CZ281075B6 - Deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva - Google Patents
Deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281075B6 CZ281075B6 CS913697A CS369791A CZ281075B6 CZ 281075 B6 CZ281075 B6 CZ 281075B6 CS 913697 A CS913697 A CS 913697A CS 369791 A CS369791 A CS 369791A CZ 281075 B6 CZ281075 B6 CZ 281075B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fab
- nba
- licl
- mmol
- lij
- Prior art date
Links
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 308
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 21
- -1 alkaline earth metal cation Chemical class 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 18
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 18
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 17
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYVTEULDNMQAR-SRNOMOOLSA-N Cholic Acid Methyl Ester Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 DLYVTEULDNMQAR-SRNOMOOLSA-N 0.000 description 5
- DLYVTEULDNMQAR-UHFFFAOYSA-N Methylallocholat Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=O)OC)C1(C)C(O)C2 DLYVTEULDNMQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 5
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 5
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 5
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 3
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([CH2])=CC=CC2=C1 PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylboron Chemical compound [B]C(C)(C)C(C)C AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQKUIVOSBEUAZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC([CH2])=CC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=CC([CH2])=CC=C21 LSQKUIVOSBEUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112924 Trypsin inhibitor 5 Proteins 0.000 description 2
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical class [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWIWYDDISJUMY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C(C)=C OWWIWYDDISJUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100037068 Cytoplasmic dynein 1 light intermediate chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000954692 Homo sapiens Cytoplasmic dynein 1 light intermediate chain 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VCCBEIPGXKNHFW-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4,4'-diol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 VCCBEIPGXKNHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N hydroxidodioxidocarbon(.) Chemical compound [O]C(O)=O ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100001078 no known side-effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000004258 portal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Abstract
Deriváty žlučových kyselin obecného vzorce I, kde G1 a G2 znamenají zbytky žlučových kyselin popřípadě modifikované zbytky žlučových kyselin ve formě volných kyselin, esterů nebo amidů, ve formě solí, jakož i v jejich formách derivatizovaných na alkoholových skupinách a X představuje můstkovou skupinu nebo jednoduchou kovalentní vazbu, přičemž G1 a G2 mohou být libovolně spojeny přes X. Sloučeniny vykazují vysokou afinitu ke specifickému systému transportu žlučových kyselin v tenkém střevu a inhibují resorpci žlučových kyselin na koncentraci závislým a kopetitivním způsobem.ŕ
Description
Dimerní deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující
Oblast vynálezu
Vynález se týká dimerních derivátů žlučových kyselin, způsobu jejich výroby a použití těchto sloučenin jako léčiv a farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího.
Dosavadní stav techniky
Žlučové kyseliny mají důležitou fyziologickou funkci při odbourávání tuků, například jako kofaktory pankreatických lipáz a jako přírodní detergenty pro solubilzaci tuků a vitaminů rozpustných v tucích. Jako konečný produkt přeměny cholesterolu jsou syntetizovány v játrech, ukládány ve žlučníku a z něj uvolňovány stahy do tenkého střeva, kde naplňují své fyziologické působení. Nejvtší část secernovaných žlučových kyselin je získávána zpět enterohepatálním oběhem. Vrací se přes mesenteriálné vény tenkého střeva a portální systém opět do jater. Při zpětné resorpci ve střevu hraje úlohu jak aktivní, tak pasivní způsob. Hlavní množství žlučových kyselin se zpětně resorbuje na konci tenkého střeva, specifickým Na+ - závislým transportním systémem a navrací mesenteriální venosní krví přes portální žílu do jater. V enterohepatálním oběhu vystupují žlučové kyseliny jako volné kyseliny, ale i ve formě konjugátů s glycerinem a taurinem.
Neresorbovatelné, nerozpustné, bázícké, zesítěné polymery se používají již dlouho pro navázání žlučových kyselin a na základě těchto vlastností se využívají terapeuticky. Objekty terapie jsou všechny choroby, při kterých se objevuje potlačení resorpce žlučových kyselin ve střevu, zejména tenkém střevu. Příklady jsou chologenní diarrhoea po resekci ilea, nebo je také možno tímto způsobem léčit zvýšený obsah cholesterolu v krvi.
V případě zvýšeného obsahu cholesterolu v krvi může být zásahem do enterohepatálního oběhu dosaženo snížení této hladiny. Snížením poolu žlučových kyselin, nacházejících se v enterohepatálním oběhu, se vyvolá odpovídající nová syntéza žlučových kyselin z cholesterolu v játrech. K pokrytí potřeby cholesterolu v játrech, je vzat zpět LDL-cholesterol (Low Density Lipoprotein), nacházející se v krevním oběhu, přičemž hepatické LDL-receptory působí ve zvýšeném počtu. Následující urychlení LDL-katabolismu působí snížení podílu atherogenního cholesterolu v krvi. Dosud představovaly polymery, nerozpustné iontovýménné pryskyřice (dále označované jako pryskyřice) jedinou možnost, jak ovlivňovat zvýšený stav žlučových kyselin v enterohepatálním krevním oběhu a tak i následující pokles obsahu cholesterolu v krvi.
Účinná denní dávka je při použití pryskyřic jako léčiv, například colestyraminu (obsahuje kvarterní amoniové skupiny) nebo colestipolu (obsahuje sekundární popřípadě terciární aminoskupiny) příliš vysoká. Například pro colestyramin činí 12 až 24 g, nejvyšší denní dávka 32 g, 15 až 30 g je doporučená dávka colestipolu. Vedle vysokých dávek jsou pro pacienta nepříjemná chuť a zápach.
-1CZ 281075 B6 .· ·
Známé vedlejší účinky zpětné působí u pryskyřic nedostatečnou selektivitu (například avitaminosu), kterou je také třeba brát v úvahu při dávkování současně podávaných léčiv, ale také pokles žlučových kyselin, který vyvolává různé gastrointestinální poruchy (obstipace, stearrhoea) různého stupně. Pro oba tyto preparáty byl popsán terapeutický význam kombinace s hypolipidemicky účinnými farmaky fibráty, inhibitory HMG-CoA-reduktázy, probucol (srov. Μ. N. Cayen. Pharmac. Ther. 29, 187/1985) a 8. International Symposium on Atherosclerosis, Řím, 9.13. říjen, 1988, Abstracts str. 544, 608, 710), přičemž dosažené účinky umožňují také terapii těžkých hyperlipidemií. Proto se jeví významným nalézt pro uvedený princip účinnosti vhodné látky bez nevýhod v současnosti užívaných přípravků.
Zlepšit je třeba následující charakteristiky uvedených preparátů a zejména colestipolu:
- Vysoké denní dávky, které zpětně vedou k relativné nízké rychlosti vazby při neutrálním pH v isotonickém médiu a (částečnému) uvolňování adsorbovaných žlučových kyselin.
- Kvalitativní posun ve složení žlučových kyselin ve žluči se sklonem ke klesání množství kyseliny chenodesoxycholové, a s tím spojeným nebezpečím cholelithiázy.
- Oslabení vlivu střevních bakterií na látkovou výměnu cholesterolu.
- Příliš vysoká rychlost vázání vitaminů a farmak vyvolává potřebu náhrady těchto látek a eventuálního obrazu.
- Vazbou žlučových kyselin na pryskyřici již ve dvanáctníku a horním tenkém střevě nejsou žlučové kyseliny pro trávení tuků k dispozici v dostatečném množství, takže dochází k poruchám v odbourávání tuků.
*
- Podávaná forma je dosud považována za nedostatečnou.
Vyvstává proto úloha nalézt léčivo, které by snižovalo obsah atherogenního cholesterolu v krvi, popřípadě ovlivňovala enterohepatální krevní oběh významně zvýšeném vylučováním žlučových kyselin a následným snížením hladiny cholesterolu v krvi, které by však nemělo nevýhody dosud používaných pryskyřic.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou dimerní deriváty žlučových kyselin obecného vzorce I
G1 - X - G2 (I), kde
G1 značí sloučeniny obecného vzorce II
-2CZ 281075 B6
kde
Y znamená volnou valenci k vazbě skupiny X nebo má následující významy
-OL, -NHL, NL2, přes aminoskupinu navázaný zbytek aminokyseliny nebo aminosulfonové kyseliny, jako například
-nhch2-co2h, -nh-ch2ch2-so3-h, -n-ch2ch2-so3h ch3 -N-CH.,C0oH, -NH-CHCOoH
I I ch3 r6 a jejich (C^-^)-alkylestery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, -OKa, kde Ka znamená kation jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo také kvarterní amoniový ion, přičemž
L znamená H, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s i až 10 atomy uhlíku, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (Cj-C^j)-alkylem nebo (C^-^)-alkoxylem, benzylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1-C4)alkylem nebo (Cj-C4)alkoxylem a
R6 znamená methyl, isopropyl, isobutyl, 2-butyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, h3csch2ch2-, ho2cch2-, hocch2ch2-,
-3CZ 281075 B6
R1 znamená volnou valenci k navázání skupiny X nebo H, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (Cj-C4)-alkoxylem, -N+H3, -OPO3“, benzylový zbytek, který je na jádru nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (^-04)-alkoxy lem, -N+H3, -0P03- nebo fenylem, který sám je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (^-04)-alkylem nebo (Ci“C4)-alkoxylem, -n+h3, -opo3, bifenylmethylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1-C4)-alkylem nebo (C^-C4)-alkoxylem, -N+H3,-OPO3“, trifenylmethylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (^-04)-alkylem nebo (ci_c4)-alkoxylem, -N+H3,-OPO3”,
1- nebo 2-naftylmethylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C,-C4)-alkylem nebo (C^-C4)-alkoxylem, -N+H3,-0P03“, 9-fluorfenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (Cj-C4)-alkylem nebo (Cj-C4)-alkoxylem, -N+H3, -0P03”,
2- , 3- nebo 4-pyridylový zbytek, nebo
| 0 II zbytek vzorce -P-OL , 1 | 0 0 I II -S-OL nebo -C-L II 0 |
| OL |
kde L má shora uvedený význam,
R2 až R5, kde R2 a R3, popřípadě R4 a R5 společně znamenají kyslík karbonylové skupiny, nebo jednotlivě a nezávisle na sobě znamenaj í
| 0 11 | 0 II | 0 · II | |
| Η, OT, II 0 | ST, -NHT, -O-C-T, | -S-C-T, | -NH-C-T, |
| 0 | |||
| II | |||
| -O-P-OT, I | -O-S-OT, -T II | ||
| 1 OL | n | ||
| kde L má | shora uvedený význam a | ||
| T · -má | význam uvedený pro L | nebo znamená | volnou valenci |
k navázání skupiny X,
-4CZ 281075 B6 omezením, že celkem je přítomna pouze jedna valence ázání skupiny X, ná jednoduchou vazbu nebo skupinu obecného vzorce lil
O kde
znamená alkylenový řetězec, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený a může být popřípadě v řetězci přerušen -0-, -S- nebo arylenem, zejména fenylenem, přičemž spojení je provedeno přes i
ézec má celkem 2 až 12, výhodně 2 až 6 členů řetězce p, znamená alkylenový řetězec, který je rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený nebo nenasycený a je v řetězci popřípadě přerušen -0-, -S- nebo arylenem, zejména fenylenem, přičemž napojení je provedeno přes q r s t q r s t řetězec obsahuje celkem 2 až 18, výhodné 2 až 12členný řetězec n,
L,, L, jsou stejné nebo rozdílné a mají význam uvedený pro L, znamená 0-5, znamená 0 nebo 1, znamená 0 nebo 1 a znamená (/ nebo 1 a lená sloučeninu obecného vzorce IV
-5CZ 281075 B6 kde
Y a R1 mají význam uvedený pod Gl a
R7 až R10, kde R7 a R8 popřípadě R9 a R lík karbonylově skupiny nebo znamenají Η, OT,
-ST,
NHT, znamenají společně jednotlivě a nezávisle na kyssobě o ο-ϋ-τ,
O
II -S-C-T,
-O-P-OT
CL íí T0T' o
kde L a T mají význam uvedený pod
Gl, také s omezením, že celkem pro G2 je přítomna jen jedna volná valence k navázání skupiny X,
-6CZ 281075 B6
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I vykazují vysokou afinitu ke specifickému transportnímu systému žlučových kyselin v tenkém střevě a potlačují resorpci žlučových kyselin n koncentraci závislým a kompetitivním způsobem.
Dále se sloučeniny podle předloženého vynálezu samy resorbují a nepřecházejí do krevního oběhu. Použitím tohoto nového principu účinku může být specificky a účinně přerušen enterohepatální krevní oběh žlučových kyselin, a tím dosaženo vyšší účinnosti v enterohepatálním krevním oběhu, než dosud umožňovaly uvedené pryskyřice.
Použitím sloučenin podle předloženého vynálezu, které pracují na shora uvedeném novém principu, mohou být úplně odstraněny uvedené nevýhody obchodně dostupných, interohepatální systém ovlivňujících pryskyřic*'. Reverzibilní inhibicí resorpce žlučových kyselin v tenkém střevu se podstatně efektivnějším způsobem snižuje koncentrace žlučových kyselin, nacházejících se v enterohepatálním oběhu, takže dochází ke snížení hladiny cholesterolu v séru. K avitaminozám dochází při použití sloučenin podle vynálezu tak málo, jako k ovlivňování resorpce jiných léčiv nebo k negativnímu působení na střevní floru. Navíc nejsou pozorovány známé vedlejší účinky (obstipace, steatorrhoea), tj. odbourávání tuků není negativně ovlivňováno. Vzhledem k vysoké afinitě sloučenin podle vynálezu k vysoce specifickému transportnímu systému v tenkém střevě mohou tyto být na rozdíl od pryskyřic používány ve značně snížených denních dávkách, takže jsou akceptovány lékaři i pacienty a jejich přijímatelnost pacienty je velmi vysoká.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých kruh A zbytku žlučové kyseliny G2, který znamená žlučovou kyselinu, modifikovanou žlučovou kyselinu, zejména formu modifikovanou na alkoholových skupinách není spojen s kruhem A zbytku žlučové ky
-7CZ 281075 B6 seliny Gl, který také znamená žlučovou kyselinu nebo modifikovanou žlučovou kyselinu.
Výhodné tedy je nesymetrické spojení zbytku Gl a G2, tj. spojení různých kruhů.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbytek žlučové kyseliny Gl znamená žlučovou kyselinu, modifikovanou žlučovou kyselinu, zejména na alkoholových skupinách modifikovanou formu, je přes atom uhlíku C-24 (kruh D) spojen spojovacím členem X, X znamená můstkovou skupinu a zbytek žlučové kyseliny G2 znamená žlučovou kyselinu, modifikovanou žlučovou kyselinu, zejména na alkoholových skupinách modifikovanou formu, je s X spojen přes polohu C-3 (kruh A), C-7 (kruh B) nebo C-12 (kruh C).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je spojení obou sloučenin Gl a G2 skupinou X provedeno jinak než před kruh Am obou sloučenin Gl a G2.
Zvláště jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je spojení skupinou X provedeno jinak než přes identické kruhy sloučenin Gl a G2. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je spojení skupinou X provedeno nesymetricky přes kruh A, popřípadě D, sloučenin Gl a G2.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby dimerních derivátů žlučových kyselin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že
a) v případě, že X = jednoduchá vazba, se uvedou známým způsobem do reakce reakceschopné formy Gl a G2, nebo
b) v případě, že X = můstková skupina, se uvedou do reakce známým způsobem
a) reakceschopné formy Gl-X s G2 popřípadě β) reakceschopné formy G2-X s Gl nebo
c) z Gl-Xl a G2-X2 se známým způsobem vyrobí sloučeniny obecného vzorce I (G1-X-G2), přičemž X vznikne z XI a X2 vytvořením kovalentní vazby, zejména kondenzační nebo substituční reakcí.
Žlučové kyseliny Gl se používají buď ve volné formé, nebo v chráněné formě. Po spojení s G2, které jsou také ve volné nebo chráněné formě, následuje popřípadě odštěpení chránících skupin a přeměna C-24 karboxylové funkce na shora uvedený derivát. Jako chránící skupiny pro alkoholové skupiny jsou vhodné výhodné formyl, acetyl, tetrahydropyranyl nebo terc.butyldimethylsilyl. Jako chránící skupiny pro C-24 karboxylovou skupinu přicházejí v úvahu různé alkylové estery nebo benzylester, ale také například orthoester.
Například žlučová kyselina reaguje výhodné v poloze 3, ale také v poloze 7 s aktivovanými formami karboxylových skupin, jako jsou chloridy kyselin nebo směsné anhydridy za přídavku bází jako je trialkylamin, pyridin ale také hydroxid sodný, při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran,
-8CZ 281075 B6 methylenchlorid nebo octan, ale také dimethylformamid (DMF) nebo dimethoxyethan (DME).
Různé isomery mohou být děleny například chromatografíčky.
Použitím vhodných chránících skupin je možno reakci provádět selektivně. Analogicky se nechají odpovídající aminožlučové kyseliny převést na odpovídající amidy. Také zde je možno reakci provádět buď s chráněnými, nebo volnými žlučovými kyselinami.
Analogicky je možno připravit známými standardními způsoby další sloučeniny podle vynálezu.
b) X znamená můstkovou skupinu
Pod a) uvedené způsoby se používají také pro provedení spojení Gl-X s G2, popřípadě G1 s X-G2.
Účelné se i zde používá podíl žlučové kyseliny buď chráněný, nebo nechráněný.
Výhodný způsob výroby spočívá v tom, že se reakce schopiié formy G1 nechají reagovat s reakceschopnými formami X-G2. Popřípadě se po spojení provede odštěpení chránících skupin a přeměna C-24 karboxylu na derivát.
Výroba reakceschopných prvků pro výstavbu žlučových kyselin X-G je uvedena ve schématu 1 až 4 na příkladu kyseliny cholové (například r = 0).
Výroba prvků vhodných pro výstavbu struktury žlučových kyselin X-G2 například kyseliny cholové, schéma 1 až 4.
-9CZ 281075 B6
Schéma 1: X-G2 bez chránící skupiny
kyselina cholová
Hs- CHjS02
-10CZ 281075 B6
Schéma 2: X-G2 s THP chránící skupinou (THP = tetrahydropyranyl)
CDjCH] methylester kyseliny cholové
AcjO Pyr
MeOH
CCbC-^ '
(H2C)
EMSO , Pd/C
-11CZ 281075 B6
Schéma 3: X-G2 s t-BuMe2Si chránící skupinou
11) NaNj, EMSO j2) H2|Pd/C
XVII
-12CZ 281075 B6
Schéma 4: X-G2 s α-konfigurací na 3-C
CO2CH3 l-PrEt2N *
methylester kyseliny cholové
XVIII
1) EH^ hebojhexylboran
2) NaCH/H^
XXI
-13CZ 281075 B6
Výměna 3-OH skupin za diol H0(CH2)n0H se podařila reakcí odpovídající mesylátu s odpovídajícími dioly, které se výhodně používají v přebytku, za přídavku bází jako je pyridin, lutidin, ale také triethylamin.
Primární OH-skupiny sloučenin vzorce VI a XIII mohou dále reagovat standardními způsoby. Tak může být například sloučenina obecného vzorce XIII převedena na odpovídající karboxylovou sloučeninu obecného vzorce XXII (s R(ll) rovno THP), výhodně za působení sloučenin šestimocného chrómu nebo různých systémů s obsahem manganistanu draselného. Pro toto jsou vhodné také jiné chránící skupiny.
Sloučeniny XG2 (IX, XV, XVII nebo XXI) mohou reagovat bud přímo s G1 popřípadě jejími deriváty, nebo po převedení na X2-G2 s odpovídající modifikovanou Gl-Xl na sloučeninu obecného vzorce I (G1-X-G2).
Poslední uvedený případ je popsán v části c).
c) Pro výrobu sloučenin typu X2-G2 se jako zde například jedná ze sloučenin IX, XV, XVII nebo XXI, nechá reagovat s reakceschopnými formami karboxylových kyselin, například směsných anhydridů, chloridů kyselin nebo například v případě, že g = 2 s anhydridem kyseliny jantarové ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, toluen, nebo pyridin a za přítomnosti triethylaminu při -20 °C až teplotě místnosti, na karboxylové kyseliny vzorce XXIII.
HO-CCHg CHg C
A.
-14CZ 281075 B6
R(12) = Η, THP, t-BuMe2Si, acetyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Z)
Sloučeniny (XXIII) mohou nyní být sloučeninami IX, XV, XVII nebo XXI (zde: typ Gl-Xl) převedeny na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých S = O (zde sloučenina XXIV).
(XXIV)
Jestliže mají sloučeniny obecného vzorce I být ty, ve kterých s=l, nechají se například reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami vzorce H-N-A-N-H
Li L2 kde A, L-j_ a L2 mají shora uvedený vyznám. V případě esteru (tj. V je esterová funkce), reaguje tento
O přímo se sloučeninou H-N-A-N-H, v případě volné kyseliny L1 L2
O
A OH), musí být tyto ještě převedeny na reakce schopné deriváty kyseliny, jako například směsné anhydridy, chloridy kyseliny. Tímto způsobem se získané sloučeniny typu Gl-Xl se nyní převedou se sloučeninami typu G2-X2 na sloučeniny typu G1-X-G21.
Shora uvedená provedení výroby sloučenin typu G1-X-G2, ve kterých je spojení obou žlučových kyselin GI a G2 uskutečněno přes jejich A-kruhy, je také možno provést odpovídajícími, odborníkům známými metodami pro spojení A-D, A-B, A-G jakož i D-D, B-B, C-C, B-D, C-D.
Substituenty žlučové kyseliny GA popřípadě G2, R1 až R10 mohou být zavedeny před spojením GI s G2 přes X nebo také po tomto spojení. Zavádění substituentů prováděné po spojení GI s G2 je možné jen tehdy, když odpovídající substituenty samy nejsou účastny na můstkové vazbě mezi GI popřípadě G2 a X. Proto je výhodné zavádět tyto substituenty před spojovací reakcí GI a G2 pomocí X.
-15CZ 281075 B6
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva.
Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí nebo suspendují ve farmakologicky přijatelných organických rozpouštědlech jako jsou jedno- a vícesytné alkoholy jako například ethanol nebo glycerin, v triacetinu, olejích jako je například slunečnicový olej, rybí tuk, ethery jako například diethylenglykoldimethylether nebo také polyethery jako například polyethylenglykol, nebo také v přítomnosti jiného farmakologicky přijatelného polymerního nosiče jako je například polyvinylpyrrolidon nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady jako škroby, cyklodextrin nebo polysacharidy. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jinými léčivy.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v různých dávkových formách, výhodně orálně ve formě tablet, kapslí nebo kapalin. Denní dávka se pohybuje v závislosti na tělesné hmotnosti a stavu pacienta v rozsahu od 3 mg do 5 000 mg, výhodně však v oblasti dávky 10 až 1 000 mg.
Farmakologické údaje zahrnují sérii testů, ve kterých byla hodnocena interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem žlučových kyselin v terminálním tenkém střevu:
1: Příprava membránových vesikul kartáčového lemu z ilea králíků
Příprava membránových vesikul kartáčového lemu ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg2+ - srážecí metodou. Samci Novozélandských králíků (2 až 2,5 kg tělesná hmotnost) byli usmrceni intravenozní injekcí 0,5 ml vodného roztoku 2,5 mg tetracain HC1, 100 T 61R a 25 mg mebezoniumjodidu. Tenké střevo bylo vyňato a promyto ledovým fyziologickým roztokem chloridu sodného. Terminálních 7/10 tenkého střeva (měřeno ve směru orální - rektální), tj. terminální ileum, které obsahuje aktivní Na+-závislý transportní systém žlučových kyselin) bylo použito pro přípravu membránových vesikul kartáčového lemu. Střeva byla ve váčcích z umělé hmoty pod dusíkem zmražena při -80 ’C. Při přípravě membránových vesikul byla zmražená střeva roztavena při 30 *C ve vodní lázni. Mukosa byla odškrábána a suspendována v 60 ml ledově studeného 12 mM Tris/HCl-pufru (pH 7,1) (300 mM mannit, 5 mM EGTA) 10 mg/1 fenylmethylsulfonylfluorid/1 mg trypsin inhibitor v. sojové boby /32 U/mg/0,5 mg/1 trypsin inhibitor v. hovězí plíce /193 U/mg/5 mg 1 bacitracin. Po zředění na 300 ml ledovou vodou se homogenizuje v Oltraturaxu (10-tyčí, 5KA Werk Staufen, NSR) 3 minuty při -75 % max. výkonu pod chlazením ledem. Po přídavku 3 ml 1 M roztoku MgCl2 /konečná koncentrace 10 mM/ se nechá 1 minutu stát při 0 ’C. Přídavkem Mg2+ buněčné membrány agregují a sráží se s výjimkou membrán kartáčového lemu. Po 15minutovém odstředfování při 3 000 x g /5 000 ot.min-1, SS-34-rotor/ se sraženina odloží a supernatant, který obsahuje vesikuly kartáčového lemu se odstřečťuje 30 minut při 26 700 x g /15 000 ot.min-1, SS-34-rotor/. Supernatant se odloží, sraženina se rehomogenizuje v 60 ml 12 mM Tris/HCL-pufru /pH 71//60 mM mannit,
-16CZ 281075 B6 mM EGTA Potter Elvejhem homogenizátorem /Braun, Melsungen, 900 ot.min-1, 10 zdvihů/. Po přídavku 0,1 ml 1 M roztoku chloridu hořečnatého a 15minutové inkubaci při 0 ’C se znovu odstřeluje 15 minut při 3 000 x g. Supernatant se nakonec ostředfuje ještě jednou 30 minut při 46 000 x g /15 000 ot.min-1, SS-34-rotor/. Sraženina se vyjme do 30 ml 10 mM Tris/Hepespufru /pH 7,4//300 mM mannit a homogenně resuspenduje 20 zdvihy v homogenozátoru Potter Elvejhem při 1 000 ot.min-3·. Po 30 minutovém odstřelování při 4 800 g /20 000 ot. min-1, SS-34-rotor/ se sraženina vyjme do 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-pufru /pH 7,4// 280 mM mannitu /konečná koncentrace 20 mg/ml/ a resuspenduje pomocí tuberkulinové stříkačky s jehlou 27 Gauge. Vesikuly se použijí budf bezprostředně po přípravě pro výzkum transportu, nebo se uchovávají při -196 °C po 4 mg podílech v kapalném dusíku.
x o
2. Inhibice příjmu Na -závislého/JH/ taurocholátu v membránové vesikule kartáčového lemu ilea
Příjem substrátů v membránové vesikule kartáčového lemu byl stanoven tak zvanou filtrační membránovou technikou. 10 μΐ sušpenze vesikulí (100 μΐ proteinu) bylo pipetováno jako kapky na stěnu polystyrénových inkubačních trubiček (11 x 70 mm), které obsahovaly inkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 μΐ). Inkubační médium obsahuje 0,75 μΐ = 0,75 μ(?ί /3H/G/. Taurocholát /specifická aktivita: 2,1 Ci/mmol/, /0,5 μΐ 10 mM taurocholát/8,75 μΐ natrium-transpor-pufru /10 mM Tris/Hepes, /pH 7,4//100 mM mannit/100 mM NaCl//Na-T-P/ popřípadě 8,75 μΐ kalium-transportu-pufru /10 mM Tris/hepes /pH 7,4//100 mM Mannitu/100 mM KC1/ /K-T-P/ a 80 μΐ uvedeného roztoku inhibitoru. Rozpustí se v Na-T-pufru popřípadě K-T-pufru. Inkubační médium se filtruje polyvinylidenfluoridovým membránovým filtrem /STHV LO 4NS, 0,45 μιη, mm O, Milipore, Eschborn, NSR/. Smísením vesikulí s inkubačním médiem se nastartuje měření transportu. Koncentrace taurocholátu na počátku inkubace činí 50 μΜ. Po požadované době inkubace (obvykle 1 min) se transport přeruší přídavkem 1 ml ledové chladného roztoku pro toto přerušeni 10 mM Tris/HEPES, /pH 7,4//150 mM KC1/. Vzniklá směs se ihned odsaje ve vakuu 25 až 35.102 Pa přes membránový filtr z nitrátu celulózy /ME 25, 0,45 μΜ, 25 mm průměr, Schleicher « Schuell, Dassell, NSR/. Filtr se potom promyje ml ledově chladného přerušovacího roztoku.
Pro měření příjmu radioaktivního značeného taurocholátu se membránový filtr rozpustí 4 ml Szintillators Quickszint 361 (Zinser Analytik GmbH, Frankfurt, NSR) a měří se radioaktivita scintilačním měřením kapaliny v zařízení TriCarb 2500- (Canberra, Packard GmbH Frankfurt, NSR). Naměřené hodnoty byly po kalibraci zařízení za pomoci standardních vzorků a po korektuře případné chemiluminiscence získány jako dpm /decompositions per minuté/.
Kontrolní hodnoty byly vždy stanoveny v Na-Z-P a K-T-P, rozdíl mezi příjmem v Na-T-P a K-T-P poskytuje Na+-závislý transportní podíl. Jako IC50Na+ byly označeny ty koncentrace inhibitoru, u kterých byl Na+- závislý transportní podíl potlačen
-17CZ 281075 B6 o 50 % vztaženo na kontrolu; odpovídajícím způsobem jsou stanoveny hodnoty IC25 a IC75. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 60.
Následující příklady popisují vynález, aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
16,9 g (40 mmol) methylesteru kyseliny cholové se umístí do 120 ml M-ethyldiisopropylaminu, nechá reagovat s 11,9 g (48 mmol) difenyl, ethylbromidu a míchá 4 hodiny při 100 ’C. Po ochlazení se přidá 250 g ledu/20 ml kyseliny sírové a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetát = 3/1) se získají 11,8 g (20 mmol, 50 %) příklad 1 C38H52°5/588/MS/FAB' 3-NBA/LiCl: 595 (mLÍ+).
Analogicky příkladu 1 se získají příklady uvedené v tabulkách 1 až 4.
-18CZ 281075 B6
Tabulka
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C32H48°5 <512)' 519 (M+LÍ+)
C44H56°5 <664)'· 671 (M+LÍ+)
Cl
C32H47C1O5 (546)' 553 (M+LÍ+)
C34H52°5 (540>'· 547 (M+LÍ+) C32H46C12°5 (580>' 587 (M+LÍ+)
C33H50°6 <542)'* 549 (M+LÍ+)
-19CZ 281075 B6
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
Tabulka 1
pokračováni
Příklad
| 8 9 | CA CCA | C31H47NO5 <513)'· 520 (M+LÍ+) C36H50°5 (562)' 569 (M+L1+) | |
| Tabulka 2 | |||
| H,C | |||
| CS f | Η [A | ||
| . i TH | OCS3 | ||
| R1 - o H | |||
| Příklad | R1 | MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ) |
| 10 | CA | C32H48°4 | (496); | 503 | (M+LÍ+) | |
| ň z | ||||||
| 11 | KM | C44H56°4 | (648); | 655 | (M+LÍ+) | |
| j | ||||||
| f | ||||||
| 12 | jj m | C38H52°4 | (572); | 579 | (M+LÍ+) |
*
-20CZ 281075 B6
| Tabulka 2 - pokračování | ||
| Příklad | R1 | MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ) |
| 13 | CH3 | C32H47C1O4 <53°)' 537 (M+LÍ+) |
| 14 | ÓC„, Cl 1 | C34H52°4 <524>' 531 (M+Li+) |
| 15 | C32H46C12°4 (564)'* 571 (M+LÍ+) |
C33H50°5 <526); 533 (M+Li+) C31H47NO4 <497)'* 504 (M+Li+) C36H50°4 <546>'’ 553 (M+Li+)
-21Tabulka
Příklad
R1
(FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) C32H48°4 <496>'' 503 (M+Li+) C44H56°4 i648)'* 655 (M+Li+) C38H52°4 <572>' 579 (M+LÍ+) C32H47C1O4 (53°)' 537 (M+LÍ+) C34H52°4 <524>'’ 531 (M+LÍ+) C32H46C12°4 <564>'’ 571 (M+LÍ+)
-22CZ 281075 B6
| Tabulka | 3 - pokračování | ||
| Příklad | R1 | (FAB,3-NBA/LÍCl | nebo LiJ) |
| 25 | rr | C33H50°5 (526); | 533 (M+Li+) |
| H3C0 |
C31H47NO4 <497>'* 504 (M+Li+) C36H50°4 <546>'* 553 (M+Li+)
Tabulka 4
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
C32H48°3 (48°); 487 (M+Li+)
C38H52°3 (556>; 563 (M+LÍ+)
-23CZ 281075 B6
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
Tabulka
Příklad
- pokračování
C44H56°3 (632)' 639 (M+LÍ+) C32H47C1O3 i514)' 521 (M+LÍ+) C34H52°3 í508>’ 515 (M+LÍ+) C32H46C12°3 <548)'* 555 (M+Li+) C33H50°4 517 <M+Li+)
-24CZ 281075 B6
Příklad 37
300 g (0,71 mol) methylesteru kyseliny cholové se míchá pod refluxem se 2,5 1 1,3-diaminopropanu 5 hodin.
Směs se odpaří, zpracuje se 2 1 ledové vody a míchá intenzivně 1 hodinu. Zbytek se odsaje a suší 1 den ve vakuové sušárně při 75 °C.
Výtěžek: 306 g (0,65 mol, 92 %) C27H48N2°4/464// ms /FAB, 3-NBA/LÍC1/: 471/M+LÍ+/
Analogicky příkladu 37 se získají příklady uvedené v tabulkách 5 až 8.
-25CZ 281075 B6
Tabulka
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
C34H54N2°4 i554)'’ 561 (M+LÍ+) C40H58N2°4 <63°)'· 637 (M+LÍ+) C46H62N2°4 <706)' 713 (M+LÍ+) C34H53C1N2°4 <588)'’ 595 (M+LÍ+) C36H58N2°4 (582>'· 589 (M+LÍ+) C32H52C12N2°4 i622)'* 629 <M+LÍ+)
-26CZ 281075 B6
Tabulka 5 - pokračování
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| 44 | „.-cr | C32H56N2°4 | (584); | 591 | (M+LÍ+) |
| 45 | CX | C33H53N3°4 | (555); | 562 | (M+Li+) |
| 46 | C38H56N2°4 | (604); | 611 | (M+LÍ+) |
Tabulka 6
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
| C27H48N2°3 | (448) ; | 455 | (M+LÍ+) |
| C34H54N2°3 | (538); | 545 | (M+LÍ+) |
| C40H58N2°3 | (614); | 621 | (M+LÍ+) |
-27CZ 281075 B6
Tabulka 6 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
C46H62N2°3 (690>' 697 (M+LÍ+) C34H53C1N2°3 í572>' 579 (M+LÍ+) C36H58N2°3 <566>'· 573 (M+Li+) C34H52C12N2°3 <606)'* 613 (M+LÍ+)
| 54 | C35H56N2°4 <568)'· 575 (M+LÍ+) | |
| 55 | C33H53N3°3 <539)'· 546 (M+LÍ+) | |
| 56 | 00r | C38H56N2°3 <588)’’ 595 (M+LÍ+) |
-28CZ 281075 B6
Tabulka 7
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
H 58 cc
| C27H48N2°3 | (488); | 455 | (M+LÍ+) |
| C34H54N2°3 | (538) ; | 545 | (M+LÍ+) |
| C40H58N2°3 | (614) ; | 621 | (M+LÍ+) |
| C46H62N2°3 | (690) ; | 697 | (M+LÍ+) |
C34H53C1N2°3 <572>'· 579 (M+Li+) C36H58N2°3 <566)'· 573 (M+LÍ+) C34H52C12N2°3 (606>'* 613 (M+LÍ+)
-29CZ 281075 B6
Tabulka 7 - pokračování
| Příklad | R1 | MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ) | ||
| 64 | C35K56H2°4 <5S8>-· | 575 | (M+LÍ+) | |
| 65 | C33H53N3°3 <539>'* | 546 | (M+LÍ+) | |
| 66 | OCr | C38H56N2°3 <588>' | 595 | (M+LÍ+) |
Tabulka 8
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
H 68
| C27H48N2°2 | (432); | 439 | (M+LÍ+) |
| C34H54N2°2 | (522); | 529 | (M+LÍ+) |
| C40H58N2°2 | (598); | 605 | (M+LÍ+) |
| C46H62N2°2 | (674); | 681 | (M+LÍ+) |
-30CZ 281075 B6
Tabulka 8 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
C34H53C1N2°2 í556)'* 563 (M+LÍ+) c36H58N2°2 <55°)' 557 (M+Li+)
C34H52C12N2°3 <590)'* 597 (M+Li+)
| 74 | „XT- | C35H56N2°3 í552)'* 559 (M+LÍ+) |
| 75 | CX | C33H53N3°2 <523)' 530 (M+LÍ+) |
| 76 | CCr | C38H56N2°2 (572>7 579 (M+LÍ+) |
Analogicky příkladům uvedeným v tabulkách 6 až 8 byly získány příklady uvedené v tabulkách 9 až 11.
-31CZ 281075 B6
Tabulka 9
Příklad X1
MS(FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| 37 | nh(ch2)3nh2 | C27H48N2°4 | (464); | 471 | (M+Lí+) |
| 77 | nh(ch2)4nh2 | C28H50N2°4 | (478); | 485 | (M+LÍ+) |
| 78 | nh(ch2)5nh2 | C29H52N2°4 | (492); | 499 | (M+LÍ+) |
| 79 | nh(ch2)6nh2 | C30H54N2°4 | (506); | 513 | (M+LÍ+) |
| 80 | nh(ch2)7nh2 | C31H56N2°4 | (520); | 527 | (M+LÍ+) |
| 81 | nh(ch2)8nh2 | C32H58N2°4 | (534); | 541 | (M+LÍ+) |
| 82 | nh(ch2)9nh2 | C33H60N2°4 | (548); | 555 | (M+LÍ+) |
| 83 | nh(ch2)10nh2 | C34H62N2°4 | (562); | 569 | (M+Li+) |
| 84 | nh(ch2)11nh2 | C35H64N2°4 | (576); | 583 | (M+Li+) |
| 85 | nh(ch2)12nh2 | C36H66N2°4 | (590); | 597 | (M+LÍ+) |
| 86 | NH(CH2)2o(CH2)2o(CH2)2NH2 | C30H54N2°6 | (538); | 545 | (M+Li+) |
| 87 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 | C37H52N2°4 | (588); | 595 | (M+LÍ+) |
| 88 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36H50N2°5 | (590); | 597 | (M+LÍ+) |
-32CZ 281075 B6
Tabulka 10
Příklad X1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| 89 | nh(ch2)3nh2 | C27H48N2°3 | (448); 455 | (M+LÍ+) |
| 90 | nh(ch2)4nh2 | C28H50N2°3 | (462); 469 | (M+Li+) |
| 91 | nh(ch2)5nh2 | C29H52N2°3 | (476); 483 | (M+LÍ+) |
| 92 | nh(ch2)6nh2 | C30H54N2°3 | (490); 497 | (M+LÍ+) |
| 93 | nh(ch2)7nh2 | C31H56N2°3 | (504); 511 | (M+Li+) |
| 94 | nh(ch2)8nh2 | C32H58N2°3 | (518); 525 | (M+Li+) |
| 95 | nh(ch2)9nh2 | C33H60N2°3 | (532); 539 | (M+Li+) |
| 96 | nh(ch2)10nh2 | C34H62N2°3 | (546); 553 | (M+LÍ+) |
| 97 | Nh(ch 2)iiNH2 | C35H64N2°3 | (560); 567 | (M+LÍ+) |
| 98 | nh(ch2)12nh2 | C36H66N2°3 | (574); 581 | (M+Li+) |
| 99 | NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 | C30H54N2°5 | (522); 529 | (M+LÍ+) |
| 100 | nh(c6h4)ch2(c6h4)nh2 | C37H52N2°3 | (572); 579 | (M+LÍ+) |
| 101 | nh(c6h4)0(c6h4)nh2 | C36H50N2°4 | (574); 581 | (M+LÍ+) |
-33CZ 281075 B6
Tabulka 11
Příklad X1
MS(FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
| 102 | nh(ch2)3nh2 | C27H48N2°3 | (448); | 455 | (M+LÍ+) |
| 103 | nh(ch2)4nh2 | C28H50N2°3 | (462); | 469 | (M+LÍ+) |
| 104 | nh(ch2)5nh2 | C29H52N2°3 | (476); | 483 | (M+Li+) |
| 105 | nh(ch2)6nh2 | C30H54N2°3 | (490); | 497 | (M+LÍ+) |
| 106 | nh(ch2)7nh2 | C31H56N2°3 | (504); | 511 | (M+LÍ+) |
| 107 | nh(ch2)8nh2 | C32H58N2°3 | (518); | 525 | (M+LÍ+) |
| 108 | nh(ch2)9nh2 | C33H60N2°3 | (532); | 539 | (M+LÍ+) |
| 109 | nh(ch2)10nh2 | C34H62N2°3 | (546); | 553 | (M+Li+) |
| 110 | nh(ch2)11nh2 | C35H64N2°3 | (560); | 567 | (M+LÍ+) |
| 111 | nh(ch2)12nh2 | C36H66N2°3 | (574); | 581 | (M+Li+) |
| 112 | NH(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2 | C30H54N2°5 | (522); | 529 | (M+LÍ+) |
| 113 | nh(c6h4)ch2(c6h4)nh2 | C37H52N2°3 | (572); | 579 | (M+Li+) |
| 114 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36H50N2°4 | (574); | 581 | (M+LÍ+) |
-34CZ 281075 B6
Tabulka 12
Příklad X1
MS(FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
| 115 | nh(ch2)3nh2 | C27H48N2°2 | (432); | 439 | (M+LÍ+) |
| 116 | nh(ch2)4nh2 | C28H50N2°2 | (446); | 453 | (M+Li+) |
| 117 | nh(ch2)5nh2 | C29H52N2°2 | (460) ; | 467 | (M+LÍ+) |
| 118 | nh(ch2)6nh2 | C30H54N2°2 | (474); | 481 | (M+LÍ+) |
| 119 | nh(ch2)7nh2 | C31H56N2°2 | (488); | 495 | (M+LÍ+) |
| 120 | nh(ch2)8nh2 | C32H58N2°2 | (502); | 509 | (M+LÍ+) |
| 121 | nh(ch2)9nh2 | C33H60N2°2 | (516); | 523 | (M+LÍ+) |
| 122 | nh(ch2)10nh2 | C34H62N2°2 | (530); | 537 | (M+LÍ+) |
| 123 | nh(ch2)11nh2 | C35H64N2°2 | (544); | 551 | (M+LÍ+) |
| 124 | nh(ch2)12nh2 | C36H66N2°2 | (558); | 565 | (M+LÍ+) |
| 125 | NH(CH2)2O(CH2)2°(CH2)2NH2 | C30H54N2°4 | (506); | 513 | (M+Li+) |
| 126 | NH(C6 h4 )^3(^4)¾ | C37H52N2°2 | (556); | 563 | (M+Li+) |
| 127 | nh(c6h4)0(c6h4)nh2 | C36H50N2°3 | (558); | 565 | (M+LÍ+) |
-35CZ 281075 B6
Příklad 128
Ke 100 g (0,245 mol) kyseliny cholové v 500 ml pyridinu se při 0 ’C přikape 23,1 ml (0,294 mol) chloridu kyseliny methansulfonové. Potom se míchá 30 min při 0 *C a 2 h při teplotě místnosti. Směs se nalije na 3 000 ml vody/400 ml konc. kyseliny sírové a extrahuje octanem (3x). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií na silikagelu (octan/cyklohexan HOAc = 5:5:1) se kvantitativně získá Příklad 128. Pro preparativní účely nebylo nutné další čištění.
I
-36CZ 281075 B6
Příklad 129
ethylenglykolu/100 ml pyridinu
C02CH3
a) 119 g (0,245 mol) Příkladu 128 se v 500 ml/zahřívá 2 h na 100 *C. Směs se nalije do 1 500 ml vody/100 ml konc. kyseliny sírové a extrahuje octanem (3x). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří.
b) Pro esterifikací se zbytek rozpustí ve 1 100 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové (vyrobena přikapáním 100 ml acetylchloridu ke 1 000 ml methanolu) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Roztok se nalije do 2 000 ml vody a extrahuje se etherem (3x). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a rychlou chromatografii na silikagelu (octan, pak octan/MeOH=10/l) se získá 37,1 g (0,08 mol, 33 %) Příkladu 129. C27H46O6 (466), MS (FAB, 3-NBA/LÍJ): 473 (M+LÍ+).
Produkt obsahuje až 10 % 3 α-isomerů, který je popřípadě možno oddělit po odpovídající derivatizaci. *
Analogicky příkladu 129 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 13. (Vedle malých podílů α-isomerů obsahují převážně β-isomery).
-37CZ 281075 B6
nebo LÍCI)
| 130 | ho-(ch2)3-o- | H | C28H48°6 | (480), | 487 | (M+Lí+) |
| 131 | ho-(ch2)4-o- | H | C29H50°6 | (494), | 501 | (M+LÍ+) |
| 132 | ho-(ch2)5-o- | H | C30H52°6 | (508), | 515 | (M+Li+) |
| 133 | ho-(ch2)6-o- | H | C31H54°6 | (522), | 529 | (M+Li+) |
| 134 | ho(ch2)10-o- | H | C35H62°6 | (578), | 585 601 | (M+LÍ+) (M+Na+) |
| 135 | HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O- | H | C29H50°7 | (510), | 617 | (M+LÍ+) |
| 136 | H3C-CH-CH-O- | H | C28H48°6 | (480) , | 487 | (M+LÍ+) |
OH
Příklad 137
cq2ch3
-38CZ 281075 B6
Ke 37,1 g (0,08) Příkladu 129 ve 150 ml pyridinu se při 0 *C přikape 6,6 mol (0,084 mol) chloridu kyseliny methansulfonové. Míchá se 15 min při 0 ’C a 1 h při teplotě místnosti. Reakčni směs se nalije do 500 ml vody a extrahuje octanem (3x). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odtáhne a chromatografií na silikagelu se získá octan/cyklohexan = 3 (1) 37,7 g (0,07 mol, 87 %) mesylátu Příkladu 137. C28C48°8S í544>' MS/FAB, 3-NBA(LÍJ):551(M+LÍ+).
co2ch3
-39CZ 281075 B6
37,7 g1 (0,07 mol) mesylátu Příkladu 137 se míchá se 4,95 g (0,076 mol) azidu sodného ve 150 ml sušeného DMF 2 h při 70 ’C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje octanem (3x). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se vyjme do toluenu a toluen se opět odpaří v rotační odparce (2x). Výtěžek 34,5 g Příkladu 138 (kvantitativní). Azid se použije bez dalšího čištění přímo pro další stupeň.
co2ch3
31,1 g (0,063 mol) Příkladu 138 se hydrogenuje v 500 ml octanu se 20 g Pd/C (10/V) při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Chromatograf ií na silikagelu (octan/methanol/NEt35/1/1) se získá 21,0 g (0,45 mol, 71 %) aminu Příkladu 139.
C27H47NO5 <465>' MS (FAB, 3-NBA/LÍJ): 472 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 137-139 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 14.
-40CZ 281075 B6
Tabulka 14
| Příklad | -X2 | -X2 | MS (FAB, | 3-NBA/Lij) |
| 140 | h2n-(ch2)3-o- | H | C38H49NO5 | (479), 486 (M+Li+) |
| 141 | h2n-(ch2)4-o- | H | C29H51NO5 | (493), 500 (M+Li+) |
| 142 | h2n-(ch2)5-0- | H | C30H53NO5 | (507), 514 (M+Li+) |
| 143 | h2n-(ch2)6-o- | H | C31H55NO5 | (521), 528 (M+Li+) |
| 144 | h2n-(ch2)10-o- | H | C35H63NO5 | (577), 584 (M+Li+) |
| 145 | h2n-(ch2)2-o-(ch2; | )2-°- H | C29H51NO6 | (509), 516 (M+LÍ+) |
| 146 | h3c-ch-ch2-o- | H | C28N49NO5 | (479), 486 (M+LÍ+) |
nh2
Analogicky jako kyselina žlučové kyseliny odpovídající sloučeniny uvedené v tabulkách cholová se nechají reagovat jiné příkladům 15 až 17.
128 až 146 a získají se
a) vychází se z kyseliny desoxycholové:
Tabulka 15
-41CZ 281075 B6
| Příklad | β-Χ2 | a-X2 | MS (FAB, | 3-NBA/LiJ) | ||
| 146 | HO-(CH2)2-O- | H | C27H46°5 | (450), | 457 | (M+Lí+) |
| 148 | ho-(ch2)3-o- | H | C28H48°5 | (464) , | 471 | (M+LÍ+) |
| 149 | ho-(ch2)5-o- | H | C30H52°5 | (492) , | 499 | (M+LÍ+) |
| 150 | HO-(CH2)10-O- | H | C35H62°5 | (562) , | 569 | (M+LÍ+) |
| 151 | h2n-(ch2)2-o- | H | c 27H47°5 | (449), | 456 | (M+LÍ+) |
| 152 | h2n(ch2)5-0- | H | C30H53NO4 | (491) | , 498 | (M+LÍ+) |
b) vychází se z kyseliny chenodesoxycholové
Tabulka 16
| Příklad | -X2 | -x2/ | MS (FAB, | 3-NBA/LiJ) | ||
| 153 | HO-(CH2)2-O- | H | C27H46°5 | (450), | 457 | (M+LÍ+) |
| 154 | HO-(CH2)3-O- | H | C28H48°5 | (464) , | 471 | (M+LÍ+) |
| 155 | ho-(ch2)5-o- | H | C30H52°5 | (492) , | 499 | (M+LÍ+) |
| 156 | HO-(CH2)10-O- | H | C35H62°5 | (562), | 569 | (M+LÍ+) |
| 157 | h2n-(ch2)2-o- | H | C27H47NO4 | (449) | , 456 | (M+LÍ+) |
| 158 | h2n-(ch2)5-o- | H | C30H53NO4 | (491) | , 498 | (M+LÍ+) |
c) vychází se z kyseliny lithocholové
-42CZ 281075 B6
Tabulka 17
klad
| 159 | HO-(CH2 | )2-o- | H | C27H46°4 | (434), | 441 | (M+Li+) |
| 160 | HO-(CH2 | )3-o- | H | C28H48°4 | (448), | 455 | (M+Li+) |
| 161 | ho-(ch2 | )5-o- | Η | C30H52°4 | (476), | 483 | (M+Li+) |
| 162 | ho-(ch2 | >io-°- | Η | C35H62°4 | (546), | 653 | (M+Li+) |
163 H2N-(CH2)2-OH C27H47NO3 <433>/ 440 (M+Li+)
-43CZ 281075 B6
Příklad 124 (X:g=2an=2)
2,0 g (4,3 mmol) Příkladu 139 se míchá ve 25 ml THF/5 ml triethylaminu se 430 mg (4,3 mmol) anhydridu kyseliny jantarové 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na 2N HC1 a extrahuje octanem (3x). Sušením organických fází (síran hořečnatý) a oddestilováním rozpouštědel se získá 2,4 g (4,2 mmol), 98 Příkladu 165.
42,2 g (0,1 mol) methylesteru kyseliny cholové, 300 ml (1,8 mol) N-ethyldiisopropylaminu a 10 ml (0,12 mol) allylbromidu se zahřívá 8 hodin pod refluxem. Po každé hodině reakční doby se vždy přidá 5 ml allylbromidu (DG-kontrola, cyklohexan/octan = 1:1). Reakční směs se nalije na 400 ml konc. kyseliny sírové/2 000 ml vody a extrahuje se octanem (3x). Spojené organické fáze se promyjí jednou IN HC1, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušením (síran hořečnatý), oddestilováním rozpouštědel a chromatografií zbytku na silikagelu (n-heptan/« octan = 4:1 -> 3:1 -> 2:1) se získá 21,91 g (0,047 mol, 47 %) Příkladu 166.
C28H46°5 <462>' MS/FAB, 3-NBA/LiCl/: 469 (M+Lí+)
-44CZ 281075 B6
Příklad 167
1) Výroba Thexylboranu: Pod atmosférou argonu se při 0 °C přikape k 85 ml 1 molárního BH3.THF roztoku (THF) 85 ml 1 molárního roztoku 2,3-dimethylbutenu (THF). Míchá se pak při 0 ’C.
2) Hydroborace: K roztoku připraveného pod 1 se při 0 °C přikape
8,6 g (18,59 mmol) olefinu Příkladu 166 ve 25 ml THF. Po 3 hodinách při 0 ‘C se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti (DG-kontrola). Po 16 h při teplotě místnosti se přikape čerstvě připravený roztok thexylboranu (THF). Znovu se míchá při teplotě místnosti. Když není detegovatelný žádný výchozí materiál, přenese se reakční směs opatrné pod atmosférou argonu za intenzivního míchání do vodného roztoku hydroxidu sodného (na ekvivalent boranu 1 ekvivalent NaOH). Nakonec se za chlazení ledem přikape 30% roztok peroxidu vodíku (2 ekvivalenty na 1 ekvivalent boranu). Po 20 min při 0 *C se 30 min zahřívá na 50 °C. Pro lepší oddělení fází se přidá nasycený roztok chloridu sodného. Vodn fáze se extrahuje ethylacetátem (2x) a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem bisulfitu sodného (2x) a nakonec roztokem chloridu sodného (lx). Suší se síranem hořečnatým, po oddestilování rozpouštědla a chromatograf*! na silikagelu (ethylacetát —> ethylacetát/MeOH = 20:1) se získá 5,0 g (10,4 mmol, 56 %) Příkladu 167.
Rf (ethylacetát): 0,18 C28H48°6 <48°)' MS /FAB' 3-NAB/LÍCl/: 487 (M+LÍ+)
-45CZ 281075 B6
Mimoto byl získán 1 g sekundárního aminu. Rf (ethylacetát): 0,27
Příklad 168
Analogicky příkladům 137-146 byl z příkladu 167 získán příklad 168.
(X-G s a-kongigurací na 3-C) C28H49NO5 <479>/ MS (FAB, 3-NBA/LiI), 486 (M+LÍ+)
Sloučenina podle příkladu 168 byla nakonec převedena na svůj monoamid dikarboxylové kyseliny podle příkladu 165.
Konečné sloučeniny
Příklad 169
Krok a)
-46CZ 281075 B6
565 mg (1 mmol) Příkladu 165 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrof uranu a 5 ml triethylaminu a při 0 “C se k němu nastříkne při 0 ‘C 96 μΐ (1 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Míchá se 15 minut při 0 'C, nakonec se přidá 630 mg (1 mmol) Příkladu 39”. Míchá se 5 h při teplotě místnosti. Reakčni roztok se 10 minut intenzivně míchá s 10 ml 1 molární kyseliny chlorovodíkové, potom se extrahuje octanem (3x). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší nad síranem hořečnatým).
Odpařením rozpouštědla a rychlou chromagrafií na silikagelu /octan/ethanol = 3/1/ se získá 765 mg (0,65 mmol, 65 %) Příkladu 169.
C71H107^3°ll i11773' MS/FAB, 3-NBA/LÍC1/, 1184 (M+Li+)
Příklad 170
Stupeň b) Zmýdelnéní
707 mg (0,6 nnnol) Příkladu 169 se míchá s 10 ml ethanolu a 5 ml 1 molárního hydroxidu sodného 1,5 h při teplotě místnosti, nakonec se 10 minut intenzivně míchá s 10 g dihydrogenfosforečnanu sodného, extrahuje octanem/ethanolem = 3/l/3x/. Spojené organické fáze se suší (MGSO4).
Odpařením rozpouštědla, rozetřením v n-heptanu a odsátím se získá 665 mg (0,57 mmol/95 %) Příkladu 170.
C70H105N3°ll <1163>' MS/FAB,3-NBA/LÍCl, 1170 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 18.
-47CZ 281075 B6
Tabulka 18
Příklad R1
MS (FAB, 3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
171 H
172
173
174
175
176
C57H95N3°11 1004 (M+Li+) C64H101N3°ll (1097)' 1094 (M+LÍ+) C76H109N3°ll <1239)/ 1245(M+LÍ+) C64H100C1N3°ll <1123·)/ 1128 (M+LÍ+) C66H105N3°ll <1115), 1122 (M+LÍ+) C65H103N3°12 <1117)' 1124 (M+LÍ+) C64H99C12N3°11 <1155)' 1162 (M+LÍ+)
177
-48CZ 281075 B6
Tabulka 18 - pokračování
C68H103N3°llP 1144 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 19 (vychází se z příkladu 151).
Tabulka 19
Přiklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
C57H95N3°10 <981); 988 <M+Lí+) C64H101N3°10 1078 (M+LÍ+) C76H109N3°10 (1223)'· 1230 (M+LÍ+)
| 183 JCT' | C64H100C1N3°10 1112 (M+LÍ+) |
| Cl |
-49CZ 281075 B6
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
Tabulka 19 - pokračování
Příklad R1
184
185
186
C66H105N3°10 1106 (M+LÍ+) C65H103N3°ll 1108 (M+LÍ+) C64H99C12N3°10 <1139)7 H46 (M+LÍ+)
| 187 | C63H100N4°10 | (1072); | 1079 | (M+LÍ+) | |
| 188 | uu | C68H103N3°10 | (1121); | 1128 | (M+LÍ+) |
| 189 | U 13 | C70H105N3°10 | (1147); | 1154 | (M+Li+) |
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 20 (vychází se z příkladu 16).
Tabulka 20
-50CZ 281075 B6
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
190
191
H
^57^95^3θ10 (981); 988 (M+Li^) C64H101N3°10 <1071)'· 1078 (M+Li+) C76H109N3°10 <1223)'* 1230 (M+Li+)
C64H100C1N3°10 <1105>'· 1112 (M+Li+) C66H105N3°10 (M+Li+)
195
C65H103N3°ll C1101)' 1108 (M+LÍ+)
C64H99C12N3°10 (1139)' 1146 (M+Li+)
C63H100N4°10 i1072)'’ 1079 (M+Li+)
| C68H103N3°10 | (1121); | 1128 | (M+Li+) |
| C70H105N3°10 | (1147); | 1154 | (M+Li+) |
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené
-51CZ 281075 B6
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 21.
Tabulka 21
Příklad R1
200
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LiJ) C57H95N3°9 <965>'* 972 (M+Li+) cr C64H101N3°9 (1055)'* 1062 (M+Li+)
C76H109N3°9 (1207)'· 1214 (M+Li+) C64H100C1N3°10 <1089)'' 1096 (M+Li+) C66H105N3°9 <1083)'’ 1090 (M+Li+) C65H103N3°10 (1085>'‘ 1092 (M+Li+)
-52CZ 281075 B6
Tabulka 21 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
C64H99C12N3°9 1130 (M+Li+)
| 207 | cr | C63H100N4°9 | (1056) ; | 1063 | (M+LÍ+) |
| 208 | cxr | C68H103N3°9 | (1105); | 1112 | (M+LÍ+) |
| 209 | C70H105N3°9 | (1131); | 1138 | (M+LÍ+) |
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 22.
Tabulka 22
Příklad R1
210 H
MS (FAB, 3-NBA/LÍCl nebo LÍJ) C57H95N3°10 i981)' 988 (M+LÍ+) C64H101N3°10 i1071)'’ 1078 (M+Li+)
Tabulka 22 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB, 3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
212
213
214
215 Π Xjp
Cl
| C76H109N3°10 | (1223 ) ; | 1230 | (M+LÍ+) |
| C64H100C1N3° | 10 (1105) | l; 1112 (M+Li+ | |
| C66H105N3°10 | (1099); | 1106 | (M+LÍ+) |
| C65N103N3°10 | (1101); | 1108 | (M+LÍ+) |
| C64H99C12N3°10 (1139> | ; 1146 (M+Li+: | ||
| C63H100N4°10 | (1072); | 1079 | (M+LÍ+) |
| C68H103N3°10 | (1121); | 1128 | (M+LÍ+) |
| C70H105N3°10 | (1147); | 1154 | (M+Li+) |
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 23.
-54CZ 281075 B6
Tabulka 23
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
220 C57H95N3°9 (965)'* 972 (M+L1+)
222 cr C64H101N3°9 <1055)'* 1062 (M+LÍ+)
C76H109N3°9 í1207)'* 1214 (M+LÍ+)
C64H100C1N3°10 (1089)'* 1096 (M+Li+) C66H105N3°9 <1083)'’ 1090 (M+LÍ+) C65H103N3°10 (1085>'' 1092 (M+Li+) C64H99C12N3°9 <1123)' 1130 <M+LÍ+)
-55CZ 281075 B6
Tabulka 23 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C63H100N4°9 (1056>'* 1063 (M+LÍ+)
C68H103N3°9 1112 (M+LÍ+)
C70H105N3°9 <113D'· 1138 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 24.
Tabulka 24
Příklad R1
230 H 231 cr
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) C57H95N3°9 i965)'' 972 (M+LÍ+) C64H101N3°9 i1055)'* 1062 (M+LÍ+) C76H109N3°9 <1207>? 1214 (M+Li+)
-56CZ 281075 B6
Tabulka 24 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) 233 C64H100C1N3°9 i1089)'' 1096 (M+LÍ+)
C66H105N3°9 (1083)'· 1090 (M+Li+) C65H105N3°10 <1085)' 1092 (M+LÍ+)
237
238
239
Cl
C64H99C12N3°9 í1123>'' 1130 (M+LÍ+) C63H100N4°9 C68H103N3°9 C70H105N3°9 (1056) (1105) (1131)
1063
1112
1138 (M+Li+) (M+LÍ+) (M+Li+)
Analogicky příkladům 160 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 25.
-57CZ 281075 B6
Tabulka 25
Příklad R1
MS (FAB, 3-NBA/LiCl nebo LiJ) C57H95N3°8 <949)'* 956 (M+LÍ+)
240 H
C64H101N3°8 i1039)'' 1046 (M+LÍ+)
C76H109N3°8 <1191)'· 1198 (M+LÍ+)
C64H100C1N3°8 <1073)'* 1080 (M+LÍ+) C66H105N3°8 i1067)'* 1074 (M+LÍ+)
245
C65H103N3°9 (1069)' 1076 (M+Lí+)
Cl 246 C64H99C12N3°8 <1107)'' 1114 (M+LÍ+)
-58CZ 281075 B6
Tabulka 25 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB, 3-NBA/LiCl nebo LiJ) C63H100N4°8 (104°)'' 1047 (M+LÍ+) C68H103N3°8 (1089>' 1096 (M+Li+)
C70H105N3°8 (1115)
1122 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 26.
Tabulka 26
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
250 H C57H95N3°10 <981)'· 988 (M+Li+)
251
C64H101N3°10 <1071)'· 1078 (M+LÍ+)
252
C76H109N3°10 (1223>'· 1230 (M+LÍ+)
-59CZ 281075 B6
Tabulka 26 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
253
C64H100C1N3°10 <1105)'· 1112 (M+LÍ+)
254 óc., C66H105N3°10 1106 (M+LÍ+)
255
C65H103N3°ll (HOD7 H°8 (M+LÍ+) C64H99C12N3°10 (H39)'* H46 (M+LÍ+) C63H100N4°10 (I072)'- 1°79 (M+Li+) C68H103N3°10 (1121)» H28 (M+LÍ+) C70H105N3°10 (II47)7 II54 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 27.
-60CZ 281075 B6
Tabulka 27
| Příklad | R1 | MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ) |
| 260 | H | C57H95N3°9 <965)' 972 (M+LÍ+) |
| 261 | cr | C64H101N3°9 <1055)'· ΙΟ82 (M+LÍ+) |
| 262 | ΟψΟ 0 | C76H109N3°9 i1207)'- 1214 (M+Li+) |
C64H100C1N3°9 i1089)'* 1096 (M+Li+) ch3 óc ^ch3 C66H105N3°9 (Ι983)' 1090 (M+Li+)
C65H103N3°10 <1085>'’ 1092 (M+LÍ+) C64H99C12N3°9 <1123)' 1130 (M+LÍ+)
-61CZ 281075 B6
Tabulka 27 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
267
C63H100N4°9 f1056)' 1063 (M+Lí+)
C68H103N3°9 ί1105)'* I13-2 (M+Li+) C70H105N3°9 d105)' HI2 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 28.
Tabulka 28
Příklad R1
MS (FAB), 3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
C57H95N3°9 <965>'* 972 (M+Li+) C64H101N3°9 <1°55)'’ 1062 (M+Li+)
272
C76H109N3°9 d207)' 1214 (M+Li+)
-62CZ 281075 B6
Tabulka 28 - pokračování
Příklad R1 MS (FAB), 3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| 273 | „xr | C64H100C1N3°9 <1089)'· I898 (M+LÍ+) |
| 274 | óC ch3 | CggH^Q^N^Og (1083); 1090 (M+Lí4) |
| 275 | vXr | C65H103N3°10 <1085)'' 1092 (M+LÍ+) |
| Cl | ||
| 276 | C64H99C12N3°9 (1123)'' 1130 (M+Li+) | |
| 277 | C63H100N4°9 (1056); 1063 (M+LÍ+) | |
| 278 | C68H103N3°9 dl°5); H12 (M+Li+) | |
| 279 | C70H105N3°9 (1131)? H38 (M+Li+) |
Analogicky příkladům 160 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 29.
-63CZ 281075 B6
Tabulka 29
Příklad R1
280 H 281 cr
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) C57H95N3°8 <949>; 956 (M+LÍ+) C64H101N3°8 <1039)'' 1046 (M+LÍ+)
282
C76H109N3°8 <1191)'* 1198 (M+LÍ+)
| 283 | eXT | C64H100C1N3°8 i1073)'* 1080 (M+LÍ+) |
| ch3 | ||
| 284 | a? ^ch3 | C66H105N3°8 <1067)'· 1074 (M+LÍ+) |
| 285 | H3C0-a^x’ | C65H103N3°9 <1069); 1076 (M+LÍ+) |
| Cl | ||
| 286 | C64H99C12N3°8 (1107,; 1114 (M+LÍ+> |
-64CZ 281075 B6
Tabulka 29 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
287
C63H100N4°8 (1040);
1047 (M+LÍ+)
288
C68H103N3°8 (1089);
1096 (M+LÍ+)
(M+Li+)
289 příkladům 169
Tabulka
Analogicky v tabulce 30.
uvedené
Příklad
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LiJ)
290
291
292
64H101N3°9 i1055)'* 1062 (M+LÍ+)
76H109N3°9 (1207>'* 1214 (M+LÍ+)
57H95N3°9 <965)'' 972 (M+LÍ+)
Tabulka 30 - pokračování
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
| 293 | C64H100C1N3°9 <1089)'· I888 (M+LÍ+) | |
| 294 | CO ^ch3 | C66H105N3°9 (I083)/ 1090 (M+LÍ+) |
| 295 | C65H103N3°10 (I085)'* 1092 (M+LÍ+) | |
| Cl i | ||
| 296 | C64H99C12N3°9 (H23)'* H30 (M+Li+) | |
| 297 | on | C63H100N4°9 (I056)? 1063 (M+LÍ+) |
| 298 | COn | C68H103N3°9 CH05) ? m2 (M+LÍ+) |
| 299 | u u | C68H105N3°9 (HOD ' H38 (M+LÍ+) |
Analogicky příkladům 160 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 31.
-66CZ 281075 B6
Tabulka 31
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
C57H95N3°8 <949>'‘ 956 (M+LÍ+) C64H101N3°8 (1039>'· 1046 (M+LÍ+)
302
C76H109N3°8 <119D'’ 1198 (M+LÍ+)
C64H100C1N3°8 <1073)'· Ιθθθ (M+LÍ+) C66H105N3°8 (I087); 1074 (M+LÍ+) C65H103N3°9 (1°69)'· 1076 (M+LÍ+) C64H99C12N3°8 (1107)í 1114 <M+Li+)
-67CZ 281075 B6
Tabulka 31 - pokračování
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
| 307 | C63H100N4°8 | (1040); 1047 | (M+LÍ+) | |
| 308 | UV | C68H103N3°8 | (1089); 1096 | (M+LÍ+) |
| 309 | V V | C70H105N3°8 | (1115); 1022 | (M+LÍ+) |
Analogicky příkladům 169 a 170 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 32.
Tabulka 32
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
310 H C57H95N3°8 049); 956 (M+Li+) 311 C64H101N3°8 (1039); 1046 (M+LÍ+)
312
C76H109N3°8 (119D; 1198 (M+LÍ+)
-68CZ 281075 B6
Tabulka 32 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
C64H100C1N3°8 (1073)'* 1080 (M+LÍ+) C66H105N3°8 d067); ΙΟ74 (M+Li+) C65H103N3°9 (1069); 1076 (M+LÍ+)
Cl 316 d-ώ^ C64H99C12N3°8 d107)? 1114 (M+LÍ+)
| 317 | O | C63H100N4°8 (1°40)'* | 1047 | (M+Li+) |
| 318 | 'O | C68H103N3°8 (1089); | 1096 | (M+LÍ+) |
| 319 | 0/3 | C70H105N3°8 (IH5 ) ' | 1122 | (M+Li+) |
Analogicky příkladu 169 a uvedené v tabulce 3 3.
170 se připraví následující sloučeniny
H
-69CZ 281075 B6
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
320 H 321 or
C57H95N3°7 (933)' 940 (M+LÍ+) C64H101N3°7 <1023)'* 1θ3θ (M+LÍ+) C76H109N3°7 1082 (M+LÍ+)
C64Hiooc1N3°7 (1057); 1064 (M+Li+) * C66H105N3°7 í1051)'* 1058 (M+LÍ+) C35H1O3N3°8 (1053)'* 1060 (M+LÍ+) C64H99C12N3°7 (1091)'’ 1098 (M+Li+)
C63H100N4°7 Η024)' 1031 (M+LÍ+)
C68H103N3°7 (1073)' 1080 (M+LÍ+)
-70CZ 281075 B6 *
Tabulka 33 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
C70H105N3°7 (1099); 1106 (M+LÍ+)
Přiklad 330
g (17 mmol) Příkladu 1 se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 50 ml 1 molárního hydroxidu sodného a míchá se 2 h při teplotě místnosti, nakonec se intenzivně promíchá se 100 g dihydrogenfosforečnanu sodného, extrahuje (3x) octanem/ethanolem = 5/1. Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý).
Odpařením rozpouštědla, rozetřením s diisopropyletherem a odsátím se získá 9,08 g (15,8 mmol, 93 %) Příkladu 330 .
C37H50°5 <574>' MS/FAB,2-NBA (LÍCI): 581 (M+LÍ+)
Analogicky příkladu 330 se získají příklady v tabulkách 34 až 37.
-71CZ 281075 B6
Tabulka 34
| H,C | |||
| HO | |||
| ®,(hT> | |||
| ji — | OH | ||
| R1 - 0 | 'ZH,« | ||
| Příklad | R1 | MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ) |
C31H46°5 (498)'* 550 (M+Li+)
332
333
C43H54°5 (650); 657 (M+LÍ+) C31H45C1O5 <532)'* 539 (M+Li+)
334
335
C33H50°5 (526); 553 (M+Li+) C31H44C12°5 (556>'’ 573 (M+LÍ+)
C32H48°6 (528)' 535 (M+Li+)
-72CZ 281075 B6
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ) C30H45NO5 (499); 506 (M+Li+)
C35H48°5 í538)' 545 (M+LÍ+)
Tabulka 35
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
339
340
C31H46°4 (482); 489 (M+LÍ+) C43H54°4 i634)' 641 (M+LÍ+)
341 „O C31H45C1O4 <516>; 523 (M+LÍ+)
342
C33H50°4 (51°); 517 (M+LÍ+)
-73CZ 281075 B6
Tabulka 35 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
| Cl | |||
| 343 | C31H44C12°4 (55°)' | 557 (M+Li+) | |
| 344 | C3 2H48°5 <512>'· 53-9 | (M+LÍ+) | |
| 345 | H iTh | C30H45N04 (483)? 490 (M+LÍ+) | |
| 346 | C35H48°4 i522)'' 529 | (M+Li+) | |
| 347 | X | C37H50°4 (558>'· 565 | (M+LÍ+) |
| Tabulka 36 | |||
| ch3 | |||
| \ 0 | |||
| R1 - 0 | OH | ||
| H | CH | ||
| Příklad R1 | MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ) |
C31H46°4 (482>; 489 (M+LÍ+)
-74CZ 281075 B6
Tabulka 36 - pokračování
| 350 | „-cr | C31H45C1O4 <516)' 523 (M+LÍ+) |
| 351 | ch3 | C33H50°4 <510>'· 517 (M+LÍ+) |
| 352 | Cl C.JČT | C31H44C12°4 <55°)'· 557 (M+LÍ+) |
| 353 | C32H48°5 <512)'* 519 (M+LÍ+) | |
| 354 | C30H45NO4 <483>'' 490 (M+LÍ+) | |
| 355 | uCO | C35H48°4 <522>; 529 (M+LÍ+) |
| 356 | C37H50°4 <558>'· 565 (M+LÍ+) |
-75- *
Tabulka 37
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
357
358
C31H46°3 (466)' 473 (M+Lí+) C43H54°3 (618>'· 625 (M+LÍ+)
359
C31H45C1O3 í50°)' 507 (M+LÍ+)
360
C33H50°3 <494)'* 501 (M+LÍ+)
361
Cl
C31H44C12°3 (534>' 541 (M+LÍ+)
C32H48°4 i496)'' 503 (M+LÍ+)
-76CZ 281075 B6
Tabulka 37 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C30H45NO3 <467)'* 474 (M+LÍ+)
C35H48°3 i506)'’ 513 (M+LÍ+)
C37H50°3 <542); 549 (M+Li+)
Příklad 366
Stupeň a)
rozpustí ve 20 ml tetra0 ’C se přidá stříkačkou chlormravenčí. Míchá se 465 mg (1 mmol) Příkladu
574 mg (1 mmol) Příkladu 330 se hydrofuranu a 5 ml triethylaminu a při 108 μΐ (1,1 mmol) ethylesteru kyseliny 15 minut při 0 eC, nakonec se přidá 139.
-77CZ 281075 B6
Míchá se 4 h při teplotě místnosti.
Reakční roztok se intenzivně promíchá 10 minut s 10 ml 1 molární kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje octanem (3x). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší (síran hořečnatý).
Odpařením rozpouštědla a rychlou chromatografií na silikagelu (óctan/ethanol=9/l) se získá 755 mg (0,74 mmol, 74 %) Příkladu 366.
C64H96N09 MS(FAB,3-NBA/LÍC1), 1028 (M+LÍ+)
Stup, b) Zmýdelnění
715 mg (0,7 mmol) Příkladu 366 se míchá s 10 ml ethanolu a 5 ml molárního hydroxidu sodného, nakonec se intenzivně rozmíchá s 10 g dihydrogenfosforečnanu sodného po 10 minut a extrahuje octanem/ethanolem = 3/1 (3x). Spojené organické fáze se suší (MgSO4).
Odpařením rozpouštědel, rozetřením s diisopropyletherem a odsátím se získá 670 mg (0,67 mmol, 95 % ) Příkladu 367.
C63H93NO9 <1007)/ MS/FAB, 3-NBA(LÍCl), 1014 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 325 a 326 se získají sloučeniny uvedené v tabulce 35.
-78CZ 281075 B6
Přiklad 368
024 mg (1,1 mmol) Příkladu 328 se rozpustí v 5 ml ethanolu, přidá se 200 mg palladia na uhlí (10%) a třepe se 1 h při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku.
Při zpracování se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří. Chromatografií na silikagelu (ethylacetát/ethanol = 1/1) se získá 780 mg (0,92 mmol), 84 % Příkladu 490.
C5OH83NO9 <841h MS(FAB,3-NBA/LiCl), 848 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366 a 367 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 38.
-79CZ 281075 B6
Tabulka 38
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ) cr C57H89NO9 938 (M+LÍ+)
370
C69H97NO9 <1083)'* 1090 (M+LÍ+)
371
372
C57H88C1NO9 i965)'- 972 (M+LÍ+) C59H93N°9 (959); 966 (M+LÍ+)
C58H91NO10 (961>; 968 (M+Li+)
374
Cl
Ar C57H87C12NO9 <999)'’ 1006 (M+LÍ+)
-80CZ 281075 B6
Tabulka 38 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C56H88N2°9 (932>'' 939 (M+LÍ+) C61H91NO9 <981)'* 988 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 39.
Tabulka 39
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
377 H C50H83NO8 <825)' 832 (M+Li+)
C57H89NO8 (915>; 922 (M+LÍ+) C63H93NO8 (I)'* 998 (M+Li+)
-81CZ 281075 B6
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
380
C69H97NO8 <1067)'* 1074 (M+Li+)
381
C57H88C1no 8 (949); 956 (M+LÍ+)
382
C58H94NO8 <943>'* 950 (M+LÍ+)
383
384
Cl
C57H87C12N°8 (983); 990 (M+LÍ+)
C58H91N09 <945)'* 952 (M+LÍ+)
C56H88N2°8 <916>'' 923 (M+LÍ+) C61H91NO8 (965)'* 972 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 40.
-82CZ 281075 B6
Tabulka 40
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
387 H 388 cr
| C50H83NO8 | (825); | 832 | (M+LÍ+) |
| C57H89N08 | (915); | 922 | (M+LÍ+) |
| C63H93NO8 | (991); | 998 | (M+LÍ+) |
390
391
392
C69H97NO8 <1067)'' 1074 (M+LÍ+) C57H88C1NO8 <949>'* 956 (M+LÍ+) C59H94N°8 (943); 950 (M+LÍ+)
393
Cl
C57H87C12NO8 <983)'* 990 (M+LÍ+)
-83CZ 281075 B6
Tabulka 40 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C58H91N09 (945)' 952 (M+LÍ+) C56H88N2°8 (916>; 923 (M+Li+) C61H91NO9 (965)' 972 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 41.
Tabulka 41
Příklad R1
397 H
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) C50H83NO7 í809)'* 816 (M+Li+) C57H89NO7 í899)'* 906 (M+Li+)
-84CZ 281075 B6
Tabulka 41 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C63H93NO7 <975)'’ 982 (M+Li+) C69H97NO7 (1051)'· 1058 (M+LÍ+) C57H88C1NO7 <933)'* 940 (M+LÍ+) C59H94N°7 (927); 934 (M+Li+) C57H87C12NO7 <967>'* 974 (M+LÍ+) C58H91NO8 <929)'* 936 (M+LÍ+) C56H88N2°7 (90°)'’ 907 (M+LÍ+) C61H91NO7 (949>'· 956 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly získány sloučeniny uvedené v tabulce 42.
-85CZ 281075 B6
Tabulka 42
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
407 H
408
409
410
,n
412
| C50H83NO8 | (825); 832 | (M+LÍ+) |
| C57H89NO8 | (915); 922 | (M+LÍ+) |
| C63H93NO8 | (991); 998 | (M+Li+) |
| C69H97NO8 | (1067); 1074 (M+LÍ+) | |
| C57H88C1NO | 8 (949); 956 (M+LÍ+) | |
| C59H94NO8 | (943); 950 | (M+Lí+) |
C57H87C12NO8 <983)'* 990 (M+LÍ+)
-86CZ 281075 B6
Tabulka 42 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
414 H3C
C58H91NO9 <945>'' 952 (M+Li+)
C56H88N2°8 <916)'* 923 (M+LÍ+) C61H91NO8 <965)' 972 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 366, 367 a uvedené v tabulce 43.
368 byly připraveny sloučeniny
Tabulka 43
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) C50H83N07(809)’* 816 (M+Li+) C57H 89 NO7 (899); 906 (M+Li+) C63H93NO7 <975>; 982 (M+Li+)
-87CZ 281075 B6
Tabulka 43 - pokračování
Příklad R1
420
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ) C69H97NO7 <1051)' 1058 (M+LÍ+)
C57H88C1N07 i933)'' 940 (M+LÍ+) C59H94N07 <927)'· 934 (M+Li+) C57H87C12NO7 (96?)' 974 (M+LÍ+) C58H91NO8 <929)'· 936 (M+Li+) C56H88N2°7 (90°)' 907 (M+LÍ+) C61H91NO7 (949)' 956 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 44.
-88CZ 281075 B6
Tabulka 44
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
427 H C50H83NO7 <809)'’ 816 (M+Li+)
C57H89NO7 <8)'* 906 (M+LÍ+)
429
430
C63H93NO7 (975)'* 982 (M+LÍ+) C69H97NO7 1058 (M+Li+)
C57H88C1NO7 <933>'* 940 (M+LÍ+) C59H94NO7 <927)'’ 934 (M+LÍ+) C57H87C12NO7 <967>'* 974 (M+Lí+)
-89CZ 281075 B6
| Tabulka 44 - pokračování Příklad R1 | MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) |
| 434 HjCO-C^ | C58H91NO8 i929)' 936 (M+LÍ+) |
| 435 N | C56H88N2°7 <900>'* 907 (M+LÍ+) |
436
C61H91NO7 í949)' 956 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366, uvedené v tabulce 45.
367 a
368 byly připraveny sloučeniny
Tabulka 45
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| C50H83NO6 | (793) ; | 800 | (M+LÍ+) |
| C57H89NO6 | (883); | 890 | (M+LÍ+) |
| C63H93NO6 | (959); | 966 | (M+LÍ+) |
-90CZ 281075 B6
Tabulka 45 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
440
C69H97NO6 (1035>'' 1042 (M+LÍ+)
C57H88C1NO6 <917)' 924 (M+LÍ+)
442
443
444
C59H94NO6 <911)'* 918 (M+LÍ+) C57H87C12NO6 (951>; 958 (M+Li+) C58H91NO7 <913)'* 920 (M+Li+)
C56H88N2°6 (884)'* 891 (M+LÍ+) C61H91NO6 (933)' 940 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 46.
-91CZ 281075 B6
Tabulka 46
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
447 H
448
450
C50H83NO9 <825)' 832 (M+LÍ+) C57H89NO8 (915>; 922 (M+LÍ+) C63H93NO8 <991)'’ 998 (M+LÍ+) C69H97NO8 (I067)'* 1074 (M+Lí+) C57H88C1NO8 <949)' 956 (M+LÍ+) C59H94NO8 (943)' 950 (M+LÍ+) C57H87C12NO8 (983>; 990 (M+Li+)
-92$1
Tabulka 46 - pokračováni
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| 454 | C58H91NO9 | (945); 952 | (M+Li+) | |
| 455 | ζΓ' | C56H88N2°8 | (916); 923 | (M+LÍ+) |
| 456 | C61H91NO8 | (965); 972 | (M+LÍ+) |
Analogicky příkladům 366, uvedené v tabulce 47.
367 a
368 byly připraveny sloučeniny
Tabulka 47
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
| 457 | H | C50H83NO7 | (809); | 816 | (M+LÍ+) |
| 458 | C57H89NO7 | (899) ; | 906 | (M+LÍ+) | |
| 459 | C63H93NO7 | (975); | 982 | (M+LÍ+) |
f
-93CZ 281075 B6
Tabulka 47 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LÍJ)
460
C69H97N07 (I051)'* 1058 (M+LÍ+)
464
C57H88C1NO7 <933>? 940 (M+LÍ+)
C59 H94NO7 (927); 934 (M+LÍ+) C57H87C12NO7 <967)'' 974 (M+LÍ+) C58H91NO8 (929>'· 936 (M+LÍ+) C56H88N2°7 <900)'· 907 (M+Li+) C61H91NO7 i949)'' 956 (M+Lí+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 48.
-94CZ 281075 B6
Tabulka 48
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
467 H
469
470
C50H83NO7 <809)'· 816 (M+LÍ+) C57H89NO7 <8); 906 (M+LÍ+) C63H93NO7 <975>'* 982 (M+LÍ+) C69H97N07 (1051)» 1058 (M+LÍ+) C57H88C1NO7 <933)' 940 (M+LÍ+) C59H94N07 <927>'’ 934 (M+LÍ+) C57H87C12N°7 (967); 974 (M+LÍ+)
-95CZ 281075 B6
Tabulka 48 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
474
H
C58H91NO8 <929)'* 936 (M+LÍ+)
475
C56N88N2°7 (90°)'’ 907 (M+LÍ+)
476
C61H91N07 <949>'* 956 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 366, uvedené v tabulce 49.
367 a
368 byly připraveny sloučeniny
Tabulka 49
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
| C50H83NO6 | (793); | 800 | (M+LÍ+) |
| C57H89NO6 | (883) ; | 890 | (M+Li+) |
| C63H93NO6 | (959); | 966 | (M+LÍ+) |
-96CZ 281075 B6
Tabulka 49 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C69H97NO6 i1035)'* 1042 (M+Li+)
JOT ch3 483 C57H88C1NO6 (917>'” 924 (M+LÍ+) C59H94NO6 <911>'· 918 (M+Li+) C57H87C12NO6 í951)' 958 (M+LÍ+)
484
C58H91N°7 (913); 920 (M+LÍ+)
C56H88N2°6 <884)'* 891 (M+LÍ+) C61H91NO6 <933)' 940 (M+Li+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 50.
-97CZ 281075 B6
Tabulka 50
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
487
488
H
C50H83N°7 (809); 816 (M+LÍ+) C57H89N07 í8)'* 906 (M+LÍ+) C63H93NO7 i975)' 982 (M+LÍ+) C69H97NO7 i1051)'' 1058 (M+LÍ+) C57H88C1NO7 i933)? 940 (M+LÍ+) C59H94NO7 (927)'* 934 (M+Li+) C57H87C12NO7 (967)'‘ 974 (M+Li+)
-98CZ 281075 B6
Tabulka 50 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LiJ)
C58H91NO8 <929>'* 936 (M+Li+)
495
C56H88N2°7 <90°)'’ 907 (M+LÍ+)
C61H91NO7 <949)'' 956 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 51.
Tabulka 51
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
| 497 | H | C50H83NO6 | (793); | 800 | (M+LÍ+) |
| 498 | C57H89NO6 | (883); | 890 | (M+LÍ+) | |
| 499 | C63H93NO6 | (959); | 966 | (M+LÍ+) | |
-99CZ 281075 B6
Tabulka 51 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
C69H97NO6 <1035)'· 1042 (M+LÍ+) C57H88C1NO6 <917>'· 924 (M+LÍ+)
502
503
C59H94NO6 <911>' 918 (M+LÍ+) C57H87C12NO6 (951>; 958 (M+Li+)
C58H91NO7 <913)' 920 (M+Lí+) C56H88N2°6 <884)' 891 (M+LÍ+) C61H91NO6 (933)' 940 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 366, 367 a 368 byly získány sloučeniny uvedené v tabulce 52.
♦
-100CZ 281075 B6
Tabulka 52
Příklad R1 MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
507 H
| C50H83NO6 | (793); | 800 | (M+LÍ+) |
| C57H89NO6 | (883); | 890 | (M+LÍ+) |
| C63H93NO6 | (959); | 966 | (M+LÍ+) |
510
C69H97NO6 <1035)' 1042 (M+Lí+)
C57H88C1NO6 (917); 924 (M+LÍ+) C59H94NO6 918 (M+LÍ+) C57H87C12NO6 <951>'* 958 (M+Li+)
-101CZ 281075 B6
Tabulka 52 - pokračováni
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
514
C58H91NO7 <913)'· 920 (M+Li+) C56H88N2°6 <884)'· 891 (M+LÍ+)
516
940 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 368, 367 a 366 byly získány sloučeniny uvedené v tabulce 53.
Tabulka 53
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
| 517 | H | C50H83NO5 | (777); 784 | (M+Li+) |
| 518 | C57H89NO5 | (867); 874 | (M+LÍ+) | |
| 519 | C63H93NO5 | (943); 950 | (M+LÍ+) |
-102CZ 281075 B6
Tabulka 53 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
520
C69H97NO5 (1019)'· 1026 (M+Li+)
521 C57H88C1NO5 (9°1)'· 908 (M+Li+)
522
Cl C59H94NO5 i895)' 902 (M+Li+)
523
C57H 87 C12NO5 (935); 942 (M+Li+)
525
524
C58H91NO6 (89?)'* 904 (M+Li+)
C56H88N2°5 (868>; 875 (M+Li+)
C61H91N05 (917>; 924 (M+Li+)
-103CZ 281075 B6
116 mg (0,1 mmol) Příkladu 170 se předloží do 5 ml tetrahydrof uranu, stříkačkou se přidá 28,2 μΐ (0,2 mmol) triethylaminu, ochladí se na 0 ’C, stříkačkou se přidá 14,5 μ.1 (0,15 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, míchá se 15 minut při teplotě místnosti, nakonec se rozpustí 44 mg (0,35 mmol) taurinu ve 3 ml 0,1 molárního roztoku hydroxidu sodného a přikape se ke směsi, míchá se 1 h při teplotě místnosti, rozmíchá s 10 g dihydrogenfosf orečnanu sodného po 10 minut a extrahuje ethylacetátem/ethanolem 4/1 (3x). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografli na silikagelu (ethylacetát/ethanol = 3/2) se získá 76 mg (0,06 mmol, 60 %) Příkladu 527.
C72HH0N4SO13 (1270), MS (FAB,3-NBA/LÍI), 1277 (M+LÍ+)
Analogicky příkladu 527 byly příklady v tabulkách 18 až 33 převedeny na taurinový konjugát.
Přiklad 528
-104CZ 281075 B6
116 mg (0,1 mmol) Příkladu 170 se předloží do 5 ml tetrahydrofuranu, stříkačkou se přidá 28,2 μΐ (0,2 nunol) triethylaminu, ochladí se na 0 ’C, stříkačkou se přidá 14,5 μΐ (0,15 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, míchá se 15 minut při teplotě místnosti a nakonec se přikape 26,5 mg (0,35 mmol) glycinu rozpuštěného ve 3 ml 0,1 molárního hydroxidu sodného. Míchá se potom 1 h při teplotě místnosti, rozmíchá 10 minut s 10 g dihydrogenfosforečnanu sodného a (3x) extrahuje ethylacetátem/ethanolem 4/1. Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografií na silikagelu (ethylacetát/ethanol = 3/2) se získá 74 mg (0,0606 mmol, 60,6 % ) Příkladu 528.
C72H108N4°12 (1220),
MS (FAB,3-NBA/LÍI), 1227 (M+LÍ+)
202 mg (0,2 mmol) Příkladu 367 hydrofuranu, přidá se stříkačkou 56,5 se předloží do 10 ml tetraμΐ (0,4 mmol) triethylaminu,
-105CZ 281075 B6 ochladí se na 0 “·, přidá se stříkačkou 29 μΐ (0,3 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, míchá se 15 minut při teplotě místnosti a nakonec se přikape 88 mg (0,7 mmol) taurinu v 6 ml 0,1 molárního hydroxidu sodného. Míchá se 1 h při teplotě místnosti, rozmíchá se 20 g dihydrogenfosforečnanu sodného po 10 minut a extrahuje ethylacetátem/ethanolem 4/1 (3x). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografií na silikagelu (ethylacetát/ethanol = 3/2) se získá 194 mg (0,17 mmol, 87 %) Příkladu 529.
C65H98N2°11S MS/FAB, 3-NBA(LÍI), 1121 (M+LÍ+)
Analogicky příkladu 529 18-33.
byly provedeny příklady v tabulkách
202 mg (0,2 mmol) Příkladu 367 se předloží do 10 ml tetrahydrofuranu, stříkačkou se přidá 56,6 μΐ (0,4 mmol) triethylaminu, ochladí se na 0 ’C, stříkačkou se přidá 29 μΐ (0,3 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, míchá se 15 minut při teplotě místnosti a nakonec se přikape 53 mg (0,7 mmol) glycinu, rozpuštěného v 6 ml 0,1 molárního hydroxidu sodného. Míchá se 1 h při teplotě místnosti, rozmíchává 10 minut se 20 g dihydrogenfosforečnanu sodného a extrahuje (3x) ethylacetátem/ethanolem 4/1. Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatograf ií na silikgelu (ethylacetát/ethanol=3/2) se získá 181 mg (0,17 mmol, 85 % Příkladu 530.
C65H96N2°10 (í°64)/ MS/FAB,3-NBA(LÍCI): 1071 (M+Li+) ♦
-106CZ 281075 B6
Analogicky příkladu 530 se převedou příklady z tabulek 38 až 53 na glycinové konjugáty.
Příklad 531
565 mg (1 mmol) Příkladu 165, rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml triethylaminu, se použije jako výchozí roztok, kte kterému se při 0 ’C stříkačkou přidá 96 μΐ (1 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Míchá se 15 minut při 0 °C. Nakonec se přikape 465 mg (1 mmol) Příkladu 139, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu. Míchá se 1,5 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije na 1 molární kyselinu chlorovodíkovou, potom se extrahuje (3x) octanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se (MgSO4). Odpařením rozpouštědla a rychlou chromatografií na silikagelu (octan/methanol = 5/1) se získá 608 mg (0,601 mmol, 60,1 %) Příkladu 531.
C58H96N2°12 <1012h MS/FAB,3-NBA (LÍCI): 1019 (M+Li+)
-107CZ 281075 B6
Příklad 532
b)
300 mg (0,296 mmol) Příkladu 531 se rozpustí v 10 ml ethanolu a po přídavku 3 ml molárního hydroxidu sodného se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, nakonec se intenzivně promíchá se 6 g dihydrogenfosforečnanu sodného (15 minut) a extrahuje octanem/ethanolem = 4/1 (3x). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý). Odpařením rozpouštědla, rozetřením s diisopropyletherem a odsátím se získá 268 mg (0,272 mmol, 92 %) Příkladu 532.
C56H92N2°12 í984>' MS (FAB,3NB(LÍCI), 991 (M+Li+)
Analogicky příkladu 531 a 532 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 54.
Tabulka 54
Příklad G2
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo Li)
C56H92N2°11 (968)'* 975 (M+Li+)
553
-108CZ 281075 B6
Tabulka 54 - pokračování
| 535 | CH, | Γη | 0 CH | C56H92N2°10 <952)'· 959 (M+Li+) | |
| hJ | H | ||||
| -0^ | H | ||||
| Analogicky | příkladu | 531 | a 532 | se připraví sloučeniny uvedené | |
| v tabulce 55 | a |
τ Tabulka 55
P]
5Z
Příklad G2
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo Li)
C56H92N2°10 <952)'* 959 (M+Li+)
536
-109CZ 281075 B6
Tabulka 55 - pokračování
Analogicky příkladům 531 v tabulce 56.
a 532 se připraví sloučeniny uvedené
Tabulka 56
-110CZ 281075 B6
Tabulka 56 - pokračování
Příklad G2
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo Li)
540
C56H92N2°9 <936>'’ 943 (M+LÍ+)
Analogicky příkladu 531 a v tabulce 57.
532 se připraví sloučeniny uvedené
Tabulka 57
Příklad G2
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo Li)
541
C56H92N2°8 (920>’* 927 (M+LÍ+)
Jako další variace skupiny X byly vyrobeny následující sloučeniny (L = H)
-111CZ 281075 B6
Tabulka
Příklad
542 («2)3 P _ H
Η H o (CH2)4
543 ,(¾) 5
H
544
H
545
-112CZ 281075 B6
Tabulka 58 - pokračování
Příklad
546
II O
H (CS2)4
547 (ch2)12
H .0
H/W?“
548 li
O
549
-N·
H
550
-N k
o
1« (Οί2)ι0•\ch2)3551
-113CZ 281075 B6
Tabulka 58 - pokračování
Příklad
552
553
554 přímá vazba
555
556
-N ή /<CH2,4-hX^An/(CH2)^ A ή
557
Tabulka 59 ukazuje sloučeniny z tabulky 58, ve kterých navíc byly změněny , L2 a L3
-114CZ 281075 B6
Tabulka 59
Příklad X
559
558
ch3c«3HC3H7-
| 560 561 | H- c3h7- | H- H- | C5H11 €> |
| 562 | H- | O | 0^2- |
| 563 | ch3- | C2H5- C1 | C2H5- |
| 564 | C2H5- | 6- | ch3- |
Tabulka 60 představuje IC5Q a IC50 Ka hodnoty některých dimerních žlučových kyselin:
Tabulka 60
Sloučenina z příkladu IC50 IC50Na
| 527 | 20 | 10 |
| 191 (taurinový kon.) | 18 | 14 |
| 170 | 25 | 14 |
| 528 | 26 | 16 |
| 191 (glycinový kon.) | 27 | 18 |
| 172 (taurinový kon.) | 32 | 20 |
| 368 (glycinový kon.) | 48 | 16 |
| 368 | 45 | 18 |
| 369 (taurinový kon.) | 50 | 18 |
| 369 | 55 | 20 |
| 191 | 58 | 29 |
| 531 | >50 | 18 |
| 532 | 30 | 10 |
-115CZ 281075 B6
g (123 mmol) methylesteru kyseliny desoxycholové se rozpustí ve 300 ml pyridinu a ochladí se na 5 °C. Za míchání se přikape 15 ml (193 mmol) methansulfonylchloridu a nakonec se míchá 12 h při teplotě místnosti. Nalije se do vody a extrahuje se octanem. Po sušení a odpaření organické fáze še chromatografuje na silikagelu (octan). Výtěžek 29,5 g (49 %) Příkladu 565.
C26H44°6S (484)' MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 491 (M+Li+).
Příklad 566
-116CZ 281075 B6
28,0 (57,8 mmol) Příkladu 565 se míchá ve 350 ml DMF za přítomnosti 7,5 g (115 mmol) azidu sodného 1,5 h při 130 °C. Nalije se do vody a extrahuje se octanem. Po sušeni a oddestilování organické fáze se filtruje přes silikagel (cyklohexan/octan 1:1). Výtěžek 18,5 g (74 %) Příkladu 566.
C25H41N3°3 (431), MS/FAB, 3-NBA(LiCl): 438 (M+Li+)
5,0 g (11,6 mmol) Příkladu 566 se hydrogenuje ve 150 ml octanu za přítomnosti 0,5 g Pd/C (10 %) při teplotě místnosti za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odtáhne. Chromatografli na silikagelu (methanol, potom methanol/triethylamin) se získá 3,1 g (66 %) Příkladu 567.
C25H43NO3 (405), MS (FAB,3-NBA/LiCl): 412 (M+Li+)
Analogicky příkladům 565 až 567 byly vyrobeny příklady 568 a 569.
Příklad
MS(FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
-117CZ 281075 B6
Příklad
MS(FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
K roztoku, který byl připraven z 5,75 g (0,25 mol) sodíku a 400 ml methanolu se přidá 14,4 g (28,4 mmol) methylesteru kyseliny 3a,7p-diacetoxy-cholanové kyseliny ve 100 ml methanolu a míchá se při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá nasycený roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a vícekrát se extrahuje octanem. Sušením a odehnáním organické fáze se získá 1,18 g (90 %) Příkladu 570, který se bez dalšího čištění použije pro reakci.
C27H44NO 5, MS (FAB,3-NBA/LiCl): 455 (M+LÍ+)
Příklad 571
-118CZ 281075 B6
Analogicky příkladům 565 a 566 se získá z příkladu 570 Příklad 571.
c 27H43N3°4 (473), MS (FAB, 3-NBA/LÍCl): 480 (M+Li+)
5,7 g (12,0 mmol) Příkladu 571 se zahřívá ve 300 ml 2M roztoku methylátu sodného v methanolu 1 h pod refluxem. Ve zpracování se dále postupuje podle způsobu, popsaného v příkladu 570. Chromatografií na silikagelu (cyklohexan/octan 1:1) se získá 4,3 g (83 %) Příkladu 572.
C25H41N3°3 (431)' Ms (FAB, 3-NBA/LÍCl): 438 (M+LÍ+)
Analogicky příkladu 567 se z příkladu 572 vyrobí Příklad 573.
C25H43NO3 (405>' MS (FAB, 3-NBA/LÍCl), 412 (M+LÍ+).
-119CZ 281075 B6
1,0 g (2,45 mmol) kyseliny cholové, 1,03 g (2,45 mmol) 3a-amino-7a,12a-dihydroxycholanové kyseliny ve formě methylesteru a 550 mg (4,07 mmol) hydroxybenzotriazolu se míchá ve 40 ml THF 20 min při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 ’C se přikape 610 mg (2,96 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml THF a dále se míchá 12 h při teplotě místnosti. Pevné látky se odfiltrují, odpaří se rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje přes silikagel (CHCl3/methanol 9:1). Výtěžek 1,2 g (60 %) Příkladu 574.
C49H81NO8 (811)' MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 818 (M+Lí+)
-120CZ 281075 B6
530 mg (0,65 mmol) Příkladu 574 se míchá v 10 ml ethanolu a 2 ml 1M roztoku hydroxidu sodného 18 h při teplotě místnosti. Po přídavku vody se alkohol oddestiluje. Vodný roztok se okyselí 1,3 ml 2M HC1. Sraženina se odsaje a suší, získá se 510 mg (98 %) Příklad 575.
C48H79NO8 (797)' MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 804 (M+Li+).
| Analogicky příkladům 574 a 575 bulce 61. | byly vyrobeny příklady v ta- |
| Tabulka 61 | |
| H 0 | |
| 1 \ >° | 0 H |
| G 1 - 'Q H H |
Příklad G1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ ) C48H79NO7 (781) 788 <M+Li+)
576
-121CZ 281075 B6
Tabulka 61 - pokračování
Příklad GI
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ) C48H79NO7 (781> 788 (M+Li+) C48H79NO7 <781> 788 (M+Li+) C48H79N06 (765> 772 (M+LÍ+)
| Analogicky příkladům 574 a 575 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 62. | ||
| Tabulka 62 | HO | IXo^oh |
| G 1 - H | 4 |
-122CZ 281075 B6
Příklad G1
MS (FAB,3-NBA/LÍC1 nebo LiJ)
C48H79NO7 (781) 788 (M+LÍ+) C48H79NO6 <765) 772 (M+LÍ+) C48H79NO6 (765) 772 (M+LÍ+) C48H79NO6 <765> 772 (M+LÍ+)
C48H79NO5 (749) 756 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 574 a 575 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 63.
-123CZ 281075 B6
Tabulka 63
Příklad Gl
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C48H79N°7 (781) 788 (M+LÍ+)
C48H79NO6 (?65) 772 (M+Li+)
C48H79NO6 (765) 772 (M+LÍ+)
C48 H79NO6 (765) 772 (M+LÍ+)
-124CZ 281075 B6
Tabulka 63 - pokračování
Příklad G1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) C48H79NO5 <749> 756 (M+Li+)
Analogicky příkladům 574 a 575 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 64.
Tabulka 64
Příklad G1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C48H79NO7 (781> 788 (M+Li+)
C48H79NO6 (765) 772 (M+Li+)
-125CZ 281075 B6
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
Tabulka 64 - pokračování
Příklad G1
C48H79NO6 (765> 772 (M+LÍ+) C48H79NO6 (765> 772 (M+LÍ+) C48H79NO5 (749) 756 <M+Li+)
Analogicky příkladům 574 a 575 byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 65.
Tabulka 65
-126CZ 281075 B6
Příklad G1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C48H79NO6 <765> 772 (M+Li+)
598
597
599
C48H79N°5 (749) 756 (M+Li+) C48H79NO5 (749> 756 (M+Li+) C48H79NO4 <733> 740 (M+Li+)
-127CZ 281075 B6
Příklad 600
K roztoku 15,0 g (31,5 mmol) methylesteru 3β-(2-azidoethoxy)-7a-hydroxycholenové kyseliny ve 150 ml pyridinu se při 0 °C přikape 25 ml (0,31 mol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po 3 h při teplotě místnosti se směs nalije do ledové vody a extrahuje esterem. Po sušení a zahuštění se organická fáze chromatografuje přes silikagel (cyklohexan/octan 2:1). Získá se 13,8 g (79 %) Příkladu 600.
C28H47N3°6S (553>/ MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 560 (M+Li+).
16,8 g (237 mmol) K02 a 7,2 g (27,2 mmol) 18-crown-6 se spolu míchá ve 300 ml DMSO 15 min při teplotě místnosti. Při 0 °C se přikape 13,0 g (23,5 mmol) příkladu 600 v 50 ml DMSO. Po 1,5 h při teplotě místnosti se opět ochladí na 0 ’C, pomalu se přidá nasycený roztok chloridu sodného a okyselí se 2N HC1. Po vícená
-128CZ 281075 B6 sobné extrakci octanem se organické fáze suší a zahustí. Surový produkt se esterifikuje roztokem připraveným ze 130 ml methanolu a 13 ml acetylchloridu. Po zpracování se surový produkt chromatograf uje na silikagelu (cyklohexan/octan 6:4). Výtěžek 5,65 g (51 %) Příkladu 601.
C27H45N3°4 (475)' MS (FAB,3-NBA/LiCl): 482 (M+Li+)
Příklad 602
Analogicky příkladu 567 se z Příkladu 601 vyrobí Příklad 602 .
C27H47NO4 <449>' MS (FAB,3-NBA/LiCl): 456 (M+Li+)
Analogicky příkladům 600 až 602 se vyrobí příklady uvedené v tabulce 66.
Příklad -X2
-X2' MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
603
604
H2N-(CH2)3-O- H C28H49NO4 (463), 470 (M+Li+)
H2N-(CH2)4-O- H ^2^51^4 (477), 484 (M+Li+)
-129CZ 281075 B6
Tabulka 66 - pokračování
| Příklad | -X2 | -X2/ | MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ) |
| 605 | h2n-(ch2)5-o- | H | C30H53NO4 (491), 498 (M+LÍ+) |
| 606 | H2 n-(CH2)6-°- | H | C31H55NO4 (505), 512 (M+LÍ+) |
| 607 | h2n-(ch2)10-o- | H | C25H63NO4 (561b 568 (M+LÍ+) |
| 608 H2N- | (ch2)2-0-(ch2)2-0- | H | C29H51NO5 (493>' 500 (M+LÍ+) |
| 609 | h3c—ch—ch2—o— | H | C29H49N°4 (463), 470 (M+LÍ+) |
nh2
Z 1,21 g (2,69 mmol) Příkladu 602 a 1,0 g (2,45 mmol) kyseliny cholové se s 0,55 g (4,07 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,61 g (2,96 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu způsobem popsaným v příkladu 574 vyrobí 1,7 g (82 %) Příkladu 610.
C51H85NO8 (839h MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 836 (M+Li+)
-130CZ 281075 B6
1,5 g (1,79 mmol) Příkladu 610 se způsobem popsaným v příkladu 575 zmýdelní na 1,14 g (77 %) Příkladu 611.
C50H83NO3 (825>' MS (FAB,3-NBA/LiCl): 832 (M+Li+)
Analogicky příkladům 610 a 611 se získají příklady uvedené v tabulce 67.
-131CZ 281075 B6
Tabulka 67 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LÍJ)
614
615
C6gH97NO8 (1067), 1074 (M+LÍ+) C57H88C1NO8 <949h 956 (M+Li+)
616
C59H94NO8 <944>' 951(M+Li+)
C58H91NO9 <945>' 952 (M+Li+)C57H87C12NOq (983), 990 (M+LÍ+) C56H88N2°8 (916>' 923 (M+Li+) C61H91NO8 (965>' 972 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 610 a 611 byly získány sloučeniny vedené v tabulce 68.
-132CZ 281075 B6
Tabulka 68
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ)
621
622
623
624
626
| C50H83NO7 | (809) , | 816 | (M+LÍ+) |
| C57H89N07 | (899) , | 906 | (M+LÍ+) |
| C63H93NO7 | (975), | 982 | (M+LÍ+) |
| C69H97NO7 | (1051), | 1058 (M+Lí | |
| C57H88C1NO | 7 (933) | , 940 (M+LÍ | |
| C59H94NO7 | (928) , | 935 | (M+LÍ+) |
-133CZ 281075 B6
Tabulka 68 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C58H91NO8 (929>' 936 (M+Li+)
628
C57H87C12N07 <967>' 974 (M+LÍ+)
C56H88N2°7 (90°)' 907 (M+Lí+)
Analogicky příkladům 610 a 611 se získají příklady uvedené v tabulce 69.
Tabulka 69
-134CZ 281075 B6
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
631
632
633
634
635
| C50H83NO7 | (809), | 816 | (M+LÍ+) |
| C57H89N07 | (899) , | 906 | (M+LÍ+) |
| C63H93NO7 | (975), | 982 | (M+LÍ+) |
C69H97NO7 <1051h 1058 (M+Li+) C57H88C1NO7 (933h 940 (M+LÍ+)
C59H84N07 <928>' 935 (M+LÍ+) C58H91NO8 (929>/ 936 (M+Lí+) C56H88N2°7 (900>' 907 (M+LÍ+)
639
C57H87C12NO7 (967), 974 (M+Lí+)
-135CZ 281075 B6
Tabulka 69 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LÍCl nebo LÍJ) C61H91NO7 <949h 956 (M+Li+)
Analogicky příkladům 610 a 611 byly získány příklady v tabulce 70.
-136CZ 281075 B6
Tabulka 70 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C69H97N07 1058 (M+Lí+)
C57H88C1NO7 (933)/ 940 (M+LÍ+)
C59H94N07 (928)' 935 (M+LÍ+) C59H94NO8 <929>/ 936 (M+LÍ+)
C57H87C1NO7 (967>' 974 (M+LÍ+) C56H88N2°7 (900)' 907 <M+Li+) C61H91NO7 <949>' 956 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 610 a 611 byly získány příklady v tabulce 71.
-137CZ 281075 B6
Tabulka 71
651 H
652
653
656
C50H83NO6 <793h 800 (M+LÍ+) C57H89NO6 (883h 890 (M+LÍ+) c 63 H93NO6 (959), 966 (M+LÍ+) C69H97NO6 (1035h 1042 (M+Li+) C57H88C1NO6 <917)' 924 (M+Li+) C59H94NO6 (912>' 919 (M+Li+)
-138CZ 281075 B6
Tabulka 71 - pokračování
Příklad R1
MS (FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
C58H91NO7 (913>' 920 (M+Lí+)
658
C57H87C12NO6 <951)' 958 (M+LÍ+)
C56H88N2°6 <884)' 891 (M+LÍ+) C61H91N06 <933h 940 (M+Li+)
Příklad 661
Ke 200 mg (0,25 mmol) Příkladu 575 a 0,052 ml (0,38 mmol) triethylaminu ve 30 ml THF se přikape při 0 ’C 0,036 mmol (0,38 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 15 minutách při 0 *C se přikape roztok 66 mg (0,88 mmol) glycinu v 7,55 ml 0,1 M NaOH a míchá se ještě 5 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a extrahuje se 3x THF. Po sušení a zahuštění organických fází se zbytek chromatograf uje na silikagelu CHCl3/methanol/kys. octová 16:4:1. Výtěžek 180 mg (84 %) Příklad 661.
-139CZ 281075 B6 C50H82N2°9 (θ54)' MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li+).
Ke 300 mg (0,38 mmol) Příkladu 611 a 0,19 ml (1,38 mmol) triethylaminu v 50 ml THF se přikape při 0 °C 0,13 ml (1,36 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 15 minutách při 0 °C se přidá roztok 300 mg (2,4 mmol) taurinu ve 12 ml 1M NaOH. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se zpracuje směs stejným způsobem jako v příkladu 661. Získá se 200 mg (59 %) Příkladu 662.
C52H88N2°10S (932>' MS(FAB,3-NBA/LiCl): 939 (M+Li+).
Analogicky příkladu 662 se příklady uvedené v tabulkách 61 až 71 převedou na odpovídající taurinové deriváty.
Příklad 663
-140CZ 281075 B6
1,0 g (1,84 mmol) Příkladu 137, 170 mg (0,91 mmol) 4,4'-dihydroxybifenylu a 400 mg (2,9 mmol) uhličitanu draselného se míchá ve 20 ml DMSO při 60 ’C 5 h. Přidá se voda a extrahuje se octanem. Po sušení a odehnání organické fáze se zbytek chromatografuje na silikagelu (cyklohexan/octan 1:4). Výtěžek 340 mg (34 %) Příkladu 663.
C66H98°12 <1082h MS(FAB,3-NBA/LiCl) : 1089 (M+Li+).
Příklad 663 se zmýdelní způsobem popsaným pro příklad 663, získá se Příklad 664.
C64H94°12 <1054h MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1061 (M+Li+)
Příklad 665
530 mg (1,16 mmol) hydrochloridu methylesteru 3-amino-7a,12a-dihydroxycholanové kyseliny, 600 mg (1,19 mmol) methylesteru
-141CZ 281075 B6
7α,12a-diacetoxy-3-ketocholanové kyseliny a 180 mg (2,86 mmol) kyanoborohydridu sodného se míchá ve 30 ml absolutního methanolu 24 hodin při teplotě místnosti. Nalije se do vody, pH se upraví na 90,1 M NaOH a extrahuje se octanem. Organické fáze se suší a odpaří. Chromatografií na silikagelu (cyklohexan/octan/triethylamin 50:50:2) se získá 360 mg (34 %) Příkladu 665.
C54H87N010 (909h MS(FAB,4-NBA/LÍC1): 916 (M+LÍ+).
Příklad 666
200 mg (0,22 mmol) Příkladu 665 se zahřívá v 5 ml ethanolu/10 ml 5M NaOH 3 hodiny pod refluxem. Nakonec se alkohol odpaří, okyselí se 1M HC1 a vzniklá sraženina se odsaje a suší. Získá se 170 mg (97 %) Příkladu 666.
C49H79N08 <797>' MS(FAB,3-NBA/LiCl): 804 (M+LÍ+).
1,0 g (1,98 mmol) 7α,12a-diacetoxy-3-ketocholanové kyseliny ve formě methylesteru, 130 mg (0,98 mmol) dihydrochloridu 1,2-diaminoethanu a 300 mg (4,8 mmol) kyanoborohydridu sodného se nechá reagovat postupem popsaným pro příklad 665. Získá se 740 mg (71 %) Příklad 667.
C58H91NO12 (993)' MS(FAB,3-NBA/LiCl): 1000 (M+Lí+)
-142CZ 281075 B6
200 mg (1,93 mmol) Příkladu 667 se zmýdelní způsobem popsaným pro příklad 666. Získá se 140 mg (86 %) Příkladu 668.
C50H84N2°8 <84°)' MS(FAB,3-NBA/LiCl): 847 (M+LÍ+)
Analogicky příkladům 667 a 668 se získají příklady uvedené v tabulce 72.
| Příklad | X | MS(FAB,3-NBA/LiCl | nebo Lil) | |
| 669 | -(ch2)3- | C51H86N2°8 | (854), | (861) (M+LÍ+) |
| 670 | -(ch2)6- | C54H92N2°8 | (896) , | 903 (M+Lí+) |
| 671 | -<CH2>12 | C60H104N2°8 | (980) | , 987 (M+LÍ+) |
| 672 | -(ch2)2-0-(ch2)2- | C52H88N2°9 | (884) , | 891 (M+LÍ+) |
-143CZ 281075 B6
4,0 g (9,8 mmol) kyseliny cholové, 1,0 g (5 mmol) 1,12-diaminododekanu a 2,46 (10 mmol) 2-ethoxy-l-ethoxy-karbonyl-l,2-dihydrochinolinu se zahřívá 3 h v 80 ml toluenu na teplotu refluxu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu (chloroform/methanol 6:1). Výtěžek 3,0 g (63 %) Příkladu 673.
C60H104N2°2 í980>' MS(FAB,3-NBA/LiCl): 987 (M+Li+)
Analogicky příkladu 673 se připraví příklady uvedené v tabulce 73.
Příklad
MS(FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
674 C51H88N2°8 (856>' 863 (M+Li+)
675 C54H94N2°8 <898)' 905 (M+Li+)
676
Ίί
H
P •I o
58H100N4°10 1019 (M+Li+)
-144CZ 281075 B6
Tabulka 73 - pokračování
Příklad
MS(FAB,3-NBA/LiCl nebo LiJ)
677
C56H98N2°11 <974>' 981 (M+Li+)
675A 678
2,2 g (0,055 mol) 60% suspenze hydridu sodného se pod argonem přidá ke 150 ml sušeného methanolu. Přikape se za chlazení 9 ml (0,055 mol) diethylesteru kyanmethanfosfonové kyseliny v 50 ml methanolu. Po 1 h při teplotě místnosti se přidá 20,7 g (0,05 mol) 678 A ve 300 ml methanolu a míchá se pod DC-kontrolou 1 až 2 h při teplotě místnosti. Směs se za studená odpaří a potom se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Po oddělení se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se promyjí, suší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na SiO2.
Výtěžek 17,5 g (82 %), 678 MS(FAB,3-NBA/LiCl): 434 (M+Li+)
Příklad 679
COOCH^
-145CZ 281075 B6
Analogicky 678 ze 679A. výtěžek 49 %, MS(FAB,3-NBA/LiCl): 434 (M+LÍ+)
Po chromatografii se získá isomerní produkt na dvojné vazbě 679 B se stejnou molekulovou hmotností, který se dále popsanou hydrogenací převede stejně jako sloučenina 679.
Příklad 680
678
g (0,035 mol) 678 se rozpustí v 500 ml methanolu a po přídavku 5 g 10% palladia na uhlí se při teplotě místnosti se hydrogenuje v třepací kachně. Oddělí se katalyzátor, rozpouštědlo se odežene a zbytek se chromatografuje na SiO2· Výtěžek 13,7 g (91 %) 680 (3a-isomer podle analýzy 684).
MS(FAB,3-NBA/LiCl): 436 (M+LÍ+).
Příklad 681
679
Analogicky 680 ze 679. Výtěžek 85 % MS(FAB,3-NBA/LiCl): 436 (M+LÍ+) (3a-isomer podle údaje pro 685)
-146CZ 281075 B6
Příklad 682
680
H
g (0,028 mol) 680 se rozpustí ve 300 ml methanolu a hydrogenuje se po přídavku 30 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 3,5 g 5% rhodia na oxidu hlinitém při 2 MPa a při teplotě místnosti 24 h. Po oddělení katalyzátoru, odpaření a chromatografii zbytku (SiO2) se získá 682. Výtěžek 9,8 g (81 %)
MS(FAB,3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+), 434 (M+H+) (3a-isomer podle analýzy pro 684).
Příklad 683
681
Analogicky 682 ze 681. Výtěžek 6,1 (67 %) MS (FAB,3-NBA,LÍCI): 440 (M+Li+), 434 (M+H+) (3a-isomer podle analýzy 685).
-147CZ 281075 B6
Příklad 684
678
g (0,035 mol) 678 se rozpustí v 50 ml methanolu a po přídavku 50 ml konc. roztoku amoniaku a 4 g 5% rhodia na A12O3 se hydrogenuje při 2,5 MPa a teplotě místnosti 24 h. Získá se po zpracování 682 jako surový produkt, který se přečistí chromatograf ií na SiO2 systémem dichlormethan/methanol/konc. roztok amoniaku = 100:15:5. Získá se 6,4 g (42 %) méně polárního 3β-684 a 4,2 g (27,6 %) polárnějšího 3a-684.
MS(FAB,3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+), 424 (M+H+).
Porovnání s 682 pomocí chromatografie na tenké vrstvě potvrzuje identitu s 3a-684 a rozdíl ve srovnání s 3β-684.
Příklad 685
Analogicky k 684 z 679. Výtěžek 35 % (méně polární) 3β-685 a 29 % (polárnější) 3a-685. DC-porovnáni s 683 potvrzuje identitu s 3a-685.
MS(FAB,3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+), 434 (M+H+)
-148CZ 281075 B6
899,4 mg (2 mmol) aminu 678 se rozpustí v 15 ml směsi dioxan/voda = 2/1 a za chlazení ledem se nechá reagovat s 5 ml IN NaOH. Ke směsi se přidá 0 ’C 480 mg (2,2 mmol) di-terc.butylesteru pyrouhličité kyseliny a míchá se 30 min při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se dioxan odtáhne ve vakuu, vodná vrstva se převrství octanem a při chlazení ledem se okyselí až na pH 2 zředěným roztokem KHSO4. Neutralizuje se, extrahuje, zahustí a čistí se získaný zbytek chromatografií na SiO2. Výtěžek 792 mg (72 %) Příkladu 686, MS(FAB,3-NBA,LÍCl): 566 (M+Li+).
Příklad 687
686
2,75 g (5 mmol) 686 se rozpustí ve 20 ml methanolu a mícift se se 2 ml 2N NaOH přes noc při teplotě místnosti. Zředí se vodou, methanol se odstraní ve vakuu a okyselí se přikapáním KHSO4 roztoku až se tvoří sraženina. Tato se odsaje a zbytek se zfiltruje přes SiO2. Výtěžek 1,79 g (67 %). MS(FAB,3-NBA,LiCl): 543 (M+Li+).
-149CZ 281075 B6
Příklad 688
1,35 g (3 mmol) 686 A se rozpustí v 50 ml octanu a nechá reagovat s 0,5 ml triethylaminu. Přidá se 0,85 g ethylesteru 1,2-dihydro-2-ethoxychinolin-l-karboxylové kyseliny (EEDQ) a 1,6-g (3 mmol) 687 a míchá se 4 až 5 h pod refluxem. Po ukončení reakce se zředí směs octanem, promyje nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, suší, odpaří a zbytek se chromatografuje na SiO2. Výtěžek 2,46 g (85 %) 688.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 974 (M+LÍ+).
Příklad 689
g (2,07 mmol) 688 se zmýdelní ve 20 ml methanolu 2 ml 2N NaOH, jak je popsáno pod 687.
Výtěžek 1,66 g (84 %) 689. MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 960 (M+Li+)
Analogicky reakčnímu sledu 686 A —> 686 —> 687 —> byly vyrobeny následující příklady:
-150CZ 281075 B6
MS(FAB,3-NBA,LiCl): 944 (M+Li+)
Příklad 691 ze 683
-151CZ 281075 B6
Příklad 692
692 g (0,067 mol) 692 A se rozpustí vil methanolu a hydrogenuje analogicky příkladu 684. Chromatografické dělení surového produktu poskytlo vedle hlavního produktu 1,28 g (4,3 %) 692.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 889 (M+Li+)
Příklad 693
692
693
1,2 (1,36 mmol) 692 se rozpustí v 10 ml methanolu a zmýdelňuje se 1 ml 2N NaOH za míchání přes noc. Zředí se vodou, methanol se ve vakuu odstraní a produkt se vyloučí přídavkem 2N HC1. Surový produkt se čistí filtrací na sloupci. Výtěžek 0,96 g (83 %) 693.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 861 (M+Li+).
-152CZ 281075 B6
Příklad 694
694
449 (1 mmol) 686 A se rozpustí v 15 ml suchého methanolu. Přidá se k němu 420 mg (1 mmol) 694 A a 80 mg (1,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a zbytek organické fáze se přečistí chromatografii (SiO2).
Výtěžek 450 mg (53 %) 694.
MS(FAB,3-NBA,LÍCl): 861 (M+Li+)
Příklad 695
200 mg (0,23 mmol) 694 se rozpustí v 5 ml methanolu a zmýdelni 0,5 ml 2N NaOH jak je popsáno pod 693. Výtěžek 180 mg (95 %) 695.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 823 (M+Li+) 827 (M+H+)
-153CZ 281075 B6
Přiklad 696
686A
4,49 mg (1 mmol) 686 s 0,15 ml triethylaminu, 273 kyseliny cholové a zahřívá se 4 h na teplotu refluxu, reakce se zředí asi 100 ml octanu, promyje se roztokem a zbytek organické fáze se čistí chromatografíčky. Výtěžek (71 %) 696.
A se smísí s 30 ml suchého octanu mg (1,1 mol) EEDQ a 408 mg (1 mmol) Po ukončení khso4
597 mg
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 847 (M+LÍ+)
Příklad 697
696
500 mg 2N NaOH jak (0,6 mmol) 696 se zmýdelni v je popsáno pod 693. Výtěžek 452 ml ethanolu mg (91 %) 697
1,5 ml
MS(FAB,3-NBA,LiCl): 833 (M+Li+)
-154CZ 281075 B6
Příklad 698
697
413 mg (0,5 mmol) 697 se rozpustí ve 3 až 5 ml suchého methanolu a smísí s jedním ekvivalentem 1M roztoku NaOH v methanolu. Přídavkem suchého etheru se vyloučí sodná sůl 698, která se potom odsaje a vysuší. Výtěžek 390 mg (92 %) 698.
MS(FAB,3-NBA): 849 (M+LÍ+)
Analogicky reakčnímu sledu 686 A —> 696 —> 687 se vyrobí následující substance (699 až 713).
Příklad
Edukt: 686 A + MS(FAB,3NBA,LiCl)
Chenodesoxy- 817 (M+Li+) cholová kyselina
Ursodesoxy cholová kyselina
817 (M+Li+)
-155CZ 281075 B6
Příklad
Edukt: 686 A + MS(FAB,3NBA,LÍC1)
8Q1 (M+Li+)
Příklad
Edukt: kys. cholová +
702
NH
682
MS(FAB,3NBA,LÍCI)
817 (M+LÍ+)
703
683
817 (M+Li+)
-156CZ 281075 B6
Příklad 704
z kys. chenodesoxycholové + 682
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 801 (M+Li+)
Příklad 705
z kys.ursodesoxycholové + 683
MS(FAB,3-NBA,LÍCI) : 801 (M+LÍ+)
Příklad 706
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 801 (M+Li+) z kyseliny ursodesoxycholové + 682
-157CZ 281075 B6
Příklad R MS(FAB,3-NBA,
LÍCI)
Příklad R
+ kyselina 817 (M+Li+) ursodesoxycholová
-158CZ 281075 B6 + kys. chenodesoxy- 817 (M+Li+) cholová
Příklad R
710
+ kyseliny lithocholová
801 (M+Li+)
Příklad 711
+3β-684 MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 817 (M+LÍ+) z kyseliny cholové
-159CZ 281075 B6
Příklad 712
+ 3β-685 MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 817 (M+Li+) z kyseliny cholové
z ursodesoxycholové kyseliny + 3β-685 MS(FAB,3-NBA,LiCl):
(M+Li+)
801
Příklad 714
-160CZ 281075 B6
446 mg (1 mmol) 714 A se ve 40 ml ethanolu zmýdelní polokoncentrovaným hydroxidem sodným za míchání přes noc. Zředí se potom vodou, ve vakuu se odstraní ethanol a vyloučí se 714 okyselením zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odsaje, promyje vodou a suší. Výtěžek: 420 mg (97 %).
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 438 (M+Li+)
OOCH-j
449 mg (1 mmol) 686 A se rozpustí ve 30 ml suchého THF a smísí s 0,14 ml triethylaminu a 1,1 mol EEDQ. Přidá se 432 mg (1 mmol) 714 a zahřívá se 6 h pod refluxem. Po ukončené reakci se oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se vyjme do octanu a promyje se roztokem KHSO4 a vodou. Zbytek organické fáze se přečistí chromatograf íčky. Získá se 587 mg (68 %) 715.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 870 (M+Li+)
Příklad 716 a
g (2,3 mol) 715 se hydrogenuje v 50 ml methanolu a 5 ml koncentrovaného roztoku NH3 s 0,3 g 5% rhodia na A12O3 při 2 MPa při teplotě místnosti po 24 h. Katalyzátor se odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografií. Výtěžek 1,5 g (75 %) 716. *
-161CZ 281075 B6
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 874 (M+LÍ+)
Příklad 716 b
688 ----------> 716
484 mg (0,5 mmol) 688 se přidá k za chlazení připravené směsi 25 ml methanolu v 1,5 ml acetylchloridu a míchá se při teplotě místnosti 2 h (kontrola reakce chromatografií na tenké vrstvě (DC)). Po ukončení reakce se směs neutralizuje roztokem NH3, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje (SiO2), čímž se přečistí. Získá se 247 mg (58 %) 716, podle DC a MS shodného produktu se substancí, vyrobenou v odstavci a.
Přiklad 717
1,2 g (1,38 mmol) 716 se rozpustí ve 20 ml methanolu a zmýdelní se 2 ml polokoncentrovaného hydroxidu sodného mícháním přes noc. Potom se zředí vodou, methanol se odstraní ve vakuu a aminokyselina 717 se vyloučí opatrným okyselením. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a suší. Výtěžek 1,1 g (93 %).
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 860 (M+LÍ+)
Analogicky reakčnímu sledu (714A) —> 714 —> 715 —> 716 —> 717 se vyrobí následující substance (718-725).
-162CZ 281075 B6
Gl - NH - G2
Přiklad Gl G2 Edukt MS(FAB,3-NBA,
LÍCI oder LiJ)
-163CZ 281075 B6
Edukt MS(FAB,3-NBA,
LÍCI oder LiJ)
Příklad G1
G2
681 +
683
828 (M+Li+)
Příklad 724
432 mg (0,5 mmol) 715
12N NaOH jak je popsáno pod se zmýdelní v 15 ml methanolu 1,5 ml
717. Výtěžek 318 mg (75 %) 724.
MS(FAB,3-NBA,LÍCl): 856 (M+Li+)
Analogicky reakčnímu sledu 714 —> 715 —> 724 se vyrobí následující příklady substancí (725-729).
G1 - NH - G2
Příklad G1
G2
Redukt MS(FAB,3-NBA, LÍCI oder LiJ)
714 + 856 (M+Li+)
686 B
-164CZ 281075 B6
Redukt MS(FAB,3-NBA,
LÍCI oder LÍJ)
Příklad G1
G2
681 + 840 (M+LÍ+)
686 A
-165CZ 281075 B6
ooch3 (4 mmol)
730
1,1
2,1 s 0,6 ml kyseliny hustí, vyjme do octanu, roztok se promyje roztokem hydrogensíranu draselného a vodou a zbytek organické fáze fícky. Výtěžek 2,48 g (68 %) 730.
g triethylaminu, cholové 8 hodin pod se zahřívá v (4,4 mmol) EEDQ refluxem. Po ukončení reakce se za50 ml suchého THF a 1,64 g (4 mmol) se čistí chromatográMS(FAB,3-NBA,LÍCI): 919 (M+Li+)
g (2,2 mmol) 730 se zmýdelní ve 30 ml methanolu 3 ml 2N NaOH jako je popsáno pod 724. Výtěžek 168 g (85 %) 731.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 905 (M+LÍ+)
Analogicky reakčnímu sledu 730 A —> 730 —> 731 se vyrobí následující příklady substancí (732-734).
G l-N
H
-166CZ 281075 B6
MS(FAB,3-NBA,
LÍCI oder LiJ)
Příklad G1
Edukt
Příklad 735
C00CH3
3,1 g (7,4 mmol) refluxem s roztokem
735A se smísí ve 30 ml isopropanolu pod
2,33 g hydroxylaminhydrochloridu a 4,57 g
-167CZ 281075 B6 octanu sodného v 10 ml vody a zahřívá se 4 hodiny na teplotu refluxu. Po ukončení reakce se přidá voda, isopropanol se částečně odpaří ve vakuu a vytřepe se do dichlormethanu. Zbytek organické fáze se přečisti chromatograficky. Výtěžek 2,7 g (84 %) 735.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 442 (M+LÍ+), 436 (M+LÍ+)
Přiklad 736
g (4,6 mmol) 735 se v 50 ml methanolu hydrogenuje se 200 mg 10% palladia na uhlí při 2 MPa H2 při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Katalyzátor se oddělí a zbytek se chromatograficky přečistí. Výtěžek· 1,56 g (80 %) 736. MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 428 (M+LÍ+), 422 (M+H+).
736 není podle DC (SiO2: dichlormethan/methanol.konc. roztok NH3 = 100:15:5/identický s 3-pisomerním aminem.
737
842 mg (2 mmol) se zahřívá v 50 ml sušeného THF s 0,15 ml triethylaminu, 2,2 mmol EEDQ a 820 mg (2 mmol) kyseliny cholové •6 hodin na teplotu refluxu. Oddestiluje se, vyjme do octanu a třepe s roztokem KHSO4 a vodou a zbytek organické fáze se čistí
-168CZ 281075 B6 chromatograficky. Výtěžek 926 mg (57 %).
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 819 (M+Li+)
200 mg (0,25 mmol) 737 se zmýdelní polokoncentrovaným NaOH (1,5 ml) v 15 ml methanolu. Výtěžek 162 mg (82 %) 738.
MS(FAB,3-NBA): 798,6 (M+H+)
Analogicky reakčnímu sledu 735 A —> 735 —> 736 —> 738 byly získány následující složky.
Gl
NH )Unn·'·
G2
Příklad Gl
G2
Edukt MS(FAB,3-NBA)
736 + 783 (M+H+)
Chenodesoxycholová kyselina
740
| OH T | COOH | ||
| H |
736 + 783 (M+H+)
Ursodesoxycholová kyselina
-169CZ 281075 B6
Příklad GI
G2
Edukt MS(FAB,3-NBA)
741
678 A + kyselina cholová
783 (M+H+)
679 A + 783 (M+H+) kyselina cholová
Příklad 743
g kyseliny cholové (2,45 mmol) se v 15 ml sušeného THF při 0 ’C smísí se 4 ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchá se 2 h při teplotě místnosti. Za chlazeni ledem se přidá 1,04 g (2,01 mmol) benzylesteru kyseliny cholové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po chlazení ledem se přidá asi 2,5 ml koncentrovaného roztoku NH3 a míchá se více hodin pod kontrolou
-170CZ 281075 B6
DC. Po ukončení reakce se provede oddestilování za studená a zby- . tek se rozdělí mezi ether a roztok NaHCO3. Organická fáze se promyje roztokem NaHC03 a vodou, zahustí se a zbytek se čistí chromatograf ií, výtěžek 1,14 g (64 %) 743.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 896 (M+H+)
Příklad 744
743
COOH g (1,12 mmol) 743 se v 10 ml THF hydrogenuje se 200 mg 10% palladia na uhlí v třepací kachně při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se katalyzátor oddělí, zahustí se a zbytek se přečistí chromatografií.
Výtěžek: 828 mg (92 %) 744.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 806 (M+LÍ+)
Analogicky reakčnímu sledu 743 A ---> 743 ---> 744 se vyrobí následující substance (745-747):
COOH
-171CZ 281075 B6
Příklad Gl edukt MS(FAB,3-NBA,LÍCI):
743+ kyselina chenodesoxycholová
743A+ kyselina lithocholová
Příklad 747
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 806 (M+Li+) z benzylesteru kyseliny 3-3-OH-cholové
-172CZ 281075 B6
Příklad 748
826 mg (1 mmol) 707 a 1,4 mmol EDQ se rozpustí v 8 ml sušeného, přečištěného dimethylformamidu a přidá se 0,18 ml triethylaminu a 140 mg (1 mmol) taurinu. Roztok se 15 min zahřívá ha 90 ’C. Po ochlazení se přidá 40 ml sušeného etheru. Vylučování produktu se ukončí stáním přes noc. Roztok se dekantuje, sraženina se promyje etherem, odsaje a suší na vzduchu. Produkt se rozpustí v 5 ml 0,2N methanolického NaOH, k roztoku se přidá 40 ml sušeného etheru a míchá se 1 h za chlazení ledem. Vytvořená sraženina se odsaje a suší v exsikátoru. Další čištění se provádí chromatografií s reverzní fází.
Výtěžek 806 mg (84 %) 748.
MS(FAB,3-NBA,LÍCI): 956 (M+H+)
Analogicky reakčnímu sledu 707 ---> 748 se vyrobí následující substance.
-173CZ 281075 B6
-174CZ 281075 B6
Příklad R Edukt MS(FAB,3-NBA)
708
940 (M+H+)
-175CZ 281075 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Dimerní deriváty žlučových kyselin obecného vzorce I
| kde | G1 | - X - G2 | (I) , |
| G1 | značí | sloučeniny obecného vzorce II |
kde
Y znamená volnou valenci k vazbě skupiny X nebo má následující významy:
-OL, -NHL, NL2, přes aminoskupinu navázaný zbytek aminokyseliny nebo aminosulfonové kyseliny, jako například
-nhch2-co2h, -nh-ch2ch2-so3-h, -n-ch2ch2-so3h, ch3
-N-CHoCOoH, -NH-CHCO,H
I 2 2 I 2 ch3 r6 a jejich (C,-C4)-alkylestery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu Alkalických zemin nebo také kvarterní amoniový ion, přičemž
L znamená H, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhli-176CZ 281075 B6 ku, fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (Cj-C4)-alkylem nebo (C1-C4)-alkoxylem, benzylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl,
Br, (C1-C4)alkylem nebo (C1~C4)alkoxylem a
R6 znamená methyl, isopropyl, isobutyl, 2-butyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, h3csch2ch2-, ho2cch2-, hocch2ch2-,
R3· znamená volnou valenci k navázání skupiny X nebo H, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1-C4)-alkoxylem, -N+H3, -OPO3, benzylový zbytek, který je na jádru nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1~C4)-alkoxylem, -N+H3, -0P03” nebo fenylem, který sám je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1~C4)-alkylem nebo (C3-C4)-alkoxylem, -N+H3-OPO3“ bifenylmethylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1~C4)-alkylem nebo (Ci”c4)-alkoxylem, -N+H3, -0P03“, trifenylmethylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1-C4)-alkylem nebo (C1-C4)-alkoxylem, -N+H3, -0P03“,
1- nebo 2-naftylmethylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (C1-C4)-alkylem nebo (C^-C4)-alkoxylem, -N+H3, -0P03”,
9-fluorenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je 1 až 3krát substituovaný F, Cl, Br, (Cj-C4)-alkylem nebo (Ci”c4)-alkoxylem, -N+H3, -OPO3”,
2- , 3- nebo 4-pyridylový zbytek, nebo
| 0 II | 0 | 0 | |
| II zbytek vzorce -P-OL, I | II -S-OL | nebo | -C-L , |
| 1 OL | 0 |
kde L má shora uvedený význam,
R2 až R5, kde R2 a R3, kyslík karboxylové na sobě znamenaj í popřípadě R4 a R5 společně znamenají skupiny, nebo jednotlivě a nezávisle
-177CZ 281075 B6
H, OT, -ST, -ΝΗΤ,
| 0 II | 0 II | 0 II |
| II -0-C-T, | II -S-C-T, | II -NH-C-T, |
Ο
II
-Ο-Ρ-ΟΤ,
I OL
Ο
II
-O-S-OT,
-τ kde L má shora uvedený význam a
T má význam uvedený pro L nebo znamená volnou valenci k navázání skupiny X, s tím omezením, že celkem je přítomna pouze jedna valence k navázání skupiny X, znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu obecného vzorce III
O
II 1 (N)S-A-N-C-(CH2)q-c-]r-N-Bt-
kde
A znamená alkylenový řetězec, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený a může být popřípadě v řetězci -0-, —S— nebo arylenem, zejméně fenylenem, přičemž spojení je provedeno přes
a řetězec má celkem 2 až 12, výhodně 2 až 6 členů řetězce p,
B znamená alkylenový řetězec, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený a je v řetězci popřípadě přerušen -0-, -S- nebo arylenem, zejména feny lenem, přičemž napojení je provedeno přes
řetězec obsahuje celkem 2 až 18, výhodně 2 až 12 členů řetězce n,
Claims (6)
-
Ll» L2' l3 3sou stejné nebo rozdílné a mají význam uvedený pro L, q znamená 0 až 5, r znamená 0 nebo 1, s znamená 0 nebo 1 a t znamená 0 nebo 1 a G2 znamená sloučeninu obecného vzorce IV (IV), kdeY a R1 mají význam uvedený pod G1 aR7 až R10, kde R7 a R8 popřípadě R9 a R10 znamenají společně kyslík karbonylové skupiny nebo jednotlivě a nezávisle na sobě znamenají Η, OT, -ST, NHT,0 II 0 || 0 II 0 II 0 II 0 II II O-C-T, II -S-C-T, II -NH-C-T, II -O-P-OT | II -O-S-OT, || II -S-OT || 1 CL II 0 II 0 OII-P-OT,II okde L a T maj í význam uvedený pod G1, také s omezením, že celkem pro G2 je přítomna jen jedna volná valence k navázání skupiny X, přičemž vyloučené jsou deriváty žlučových kyselin vzorců-179CZ 281075 B6U· kde R znamená H, nebo OH. - 2. Dimerní deriváty žlučových kyselin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde spojení zbytků GI a G2 je nesymetrické, tedy je uskutečněno přes různé kruhy.
- 3. Dimerní deriváty žlučových kyselin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde spojení zbytku GI je uskutečněno C-24 (kruhem D) přes X v jedné z poloh C-3 (kruh A), C-7 (kruh B) nebo C-12 (kruh G) zbytku G2.
- 4. Způsob výroby dimerních derivátů žlučových kyselin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, žea) v případě, že X = jednoduchá vazba, se uvedou známým způsobem do reakce reakceschopné formy GI a G2, nebo-180CZ 281075 B6b) v případě, že X = můstková skupina, se uvedou do reakce známým způsobema) reakceschopné formy Gl-X s G2 popřípadě β) reakceschopné formy G2-X s G1 neboc) z Gl-Xl a G2-X2 se známým způsobem vyrobí sloučeniny obecného vzorce I (G1-X-G2), přičemž X vznikne z XI a X2 vytvořením kovalentní vazby, zejména kondenzační nebo substituční reakcí.
- 5. Dimerni deriváty žlučových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
- 6. Farmaceutický prostředek pro ovlivnění systému transportu žlučových kyselin, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden dimerni derivát žlučových kyselin podle nároků 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4038833 | 1990-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS369791A3 CS369791A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ281075B6 true CZ281075B6 (cs) | 1996-06-12 |
Family
ID=6419672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913697A CZ281075B6 (cs) | 1990-12-06 | 1991-12-05 | Deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250524A (cs) |
| EP (1) | EP0489423B1 (cs) |
| JP (1) | JP3237882B2 (cs) |
| KR (1) | KR100221690B1 (cs) |
| AT (1) | ATE144988T1 (cs) |
| AU (1) | AU649089B2 (cs) |
| CA (1) | CA2057099C (cs) |
| CZ (1) | CZ281075B6 (cs) |
| DE (1) | DE59108326D1 (cs) |
| DK (1) | DK0489423T3 (cs) |
| ES (1) | ES2096614T3 (cs) |
| FI (1) | FI106800B (cs) |
| GR (1) | GR3021572T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940751B1 (cs) |
| HU (2) | HU213402B (cs) |
| IE (1) | IE914235A1 (cs) |
| IL (1) | IL100240A (cs) |
| NO (1) | NO304187B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ240846A (cs) |
| PT (1) | PT99713B (cs) |
| SI (1) | SI9111899B (cs) |
| YU (1) | YU48636B (cs) |
| ZA (1) | ZA919605B (cs) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
| EP0548793A3 (en) * | 1991-12-20 | 1995-11-02 | Hoechst Ag | Ethylenic-unsaturated bile acid derivatives, process for their production and preliminary processes therefor |
| ES2087422T3 (es) * | 1991-12-20 | 1996-07-16 | Hoechst Ag | Polimeros y oligomeros de derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamento. |
| IT1258788B (it) * | 1992-01-17 | 1996-02-29 | Giuliani Spa | Derivati solforati di acidi biliari |
| EP0573848B1 (de) * | 1992-06-12 | 1997-12-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel |
| DE59402632D1 (de) * | 1993-03-09 | 1997-06-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 3beta-Aminocholansäurederivaten |
| CA2157594A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Leah L. Frye | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants |
| EP0624593A3 (de) * | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289021B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| TW289020B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| TW289757B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5585470A (en) * | 1994-06-23 | 1996-12-17 | Transcell Technologies, Inc. | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| DE4432708A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5583239A (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Lehigh University | Antimicrobial sterol conjugates |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5874597A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
| US20040014709A1 (en) * | 1996-01-08 | 2004-01-22 | Canji, Inc. | Methods and compositions for interferon therapy |
| US5789244A (en) * | 1996-01-08 | 1998-08-04 | Canji, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer using recombinant viral vector delivery systems |
| US6392069B2 (en) * | 1996-01-08 | 2002-05-21 | Canji, Inc. | Compositions for enhancing delivery of nucleic acids to cells |
| US7002027B1 (en) * | 1996-01-08 | 2006-02-21 | Canji, Inc. | Compositions and methods for therapeutic use |
| FR2743561B1 (fr) * | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| ATE242635T1 (de) * | 1996-04-26 | 2003-06-15 | Magainin Pharma | Squalamin in kombination mit anderen antikrebs- mittelen zur behandlung von tumoren |
| US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
| DE19633268A1 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| EP0869121B1 (de) * | 1997-04-04 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Hypolipidämische Propanolaminderivate |
| DE19845403B4 (de) * | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19950686B4 (de) * | 1999-10-21 | 2006-06-29 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg | Multifunktionelle Spacer |
| US7074778B2 (en) * | 1999-12-09 | 2006-07-11 | Genaera Corporation | Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders |
| AU2001253427B2 (en) * | 2000-04-12 | 2007-02-08 | Genaera Corporation | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
| WO2003053365A2 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Schering-Plough Corporation | Syn3 compositions and methods |
| US7141559B2 (en) | 2002-06-19 | 2006-11-28 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
| PT1551860E (pt) * | 2002-06-19 | 2007-02-28 | Karobio Ab | Ligandos de receptores glucocorticóides para o tratamento de distúrbios metabólicos |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| CN101396555A (zh) | 2003-06-04 | 2009-04-01 | 坎基股份有限公司 | 用于干扰素治疗的方法和组合物 |
| US7235678B2 (en) * | 2004-03-30 | 2007-06-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Bile acid derived steroidal dimers with novel amphiphilic topology having antifungal activity |
| US20050225942A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | First International Computer Inc. | Plug-in cooling device |
| ES2318922B1 (es) * | 2005-05-30 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. |
| ES2318927B1 (es) * | 2005-08-25 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros de acidos biliares funcionalizados en la posicion 24 de la cadena alquilica de la sal biliar. procedimientos para su obtencion y aplicaciones. |
| US7960439B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-06-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Environmentally sensitive foldable oligomers |
| US7962543B2 (en) * | 2007-06-01 | 2011-06-14 | Advanced Micro Devices, Inc. | Division with rectangular multiplier supporting multiple precisions and operand types |
| KR101289199B1 (ko) | 2008-08-28 | 2013-07-29 | 한양대학교 산학협력단 | 수용성기를 포함한 바일산 유도체 및 그의 응용 |
| US20120301457A1 (en) * | 2010-01-22 | 2012-11-29 | Surachai Supattapone | LIPID COFACTORS FOR FACILITATING PROPOGATION OF PRPsc |
| EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| KR101890959B1 (ko) | 2010-11-04 | 2018-08-22 | 알비레오 에이비 | 간질환 치료를 위한 ｉｂａｔ 억제제 |
| CN103228270B (zh) | 2010-11-08 | 2016-02-10 | 阿尔比里奥公司 | 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 |
| MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
| AU2014229050A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-22 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| JP6954926B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
| CA3011619C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| CA3087898A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Ripple Therapeutics Corporation | Glass formulations comprising steroid dimers and uses thereof |
| TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| JP7504032B2 (ja) | 2018-06-20 | 2024-06-21 | アルビレオ・アクチボラグ | オデビキシバットの結晶変態 |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| SG11202108566VA (en) | 2019-02-06 | 2021-09-29 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3127408A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7562546B2 (ja) | 2019-02-12 | 2024-10-07 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞性肝疾患を有する小児対象の成長を増加させる方法 |
| CN116925168A (zh) * | 2019-08-23 | 2023-10-24 | 深圳云合医药科技合伙企业(有限合伙) | 胆汁酸衍生物及其组合物和应用 |
| WO2021110883A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| BR112022010505A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-09-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar |
| WO2021110884A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TWI871392B (zh) | 2019-12-04 | 2025-02-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7665620B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| MX2022013665A (es) | 2020-05-01 | 2022-11-30 | Ripple Therapeutics Corp | Composiciones y metodos heterodimeros para el tratamiento de trastornos oculares. |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023216423A1 (zh) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | 苏州慧疗生物医药科技有限公司 | 脂质化合物及其组合物，制备和用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| AU2023304672A1 (en) | 2022-07-05 | 2025-01-02 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20250110930A (ko) | 2022-12-09 | 2025-07-21 | 알비레오 에이비 | 신장 질병 치료용 asbt 억제제 |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418059A (en) * | 1981-07-20 | 1983-11-29 | Montefiore Medical Center | Nucleoside ester compositions |
| IT1210874B (it) * | 1982-04-15 | 1989-09-29 | Istituto Chemioterapico | Sale di magnesio dell'acido chenodesossicolico e dell'acido ursodesossicolico, processo per lasua preparazione e composizioni terapeutiche che lo contengono come principio attivo. |
| EP0202703B1 (en) * | 1985-05-15 | 1989-08-09 | N.V. Gantax Pharmaceutica | Pharmaceutical compositions of the prodrug type, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of them as prodrug functioning compounds and compounds obtained therein |
| DE3742798C2 (de) * | 1987-12-17 | 1997-02-13 | Freedom Chemical Co | Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure |
-
1991
- 1991-12-04 EP EP91120841A patent/EP0489423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 DK DK91120841.1T patent/DK0489423T3/da active
- 1991-12-04 US US07/802,413 patent/US5250524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 IL IL10024091A patent/IL100240A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 DE DE59108326T patent/DE59108326D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 AT AT91120841T patent/ATE144988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 FI FI915719A patent/FI106800B/fi active
- 1991-12-04 ES ES91120841T patent/ES2096614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 NZ NZ240846A patent/NZ240846A/en unknown
- 1991-12-05 JP JP34837791A patent/JP3237882B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 IE IE423591A patent/IE914235A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-05 CZ CS913697A patent/CZ281075B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 AU AU88849/91A patent/AU649089B2/en not_active Ceased
- 1991-12-05 ZA ZA919605A patent/ZA919605B/xx unknown
- 1991-12-05 HU HU913817A patent/HU213402B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 NO NO914792A patent/NO304187B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 CA CA002057099A patent/CA2057099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-06 SI SI9111899A patent/SI9111899B/sl unknown
- 1991-12-06 KR KR1019910022269A patent/KR100221690B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 PT PT99713A patent/PT99713B/pt active IP Right Grant
- 1991-12-06 YU YU189991A patent/YU48636B/sh unknown
-
1994
- 1994-10-25 HR HR940751A patent/HRP940751B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00553P patent/HU211900A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-07 GR GR960402941T patent/GR3021572T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281075B6 (cs) | Deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva | |
| US5428182A (en) | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
| KR100333149B1 (ko) | 담즙산의테트라졸유도체및이를포함하는약제 | |
| AU667009B2 (en) | Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| US5512558A (en) | Nor-bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| JP2568306B2 (ja) | 胆汁酸誘導体 | |
| US5610151A (en) | Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| Li et al. | Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues | |
| JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021205 |