しそして２ＮＮａＯＨ １mlとともに一夜撹拌
することにより加水分解する。混合物を水でうすめ、メ
タノールを真空除去しそして生成物を２Ｎ ＨＣｌの添
加により沈澱させる。粗生成物をカラム濾過により精製
する。６９３の収量：０.９６ｇ（８３％）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８６１（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）。
【０３１３】実施例 ６９４
【化８０】 ６８６Ａ ４４９mg(１ミリモル)を、乾燥メタノール１
５mlに溶解する。６９４Ａ ４２０mg（１ミリモル）お
よびシアノ硼水素化ナトリウム８０mg（１.３ミリモ
ル）を、この混合物に加えそしてそれを室温で一夜撹拌
する。次に、それを濃縮し、残留物を水とジクロロメタ
ンとの間に分配しそして有機相の残留物を、クロマトグ
ラフィー処理（ＳｉＯ2）により精製する。６９４の収
量：４５０mg（５３％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：８６１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
５mlに溶解する。６９４Ａ ４２０mg（１ミリモル）お
よびシアノ硼水素化ナトリウム８０mg（１.３ミリモ
ル）を、この混合物に加えそしてそれを室温で一夜撹拌
する。次に、それを濃縮し、残留物を水とジクロロメタ
ンとの間に分配しそして有機相の残留物を、クロマトグ
ラフィー処理（ＳｉＯ2）により精製する。６９４の収
量：４５０mg（５３％）。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：８６１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３１４】実施例６９５
【化８１】 ６９４の２００mg（０.２３ミリモル）を、メタノール
５mlに溶解しそして６９３において記載したように２Ｎ
ＮａＯＨ ０.５mlで加水分解する。収量：６９５の１
８０mg（９５％）。 ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ)：８２３(Ｍ＋Ｌ
ｉ+)、８２７(Ｍ＋Ｈ+)。
５mlに溶解しそして６９３において記載したように２Ｎ
ＮａＯＨ ０.５mlで加水分解する。収量：６９５の１
８０mg（９５％）。 ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ)：８２３(Ｍ＋Ｌ
ｉ+)、８２７(Ｍ＋Ｈ+)。
【０３１５】実施例６９６
【化８２】 トリエチルアミン０.１５ml、ＥＥＤＱ２７３mg（１.１
モル）およびコール酸４０８mg（１ミリモル）を、乾燥
酢酸エチル３０ml中の６８６Ａ ４４９mg（１ミリモ
ル）に加えそして混合物を４時間加熱還流する。反応が
完了した後、混合物を酢酸エチル約１００mlでうすめそ
してＫＨＳＯ4溶液で洗浄しそして有機相の残留物をク
ロマトグラフィー処理により精製する。６９６の収量：
５９７mg（７１％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８４７（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
モル）およびコール酸４０８mg（１ミリモル）を、乾燥
酢酸エチル３０ml中の６８６Ａ ４４９mg（１ミリモ
ル）に加えそして混合物を４時間加熱還流する。反応が
完了した後、混合物を酢酸エチル約１００mlでうすめそ
してＫＨＳＯ4溶液で洗浄しそして有機相の残留物をク
ロマトグラフィー処理により精製する。６９６の収量：
５９７mg（７１％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８４７（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３１６】実施例６９７
【化８３】 ６９６の５００mg（０.６ミリモル）を、６９３におい
て記載したようにエタノール１５ml中で２Ｎ ＮａＯＨ
１.５mlで加水分解する。６９７の収量：４５２mg（９
１％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８８３（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
て記載したようにエタノール１５ml中で２Ｎ ＮａＯＨ
１.５mlで加水分解する。６９７の収量：４５２mg（９
１％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８８３（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３１７】実施例６９８
【化８４】 ６９７の４１３mg（０.５ミリモル）を、無水メタノー
ル３〜５mlに溶解しそしてメタノール中のＮａＯＨの１
Ｍ溶液１当量で処理する。このナトリウム塩６９８を、
乾燥エーテルの添加により沈殿させ、吸引濾去しそして
乾燥する。６９８の収量：３９０mg（９２％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：８４９（Ｍ＋Ｈ+）。
ル３〜５mlに溶解しそしてメタノール中のＮａＯＨの１
Ｍ溶液１当量で処理する。このナトリウム塩６９８を、
乾燥エーテルの添加により沈殿させ、吸引濾去しそして
乾燥する。６９８の収量：３９０mg（９２％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：８４９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１８】反応順序６８６Ａ→６９６→６９７と同様
にして、次の実施例の物質（６９９〜７１３）を製造す
る。
にして、次の実施例の物質（６９９〜７１３）を製造す
る。
【０３１９】
【表１０６】
【０３２０】
【表１０７】
【０３２１】実施例７０４
【化８５】 ケノデオキシコール酸＋６８２から。ＭＳ（ＦＡＢ，３
−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３２２】実施例７０５
【化８６】 ウルソデオキシコール酸＋６８３から。ＭＳ（ＦＡＢ，
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３２３】実施例７０６
【化８７】 ウルソデオキシコール酸＋６８２から。ＭＳ（ＦＡＢ，
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３２４】
【表１０８】
【０３２５】
【表１０９】
【０３２６】
【表１１０】
【０３２７】実施例７１１
【化８８】 コール酸＋３β−６８４から。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：８１７（Ｍ＋Ｌｉ+）。
Ａ，ＬｉＣｌ）：８１７（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３２８】実施例７１２
【化８９】 コール酸＋３β−６８５から。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：８１７（Ｍ＋Ｌｉ+）。
Ａ，ＬｉＣｌ）：８１７（Ｍ＋Ｌｉ+）。
【０３２９】実施例７１３
【化９０】 ウルソデオキシコール酸＋３β−６８５から。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）。
ＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０１（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）。
【０３３０】実施例７１４
【化９１】 ７１４Ａ ４４６mg（１ミリモル）を、エタノール４０m
l中で半濃度水酸化ナトリウム溶液２mlとともに一夜撹
拌することにより加水分解する。混合物を、水でうす
め、エタノールを真空除去しそして希塩酸で酸性にする
ことにより７１４を沈殿させる。生成物を吸引濾去し、
水で洗浄し次に乾燥する。収量：４２０mg（９７％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３８（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
l中で半濃度水酸化ナトリウム溶液２mlとともに一夜撹
拌することにより加水分解する。混合物を、水でうす
め、エタノールを真空除去しそして希塩酸で酸性にする
ことにより７１４を沈殿させる。生成物を吸引濾去し、
水で洗浄し次に乾燥する。収量：４２０mg（９７％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４３８（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３３１】実施例７１５
【化９２】 ６８６Ａ ４４９mg（１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ３０ml
に溶解しそしてトリエチルアミン０.１４mlおよびＥＥ
ＤＱ １.１モルを加える。７１４の４３２mg（１ミリモ
ル）をこの混合物に加えそしてそれを６時間加熱還流す
る。反応が完了した後、それを濃縮し、酢酸エチルにと
りそしてＫＨＳＯ4溶液および水で洗浄する。有機相の
残留物をクロマトグラフィー処理により精製する。７１
５の５８７mg（６８％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８７０（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
に溶解しそしてトリエチルアミン０.１４mlおよびＥＥ
ＤＱ １.１モルを加える。７１４の４３２mg（１ミリモ
ル）をこの混合物に加えそしてそれを６時間加熱還流す
る。反応が完了した後、それを濃縮し、酢酸エチルにと
りそしてＫＨＳＯ4溶液および水で洗浄する。有機相の
残留物をクロマトグラフィー処理により精製する。７１
５の５８７mg（６８％）が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８７０（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３３２】実施例７１６ａ
【化９３】 ７１５の２ｇ（２.３ミリモル）を、５％ロジウム付Ａ
ｌ2Ｏ3 ０.３ｇを使用して、メタノール５０mlおよび濃
ＮＨ3溶液５ml中において、２０バールおよび室温で２
４時間水素添加する。触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮し
そして残留物をクロマトグラフィー処理により精製す
る。７１６の収量：１.５ｇ（７５％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８７４（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
ｌ2Ｏ3 ０.３ｇを使用して、メタノール５０mlおよび濃
ＮＨ3溶液５ml中において、２０バールおよび室温で２
４時間水素添加する。触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮し
そして残留物をクロマトグラフィー処理により精製す
る。７１６の収量：１.５ｇ（７５％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８７４（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３３３】実施例７１６ｂ ６８８→７１６ ６８８の４８４mg（０.５ミリモル）を、冷却しながら
製造した塩化アセチル１.５mlおよびメタノール２５ml
の混合物に加えそして混合物を室温で２時間（薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）により反応を検査しながら撹
拌する。反応が完了した後、混合物を濃ＮＨ3溶液で中
和しそして真空濃縮しそして次に残留物をクロマトグラ
フィー処理（ＳｉＯ2）により精製する。７１６の２４
７mg（５８％）が得られる。このものは、ＴＬＣおよび
ＭＳによって、(ａ)により製造した物質と同一である。
製造した塩化アセチル１.５mlおよびメタノール２５ml
の混合物に加えそして混合物を室温で２時間（薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）により反応を検査しながら撹
拌する。反応が完了した後、混合物を濃ＮＨ3溶液で中
和しそして真空濃縮しそして次に残留物をクロマトグラ
フィー処理（ＳｉＯ2）により精製する。７１６の２４
７mg（５８％）が得られる。このものは、ＴＬＣおよび
ＭＳによって、(ａ)により製造した物質と同一である。
【０３３４】実施例７１７
【化９４】 ７１６の１.２ｇ（１.３８ミリモル）を、メタノール２
０mlに溶解しそして半濃厚な水酸化ナトリウム溶液２ml
とともに一夜撹拌することにより加水分解する。混合物
を水でうすめ、メタノールを真空除去しそしてアミノ酸
７１７を、注意深い酸性化により沈殿させる。この沈殿
を吸引濾去し、水で洗浄し次に乾燥する。収量：１.１
ｇ（９３％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８６０（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
０mlに溶解しそして半濃厚な水酸化ナトリウム溶液２ml
とともに一夜撹拌することにより加水分解する。混合物
を水でうすめ、メタノールを真空除去しそしてアミノ酸
７１７を、注意深い酸性化により沈殿させる。この沈殿
を吸引濾去し、水で洗浄し次に乾燥する。収量：１.１
ｇ（９３％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８６０（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３３５】反応順序（７１４Ａ）→７１４→７１５→
７１６→７１７と同様にして、次の実施例の物質（７１
８〜７２５）を製造する。
７１６→７１７と同様にして、次の実施例の物質（７１
８〜７２５）を製造する。
【０３３６】
【表１１１】
【０３３７】
【表１１２】
【０３３８】
【表１１３】
【０３３９】実施例７２４
【化９５】 ７１５の４３２mg（０.５ミリモル）を、７１７におい
て記載したようにメタノール１５ml中で１２Ｎ ＮａＯ
Ｈ １.５mlで加水分解する。７２４の収量：３１８mg
（７５％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８５６（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
て記載したようにメタノール１５ml中で１２Ｎ ＮａＯ
Ｈ １.５mlで加水分解する。７２４の収量：３１８mg
（７５％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８５６（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３４０】反応順序７１４→７１５→７２４と同様に
して、次の実施例の物質（７２５〜７２９）を製造す
る。
して、次の実施例の物質（７２５〜７２９）を製造す
る。
【０３４１】
【表１１４】
【０３４２】
【表１１５】
【０３４３】
【表１１６】
【０３４４】実施例７３０
【化９６】 ７３０Ａ ２.１ｇ（４ミリモル）を、トリエチルアミン
０.６ml、ＥＥＤＱ １.１ｇ（４.４ミリモル）およびコ
ール酸１.６４ｇ（４ミリモル）とともに、乾燥ＴＨＦ
５０ml中で８時間加熱還流する。反応が完了した後に、
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、溶液をＫ
ＨＳＯ4溶液および水で洗浄し次に有機相の残留物をク
ロマトグラフィー処理により精製する。７３０の収量：
２.４８ｇ（６８％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９１９（Ｍ＋
Ｈ+）。
０.６ml、ＥＥＤＱ １.１ｇ（４.４ミリモル）およびコ
ール酸１.６４ｇ（４ミリモル）とともに、乾燥ＴＨＦ
５０ml中で８時間加熱還流する。反応が完了した後に、
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、溶液をＫ
ＨＳＯ4溶液および水で洗浄し次に有機相の残留物をク
ロマトグラフィー処理により精製する。７３０の収量：
２.４８ｇ（６８％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９１９（Ｍ＋
Ｈ+）。
【０３４５】実施例７３１
【化９７】 ７３０の２ｇ（２.２ミリモル）を、７２４において記
載したようにメタノール３０ml中で２Ｎ ＮａＯＨ ３ml
で加水分解する。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９０５（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
載したようにメタノール３０ml中で２Ｎ ＮａＯＨ ３ml
で加水分解する。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：９０５（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３４６】反応順序７３０Ａ→７３０→７３１と同様
にして、次の実施例の物質（７３２〜７３４）を製造す
る。
にして、次の実施例の物質（７３２〜７３４）を製造す
る。
【０３４７】
【表１１７】
【０３４８】実施例７３５
【化９８】 水１０ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩２.３３ｇおよ
び酢酸ナトリウム４.５７ｇの溶液を、還流下でイソプ
ロパノール３０ml中の７３５Ａ ３.１ｇ（７.４ミリモ
ル）に加えそして混合物を４時間加熱還流する。反応が
完了した後、水を加え、イソプロパノールを一部分真空
除去しそして混合物を十分な量のジクロロメタンで振盪
することにより抽出する。有機相の残留物をクロマトグ
ラフィー処理により精製する。７３５の収量：２.７ｇ
（８４％）。 ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ)：４４２(Ｍ＋Ｌ
ｉ+)、４３６(Ｍ＋Ｈ+)。
び酢酸ナトリウム４.５７ｇの溶液を、還流下でイソプ
ロパノール３０ml中の７３５Ａ ３.１ｇ（７.４ミリモ
ル）に加えそして混合物を４時間加熱還流する。反応が
完了した後、水を加え、イソプロパノールを一部分真空
除去しそして混合物を十分な量のジクロロメタンで振盪
することにより抽出する。有機相の残留物をクロマトグ
ラフィー処理により精製する。７３５の収量：２.７ｇ
（８４％）。 ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ)：４４２(Ｍ＋Ｌ
ｉ+)、４３６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０３４９】実施例７３６
【化９９】 ７３５の２ｇ（４.６ミリモル）を、１０％パラジウム
／炭素２００mgを使用してメタノール５０ml中でＨ2の
２０バールおよび室温で２４時間水素添加する。触媒を
除去し、混合物を濃縮しそして残留物をクロマトグラフ
ィー処理により精製する。７３６の収量：１.５６ｇ
（８０％）。 ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ)：４２８(Ｍ＋Ｌ
ｉ+)、４２２(Ｍ＋Ｈ+)。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール／濃Ｎ
Ｈ3溶液＝１００：１５：５）によれば、７３６は３β
−異性体アミンと同一でない。
／炭素２００mgを使用してメタノール５０ml中でＨ2の
２０バールおよび室温で２４時間水素添加する。触媒を
除去し、混合物を濃縮しそして残留物をクロマトグラフ
ィー処理により精製する。７３６の収量：１.５６ｇ
（８０％）。 ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ)：４２８(Ｍ＋Ｌ
ｉ+)、４２２(Ｍ＋Ｈ+)。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール／濃Ｎ
Ｈ3溶液＝１００：１５：５）によれば、７３６は３β
−異性体アミンと同一でない。
【０３５０】実施例７３７
【化１００】 ７３６の８４２mg（２ミリモル）を、トリエチルアミン
０.１５ml、ＥＥＤＱ２.２ミリモルおよびコール酸８２
０mg(２ミリモル）とともに、乾燥ＴＨＦ５０ml中で６
時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルにとり、溶液をＫＨＳＯ4溶液および水とともに振盪
することにより抽出しそして有機相の残留物をクロマト
グラフィー処理により精製する。収量：９２６mg（５７
％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８１９（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
０.１５ml、ＥＥＤＱ２.２ミリモルおよびコール酸８２
０mg(２ミリモル）とともに、乾燥ＴＨＦ５０ml中で６
時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルにとり、溶液をＫＨＳＯ4溶液および水とともに振盪
することにより抽出しそして有機相の残留物をクロマト
グラフィー処理により精製する。収量：９２６mg（５７
％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８１９（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３５１】実施例７３８
【化１０１】 ７３７の２００mg（０.２５ミリモル）を、７２４にお
いて記載したようにメタノール１５ml中で半濃厚ＮａＯ
Ｈ １.５mlで加水分解する。７３８の収量１６２mg（８
２％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：７９８.６（Ｍ＋Ｈ+）。
いて記載したようにメタノール１５ml中で半濃厚ＮａＯ
Ｈ １.５mlで加水分解する。７３８の収量１６２mg（８
２％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：７９８.６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３５２】反応順序７３５Ａ→７３５→７３６→７３
７→７３８と同様にして、次の実施例の物質を製造す
る。
７→７３８と同様にして、次の実施例の物質を製造す
る。
【０３５３】
【表１１８】
【０３５４】
【表１１９】
【０３５５】実施例７４３
【化１０２】 コール酸１ｇ（２.４５ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ １５
ml中で０℃でトリフルオロ酢酸無水物４当量で処理しそ
して混合物を室温で２時間撹拌する。ＴＨＦ中のコール
酸ベンジル１.０４ｇ（２.０１ミリモル）を氷冷下で加
えそして混合物を室温で一夜撹拌する。濃ＮＨ3溶液約
２.５mlを氷冷しながら加えそして混合物を、ＴＬＣ検
査しながら数時間撹拌する。反応が完了した後に、それ
を大なる程度に冷時濃縮しそして残留物を多量のエーテ
ルとＮａＨＣＯ3溶液との間に分配する。有機相をＮａ
ＨＣＯ3溶液および水で洗浄しそして濃縮しそして次に
残留物をクロマトグラフィー処理により精製する。７４
３の収量：１.１４ｇ（６４％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８９６（Ｍ＋
Ｈ+）。
ml中で０℃でトリフルオロ酢酸無水物４当量で処理しそ
して混合物を室温で２時間撹拌する。ＴＨＦ中のコール
酸ベンジル１.０４ｇ（２.０１ミリモル）を氷冷下で加
えそして混合物を室温で一夜撹拌する。濃ＮＨ3溶液約
２.５mlを氷冷しながら加えそして混合物を、ＴＬＣ検
査しながら数時間撹拌する。反応が完了した後に、それ
を大なる程度に冷時濃縮しそして残留物を多量のエーテ
ルとＮａＨＣＯ3溶液との間に分配する。有機相をＮａ
ＨＣＯ3溶液および水で洗浄しそして濃縮しそして次に
残留物をクロマトグラフィー処理により精製する。７４
３の収量：１.１４ｇ（６４％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８９６（Ｍ＋
Ｈ+）。
【０３５６】実施例７４４
【化１０３】 ７４３の１ｇ（１.１２ミリモル）を、１０％パラジウ
ム付炭素２００mgを使用して、ダック−形振盪装置中で
ＴＨＦ １０ml中で室温で水素添加する。反応が完了し
た後に、触媒を除去し、混合物を濃縮しそして残留物を
クロマトグラフィー処理により精製する。７４４の収
量：８２８mg（９２％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０６（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
ム付炭素２００mgを使用して、ダック−形振盪装置中で
ＴＨＦ １０ml中で室温で水素添加する。反応が完了し
た後に、触媒を除去し、混合物を濃縮しそして残留物を
クロマトグラフィー処理により精製する。７４４の収
量：８２８mg（９２％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０６（Ｍ＋
Ｌｉ+）。
【０３５７】反応順序７４３Ａ→７４３→７４４と同様
にして次の実施例の物質（７４５〜７４７）を製造す
る。
にして次の実施例の物質（７４５〜７４７）を製造す
る。
【０３５８】
【表１２０】
【０３５９】実施例７４７
【化１０４】 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：８０６（Ｍ＋
Ｌｉ+） ３−β−ＯＨ−ベンジルコレート＋コール酸から。
Ｌｉ+） ３−β−ＯＨ−ベンジルコレート＋コール酸から。
【０３６０】実施例７４８
【化１０５】 ７０７の８２６mg（１ミリモル）およびＥＥＤＱ １.４
ミリモルを、乾燥、精製したジメチルホルムアミド８ml
に溶解しそしてトリエチルアミン０.１８mlおよびタウ
リン１４０mg（１ミリモル）を加える。この溶液を、９
０℃で１５分加熱する。冷却後、乾燥エーテル４０mlを
加える。冷却器中で一夜放置することによって、生成物
の沈殿を完了させる。溶液を傾瀉分離しそして沈殿をエ
ーテルで洗浄し、吸引濾去しそして空気乾燥する。生成
物を０.２Ｎメタノール性ＮａＯＨ５mlに溶解し、乾燥
エーテル４０mlをこの溶液に加えそしてそれを氷冷しな
がら１時間撹拌する。形成した沈殿を吸引濾去しそして
デシケーター中で乾燥する。逆相クロマトグラフィーに
より、さらに精製を実施する。７４８の収量：８０６mg
（８４％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：９５６（Ｍ＋Ｈ+）。
ミリモルを、乾燥、精製したジメチルホルムアミド８ml
に溶解しそしてトリエチルアミン０.１８mlおよびタウ
リン１４０mg（１ミリモル）を加える。この溶液を、９
０℃で１５分加熱する。冷却後、乾燥エーテル４０mlを
加える。冷却器中で一夜放置することによって、生成物
の沈殿を完了させる。溶液を傾瀉分離しそして沈殿をエ
ーテルで洗浄し、吸引濾去しそして空気乾燥する。生成
物を０.２Ｎメタノール性ＮａＯＨ５mlに溶解し、乾燥
エーテル４０mlをこの溶液に加えそしてそれを氷冷しな
がら１時間撹拌する。形成した沈殿を吸引濾去しそして
デシケーター中で乾燥する。逆相クロマトグラフィーに
より、さらに精製を実施する。７４８の収量：８０６mg
（８４％）。 ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：９５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３６１】反応順序７０７→７４８と同様にして、次
の実施例の物質を製造する。
の実施例の物質を製造する。
【０３６２】
【表１２１】
【０３６３】
【表１２２】
【０３６４】
【表１２３】
【０３６５】
【表１２４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 43/00 Ｃ０７Ｊ 43/00 (72)発明者 シユテフアン・ミユルナー ドイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイ ム．フリードリヒ−エーベルト−シユト ラーセ43 (72)発明者 ホルスト・ノイバウアー ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシ ユタイン／タウヌス．アム・アイヒコプ フ12 (56)参考文献 ＧＯＶＥＲＮＭＥＮＴ ＲＥＰＯＲＴ Ｓ，Ａｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ ＆ Ｉｎｄｅｘ，1990−９−１，Ｖｏｌ. 90，Ｎｏ．17，ＡＤ−Ａ220952，Ｔｅｃ ｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ. ３, (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 9/00 C07J 41/00 C07J 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ （Ｉ） 〔式中、Ｇ１およびＧ２は遊離酸の形態、エステルまた
はアミド、塩形態およびまたアルコール基において誘導
化された形態の胆汁酸基または変性された胆汁酸基であ
りそしてＸはブリッジ基または単一の共有結合であり、
Ｇ１およびＧ２は場合によってはＸを経て結合されてい
てもよく、但し基Ｇ１およびＧ２の結合は非対称であ
る、すなわち同じ環を経て行なわれない〕の二量体の胆
汁酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｇ１がその環Ａを経てＧ２の環ＡにＸを
経て結合していない請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｇ１が式II 【化１】 〔式中、 Ｙは、基Ｘを結合する遊離原子価であるかまたは次の意
義、すなわち、−ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、アミノ基
を経て結合するアミノ酸またはアミノスルホン酸、例え
ば−ＮＨＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ3
Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)
−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ−Ｃ(Ｒ6)ＨＣＯ2Ｈおよびこれ
らの（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルおよびアルカリ金
属およびアルカリ土類金属塩、−ＯＫａ（式中、Ｋａは
カチオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属
イオンまたは第４アンモニウムイオンである）を有し、 Ｌは、水素、 分枝鎖状または非分枝鎖状の１〜１０個の炭素原子を有
する飽和または不飽和のアルキル基、 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シにより置換されているフェニル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シにより置換されているベンジル基であり、 Ｒ6は、メチル、イソプロピル、イソブチル、２−ブチ
ル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチル、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、
ＨＯ2ＣＣＨ2−またはＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｒ1は、基Ｘを結合する遊離原子価またはＨ、 分枝鎖状または非分枝鎖状の１〜１０個の炭素原子を有
する飽和または不飽和のアルキル基、 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているフェニ
ル基、 環において置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -またはフェニル（これ
は１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ
3 -により置換されていてもよい）により置換されている
ベンジル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているビフェ
ニルメチル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されているトリフ
ェニルメチル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されている１−ま
たは２−ナフチルメチル基、 置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、−Ｎ+Ｈ3、−ＯＰＯ3 -により置換されている９−フ
ルオレニル基、 ２−、３−または４−ピリジル基、 基−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)2、−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＬ)または−Ｃ
(＝Ｏ)Ｌ（式中、Ｌは上述した意義を有する）であり、 Ｒ2およびＲ3またはＲ4およびＲ5は、それぞれの場合に
おいて一緒になってカルボニル基の酸素であるかまたは
Ｒ2〜Ｒ5は、個々にそしてそれぞれの場合において相互
に独立してＨ、ＯＴ、−ＳＴ、−ＮＨＴ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)
−Ｔ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｔ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｔ、−
Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)(ＯＴ)、−ＯＳ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−
Ｔ（式中、Ｌは上述した意義を有しそしてＴはＬの意義
を有するかまたは基Ｘを結合する遊離原子価である）で
あるが、但し全部で基Ｘを結合する１個の遊離原子価の
みがＧ１から生じる〕の化合物であり、 Ｘが、単結合または式III 【化２】 〔式中、Ａはアルキレン鎖であって、この基は分枝鎖状
または非分枝鎖状で飽和または不飽和でありそして場合
によっては−Ｏ−、−Ｓ−またはアリーレン、特にフェ
ニレン 【化３】 によって鎖が中断されていてもよく、そしてこの鎖は全
部で２〜１２個、好ましくは２〜６個の鎖員ｐを含有し
ており、 Ｂは、アルキレン鎖であって、この基は分枝鎖状または
非分枝鎖状で飽和または不飽和でありそして場合によっ
ては−Ｏ−、−Ｓ−またはアリーレン、特にフェニレン 【化４】 によって鎖が中断されていてもよく、そしてこの鎖は全
部で２〜１８個、好ましくは２〜１２個の鎖員ｎを含有
しており、 Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、同一または異なりそしてＬの意
義を有し、 ｑは０〜５であり ｒは０または１であり ｓは０または１であり ｔは０または１である〕の基であり、 Ｇ２が式IV 【化５】 〔式中、ＹおよびＲ1はＧ１において示した意義を有
し、 Ｒ7およびＲ8またはＲ9およびＲ10は、それぞれの場合
において一緒になってカルボニル基の酸素であるかまた
はＲ7〜Ｒ10は、個々にそしてそれぞれの場合において
相互に独立して、Ｈ、ＯＴ、−ＳＴ、−ＮＨＴ、−Ｏ−
Ｃ(＝Ｏ)Ｔ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)Ｔ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｔ、−
Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＬ)(ＯＴ)、−Ｏ−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、
−Ｓ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−Ｐ(＝Ｏ)2(ＯＴ)、−Ｔであり、 ＬおよびＴは、Ｇ１において示した意義を有するが、但
しＧ１と同様に全部で基Ｘを結合する１個の遊離原子価
のみがＧ２から生じる〕の化合物である請求項１〜２の
何れかの項記載の化合物。 - 【請求項４】 基Ｇ１の結合がＣ２４（環Ｄ）を経て基
Ｇ２のＣ３位（環Ａ）、Ｃ７位（環Ｂ）またはＣ１２位
（環Ｃ）の１つの位置にＸを経て行われる請求項１〜３
の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項５】 （ａ） Ｘ＝単結合である場合は、適当
な反応性形態のＧ１およびＧ２を原理的に知られている
方法によって相互に反応させ、または （ｂ） Ｘがブリッジ基である場合は、原理的に知られ
ている方法によって、 （α） 反応性形態のＧ１−ＸをＧ２と反応させるかま
たは （β） 反応性形態のＧ２−ＸをＧ１と反応させ、また
は （ｃ） Ｘが特に縮合または置換反応の過程における共
有結合の構成によりＸ１およびＸ２から形成される既知
の方法によってＧ１−Ｘ１から式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ２）
の化合物を製造することからなる請求項１〜４の何れか
の項記載の化合物の製法。 - 【請求項６】 請求項１〜４の何れかの項記載の１種ま
たはそれ以上の化合物を含有する血中コレステロールを
減少させる医薬。
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|---|---|---|---|
| DE4038833.6 | 1990-12-06 | ||
| DE4038833 | 1990-12-06 |
Publications (2)
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34837791A Expired - Lifetime JP3237882B2 (ja) | 1990-12-06 | 1991-12-05 | 胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのこれらの化合物の使用 |
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| NZ (1) | NZ240846A (ja) |
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| ES2104208T3 (es) * | 1993-03-09 | 1997-10-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 3beta-aminocolanico. |
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