NO310235B1 - Pyrimidin-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents
Pyrimidin-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO310235B1 NO310235B1 NO19980959A NO980959A NO310235B1 NO 310235 B1 NO310235 B1 NO 310235B1 NO 19980959 A NO19980959 A NO 19980959A NO 980959 A NO980959 A NO 980959A NO 310235 B1 NO310235 B1 NO 310235B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- compound
- synthesis
- butyl
- butylphenylsulfonylamino
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 20
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 16
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 16
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 61
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BJDRYJYMAAHUMV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 BJDRYJYMAAHUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclo-propyloxy Chemical group 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- SVOAIOVXJLQROO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SVOAIOVXJLQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 5
- CYLUEYOOGWPYGE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl CYLUEYOOGWPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBZHNVGORVQJCH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CBZHNVGORVQJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LVLAOBPYNHXWRP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LVLAOBPYNHXWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PMHUSCHKTSTQEP-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoylphenyl)methanesulfonyl fluoride Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(CS(F)(=O)=O)C=C1 PMHUSCHKTSTQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDXFGRJDMOKCD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-n-(1-phenylethyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=O)OCC(=O)NC(C)C=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 USDXFGRJDMOKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRQTQPXBFGMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(1-phenylethyl)acetamide Chemical compound OCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 ARRQTQPXBFGMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQHABUKXNUYBA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-n-(2-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=O)OCCC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WXQHABUKXNUYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESQCZPNTZSJTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=O)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RESQCZPNTZSJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARCRCYIDRIYLP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxy-n-(2-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(C)CC2)OCCC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AARCRCYIDRIYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFNLRQLVDGILP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(C)CC2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UPFNLRQLVDGILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPJAUHWDUKWIH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxy-n-(2-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)OCCC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UZPJAUHWDUKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIWKFAEUIXCOE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MIIWKFAEUIXCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJVLSRFFVLXFM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxy-n-(2-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(C)C)OCCC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UAJVLSRFFVLXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXLTHYWLHBEDR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(C)C)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CYXLTHYWLHBEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWAEXCRNBZZMK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CYWAEXCRNBZZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSDNHCKMCVINH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxy-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NTSDNHCKMCVINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGNFEVULXDPPD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxy-n-(2-ethylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)CCOC1=NC(N2CCOCC2)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1OC1=CC=CC=C1OC FLGNFEVULXDPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJIMTAIQDPCRI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxy-n-(2-methoxyphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CCOC1=NC(N2CCOCC2)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1OC1=CC=CC=C1OC ARJIMTAIQDPCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEZGWLWCRPFKD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxy-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CWEZGWLWCRPFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQQMTWVBUIRSB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxy-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZAQQMTWVBUIRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJQTCLFIWRZON-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(4-formylpiperazin-1-yl)-6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=O)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LHJQTCLFIWRZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDCOTNMXCPJEHZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(C)CCC2)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MDCOTNMXCPJEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJBEHSIELFQLA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QWJBEHSIELFQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYLDYPMEOQXOA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(C)C)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 BTYLDYPMEOQXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIAVMVIKOXHRA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JCIAVMVIKOXHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDSLXLNBBTFJC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCNCC2)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NSDSLXLNBBTFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWZHJJNZCVPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCN(CC2)C=O)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DWWZHJJNZCVPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBHIQBVZAGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCN(C)CCC2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DJBHIQBVZAGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPLWZDWSMYOJZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCN(CC2)C(C)C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXPLWZDWSMYOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJLMERCLOMWGR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HRJLMERCLOMWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDDAMUDYJWYQH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)NC(=O)NC1=O ISDDAMUDYJWYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- YKZUBAOVJZXLQY-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxypropanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YKZUBAOVJZXLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LXMCUXMHIFIVLK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1OC=1C(OCCC(=O)OC)=NC(N2CCOCC2)=NC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LXMCUXMHIFIVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OZIWEYQVUCTOIU-UHFFFAOYSA-K sodium;trichlororuthenium Chemical compound [Na].Cl[Ru](Cl)Cl OZIWEYQVUCTOIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQCMUNLWYSDCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-6-[3-oxo-3-(2-propan-2-ylanilino)propoxy]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)OCCC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UYQCMUNLWYSDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Teknisk område:
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrimidinderivater og deres salter, og farmasøytika inneholdende disse forbindelser som aktive bestanddeler, og anvendelse av slike derivater.
Kjent teknikk:
Endotelin som har sterk vasosammentrekkende virkning og blodtrykksøkende virkning, anses for å være en substans som bidrar til forskjellige syk-dommer og forstyrrelser innebefattet hjertesykdommer såsom ischemisk hjerte-infarkt, kongestiv hjertesvikt, arytmi og ustabil angina; luftveissykdommer såsom astma; hypertoni såsom åndedrettshypertensjon og nyrehypertensjon; hypo-funksjoner av organer som kan opptre i forbindelse med operasjon eller trans-plantasjoner derav; kretsløpsforstyrrelser såsom subaraknoid hemoragi, post-PTCA-rekonstriksjon og vasospasmer; nyresykdommer såsom akutt og kronisk nyresvikt; diabetes, hyperlipemi, og andre sykdommer som følger vaskulær lesjon; arteriosklerose; leversykdommer såsom alkoholbetingede leverforstyrrelser; gastrointestinale forstyrrelser såsom i gastriske slimhinner; bensykdommer; prostatahypertrofi; og urinveisforstyrrelser; kreft [Saishin-lgaku (kan oversettes til "Medicine Up-to-date"), 94, 335-431 (1994), Igaku-no-Ayumi (kan oversettes til "Progress of Medicine"), 16S, 675-692 (1994), Igaku-no-Ayumi, 170, 357 (1994)].
Det er blitt avslørt at en rekke endotelinvirkninger utløses når endotelin bindes til sine reseptorer i legemets organer, og at vasosammentrekningen forår-saket av endotelin, induseres ved mediering av minst to forskjellige reseptorer (ETAog ETb-reseptorer). Derfor bør en forbindelse som forhindrer endotelin i å bindes til disse to reseptorer, være anvendelig som et preventivt og terapeutisk middel for de ovenfor nevnte sykdommer, hvori endotelin er involvert. Tidligere er en rekke forbindelser rapportert å vise endotelinantagonisme [J. Med. Chem., 36, 2585 (1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316 (1994), Saishin-lgaku, 94, 424-431 (1994), J. Med. Chem. 37, 1553 (1994) og japansk patent-søknad Laid-Open (kokai) nr. 5-222003, 6-212810, 7-17972 og 8-99961)].
Imidlertid har ennå ingen forbindelse blitt funnet å vise tilfredsstillende endotelinantagonisme.
Følgelig er den foreliggende oppfinnelse bygget på oppfinnelsen av en forbindelse som har sterk endotelinantagonisme, samt tilveiebringelsen av farmasøytika som inneholder en slik forbindelse som aktiv bestanddel.
Beskrivelse av oppfinnelsen:
Under de ovennevnte forhold, utførte foreliggende oppfinnere omhyggelige undersøkelser og fant at pyrimidinderivatene representert ved formelen (1) og deres salter, viser fremragende endotelinantagonisme og derfor er anvendelige som medisiner - spesielt sådanne for kretsløpsforstyrrelser. Den foreliggende oppfinnelse ble gjort basert på denne oppdagelse.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et pyrimidinderivat med den følgende formel (1) eller et salt derav:
[hvori R<1> er en hydroksylgruppe, en CrC6 alkoksygruppe, fenyl-Ci-C6-alkoksygruppe eller -NR<2>R<3>; X er et oksygenatom eller N-R<4>; m er 2 eller 3; og n er 1 eller 2 (hvori
hver av R<2> og R<3>, som er identiske med eller forskjellige fra hverandre, representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere CrC6-alkyl- eller Ci-C6-alkoksygrupper, en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe eller en pyridylgruppe;, R<4> er en CrC6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en formylgruppe, eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe)].
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en kjemisk forbindelse for anvendelse som et terapeutisk middel, hvilket er et pyrimidinderivat med formel (1) eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk blanding inneholdende et pyrimidinderivat med formel (1) eller et salt derav og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av et pyrimidinderivat med formel (1) eller et salt derav til fremstilling av et terapeutisk preparat for forebygging og behandling av en sykdom indusert ved endotelin.
Beste utførelsesform av oppfinnelsen:
I formel (1) innbefatter alkoksygrupper representert av R<1> rett-kjedede, forgrenede eller cykliske alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, eksempler på hvilke innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, n-pentoksy, n-heksyloksy, cyklo-propyloksy,
cyklopentyloksy og cykloheksyloksy.
I formelen (1) innbefatter eksempler på fenylgruppen som kan ha en substituent og som kan være representert ved R<2> eller R<3>, grupper som kan være substituert med CrC6-alkylgrupper eller Ci-C6-alkoksylgrupper. Spesifikke eksempler på slike grupper innbefatter metylfenyl, etylfenyl, isopropyl-fenyl, metoksyfenyl, etoksyfenyl.
I formel (1) innbefatter CrC6-alkylgrupper som kan ha substituenter og som kan være representert ved R<4>, rettkjedede, forgrenede eller cykliske alkyl-grupper med 1 til 6 karbonatomer, hvorpå eksempler innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Saltene av forbindelsen (1) i den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset så lenge de er farmasøytisk akseptable. Eksempler på salter innbe-fatter mineralsyresalter såsom hydroklorider og sulfater; organiske syresalter såsom acetater, oksalater og citrater; alkalimetallsalter såsom natriumsalter og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter såsom kalsiumsalter og magnesiumsalter; og salter av organiske baser såsom 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) salter.
Forbindelsen (1) i den foreliggende oppfinnelse omfatter også dens hydrater og solvater.
Forbindelsen (1) i den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
[hvor R<2>, R<3>, X, m og n har de samme betydninger som definert ovenfor, R<1a >representerer en lavere alkoksygruppe, den substituerte eller usubstituerte fenyl-oksygruppe, eller den substituerte eller usubstituerte aralkyloksygruppe definert under henvisning til R<1>].
I korthet omsettes forbindelsen (2) med urea og gir forbindelsen (3), som deretter omsettes med fosforoksyklorid og gir forbindelsen (4). Den således opp-nådde forbindelse (4) omsettes med kalium 4-t-butylbenzensulfonamid og gir den felles mellomproduktforbindelse (5). Forbindelsen (6) oppnås ved omsetning av forbindelsen (5) og en cyklisk aminforbindelse. Forbindelsen (6) omsettes med glykol [HO(CH2)nCH2OH] som gir en forbindelse (7), som deretter oksyderes og gir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (1a). Forestring av forbindelsen (1a) gir forbindelsen (1b) ifølge foreliggende oppfinnelse, mens omsetning mellom forbindelsen (1a) og et amin [HNR<2>R<3>] gir forbindelsen (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen (1c) oppnås også ved omsetning av forbindelsen (6) og hydroksyfettsyreamider [HO(CH2)nCONR<2>R<3>]. En kjent metode er anvendelig på reaksjoner ved overføring fra forbindelsen (2) til forbindelsen (5).
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (6) fra forbindelsen (5):
Forbindelsen (5) omsettes med en cyklisk aminforbindelse uten bruk av noe løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel såsom N,N-dimetylformamid (DMF) og dimetylsulfoksyd (DMSO), eventuelt i nærvær av en base såsom natrium, natriumhydrid, kalium, kaliumhydrid, kalium tert-butoksyd og kaliumkarbonat, hvilket gir forbindelsen (6).
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (7) fra forbindelsen (6):
Forbindelsen (6) omsettes med glykol i et løsningsmiddel såsom DMF og DMSO eller uten bruk av noe løsningsmiddel, i nærvær av en base såsom natrium, natriumhydrid, kalium, kaliumhydrid og kalium tert-butoksyd, hvilken gir forbindelsen (7).
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1c) ifølge foreliggende opp-finnelse fra forbindelsen (6): Forbindelsen (6) omsettes med et hydroksyfettsyreamid i nærvær av en base såsom natrium, natriumhydrid, kalium, kaliumhydrid, kalium tert-butoksyd og kaliumkarbonat, hvilket gir forbindelsen (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1a) ifølge foreliggende opp-finnelse fra forbindelsen (7): Forbindelsen (7) oksyderes i et polart løsningsmiddel såsom DMF og aceton ved bruk av et oksydasjonsmiddel såsom kromat eksemplifisert ved pyridiniumdikromat (PCD) og Jones reagens, rutheniumklorid-natriumperjodid; etc.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1b) ifølge foreliggende oppfinn-else fra forbindelsen (1a) ifølge foreliggende oppfinnelse: Forbindelsen (1a) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forestres ved bruk av de følgende materialer eller metoder: (1) anvendelse av en sur katalysator (f.eks. svovelsyre, saltsyre, p-toluensulfonsyre), (2) bruk av et dehydratiserings-kondenseringsmiddel (bruk av et dehydratiserings-kondenseringsmiddel såsom dicykloheksylkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (WSC), etc. i nærvær eller fravær av dimetylaminopyridin), (3) en fremgangsmåte via et syreklorid ved bruk av tionylklorid, oksalylklorid, etc, (4) en fremgangsmåte fra et blandet syreanhydrid ved bruk av etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat, etc, eller (5) en fremgangsmåte hvori alkoholresten aktiveres med tionylklorid, etc
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1c) ifølge foreliggende oppfinn-else fra forbindelsen (1a) ifølge foreliggende oppfinnelse: Forbindelsen (1a) ifølge foreliggende oppfinnelse kan amideres ved bruk av de følgende materialer eller metoder: (a) bruk av et dehydratiserings-kondenseringsmiddel såsom dicykloheksylkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid (WSC), etc, (b) en metode via en aktiv ester (en fenyl-ester såsom p-nitrofenylester, N-hydroksybenzotriazolester, N-hydroksy-suksinimidester, etc.) fremstilt ved bruk av det ovenfor nevnte dehydratiserings-kondenseringsmiddel, (c) en metode-via et syreklorid ved bruk av tionylklorid, oksalylklorid, etc, (d) en metode via et blandet syreanhydrid ved bruk av etylklor-karbonat, isobutylklorkarbonat, etc, (e) en metode hvori et Woodward K-reagens brukes, eller (f) en metode hvori et reagens som er i vanlig bruk for amidering (såsom N-etyl-2'-hydroksybenzoisoksazolium-trifluorborat, N-etyl-5-fenylisoksa-zolium-3'-sulfonat, 1 - etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydroksykinolin, benzo-triazolyl-N-hydroksy-trisdimetylaminofosfonium-heksafluorfosfat og difenylfosforyl-azid) brukes.
Typiske forbindelser med formelen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i den følgende tabell 1. I tabellen står Me for metyl, Et står for etyl, Ph står for fenyl, * 'Pr står for isopropyl og <*>Bu står for tert-butyl.
Pyrimidinderivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, kan etter å ha blitt behandlet sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til en vanlig metode, formes til forskjellige perorale eller parenterale farmasøytiske blandinger av fast type, halvfast type eller flytende type.
Eksempler på perorale preparater innbefatter tabletter, piller, granulater, myke og harde kapsler, pulvere, fine granuler, pulvere, emulsjoner, sirups, pellets og eliksirer. Eksempler på parenterale preparater omfatter injeksjoner, instillasjoner, transfusjoner, kremer, salver, tonics, sprays, suspensjoner, oljer, emulsjoner og suppositorier. Farmasøytisk akseptable bærere som kan brukes i den farmasøytiske blanding ifølge foreliggende oppfinnelse, er ikke spesielt begrenset og, om nødvendig, tilsettes de følgende materialer; overflateaktive midler, bærere, fargemidler, luktforbedrende midler, preserveringsmidler, stabilisatorer, buffere, oppslemmingsmidler, isotoniserende midler, etc.
Administreringsmengden av pyrimidinderivatet (1) eller et salt derav varierer avhengig av den enkelte forbindelse, sykdommen som skal behandles eller forebygges, administreringsmåten, pasientens alder og symptomer, behandlingens varighet, etc. I tilfellet parenteral administrering, er administreringsmengden fortrinnsvis mellom 0,01 og 30 mg/kg, særlig 0,1 til 10 mg/kg for subkutan, intravenøs, intramuskulær eller rektal administrering. I tilfellet peroral administrering, administreres forbindelsen fortrinnsvis i en mengde på 0,01 til 100 mg/kg, særlig 0,3 til 30 mg/kg.
Eksempler:
Den foreliggende oppfinnelse vil nå beskrives i nærmere detalj gjennom eksempler, som ikke skal anses som begrensende for oppfinnelsen.
Svnteseeksempel 1
Syntese av 4-t-butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (5)
1) Natrium (3,2 g, 160 mmol) ble oppløst i etanol (200 ml). Dietyl (2-metoksy-fenoksy)malonat (2) (11,2 g, 160 mmol) og urea (2,6 g, 44 mmol) ble satt til blandingen under kjøling med is. Blandingen ble rørt i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling, ble etanolen fordampet, og resten ble oppløst i en liten mengde vann og surgjort med saltsyre. Blandingen fikk stå natten over ved romtempera-tur. Krystallene som ble utfelt, ble samlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 7,1 g av 5-(2-metoksyfenoksy)pyrimidin-2,4,6-trion (3). Fosforoksyklorid (70 ml) og y-kollidin (14 ml) sattes til denne forbindelsen, og blandingen ble rørt i 2 timer under tilbakeløp med varme. Etter at fosforoksyklorid var avdampet, ble resten satt til is-vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet og renset ved kiselgelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2), hvilket ga 4,8 g (utbytte: 39%) av 5-(2-metoksyfenoksy)-2,4-triklorpyrimidin (4) som et fargeløst fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, ppmTMS): 3,86 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 1,5, 8,1Hz), 7,00 (1H, dd, J = 1,5, 7,3Hz), 7,13 (1H, dt, J = 1,5, 7,3Hz). 2) 5-(2-Metoksyfenoksy)-2,4,6-triklorpyrimidin (4) (4,8 g, 15,6 mmol) ble opp-løst i dimetylsulfoksyd (45 ml). Kalium 4-t-butylbenzensulfonamid (8,0 g, 32 mmol) ble satt til blandingen mens den ble kjølt på is, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, surgjort med saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra eter, hvilket ga 4,9 g (utbytte: 65%) av tittelforbindelsen som fargeløse nåler. 1H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,35 (9H, s), 3,92 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 6,89 (1H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3220, 2954, 1549, 1350, 1179.
Synteseeksempel 2
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyl]-benzensutfonamid
4-t-Butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfon-amid (5) (482 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (5 ml). Morfolin (175 mg, 2,0 mmol) ble satt til løsningen, og den resulterende blanding ble rørt natten over ved 100°C. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen helt i vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2), hvilket ga 240 mg (utbytte: 45%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 3,64 (8H, m), 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,69 (1H, s). IR (KBr) cm-1: 2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755.
Synteseeksempel 3
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
1,3-Prepandiol (580 mg) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (15 ml). Natrium-hydrid (297 mg) og 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-
pyrimidinyl]benzensulfonamid (1,1 g) ble satt til løsningen. Den resulterende blanding ble rørt i 4 timer ved 120°C. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av vasking med 0,5 N-riCI, vann og mettet saltvann i rekkefølge. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 50:1), hvilket ga 802 mg (utbytte: 68%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 1,88 (2H, qn, J = 6,0 Hz), 3,52-3,67 (lOK m), 4,01 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,08 (1H, dt, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H, s).
IR (KBr) cm'<1>: 3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085, 755.
Eksempel 1
Syntese av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-mofrolino-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre
4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid (800 mg) ble oppløst i dimetylformamid (40 ml). Pyridiniumdikromat (2,63 g) ble satt til løsningen, og den resulterende blanding ble rørt i 14 timer ved romtemperatur. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av vask med 0,5 N-HCI, vann og saltvann i rekkefølge. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 25:1), hvilket ga 128 mg (utbytte:
16%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,32 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52-3,67 (8H, m), 4,01 (3H, s), 4,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,81 (1H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 6,93-7,09 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr) cm<1>: 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Eksempel 2
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-moffolino-4-pyrimidinyloksy]propionamid
3-[6-(4-t-Butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionsyre (80 mg) ble oppløst i dimetylformamid-metylenklorid (1:1, 6 ml). N-hydroksybenzotriazolH20 (42,2 mg), 2-isopropylanilin (133,2 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidHCI (32,6 mg) ble satt til bland-ingen. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Etter at løsningsmiddelet var fordampet, ble etylacetat tilsatt. Det organiske sjikt ble i rekkefølge vasket med mettet vandig NaHCC«3, 0,5 N-HCI og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform.metanol = 30:1), hvilket ga 97,2 mg (utbytte: 100%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,09 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,76 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,89 (1H, sep, J = 6,8 Hz), 3,60 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,68 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 6,86-7,04 (3H, m), 7,10-7,26 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, s).
IR (KBr) cm-<1>: 2965, 1670, 1615, 1560,1520, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1085, 755.
Eksempel 3
Syntese av N-(2-pyridyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionamid
3-[6-(4-t-Butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre (121 mg) ble oppløst i metylenklorid (0,9 ml). Oksalylklorid (27 mg) og dimetylformamid (1 dråpe) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. 2-Aminopyridin (38 mg) ble tilsatt, og bland-ingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Etter at løsningsmiddelet var fordampet, ble etylacetat tilsatt. Det organiske sjikt ble i rekkefølge vasket med 0,5 N-HCI, mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:-metanol = 10:1), hvilket ga 51 mg (utbytte: 37%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,32 (9H, s), 3,53-3,67 (8H, m), 3,95 (3H, s), 4,63 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 2,4, 6,6, 8,1 Hz), 6,84-6,97 (3H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 1,0, 4,9, 7,3-Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dt, J = 2,0, 7,3 Hz), 7,83 (2H,
d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,23 (2H, m), 8,68 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110, 1085,750.
Synteseeksempel 4
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-fenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 4-f-butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (5) og 1-fenylpiperazin, hvilket ga tittelforbindelsen.
Synteseeksempel 5
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-fenyl-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 3, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-fenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid og 1,3-propandiol, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,31 (9H, s), 1,90 (2H, sep, J = 5,9 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,45 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,81-7,11 (8H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Eksempel 4
Syntese av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-fenyl-piperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-fenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, hvilket ga tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,31 (9H, s), 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,80-4,11 (8H, br), 4,02 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,70-7,36 (9H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,31 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Eksempel 5
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-fenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-fenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre og 2-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,13 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,31 (9H, s), 2,92 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,00 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 3,90-4,12 (8H, m), 4,02 (3H, s), 4,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,96-7,57 (11H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Svnteseeskempel 6
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-klor-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (5) og 1-isopropylpiperazin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,12 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (9H, s), 2,63-3,41 (9H, br), 3,76 (3H, s), 6,30 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,73 (1H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,85 (1H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3Hz).
Synteseeksempel 7
Syntese av4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 3, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-klor-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid og 1,3-propandiol, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (9H, s), 1,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,76 (1H, sep, J = 6,6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,66 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,00 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,77-7,14 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Eksempel 6
Syntese av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, hvilket ga tittelforbindelsen.
Eksempel 7
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-isopropyl-piperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-isopropylpiperazinyl-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre og 2-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,70 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,91-3,28 (4H, m), 3,31 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (3K, s), 4,91. (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,60-7,25 (8H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, 2H, d, J = 8,6 Hz).
Synteseeksempel 8
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylpiperazinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (5) og N-metylpiperazin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,68 (4H, t, J = 4,6-Hz), 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, dt, J = 1,5, 6,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,5, 6,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,5, 6,5 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz).
Synteseeksempel 9
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 3, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]- r benzensulfonamid og 1,3-propandiol, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,32 (9H, s), 1,84-1,92 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,01 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Eksempel 8
Syntese av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metyl-piperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylpiperazinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, hvilket ga tittelforbindelsen.
Eksempel 9
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(4-metylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre og 2-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3l ppm TMS): 1,13 (6H, d,J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,99 (1H, sep, J = 6,8 Hz), 3,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4.0143H, s), 4,75 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,71-7,15 (8H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Synteseeksempel 10
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (5) og N-metylhomopiperazin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. <1>H-NMR (CDCI3> ppm TMS): 1,32 (9H, s), 1,98-2,10 (2H, br), 2,45 (3H, s), 2,65-2,81 (4H, br), 3,61-3,88 (4H, br), 4,04 (3H, s), 6,87-7,16 (4H, m), 7,46 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Synteseeksempel 11
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 3, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid og 1,3-propandiol, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 1,81-1,99 (4H, m), 1,32 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,44-2,60 (4H, br), 3,59 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,64-3,79 (4H, br), 4,01 (3H, s), 4,43
(2H, t, J = 6,1 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95-7,11 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Eksempel 10
Syntese av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metyl-homopiperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, hvilket ga tittelforbindelsen.
Eksempel 11
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenosky)-2-(4-metylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(4-metylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre og 2-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som er> lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCb, ppm TMS): 1,13 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H,s), 1,85-2,01 (2H, br), 2,36 (3H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 2,99 (1H, sep, J = 6,8 Hz), 3,60-3,85 (4H, br), 4,00 (3H, s), 4,75 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,89-7,25 (8H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Synteseeksempel 12
Syntese av 4-t-butyl-N-[6-klor-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (5) og 1-formylpiperazin, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 3,33 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,04 (3H, s), 6,89 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s).
Synteseeksempel 13
Syntese av 4-t-butyl-N-[2-(4-formylpiperazinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
Fremgangsmåten beskrevet i synteseeksempel 3, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-klor-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid og 1,3-propandiol, hvilket ga tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff.
<1>H-NMR (CDCb, ppm TMS): 1,31 (9H, s), 1,87 (1H,m), 3,03 (4H, brs), 3,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,06 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Synteseeksempel 14
Syntese av 4-t-butyl-N-[2-(4-formylpiperazinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2- r metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-piperazinyl-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (80 mg, 0,14 mmol), WSC HCI (61,6 mg, 0,28 mmol), N-hydroksybenzotriazol (75,6mg, 0,56 mmol) og maursyre (6,5 mg, 0,15 mmol) ble oppløst i dimetylformamid-metylenklorid (1:1,1 ml). Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved
kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 15:1), hvilket ga 20 mg (utbytte: 23,8%) av tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 1,82-1,95 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,53-3,78 (6H, m), 4,01 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,82-7,11 (4H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, s).
Eksempel 12
Syntese av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2-(4-formylpiperazinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, hvilket ga tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,31 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,67-3,79 (4H, m), 4,04 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 6,86 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz),7-rl0 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, s).
Eksempel 13
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-formyl-piperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre og 2-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,10 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,89 (1H, sep, J = 7,1 Hz), 3,26 (2H, brs), 3,45 (2H, brs), 3,57-3,79 (4H, br), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,68 (1H, m), 6,82-7,29 (7H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, s).
Synteseeksempel 15
Syntese av4-t-butyl-N-[2-(4-t-butoksykarbonylpiperazinyl)-6-(3-hydroksypropyl-oksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid
4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-piperazinyl-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid (55 mg, 0,096 mmol) ble oppløst i kloroform (2 ml). N,N-Dimetylaminopyridin (1,5 mg, 0,01 mmol) og di-t-butyldikarbonat (21,8 mg, 0,1 mmol) ble satt til løsningen. Den resulterende blanding ble rørt natten over ved romtemperatur og deretter helt i vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inn-dampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 10:1), hvilket ga 61 mg (utbytte: 94%) av tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,86-1,94 (2H, m), 3,35 (4H, brs), 3,52-3,61 (6H, m), 4,01 (3H, s), 4,42 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,08 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR (KBr) cm1: 3020, 2401, 1522, 1212, 1047.
Eksempel 14
Syntese av 3-[2-(4-t-butoksykarbonylpiperazinyl)-6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2-(4-t-butoksykarbonylpiperazinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. <1>H-NMR (CDCb, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,34 (4H, brs), 3,56 (4H, brs), 4,01 (3H, s), 4,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,82 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,94-7,06 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 15
Syntese av N-(2-isopropylfenyl)-3-[2-(4-t-butoksykarbonylpiperazinyl)-6-(4-t-butyl-fenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[2-(4-t-butoksykarbonylpiperazinyl)-6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre og 2-isopropylanilin, hvilket ga tittel-forbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,10 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (1H, sep, J = 6,8 Hz), 3,33 (4H, brs), 3,58 (4H, brs), 3,92 (3H, s), 4,67 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, m), 6,89-7,25 (7H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Eksempel 16
Syntese av N-(1-fenyletyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]acetamid
N-(1-Fenyletyl)hydroksyacetamid (50 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (0,56 ml). Natrium (11,5 mg, 0,5 mmol) ble satt til løsningen, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. 4-t-Butyl-N-[6-klor-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (56 mg, 0,1 mmol) ble satt-til dette, og den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved 120°C, deretter helt i vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstratet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1), hvilket ga 23,8 mg (utbytte: 34%) av tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR(CDCI3, ppm TMS): 1,18 (3H, d, J = 7,1 Hz); 1,22 (9H,s), 3,04-3,12 (2H, m), 3,26-3,35 (2H, m), 3,37-3,49 (4H,m), 3,80 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,97 (1H, m), 6,63-6,73 (H, m), 6,84 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,89-6,93 (3H, m), 7,03-7,11 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, s).
Eksempel 17
Syntese av N-(2-etylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre og 2-etylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32 (9H, s), 2,41 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,60 (8H, m), 3,88 (3H, s), 4,64 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,66 (1H, m), 6,85-6,94 (2H, m), 7,14-7,26 (4H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,65 (1H, brs).
Eksempel 18
Syntese av N-(2,6-dimetylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre og 2,6-dimetylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,33 (9H, s), 2,02 (6H, s), 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,65 (8H, m), 3,67 (3H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,67-6,73 (2H, m), 6,81-6,85 (2H, m), 6,88-7,09 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, brs). IR (KBr) cm'1: 2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 760.
Eksempel 19
Syntese av N-(2-metoksyfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre og 2-metoksyanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,29 (9H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,56 (8H, m), 3,70 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,55 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80-7,01 (5H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 7,8 Hz).
IR (KBr) cm<1>: 2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 750.
Eksempel 20
Syntese av N-(4-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre og 4-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,86 (1H, sep, J = 6,8 Hz), 3,50-3,65 (8H, m), 3,86 (3H, s), 4,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,63 (1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,81-6,98 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d,J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, brs).
IR (KBr) cm-<1>: 2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Eksempel 21
Syntese av N-(3-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinylokso]propionamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre og 3-isopropylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,21 (6H, J = 7,1 Hz), 1,32 (9H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,84 (1H, sep, J = 7,1 Hz), 3,50-3,65 (8H, m), 3,93 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,64 (1H, dt, J = 7,6, 1,5 Hz), 6,85-7,01 (4H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,30 (1H, brs), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (1H, brs). IR (KBr) cm<*1>: 2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 755.
Eksempel 22
Syntese av metyl 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionat
Metanol (0,5 ml) og konsentrert svovelsyre (to dråper) ble satt til 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre (50 mg), og blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på kiselgel (kloroform-metanol (30:1)), hvilket ga 46 mg (utbytte: 90%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,32 (9H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62 (3H, s), 3,52-3,69 (8H, m), 4,02 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (1H, ddd, J = 8,1, 7,3, 1,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,1,1,5 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 8,1, 7,3, 1,5 Hz), 7,4 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1H, brs).
IR (KBr) cm'<1>: 2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 750.
Eksempel 23
Syntese av benzyl 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]propionat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, ble gjentatt ved bruk av 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolino-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre og benzylalkohol, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, ppm TMS): 1,32 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62 (3H, s), 3,50-3,65 (8H, m), 4,01 (3H, s), 4,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,04 (2H, s), 6,80 (1H, ddd, J = 8,1, 7,3, 1,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 8,3, 7,3,1,5 Hz), 7,30 (5H, m), 7,44 (2H, d,J = 8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,70 (1H, brs).
IR (KBr) cm'<1>: 2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Testeksempel 1
Endotelinbindingsinhiberings-eksperiment
Fremstilling av rå reseptormembranprøver (ETa) fra glatte muskler av svinetoraksaorta: Svinetoraksaorta som var skilt fra fettvevet og deretter befridd for endo-telium med gass, ble finhakket og deretter homogenisert i tre ganger volumet Tris-HCI-buffer (pH 7,4) (buffer A) inneholdende 0,25 M sukrose, 3 mM etylendiamin-tetraeddiksyre, 5 u.g/ml aprotinin, 10 u,g/ml pepstatin A, 10 u.g/ml leupeptin og 0,1 u.M p-amidinofenylmetansulfonylfluorid. Etter sentrifugering i 30 minutter ved 1000 x g, ble supernatanten sentrifugert videre i 30 minutter ved 100.000 x g. Sentrifugatklumpene ble oppslemmet i buffer A og sentrifugert på nytt i 30 minutter ved 100.000 x g. Sentrifugatklumpene ble oppslemmet i buffer A, og suspensjonen ble lagret ved -80°C.
<125>l-Endotelin-1-bindingsmåling:
Den derved fremstilte membranprøve (1 uJ) ble inkubert sammen med <1>25l-endotelin-1 (2 x 10"<11>M) og forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene i 2 timer ved 25°C, i 250 uJ totalvolum på 50 mM Tris-HCI-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,5% storfeserumalbumin. Den inkuberte blanding ble filtrert ved bruk av HVPP- filtre (porestørrelse 0,45 u,m, produkt fra Milipore). Filtrene ble vasket med kald buffer A fire ganger, og deretter målt med en gammastråleteller (Aroka Autowell Gamma System ARC^251).
Fremstilling av rå reseptormembranprøver (ETb) fra rottehjerne og måling av 125L-endotelin-1: Rottehjernevev ble finhakket, og en rå reseptormembranprøve ble fremstilt på lignende måte som brukt i tilfellet ovenfor for svinetoraksaorta. Også <125>l-endotelin-1-målingen ble utført på samme måte som beskrevet ovenfor.
Resultatene av det således utførte endotelinbindingsinhiberings-eksperiment* for hver av de to reseptorer er vist i tabell 2.
Industriell anvendelighet
De nye pyrimidinderivater (1) ifølge den foreliggende oppfinnelse viser sterk bindingsinhiberende aktivitet mot endotelin som har meget sterk vasosammentrekkende virkning. Derfor er forbindelsene effektive som remedier for forskjellige endotelinrelaterte sykdommer innbefattet hjertesykdommer såsom ischemisk hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, arytmi og ustabil angina; luftveissykdommer såsom astma; hypotoni såsom luftveishypertensjon og renal-hypertensjon; hypofunksjoner av organer som kan opptre i forbindelse med operasjon eller transplantasjon; subaraknoid hemoragi, post-PTCA-rekonstriksjon; kretsløpsforstyrrelser såsom vasospasmer; nyresykdommer såsom akutt eller kronisk nyresvikt; sykdommer som følger med vaskulær lesjon såsom diabetes og hyperlipemi; arteriosklerose; leversykdommer såsom alkoholinduserte leversykdommer; gastrointestinale sykdommer såsom slike i gastriske slimhinner; andre bensykdommer; prostatisk hypertrofi; og urinveisforstyrrelser.
Claims (7)
1. Pyrimidinderivat, karakterisert ved følgende formel (1) eller et salt av derivatet:
[hvori R<1> er en hydroksylgruppe, en CrC6 alkoksygruppe, fenyl-Ci-C6-alkoksygruppe eller -NR<2>R<3>; X er et oksygenatom eller N-R<4>; m er 2 eller 3; og n er 1 eller 2 (hvori hver av R2 og R<3>, som er identiske med eller forskjellige fra hverandre, representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl- eller Ci-C6-alkoksygrupper, en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe eller en pyridylgruppe; R<4> er en Ci-C6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en formylgruppe, eller en C1-C6-alkoksykarbonylgruppe)].
2. Kjemisk forbindelse for anvendelse som et terapeutisk middel, karakterisert ved at den har formel (1) som definert i krav 1.
3. Kjemisk forbindelse ifølge krav 2 ,for anvendelse som et terapeutisk middel ved forebygging eller behandling av en sykdom indusert ved endotelin,
karakterisert ved at den har formel (1) som definert i krav 1.
4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, for anvendelse som et terapeutisk middel ved behandling-eller forebygging av sykdom indusert av endotelin som er en krets-løpssykdom, karakterisert ved at den har formel (1) som definert i krav 1.
5. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder pyrimidinderivatet som beskrevet i krav 1 eller et salt av derivatet og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Anvendelse av forbindelsen som er beskrevet i krav 1 eller et salt av forbindelsen til fremstilling av et terapeutisk preparat for forebygging og behandling-av en sykdom indusert ved entodelin.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori sykdommen indusert ved endotelin er en kretsløpssykdom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22890795 | 1995-09-06 | ||
| PCT/JP1996/002494 WO1997009318A1 (fr) | 1995-09-06 | 1996-09-04 | Derives de la pyrimidine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980959L NO980959L (no) | 1998-03-05 |
| NO980959D0 NO980959D0 (no) | 1998-03-05 |
| NO310235B1 true NO310235B1 (no) | 2001-06-11 |
Family
ID=16883731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980959A NO310235B1 (no) | 1995-09-06 | 1998-03-05 | Pyrimidin-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5883092A (no) |
| EP (1) | EP0852226B1 (no) |
| KR (1) | KR100453097B1 (no) |
| CN (1) | CN1105711C (no) |
| AT (1) | ATE254607T1 (no) |
| AU (1) | AU703892B2 (no) |
| CA (1) | CA2230516C (no) |
| DE (1) | DE69630799T2 (no) |
| ES (1) | ES2210384T3 (no) |
| HK (1) | HK1016591A1 (no) |
| HU (1) | HUP9903526A3 (no) |
| NO (1) | NO310235B1 (no) |
| PT (1) | PT852226E (no) |
| RU (1) | RU2170734C2 (no) |
| WO (1) | WO1997009318A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2207100C (en) | 1994-12-28 | 2008-02-19 | Kowa Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
| ID26096A (id) | 1998-03-31 | 2000-11-23 | Tanabe Seiyaku Co | Zat untuk pencegahan atau pengobatan disuria |
| CA2315614C (en) * | 1999-07-29 | 2004-11-02 | Pfizer Inc. | Pyrazoles |
| ATE316963T1 (de) * | 2000-01-25 | 2006-02-15 | Hoffmann La Roche | Herstellung von sulfonamiden |
| US6387915B2 (en) | 2000-05-31 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| NZ566263A (en) * | 2002-05-24 | 2009-09-25 | Millennium Pharm Inc | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
| WO2011078143A1 (ja) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| US9682942B2 (en) | 2013-05-31 | 2017-06-20 | Kowa Company, Ltd. | Form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2207100C (en) * | 1994-12-28 | 2008-02-19 | Kowa Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
-
1996
- 1996-09-04 HU HU9903526A patent/HUP9903526A3/hu unknown
- 1996-09-04 RU RU98106104/04A patent/RU2170734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 EP EP96929512A patent/EP0852226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 AU AU68890/96A patent/AU703892B2/en not_active Ceased
- 1996-09-04 PT PT96929512T patent/PT852226E/pt unknown
- 1996-09-04 DE DE69630799T patent/DE69630799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 WO PCT/JP1996/002494 patent/WO1997009318A1/ja active IP Right Grant
- 1996-09-04 AT AT96929512T patent/ATE254607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 KR KR10-1998-0701163A patent/KR100453097B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 CA CA002230516A patent/CA2230516C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 CN CN96196812A patent/CN1105711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 US US09/029,244 patent/US5883092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 ES ES96929512T patent/ES2210384T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-05 NO NO19980959A patent/NO310235B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-13 HK HK99101534A patent/HK1016591A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69630799D1 (en) | 2003-12-24 |
| EP0852226A1 (en) | 1998-07-08 |
| HUP9903526A2 (hu) | 2000-06-28 |
| DE69630799T2 (de) | 2004-08-12 |
| ES2210384T3 (es) | 2004-07-01 |
| RU2170734C2 (ru) | 2001-07-20 |
| CN1105711C (zh) | 2003-04-16 |
| EP0852226A4 (en) | 1998-09-02 |
| CA2230516C (en) | 2008-11-18 |
| PT852226E (pt) | 2004-03-31 |
| HK1016591A1 (en) | 1999-11-05 |
| HUP9903526A3 (en) | 2000-07-28 |
| WO1997009318A1 (fr) | 1997-03-13 |
| EP0852226B1 (en) | 2003-11-19 |
| AU6889096A (en) | 1997-03-27 |
| ATE254607T1 (de) | 2003-12-15 |
| NO980959L (no) | 1998-03-05 |
| AU703892B2 (en) | 1999-04-01 |
| CN1196051A (zh) | 1998-10-14 |
| CA2230516A1 (en) | 1997-03-13 |
| KR100453097B1 (ko) | 2004-12-31 |
| KR19990037684A (ko) | 1999-05-25 |
| US5883092A (en) | 1999-03-16 |
| NO980959D0 (no) | 1998-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6335332B1 (en) | Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity | |
| JP2014525443A (ja) | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物、およびこれらの使用方法 | |
| CA2853024C (en) | 2-thiopyrimidinones | |
| NZ242396A (en) | 6-hydroxyalkoxy-pyrimidin-4-yl benzenesulphonamide derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| SK1272000A3 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa | |
| NO310235B1 (no) | Pyrimidin-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem | |
| WO1999025712A1 (fr) | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers | |
| RU2201928C1 (ru) | 4-гетероциклилсульфонамидил-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция | |
| JP2001521927A (ja) | アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| EP0044704A1 (en) | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE921330A1 (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives | |
| EP0801062B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JP3728028B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| Rostom et al. | Synthesis and in vitro anti-HIV screening of certain 2-(benzoxazol-2-ylamino)-3H-4-oxopyrimidines | |
| JPH11513677A (ja) | 新規免疫抑制及び抗ウイルス医薬剤としての脂質アルコール | |
| JP2000143637A (ja) | ピリミジン誘導体及びその製造法 | |
| JPH1143482A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| MXPA99011992A (en) | Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity | |
| KR20010031650A (ko) | 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 | |
| DE19809376A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
| CZ20001582A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu | |
| JPH05262774A (ja) | ピロロ［３，２−ｅピラゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |