HU217446B - Norepesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Norepesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217446B
HU217446B HU9401445A HU9401445A HU217446B HU 217446 B HU217446 B HU 217446B HU 9401445 A HU9401445 A HU 9401445A HU 9401445 A HU9401445 A HU 9401445A HU 217446 B HU217446 B HU 217446B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
nba
fab
Prior art date
Application number
HU9401445A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401445D0 (en
HUT67653A (en
Inventor
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Werner Kramer
Günther Wess
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9401445D0 publication Critical patent/HU9401445D0/hu
Publication of HUT67653A publication Critical patent/HUT67653A/hu
Publication of HU217446B publication Critical patent/HU217446B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti epesavszármazékők (I) általánős képletében G1jelentése (II) általánős képletű csőpőrt, ahől Z jelentése–CH(CH3)–CH2–CH2–, –CH(CH3)–CH2– vagy –CH(CH3)– képletű csőpőrt vagyegyszeres kötés, R(1), R(2) és R(4) jelentése hidrőgénatőm, R(3)jelentése hidrőgénatőm vagy a–OH, R(5) jelentése a–OH vagy b–OH, Xjelentése kémiai kötés vagy –NH–, –NH–(CH2)n– vagy –NH–(CH2)m–O–(CH2)p– általánős képletű csőpőrt, ahől n értéke 1–6, mértéke 1–4, p értéke 1–4, G2 jelentése (IV) általánős képletű csőpőrt,ahől Z jelentése –CH(CH3)–CH2–CH2– vagy –CH(CH3)– CH2– képletűcsőpőrt, V jelentése őxigénatőm, b–NH– vagy –CH2– képletű csőpőrt, Wjelentése a–H vagy a–OH, y jelentése –OH, C1–4 alkőxicsőpőrt vagy–NH–CH2–CH2– SO3H-, vagy –NH–CH2– COOH-csőpőrt, R(6) és R(8) jelentéseH, R(7) jelentése H, a–OH vagy b–OH, R(9) jelentése a–OH vagy b–OH, azzal a megkötéssel, hőgy legalább az egyik Z jelentése –CH(CH3)–CH2–CH2-csőpőrttól eltérő. A találmány szerinti vegyületekbefőlyásőlják az epesav-kiválasztást és ezen keresztül akőleszterinszintet. ŕ

Description

A találmány új norepesav-származékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű epesavszármazék, eljárás előállítására, valamint ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
Az epesavak fontos fiziológiai funkciót töltenek be a zsír emésztésében, például a hasnyálmirigyből származó lipázok kofaktorai, valamint zsírok és zsíroldódó vitaminok szolubilizálásában fontos szerepet betöltő természetes detergensek. A koleszterin-anyagcsere végtermékeként a májban szintetizálódnak, az epehólyagban tárolódnak, és ebből kontrakcióval a vékonybélbe jutnak, ahol kifejtik fiziológiai hatásukat. A kiválasztott epesavak legnagyobb része az enterohepatitikus körfolyamaton keresztül visszanyerhető. A vékonybél bélfodorvénáin keresztül és a véna portáé rendszeren keresztül visszajutnak a májba. A bélben bekövetkező visszaszívódás során aktív és passzív transzportfolyamatok játszanak szerepet. Az epesavak fő tömege a vékonybél végén, a terminális ileumban specifikus nátriumion-fuggő transzportfolyamatokon keresztül szívódik vissza, és a bélfodorvénákon áthaladó vér segítségével a véna portae-n keresztül a májba kerül, majd a májsejtekből ismét az epébe választódik ki. Az enterohepatitikus keringésben az epesavak szabad sav formájában, valamint glicin-taurin konjugátumok formájában fordulnak elő.
A legtöbb természetes epesav a szteroidváz D gyűrűjének oldalláncában egy C-24 karboxilcsoportot tartalmaz szabad vagy konjugált formában. Az olyan epesavak, amelyek oldallánca egy vagy több szénatommal rövidebb, az ilyeneket norepesavnak is nevezik, szabad vagy konjugált karboxilcsoportot tartalmaznak a megfelelő 23, 22 vagy 20 szénatomon. Az ilyen vegyületek némelyike nyomokban a természetes epefolyadékban is előfordul. A norepesavak néhány metabolikus és fiziológiás tulajdonság vonatkozásában eltérnek a C-24 epesavaktól [J. Lip. Rés. 29, 1387 (1988)].
Az epesavak megkötésére, és így terápiás tulajdonsággal régóta használnak nem reszorbeálható, oldhatatlan, bázikus és térhálósított polimereket. Az EP 0489423 számú iratban leírt epesavszármazékok nagy affinitást mutatnak az intesztinális epesavtranszport-rendszerekkel, és így specifikus módon gátolják az enterohepatitikus körfolyamatot. Ezek a vegyületek felhasználhatók minden olyan betegségnél, amelyeknél szükségesnek tűnik az epesav-felszívódás gátlása a bélben, elsősorban a vékonybélben. Ily módon kezelhető például az ileumkimetszést követő kollagén hasmenés vagy fokozott koleszterinszint. A fokozott koleszterinszint az enterohepatitikus körfolyamatba történő beavatkozással is csökkenthető. Az enterohepatitikus körfolyamatban található epesavmennyiség csökkentésével a májban kiváltjuk az epesavak koleszterinből történő szintetizálását. A májban felhasznált koleszterinmennyiség fedezésére a vérkeringésben található LDLkoleszterin aktivizálódik, amelynek során a hepatikus LDL-receptorok ismét működésbe lépnek. Az így gyorsított LDL-katabolizmus hatására csökken a vérben az aterogén koleszterin mennyisége.
Szükség volt olyan új hatóanyagok kidolgozására, amelyek képesek az aterogén koleszterin vérben előforduló mennyiségének csökkentésére, illetve az enterohepatitikus körfolyamatnak a fokozott epesav-kiválasztás és az ebből következő koleszterinszint-csökkenés szempontjából történő befolyásolására.
A fenti feladatot a találmány szerinti epesavszármazékokkal oldjuk meg.
A találmány tárgyát ezért (I) általános képletű epesavszármazékok jelentik, a képletben G1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése -CH(CH3)-CH2-CH2-,
-CH(CH3)-CH2- vagy -CH(CH3)- képletű csoport vagy egyszeres kötés,
R(l), R(2) és R(4) jelentése hidrogénatom,
R(3) jelentése hidrogénatom vagy a-OH,
R(5) jelentése a-OH vagy β-ΟΗ,
X jelentése kémiai kötés vagy -NH-, -NH-(CH2)nvagy -NH-(CH2)m-O-(CH2)p- általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6, m értéke 1-4, p értéke 1-4,
G2 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése -CH(CH3)-CH2-CH2- vagy
-CH(CH3)-CH2- képletű csoport,
V jelentése oxigénatom, β-ΝΗ- vagy -CH2képletű csoport,
W jelentése α-H vagy a-OH,
Y jelentése -OH, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -NH-CH2-CH2-SO3H vagy -NH-CH2COOH képletű csoport,
R(6) és R(8) jelentése hidrogénatom,
R(7) jelentése hidrogénatom, α-OH vagy β-ΟΗ, R(9) jelentése α-OH vagy β-ΟΗ, azzal a megszorítással, hogy Gl, illetve X szabad vegyértéke minden esetben G2 V csoportjához kapcsolódik, valamint Gl és G2 közül legalább az egyik csoportnak a 17-es oldallánca a kólsav oldalláncától eltérő.
Módosított epesavmaradéknak minősülnek a szabad sav, az észter vagy amid formájában előforduló epesavmaradékok, ezek sószármazékai, valamint a hidroxilcsoporton szubsztituált formái, és a dimer epesavmaradékok, például az EP 0 489 423 számú iratban ismertetett maradékok.
A találmány szerinti vegyületek nagy affinitást mutatnak a vékonybél specifikus epesavtranszport-rendszereivel, és a koncentrációtól függően kompetitív módon gátolják az epesav felszívódását.
Emellett a találmány szerinti vegyületek önmagukban nem szívódnak fel, és így nem jutnak be a vérkeringésbe. Ily módon az epesavak enterohepatitikus körfolyamata specifikus módon és hatékonyan megszakítható.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazása lehetővé teszi az enterohepatitikus körfolyamatban található epesav mennyiségének csökkentését, amelynek következménye a szérum koleszterinszintjének süllyedése. Az alkalmazás során vitaminhiányra ugyanúgy nem kell számítani, mint más gyógyszerhatóanyagok felszívódásának befolyásolására vagy a bélflórára gyakorolt
HU 217 446 Β negatív hatásra. Emellett nem figyelhetők meg a polimereknél jelentkező mellékhatások, így székrekedés vagy zsírszéklet, vagyis a zsírok lebontását negatív módon nem befolyásoljuk. A vékonybél specifikus epesavtranszport-rendszerével szemben mutatott nagy affinitás miatt a napi dózis alacsony, ezért a hatóanyag a beteg vagy az orvos szempontjából kedvezően alkalmazható.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a G1 és G2 epesavmaradékok közötti kapcsolat nem szimmetrikus, vagyis a G1 szteroidváz egyik meghatározott gyűrűje nem a G2 szteroidváz azonos gyűrűjéhez kapcsolódik az X elemen keresztül, ahol a G1 vagy G2 epesavmaradékok közül legalább egy oldalláncában egy vagy több szénatommal meg van rövidítve.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha
a) egy Gl-R* általános képletű vegyületet egy G2-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R* jelentése HO- vagy reakcióképes kilépőcsoport, vagy
b) egy Gl-XH általános képletű vegyületet egy G2-H általános képletű vegyülettel vagy egy Gl-Rx általános képletű vegyülettel egy G2-XH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rx jelentése a fenti, majd kívánt esetben
i) a G2 csoport 17-es oldalláncában található -COO-alkil képletű csoportot -COOH képletű csoporttá alakítjuk, vagy (ii) a G2 csoport 17-es oldalláncában található -COOH képletű csoportot -CO-NH-CH2CH2-SO3H képletű csoporttá alakítjuk, vagy iii) a G2 csoport 17-es oldalláncában található -COOH képletű csoportot -CO-NH-CH2-COOH képletű csoporttá alakítjuk.
Az eljárás megvalósítása során az alábbiak szerint járunk el:
a) Xjelentése kémiai kötés
A G1 epesavat szabad formában vagy védett formában alkalmazzuk. A G2-vel történő összekapcsolás után, amely szintén szabad vagy védett formában fordulhat elő, lehasítjuk az adott esetben előforduló védőcsoportot, és kívánt esetben a karboxilcsoportot valamely más, fent említett származékká alakítjuk. Az alkoholcsoport védőcsoportjaként alkalmazható például formilcsoport, acetilcsoport, tetrahidro-piranil-csoport vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Az oldalláncban található karboxilcsoport védőcsoportjaként alkalmazhatók például alkil-észterek vagy benzil-észterek, például orto-észter.
Az epesav előnyösen a 3-as pozícióban reagál a karbonsav aktív formájával, így sav-kloriddal vagy vegyes anhidriddel bázis, például trialkil-amin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, etil-acetátban, dimetil-formamidban (DMF) vagy dimetoxi-etánban (DME). A különböző izomerek elválaszthatók például kromatografálással.
A megfelelő védőcsoport alkalmazásával a reakció szelektív módon megvalósítható.
Analóg módon, a megfelelő amino-epesavszármazékok amiddá alakíthatók. Ez a reakció is megvalósítható védett vagy szabad epesavval.
Analóg módon más találmány szerinti vegyületek is összekapcsolhatók.
b) Xjelentése hídelem
Az a) pontban ismertetett eljárás felhasználható a G1 -X és G2, illetve G1 és X-G2 összekapcsolására is. Ennek során az epesavrészt előnyösen védett vagy szabad formában alkalmazzuk.
A G1OH epesavat előnyösen reakcióképes formában (GRX, ahol Rx jelentése a fenti) reagáltatjuk a HX-G2 rész reakcióképes származékával. Az összekapcsolás után eltávolítjuk az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat és a karboxilcsoportot kívánt esetben más származékká alakítjuk.
A reakcióképes epesav-építőelemek előállítását kólsavszármazék példáján az A-D reakcióvázlatok mutatják be (az A és B reakcióvázlat az oldallánc megrövidítését mutatja, a C és D reakcióvázlat a 3-helyzet aktiválását mutatja; az A reakcióvázlatban R jelentése formilcsoport, acetilcsoport vagy benzoilcsoport, a B reakcióvázlatban R jelentése formilcsoport vagy acetilcsoport, R’ jelentése metilcsoport vagy trifluor-metilcsoport).
Az A reakcióvázlatban a kiindulási anyagként alkalmazott (V) képletű norkólsavat kólsavból állítjuk elő Hofmann és munkatársai módszerével [J. Lip. Rés. 29, 1287 (1988)]. Az eljárás szerint az oldallánc (VIII) vagy (IX) képletű C-22 karbonsavszármazékká rövidíthető. Az (V) képletű norepesav hidroxilcsoportját például formilcsoporttal, acetilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal védjük. A kapott (VI) képletű vegyületet trifluor-ecetsav/trifluor-ecetsav-anhidrid/nátrium-nitrit elegyével reagáltatva (VII) képletű nitrilszármazékot kapunk, amely erős bázissal elszappanosítva szabad, egy további szénatommal megrövidített (VIII) képletű epesavvá alakítható. A további átalakításhoz ez a vegyület felhasználható szabad formában vagy a (IX) képletű védett formában, ahol a képletben R további jelentése acilcsoport, szililcsoport vagy tetrahidro-piranil-csoport (THP).
A B reakcióvázlat szerint a (X) képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel (XI) képletű alkohollá redukáljuk. Az alkohol funkciót aktiváljuk, például a (XII) képletű vegyület esetében metán-szulfonil- vagy trifluor-metánszulfonil-csoporttal, majd megfelelő bázissal, például diaza-biciklo-undecénnel kettős kötést tartalmazó telítetlen (XIII) képletű származékká alakítjuk. A 20,21kettős kötést ozmium-tetroxid/nátrium-peijodát vagy ózon segítségével megfelelő oldószerben (XIV) képletű aldehiddé hasítjuk, majd a szokásos módon, például nátrium-klorittal a megfelelő (XV) képletű C-20-karboxilepesavszármazékká oxidáljuk.
A C reakcióvázlat értelmében a 3-helyzetű hidroxilcsoport aktiválása után, amit például metán-szulfonilcsoporttal végzünk, mint a (XVI) képletű vegyület esetében, nátrium-cianiddal megfelelő oldószerben meg3
HU 217 446 Β emelt hőmérsékleten végzett nukleofil szubsztitúcióval egy nitrilcsoport vihető be. A kapott (XVII) képletű vegyület hidrogénnel megfelelő katalizátor, például ródium/Al2O3 jelenlétében (XVIII) képletű amino-metil építőelemmé alakítható.
A D reakcióvázlat szerint a (XIX) képletű 3-ketokolánsav-észterre jó kitermeléssel trimetil-szilil-cianid addicionálható. A kiválasztott reakciókörülmények (TMSCN, ZnJ2 és CH2C12) (XX) képletű nitrilszármazékot kapunk, amelyben valamennyi hidroxilcsoport szililezett állapotban található. A TMS csoport nagy térkitöltése miatt a nitrilcsoport axiális β-helyzetben fordul elő, amelynek diasztereo-szelektivitása nagyobb, mint 9:1 [Evans és munkatársai: J. Org. Chem. 39, 914 (1974)]. A nitrilcsoport nátrium-bórhidrid/trifluor-ecetsav segítségével THF-ben (XXI) képletű 3a-amino-metil-származékká redukálható. Ily módon olyan kolánsavszármazékot kapunk, amelyben az új kapcsolóelem (X) mellett megtalálható az eredeti 3a-hidroxilcsoport is.
A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók. Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag alkalmazható szerves oldószerben, így egy- vagy többértékű alkoholban, például etanolban vagy glicerinben, triacetinban, olajban, így napraforgóolajban vagy csukamájolajban, éterben, így dietilénglikol-dimetil-éterben vagy poliéterben, így polietilénglikolban oldjuk vagy szuszpendáljuk, adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok, így polimer hordozó, például poli(vinil-pirrolidon), vagy keményítő, ciklodextrin vagy poliszacharid jelenlétében. Az új hatóanyagok kívánt esetben más gyógyszerhatóanyagokkal kombinálhatok.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző formákban adagolhatok, példaként említhetők az orálisan adagolható tabletta, kapszula vagy folyadék. A napi dózis a kezelt beteg testtömegétől és általános egészségügyi állapotától függ, értéke általában 3-5000 mg, előnyösen 10-1000 mg.
Az új hatóanyagok farmakológiai tulajdonságuk alapján elsősorban hipolipidémikaként használhatók. A találmány ezért kiteljed az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek elsősorban a koleszterinszintet csökkentik.
Az új vegyületek biológiai hatását a 3H-taurokolátfelvétel gátlásának mérésével mutatjuk be, amit a nyúlileum kefeszegély membránhólyagon mérünk. A vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.
1. Kefeszegély membránhólyag preparálása nyúlileumból
A kefeszegély membránhólyagot a vékonybél bélsejtjeiből állítjuk elő az úgynevezett Mg2+ kicsapásos módszerrel. 2-2,5 kg testtömegű hím új-zélandi nyulakat 2,5 mg tetrakain HC1, 100 T 61 tartalmú és 25 mg mebezónium-jodid tartalmú 0,5 ml térfogatú vizes oldat intravénás befecskendezésével megölünk. A vékonybelet eltávolítjuk, és jéghideg fiziológiás konyhasóoldattal átöblítjük. A vékonybél terminális 7/|0-ed részét (az orális rektális irányból mérve), vagyis a terminális ileumnak az aktív nátriumion-függő epesavtranszpont-rendszert tartalmazó részét használjuk a kefeszegély membránhólyag kipreparálásához. A bélt műanyag zacskókban nitrogénatmoszférában -80 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. A membránhólyag kipreparálásához a fagyasztott bélszakaszt 30 °C hőmérsékletű vízfürdőben felolvasztjuk. A nyálkahártyát lekaparjuk, és 60 ml jéghideg puffer elegyben (12 mmol/1 trisz-HCl, pH=7,1, 300 mmol/1 mannit, 5 mmol/1 EGTA, 10 mg/1 fenil-metil-szulfonil-fluorid, 1 mg/1 szójabab tripszin inhibitor [32 egység/mg], 0,5 mg/1 marhatüdő tripszin inhibitor [193 egység/mg] és 5 mg/1 bacitracin) szuszpendáljuk. 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd Ultraturrax (18 pálcás, IKA Werk Staufen, Németország) 3 percen keresztül 75%-os teljesítménnyel jeges hűtés közben homogenizáljuk. Ezután hozzáadunk 3 ml 1 mol/magnézium-klorid oldatot (végső koncentráció 10 mmol/1), majd pontosan 1 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A magnéziumion-hozzáadás hatására a sejtmembrán aggregálódik, és a kefeszegély membrán kivételével kicsapódik. 15 percen keresztül 3000 g értéken (5000 fordulat/perc, SS-34 rotor) centrifugáljuk, majd a csapadékot eldobjuk, és a kefeszegély membránt tartalmazó felülúszót 30 percen keresztül 267000 g értéken (15000 fordulat/perc SS-34 rotor) centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, a csapadékot 60 ml 12 mmol/1 trisz-HCl puffer (pH=7,1), 60 mmol/1 mannit és 50 mmol/1 EGTA eleggyel hígítjuk és Potter Elvejhem-homogenizátorban (Braun, Melsungen, 900 fordulat/perc, 10 löket) homogenizáljuk. Ezután hozzáadunk 0,1 ml 1 mol/1 magnézium-klorid-oldatot, 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten inkubáljuk, és 15 percen keresztül 3000 g értéken centrifugáljuk. A felülúszót további 30 percen keresztül 46000 g értéken (15000 fordulat/perc, SS-34 rotor) centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mmol/1 trisz/hepes puffer (pH=7,4) és 300 mmol/1 mannit elegyben felvesszük, és Potter Elvejhem-homogenizátorban (1000 fordulat/perc, 20 löket) homogenizáljuk. Ezután 30 percen keresztül 48000 g értéken (20000 fordulat/perc, SS-34 rotor) centrifugáljuk, a csapadékot 0,5-2 ml trisz/hepes puffer (pH=7,4) és 280 mmol/1 mannit elegyben (végkoncentráció 20 mg/ml) felvesszük, és egy 27-es tűvel ellátott turberkulin fecskendővel szuszpendáljuk. A kapott hólyagokat vagy közvetlenül előállítás után felhasználjuk a transzportvizsgálatokhoz, vagy 4 mg-os porciókban folyékony nitrogénben -196 °C hőmérsékleten tároljuk.
2. A nátriumiontól függő 3 H-taurokolát-f elvétel gátlása kefeszegély membránhólyagban
A szubsztrátumnak a fent leüt kefeszegély membránhólyagban történő felvételét az úgynevezett membrán fitrációs technikával határozzuk meg. 10 μΐ hólyagszuszpenziót (100 pg fehéije) csepp formájában egy polisztúol inkubációs csövecske (11x70 mm) falára pipettázunk, ahol a cső a megfelelő ligandummal ellátott inkubációs közeget (90 μΐ) tartalmazza. Az inkubációs közeg összetétele 0,75 μ1=0,75 pCi 3H(G)-taurokolát (specifikus aktivitás 2,1 Ci/mmol), 0,5 μΐ 10 mmol/1 taurokolát, 8,75 μΐ nátrium-transzport puffer (10 mmol/1 trisz/hepes, pH=7,4, 100 mmol/1 mannit és 100 mmol/1 NaCl, rövidítve Na-T-P), illetve 8,75 μΐ kálium-transzport puffer (10 mmol/1 trisz/hepes, pH=7,4, 100 mmol/1 mannit és
HU 217 446 Β
100 mmol/1 KC1, rövidítve K-T-P) és 80 μΐ megfelelő inhibitor oldat, amit a kísérlettől függően Na-T pufferben vagy K-T pufferben oldunk. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid membránszűrőn (SYHV LO 4NS, 0,45 μιη, 4 mm átmérő, Millipore, Eschbom, Németország) szüljük. A hólyagot az inkubációs eleggyel összekeverve indítjuk a transzportfolyamatot. A taurokolát koncentrációja az inkubációs elegyben 50 μιηοΙ/1. A kívánt inkubációs idő (általában 1 perc) után a transzportot 1 ml jéghideg leállítóoldat (10 mmol/1 trisz/hepes, pH=7,4) és 150 mmol/1 KC1 hozzáadásával megállítjuk. A kapott elegyet azonnal 25-35 mbar vákuumban cellulóz-nitrát membránszűrőn (ME 25, 0,45 pm, 25 mm átmérő, Schleicher és Schuell, Dassell, Németország) szűrjük. A szűrőt 5 ml jéghideg leállítóoldattal mossuk.
A radioaktív jelölésű taurokolát felvételének méréséhez a membránszűrőt 4 ml szcintillátor Quickszint 361 elegyben (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Németország) oldjuk, és a radioaktivitást folyadékszcintillációs módon TriCarb 2500 mérőeszközzel (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Németország) mérjük. A mért értéket a standard próbával felvett kalibrációs görbe és a kemilumineszcencia adott esetben történő korrekciója után dpm értékben (dekompozíció/perc) adjuk meg.
A kontrollértéket Na-T-P és K-T-P jelenlétében határozzuk meg. Az Na-T-P és K-T-P jelenlétében mért felvétel különbsége adja a nátriumiontól függő transzport részét. Az IC5()-érték azt az inhibitorkoncentrációt jelöli, ami a nátriumiontól függő transzportrészt a kontrolihoz viszonyítva 50%-os mértékben gátolja.
All. táblázatban megadott farmakológiai adatok a találmány szerinti vegyületek és a terminális vékonybél intesztinális epesav transzport rendszerének kölcsönhatását mutatja.
11. táblázat
A hatóanyag példaszáma ic50-tcdc (gmol) IC50-anyag (pmol) IC5ŰNa-TCDC (pmol) IC50Na-anyag (pmol)
32. 0,76 0,65
35. 1,00 0,91
36. 0,78 1,14
41. 0,55 0,58
43. 0,69 0,78
57. 0,34 0,34
65. 0,85 0,84
69. 0,78 0,86
1. példa g (122 mmol) 3a,7a,12a-trihidroxi-24-nor-23kolánsav (norkolsav), 200 ml hangyasav és 1 ml 60 tömeg%-os perklórsav elegyét 1,5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten ke vertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 160 ml ecetsav-anhidriddel hígítjuk, és további 15 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet 1,5 1 vízre öntjük, a szilárd részeket leszűijük, és 1 liter vízzel mossuk. A maradékot 700 ml éterben oldjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 52 g (89%) (1) képletű vegyület (1. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H38O8 (478), 485 (M+Li+).
2. példa g (10,4 mmol) 1. példa szerinti vegyületet 0 °C hőmérsékleten 20 ml trifluor-ecetsav és 5 ml trifluorecetsav-anhidrid elegyében oldunk. 1 óra alatt részletekben 840 mg (12 mmol) nátrium-nitritet adunk hozzá, majd 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, végül 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 5n nátrium-hidroxidoldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etilacetát 2:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,1 g (67%) (2) képletű vegyületet kapunk (2. reakcióvázlat). MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C25H35NO6 (445), 452 (M+Li+).
3. példa
1,5 g (3,37 mmol) 2. példa szerinti vegyületet és 5 g kálium-hidroxidot 50 ml etanol/víz 1:1 elegyben oldunk és felforraljuk. A reakció befejeződése után (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) az etanolt eltávolítjuk, és a maradékot éterrel mossuk. A vizes fázist 2n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,25 g (97%) (3) képletű vegyületet kapunk (3. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C2,H36O5 (380), 387 (M+Li+).
4. példa
500 mg (12,87 mmol) 3a,7a,12a-trihidroxi-24-nor23-kolánsavat és 370 mg (36 mmol) N-metil-morfolint 20 ml THF-ben oldunk. 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,34 ml (36 mmol) klór-hangyasav-etil-észtert, majd 15 perc elteltével 270 mg (36 mmol) glicin 5 ml In nátrium-hidroxid-oldatban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 8:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 320 mg (56%) (4) képletű vegyületet kapunk (4. reakcióvázlat).
MS (FAB/3-NBA) C25H41NO6 (451), 452 (M+H+).
5. példa
A 4. példában leírt módon 500 mg (12,67 mmol) norkolsavból és 450 mg (836 mmol) taurinból 340 mg (53%) (5) képletű vegyületet kapunk (5. reakcióvázlat). MS (FAB, 3-NBA) C25H43NO7S (501), 502 (M+H+).
6. példa g (25,3 mmol) norkolsavat 50 ml piridinben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 2,6 ml metán-szulfonsavkloridot csepegtetünk hozzá. 3 órán keresztül szobahő5
HU 217 446 Β mérsékleten kevertetjük, majd jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 11,2 g (93%) (6) képletű vegyületet kapunk (6. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C24H40O7S (472), 485 (M+2LÍ+-H+).
7. példa
38,7 g (81,9 mmol) 6. példa szerinti vegyületet és 6,9 g (106 mmol) nátrium-azidot 2,5 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten kevertetünk 350 ml dimetilformamidban. Ezután lehűtjük, 1,5 liter jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 100 ml metanol és 14 ml acetil-klorid elegyében 2 órán keresztül szobahőmérsékleten észterezzük. A feldolgozáshoz részben bepároljuk, majd a maradékot 1 1 vízre öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 6:4 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 9,0 g (25%) (7) képletű vegyületet kapunk (7. reakció vázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C24H39N3O4 (433), 440 (M+Li+).
8. példa
8,0 g (18,5 mmol) 7. példa szerinti vegyületet 220 ml etil-acetátban mintegy 50 mg 10% Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénnel hidrogénezünk. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanol/trietil-amin 95:5 eleggyel kromatografálva 6,0 g (80%) (8) képletű vegyületet kapunk (8. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C24H41NO4 (407), 414 (M+Li+).
9. példa
4,3 g (8,6 mmol) mezilátszármazékot (EP 0489423 számú irat) 80 ml száraz DMF-ben 0,42 g (8,6 mmol) nátrium-cianid jelenlétében 3 órán keresztül 100-110 °C hőmérsékleten melegítünk. Az elegyet ezután jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázis maradékot Kiesel-gélen etil-acetát/heptán 2:1 eleggyel eluálva szűrjük. így 890 mg (25%) (9) képletű nitrilszármazékot kapunk (9. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H43NO4 (431), 438 (M+Li+).
10. példa
1,5 g (3,48 mmol) 9. példa szerinti nitrilszármazékot 100 ml metanolban 10 ml koncentrált ammóniaoldat és 1 g 5% ródium/Al2O3 jelenlétében 24 órán keresztül 140 bar nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen CH2Cl2/MeOH/koncentrált ammóniaoldat 100:15:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,1 g (73%) (10) képletű aminszármazékot kapunk (10. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H45NO4 (435), 442 (M+Li+).
A. példa g (21,4 mmol) ketonszármazékot (lásd a D reakcióvázlatot) argonatmoszférában 50 ml száraz diklórmetánban 270 mg száraz cink-jodiddal elegyítünk, és jeges hűtés közben részletekben 10 ml (3,5 ekvivalens) trimetil-szilil-cianidot adunk hozzá. A reakció lefutása mintegy 1,5 óra. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen n-heptán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 12,1 g (85%) terméket kapunk színtelen olaj formájában, amely túlnyomórészt (legalább 9:1) (11 A) képletű sztereoizomerből áll (11A. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA, LiCl) C35H65NO5Si3 (664), 671 (M+LÍ+).
11B. példa
1,036 g (827,4 mmol) nátrium-bór-hidrid száraz THFben felvett szuszpenziójához először 2,1 ml (27,4 mmol) trifluor-ecetsavat adunk, 15 percen keresztül kevertetjük, majd jeges hűtés közben 12,1 g (18,2 mmol) 11A. példa szerinti nitrilszármazék 40 ml száraz THF-ben felvett elegyét adagoljuk hozzá. 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd víz és éter elegyével hígítjuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal kirázzuk, és a maradékot CH2Cl2/CH3OH/koncentrált ammóniaoldat 100:10:1,5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 7,83 g (48%) (11B) képletű aminszármazékot kapunk (11B. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA, LiCl) C32H6INO5Si2 (596), 603 (M+Li+).
12A. példa g (42 mmol) metil-keton-származékot (B reakcióvázlat) 400 ml metanolban oldunk, 2,48 g (64 mmol) nátirum-bórhidriddel elegyítjük, és 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 400 ml vízzel hígítjuk, és 2n sósavoldattal óvatosan pH=3 értékre állítjuk. Ekkor bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kieselgélen ciklohexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 15,1 g (75%) (12A) képletű vegyületet kapunk (12A. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C27H42O7 (478), 485 (M+LÍ+).
12B. példa
15,1 g (31,5 mmol) 12A. példa szerinti alkoholt 250 ml diklór-metán és 250 ml piridin elegyében oldunk, 0 °C hőmérsékleten 4 g (35 mmol) metán-szulfonsavkloriddal elegyítjük, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozáshoz vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, majd szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 17,5 g (12B) képletű mezilszármazékot további tisztítás nélkül felhasználjuk (12B. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C28H44O9S (556), 563 (M+Li+).
HU 217 446 Β
12C. példa g (32,3 mmol) 12B. példa szerinti vegyületet és 80 ml diaza-biciklo-undecént 400 ml DMF-ben oldunk. 16 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtés után bepároljuk, és a maradékot Kieselgélen ciklohexán/etil-acetát 7:3 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 9,6 g (64%) (12C) képletű vegyületet kapunk (12C. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C27H40O6 (460), 467 (M+Li+).
12D. példa g (28,2 mmol) 12C. példa szerinti vegyületet 100 ml diklór-metánban oldunk, 10 ml piridinnel elegyítjük, és -60 °C hőmérsékletre hűtjük. Kevertetés közben kék elszíneződésig ózont vezetünk az elegybe, majd nitrogénnel átöblítjük, szobahőmérsékletre melegítjük, és dimetil-szulfiddal hígítjuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 7:3 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 5,8 g (44%) (12D) képletű aldehidszármazékot kapunk (12D. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H38O7 (462), 469 (M+Li+).
12E. példa
A 12D. példa szerinti aldehidszármazékot Jonesoxidálással (J. Chem. Soc. 1953, 2548) (12E) képletű szabad C-20 karbonsavszármazékká oxidáljuk (12E. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H38O8 (478), 485 (M+LÍ+).
12F. példa
550 mg (1,18 mmol) 12E. példa szerinti vegyületet 20 ml etanolban oldunk, 10 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és 24 órán keresztül szobahőmérsék5 létén kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, és a szerves oldószert eltávolítjuk. A maradékot 2n sósavoldattal pH=3-4 értékre állítjuk, majd teljesen bepároljuk, és Kiesel-gélen CHCl3//MeOH 4:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 270 mg (67%) (12F) képletű ve10 gyületet kapunk (12F. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C20H32O5 (352), 359 (M+Li+).
13. példa
2,0 g (5,01 mmol) 3a,7a,12a-trihidroxi-24-nor-2315 kolánsav, 2,1 g (4,98 mmol) 3P-amino-7a,12a-dihidroxi-24-kolánsav-metil-észter (EP 0417725 számú irat), 1,36 g (10 mmol) hidroxi-benzotriazol és 1,04 g (5,4 mmol) diciklohexil-karbodiimid 100 ml száraz THF-ben felvett elegyét 24 órán keresztül szobahőmér20 sékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen kloroform/metanol 85:15 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,0 g (75%) (13) képletű vegyületet kapunk (13. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C48H79NO8 (798), 805 ,(M+Li+).
A 13. példával analóg módon állíthatók elő az 1-3. táblázatban megjelölt 14-31. példa szerinti vegyületek (a reakcióképes HX-G2 származékot az EP 0489423 vagy EP 0417 725 számú irat ismerteti).
1. táblázat
Példa -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
14. HO [ H O^OM· -HH 1 Η H 0 OH H C50H83NO9 (842), 849 (M+Li+)
15. H0 <U0M. -H h H C52H87NO10 (886), 893 (M+Li+)
HU 217 446 Β
1. táblázat (folytatás)
Pclda -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
16. HO ____ 1 J H1H T'-^CJH H C54H91NO9 (898), 905 (M+LÍ+)
17. 1 H H H J 'Λ o'OMe H C48H79NO7 (782), 789 (M+LÍ+)
18. H HO t í H H J O^OMe í H OH C49H81NO8 (812), 819 (M+LÍ+)
19. > OH i ,'Ρ ZJA COOCHj I H 1 / Η 1 K ^S0H C55H97NO9Si2 (972), 979 (M+LÍ+)
2. táblázat
X - G2
H
Példa -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
20. HO 'γ-'-'-, [h O^OU. Jl h J ” H C47H77NO8 (784), 791 (M+LÍ+)
HU 217 446 Β
2. táblázat (folytatás)
Példa XG2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
21. H HO | H H J 0 \ ö'oMt i H C49H81NO9 (828), 835 (M+Li+)
22. HO Γ H J \ 0^014, * 'oh H C51H85NO|0 (872), 879 (M+Li+)
23. -H H HO χ í [ H |> O^OU· •^τΨτ^ Η H v OH C53H89NO9 (884), 891 (M+Li+)
24. [ Η Ί) O^OM* H C47H77NO7 (768), 775 (M+Li+)
25. HO | H | \ 0 ^OMe - Η H 0 H H C49H8INO8 (812), 819 (M+Li+)
26. -hrJL H HO 1 H Η 1 H 0 \ O'OMe H C48H79NO9 (814), 821 (M+Li+)
HU 217 446 Β
3. táblázat
Példa -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LÍC1)
27. -RIT\/ Η ΗΟ ν ! . Η I) Ο^ΟΜ» 'γί ' Η C45H73NO8 (756), 763 (M+LÍ+)
28. Η ΗΟ ί Η H 1 C \ (ΙΟΗι Η Η C47H77NO, (800), 807 (M+Li+)
29. -Η Nx^-°'X'o*\X 80 „ ί I Η |) Ο^ΟΜ» Yki Η 1 Η 0Η C49H8lNOl0 (844), 851 (M+LU)
30. -ηνΎ-χ Γ 1 Χΐ\ I Η Η | \ o'OMe ^1 Η ΟΗ C45H73NO7 (740), 747 (M+LÍ+)
31. -XI 8 Η X 3 k 0 χ> \ 0 0Μ« Η C46H75NO7 (754), 761 (M+IX)
HU 217 446 Β
32. példa
3,0 g (3,76 mmol) 13. példa szerinti vegyületet 80 ml etanolban oldunk, 30 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 ml vízzel hígítjuk, és az alkoholt eltávolítjuk. A maradékot In sósavval megsavanyítjuk, majd a csapadékot szüljük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 2,5 g (85%) (32) képletű vegyületet kapunk (32. reakcióvázlat).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C47H77NOg (784), 791 (M+Li+).
A 32. példával analóg módon a megfelelő metil-észter-származékokból (1-3. táblázat) állíthatók elő a 4-6. táblázatban megadott 33-50. példa szerinti vegyületek.
4. táblázat
Példa -X-G2 MS (FAB, 3 NBA/LÍC1)
33. H HO χ I ( 1 | | H H J H C49H81NO9 (828), 835 (M+LÍ+)
34. -H HO ____ f . | H [> 0 Η 1 H H C5|H85NO,0 (872), 879 (M+Li+)
35. H H Η» χ ’ ιΓ?1 H |) o’^OH J H C53H89NO9 (884), 891 (M+LÍ+)
36. JL H -ΗΝ^^ζ-γ^. H H \ O^OH H )H C47H77NO7 (768), 775 (M+Li+)
HU 217 446 Β
4. táblázat (folytatás)
Példa -X-G2 MS (FAB, 3 NBA/LiCl)
37. HO J ΓH H 1 i O^OH 1 H C48H79NO8 (798), 805 (M+Li+)
38. OH fc HO í j H Η 1 H \/\ 0 \ 0 OH H C48H79NO9 (814), 821 (M+LÍ+)
5. táblázat
H
Példa -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
39. HO ÍH 1) 0^0 H - H ír \/]\/ *θ H H C46H75NO8 (770), 777 (M+Li+)
40. -HN, λ 1 . HO t Γ H | \ 0 'O H ΑΥί H J H 'oh C48H79NO9 (814), 821 (M+Li+)
41. H\ H -iGs HO ° \^-k Η H- H | )H C50H83NO]0 (858), 865 (M+LÍ+)
HU 217 446 Β
5. táblázat (folytatás)
Példa -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
42. -H HO x í .Yji 1 H 0 <>H H 1 H OH H C52H87NO9 (870), 877 (M+LÍ+)
43. HO H H0X/° L 1 1 H 1 K | H t OH C46H75NO7 (754), 755 (M+LÍ+)
44. -HM HO I H \ O'OH H J H OH C48H79NO8 (798), 805 (M+Li+)
45. -HN A. OH HO . ____ ! V l H [) O^OH 'i H ___''λ· OH C47H77NO9 (800), 807 (M+Li+)
6. táblázat
H
Példa -X-G2 MS (FAB, 3—NBA/LiCl)
46. HO j H ) 0^0 H -H''•θh H C44H71NO8 (742), 749 (M+Li+)
HU 217 446 Β
6. táblázat (folytatás)
Példa -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
47. H HO . _____ 1 Al H O^OH * J H A C46H75NO9 (786), 793 (M+Li+)
48. ho f H £ \ O^OH -H H * OH H C48H79NOio (830), 837 (M+Li+)
49. -h/\/ H Γ ! /Ά i H < JT A \ 0 OH H ΌΗ C44H7,NO7 (726), 733 (M+LÍ+)
50. HO „ ! . AA | H 1) O'OH H 1 H '^Άη H C45H73NO7 (740), 747 (M+Li+)
Az 5. példában leírt módon állíthatók elő a 7. táblázatban megadott 51-54. példa szerinti savszármazékok.
7. táblázat
H
Pclda -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
51. HO X 1 ] J SO.H -hhAAAh H C49H82N2O10S (891), 892 (M+H+)
HU 217 446 Β
HU 217 446 Β
8. táblázat (folytatás)
Pclda -X-G2 MS (FAB, 3- NBA/LiCl)
57. HO Γηι£λ 0 JJ^COOH \ H H -Η h H C53H88N2On (929), 936 (M+Li+)
A 13. példával analóg módon állíthatók elő a 9. táblázatban megadott 58-63. példa szerinti vegyületek. 9. táblázat
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
58. HO ι Η 1 λ 0 H J Η S0 Η C48H79NO8 (798), 805 (M+Li+)
59. HO Η Η 0Η Η C48H79NO7 (782), 789 (M+Li+)
60. HO λ? -tTi7 Η I Η C48H79NO8 (782), 789 (M+Li+)
HU 217 446 Β
9. táblázat (folytatás)
Példa Gl MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
61. HO . ___ ? Xr \ H > 0 xkX Η I H OH C48H79NO8 (798), 805 (M+Li+)
62. HO H HO í í H H X 0 H )H C47H77NO8 (784), 791 (M+LÍ+)
63. HO HO f Γ H H H 0 χΑ i7 H OH C46H75NO8 (770), 777 (M+Li+)
A 32. példával analóg módon állíthatók elő a 10. táblázatban megadott 64-69. példa szerinti vegyületek.
10. táblázat
Példa Gl MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
64. HO í Η H HO OH H C47H77NO8 (784), 791 (M+Li+)
65. [ Η T íl OH H C47H77NO7 (768), 775 (M+LÍ+)
HU 217 446 Β
10. táblázat (folytatás)
Pclda Gl MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
66. H0 1 H H i * t A H C47H77NO7 (768), 775 (M+Li+)
67. HO . ί VH H / ü H J H 1 OH H C47H77NO8 (784), 791 (M+Li)
68. H0 HO -___ i . yir· /\La o ί H I / H J H OH C46H75NO8 (770), 771 (M+Li+)
69. HO i ΓH l H H0 ( H 0 xA H )H C45H73NO8 (756), 763 (M+Li+)
A 32. példa szerinti vegyület, valamint a 4-8. és 10. táblázatokban megjelölt valamennyi vegyület nátriumsóvá alakítható. Ehhez a vegyületet metanolban oldjuk, ekvimoláris mennyiségben In vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd vákuumban bepároljuk.

Claims (5)

1. (I) általános képletű epesavszármazékok, a képletben
G1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése -CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- vagy -CH(CH3)- képletű csoport vagy egyszeres kötés,
R(l), R(2) és R(4) jelentése hidrogénatom,
R(3) jelentése hidrogénatom vagy a-OH,
R(5) jelentése a-OH vagy β-ΟΗ,
X jelentése kémiai kötés vagy —NH-, -NH-(CH2)nvagy -NH-(CH2)m-O-(CH2)p- általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6,
45 m értéke 1-4, p értéke 1-4,
G2 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése -CH(CH3)-CH2-CH2- vagy
-CH(CH3)-CH2- képletű csoport,
50 V jelentése oxigénatom, β-ΝΗ- vagy -CH2- képletű csoport,
W jelentése α-H vagy a-OH,
Y jelentése -OH, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
-NH-CH2-CH2-SO3H vagy 55 -NH-CH2- COOH képletű csoport,
R(6) és R(8) jelentése hidrogénatom,
R(7) jelentése hidrogénatom, a-OH vagy β-ΟΗ, R(9) jelentése a-OH vagy β-ΟΗ, azzal a megszorítással, hogy Gl, illetve X szabad vegy60 értéke minden esetben G2 V csoportjához kapcsolódik,
HU 217 446 Β valamint G1 és G2 közül legalább az egyik csoportnak a 17-es oldallánca a kólsav oldalláncától eltérő.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű epesavszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kémiai kötés, egy Gl-Rx általános képletű vegyületet egy G2-H általános képletű vegyülettel - ahol G1 és G2 jelentése a fenti, Rx jelentése HO- vagy reakcióképes kilépőcsoport - reagáltatunk, vagy
b) egy Gl-XH általános képletű vegyületet egy G2-H általános képletű vegyülettel vagy egy Gl-Rx általános képletű vegyületet - ahol Rx jelentése a fenti egy G2-XH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben
i) a G2 csoport 17-es oldalláncában található -COO- alkil képletű csoportot -COOH képletű csoporttá alakítjuk, vagy ii) a G2 csoport 17-es oldalláncában található -COOH képletű csoportot
-CO-NH-CH2-CH2- SO3H képletű csoporttá alakítjuk, vagy
5 iii) a G2 csoport 17-es oldalláncában található -COOH képletű csoportot -CO-NH-CH2-COOH képletű csoporttá alakítjuk.
3. Gyógyszerkészítmény, mely az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű epesavszármazékot tartalmaz
10 gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények szűkebb körét képező hipolipidaemikum.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállí15 tott (I) általános képletű epesavszármazékot - ahol a képletben Gl, X és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszerészeti hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9401445A 1993-05-08 1994-05-06 Norepesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU217446B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315370 1993-05-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401445D0 HU9401445D0 (en) 1994-08-29
HUT67653A HUT67653A (en) 1995-04-28
HU217446B true HU217446B (hu) 2000-01-28

Family

ID=6487580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401445A HU217446B (hu) 1993-05-08 1994-05-06 Norepesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5512558A (hu)
EP (1) EP0624595B1 (hu)
JP (1) JPH07316186A (hu)
KR (1) KR100333150B1 (hu)
AT (1) ATE169633T1 (hu)
AU (1) AU669278B2 (hu)
CA (1) CA2123051C (hu)
CZ (1) CZ289525B6 (hu)
DE (1) DE59406637D1 (hu)
DK (1) DK0624595T3 (hu)
ES (1) ES2122076T3 (hu)
FI (1) FI942074A (hu)
HU (1) HU217446B (hu)
IL (1) IL109578A (hu)
NO (1) NO304793B1 (hu)
NZ (1) NZ260468A (hu)
TW (1) TW289020B (hu)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
EA009466B1 (ru) 1998-12-23 2007-12-28 Джи.Ди. Сирл Ллс Ингибитор белка, переносящего эфир холестерила
EP1140187B1 (en) * 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
US6569905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-27 G.D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
ES2200587T3 (es) 1998-12-23 2004-03-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares.
DE69907960T2 (de) * 1998-12-23 2004-02-26 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
SE9901387D0 (sv) * 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
EP1286984A2 (en) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US6740663B2 (en) * 2001-11-02 2004-05-25 G.D. Searle, Llc Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US8951995B2 (en) 2005-05-12 2015-02-10 Medizinische Universitat Graz Use of 24-nor-UDCA
SI2182954T1 (sl) * 2007-07-25 2019-04-30 Medizinische Universitat Graz Uporaba nor-žolčnih kislin pri zdravljenju arterioskleroze
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RS60901B1 (sr) 2010-11-08 2020-11-30 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre
MX345040B (es) 2010-11-08 2017-01-16 Albireo Ab Una combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de ibat y un aglutinante de acido biliar.
EP2468762A1 (en) 2010-11-30 2012-06-27 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
CN104023718B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
AU2014228850A1 (en) 2013-03-15 2015-10-29 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
AU2014229050A1 (en) 2013-03-15 2015-10-22 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
JP2017533923A (ja) 2014-11-06 2017-11-16 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｆｘｒ／ｔｇｒ５アゴニストとしての胆汁酸類似体およびその使用方法
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
MX2017006833A (es) * 2014-11-26 2018-02-13 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas de fxr/tgr5 y métodos para el uso de los mismos.
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
AU2016219266A1 (en) 2015-02-11 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3277286B1 (en) 2015-03-31 2021-04-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601744B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10364267B2 (en) 2016-02-23 2019-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10323060B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10323061B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3548038B1 (en) 2016-11-29 2022-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives
US10472386B2 (en) 2017-02-14 2019-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
ES2971092T3 (es) 2017-04-07 2024-06-03 Enanta Pharm Inc Procedimiento para la preparación de derivados de ácidos biliares de carbamato de sulfonilo
JP7328207B2 (ja) 2017-08-09 2023-08-16 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019148294A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Interface Biologics, Inc. Dimeric dexamethasone prodrug compositions and uses thereof
JP7391048B2 (ja) 2018-06-05 2023-12-04 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
CA3100691A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
FI3921028T3 (fi) 2019-02-06 2023-01-31 Bentsotiadiatsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2022520121A (ja) 2019-02-12 2022-03-28 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁うっ滞を治療する方法
GB201911821D0 (en) 2019-08-16 2019-10-02 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds for use in the treatment of liver disease
JP2023504645A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134218A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021220061A2 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
JP2024500309A (ja) 2020-12-04 2024-01-09 アルビレオ エービー ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AU2023255249A1 (en) 2022-04-22 2024-10-17 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104285A (en) * 1977-04-22 1978-08-01 Hoffmann-La Roche Inc. Taurine and glycine derivatives
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
FI106800B (fi) * 1990-12-06 2001-04-12 Hoechst Ag Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP0624593A3 (de) * 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289757B (hu) * 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
TW289021B (hu) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
IL109578A (en) 1999-08-17
CA2123051C (en) 2004-01-20
AU669278B2 (en) 1996-05-30
HU9401445D0 (en) 1994-08-29
EP0624595A2 (de) 1994-11-17
HUT67653A (en) 1995-04-28
ES2122076T3 (es) 1998-12-16
FI942074A0 (fi) 1994-05-05
IL109578A0 (en) 1994-08-26
CZ289525B6 (cs) 2002-02-13
NZ260468A (en) 1995-02-24
AU6194694A (en) 1994-11-10
EP0624595B1 (de) 1998-08-12
NO941678D0 (no) 1994-05-06
FI942074A (fi) 1994-11-09
NO941678L (no) 1994-11-09
DE59406637D1 (de) 1998-09-17
US5512558A (en) 1996-04-30
TW289020B (hu) 1996-10-21
CA2123051A1 (en) 1994-11-09
CZ113494A3 (en) 1994-12-15
DK0624595T3 (da) 1999-05-17
KR100333150B1 (ko) 2002-09-17
NO304793B1 (no) 1999-02-15
EP0624595A3 (de) 1995-06-28
ATE169633T1 (de) 1998-08-15
JPH07316186A (ja) 1995-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217446B (hu) Norepesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU217439B (hu) Tetrazolil-epesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2642090B2 (ja) 胆汁酸誘導体
US5428182A (en) Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
AU667009B2 (en) Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
JP4707785B2 (ja) 新規の２−フルオル−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分を合成するためのそれらの使用
IL109580A (en) Monomeric history of bile acid, processes for their preparation and use of these compounds as drugs
JPH0899991A (ja) 修飾胆汁酸、その製法およびその用途
JP4613366B2 (ja) 抗炎症活性を有するマクロライドコンジュゲート
JP5566392B2 (ja) トリテルペノイド２−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用
MXPA06007852A (es) Profarmacos di-esteroidales de estradiol.
CZ300722B6 (cs) Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující
US5693770A (en) Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids
TW200406215A (en) Stereospecific synthesis of sapogenins
JPS6363698A (ja) 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法
JP3096480B2 (ja) 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物
JPH0564947B2 (hu)
KR20030090207A (ko) 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee