JPH07304792A - 胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用 - Google Patents
胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用Info
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- JPH07304792A JPH07304792A JP6116071A JP11607194A JPH07304792A JP H07304792 A JPH07304792 A JP H07304792A JP 6116071 A JP6116071 A JP 6116071A JP 11607194 A JP11607194 A JP 11607194A JP H07304792 A JPH07304792 A JP H07304792A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な胆汁酸誘導体とその製造方法の提供と
医薬としてのこれらの化合物の使用に関する。 【構成】 この化合物は下記式Ｉ： Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ 〔式中Ｘは所定の意味を有し、Ｇ１は下記式II： 【化１】 の基であり、そしてＧ２は下記式IV： 【化２】 の基であり、そして式IIおよびIV中に存在する基Ｒ1〜
Ｒ9、ＹおよびＺは所定の意味を有する〕で示される胆
汁酸誘導体である。この胆汁酸誘導体は小腸において胆
汁酸の吸収を阻害する薬理学的性質を有し、このため、
医薬として有用である。
医薬としてのこれらの化合物の使用に関する。 【構成】 この化合物は下記式Ｉ： Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ 〔式中Ｘは所定の意味を有し、Ｇ１は下記式II： 【化１】 の基であり、そしてＧ２は下記式IV： 【化２】 の基であり、そして式IIおよびIV中に存在する基Ｒ1〜
Ｒ9、ＹおよびＺは所定の意味を有する〕で示される胆
汁酸誘導体である。この胆汁酸誘導体は小腸において胆
汁酸の吸収を阻害する薬理学的性質を有し、このため、
医薬として有用である。
Description
【０００１】本発明は新しい胆汁酸誘導体、その調製方
法、これらの化合物を基にした薬学的組成物、および医
薬としての胆汁酸誘導体の使用に関する。胆汁酸は、例
えば膵臓リパーゼのコファクターとして、そして、脂肪
および脂溶性ビタミンの可溶化のための天然の洗剤とし
て、脂肪分解における重要な生理学的機能を有する。コ
レステロール代謝の最終産物として、これらは肝臓で合
成され、胆のうに貯蔵され、そして、ここから収縮によ
り小腸に分泌され、ここでその生理学的作用を示す。分
泌された胆汁酸の大部分は腸肝循環を介して回収され
る。これらは小腸の長腸膜静脈および門脈系を介して肝
臓に戻る。能動輸送および受動輸送の過程の両方が腸内
の再吸収において役割りを果たす。胆汁酸の大部分は小
腸の終点、末端回腸で、特異的Ｎａ+依存性輸送系によ
り再吸収され、門脈を介して腸間膜静脈血液とともに肝
臓に戻り、再度、肝細胞から胆汁中に分泌される。胆汁
酸は遊離の酸およびグリシンコンジュゲートおよびタウ
リンコンジュゲートの形態の両方で、腸肝循環内に存在
する。
法、これらの化合物を基にした薬学的組成物、および医
薬としての胆汁酸誘導体の使用に関する。胆汁酸は、例
えば膵臓リパーゼのコファクターとして、そして、脂肪
および脂溶性ビタミンの可溶化のための天然の洗剤とし
て、脂肪分解における重要な生理学的機能を有する。コ
レステロール代謝の最終産物として、これらは肝臓で合
成され、胆のうに貯蔵され、そして、ここから収縮によ
り小腸に分泌され、ここでその生理学的作用を示す。分
泌された胆汁酸の大部分は腸肝循環を介して回収され
る。これらは小腸の長腸膜静脈および門脈系を介して肝
臓に戻る。能動輸送および受動輸送の過程の両方が腸内
の再吸収において役割りを果たす。胆汁酸の大部分は小
腸の終点、末端回腸で、特異的Ｎａ+依存性輸送系によ
り再吸収され、門脈を介して腸間膜静脈血液とともに肝
臓に戻り、再度、肝細胞から胆汁中に分泌される。胆汁
酸は遊離の酸およびグリシンコンジュゲートおよびタウ
リンコンジュゲートの形態の両方で、腸肝循環内に存在
する。
【０００２】非吸収性、不溶性、塩基性の交叉結合重合
体は長期に渡り、胆汁酸結合のために用いられており、
そしてこれらの特性に基づいて治療に利用されている。
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号に記載され
ている胆汁酸誘導体は腸胆汁酸輸送系に対する高い親和
性を有し、このため、腸肝循環の特異的抑制が可能にな
る。胆汁酸の腸内、特に小腸内での再吸収の抑制が望ま
しいと考えられている疾患全ては、治療対照とみなされ
る。例えば、回腸切除後の胆汁産生性下痢または血中コ
レステロール値上昇はこの方法で治療される。血中コレ
ステロール値上昇の場合は、この値の低下は腸肝循環中
の介入により達成できる。肝臓内におけるコレステロー
ルからの胆汁酸の相当する新しい合成は、腸肝循環内の
胆汁酸プールを低下させることにより起こる。血液循環
中のＬＤＬ−コレステロールは肝臓内のコレステロール
の受容に応じるために温存され、肝ＬＤＬ受容体の使用
が増大する。このようにして起こったＬＤＬ代謝の加速
は血中のアテローム形成性コレステロールが量を低下さ
せることにより作用を示す。本発明の目的は血中のアテ
ローム形成性コレステロール含有量を低下させることの
できる、または、胆汁酸の分泌増加に関わる腸肝循環に
影響することにより結果としてコレステロール値を低下
させることのできるような新しい医薬を発見することで
あった。この目的は本発明の胆汁酸誘導体により達成さ
れる。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−４８９ ４２３号は下記
式： Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ 〔式中、Ｇ１およびＧ２はリンカーＸを介して側鎖によ
り３位、７位または１２位に結合している〕の二量体胆
汁酸誘導体に関する。Ｇ１が７位または１２位を介して
Ｘに結合しておりＧ２が３位、７位または１２位をまた
は側鎖を介してＸに結合しているような胆汁酸誘導体
は、上記した欧州特許出願の実施例には記載されていな
い。
体は長期に渡り、胆汁酸結合のために用いられており、
そしてこれらの特性に基づいて治療に利用されている。
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号に記載され
ている胆汁酸誘導体は腸胆汁酸輸送系に対する高い親和
性を有し、このため、腸肝循環の特異的抑制が可能にな
る。胆汁酸の腸内、特に小腸内での再吸収の抑制が望ま
しいと考えられている疾患全ては、治療対照とみなされ
る。例えば、回腸切除後の胆汁産生性下痢または血中コ
レステロール値上昇はこの方法で治療される。血中コレ
ステロール値上昇の場合は、この値の低下は腸肝循環中
の介入により達成できる。肝臓内におけるコレステロー
ルからの胆汁酸の相当する新しい合成は、腸肝循環内の
胆汁酸プールを低下させることにより起こる。血液循環
中のＬＤＬ−コレステロールは肝臓内のコレステロール
の受容に応じるために温存され、肝ＬＤＬ受容体の使用
が増大する。このようにして起こったＬＤＬ代謝の加速
は血中のアテローム形成性コレステロールが量を低下さ
せることにより作用を示す。本発明の目的は血中のアテ
ローム形成性コレステロール含有量を低下させることの
できる、または、胆汁酸の分泌増加に関わる腸肝循環に
影響することにより結果としてコレステロール値を低下
させることのできるような新しい医薬を発見することで
あった。この目的は本発明の胆汁酸誘導体により達成さ
れる。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−４８９ ４２３号は下記
式： Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ 〔式中、Ｇ１およびＧ２はリンカーＸを介して側鎖によ
り３位、７位または１２位に結合している〕の二量体胆
汁酸誘導体に関する。Ｇ１が７位または１２位を介して
Ｘに結合しておりＧ２が３位、７位または１２位をまた
は側鎖を介してＸに結合しているような胆汁酸誘導体
は、上記した欧州特許出願の実施例には記載されていな
い。
【０００３】従って本発明は下記式Ｉ： Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ 〔式中Ｇ１は下記式II：
【化１２】 ｛式中Ｙは以下の意味：ＯＫａ、ただしＫａはアルカリ
金属、アルカリ土類金属または第４アンモニウムイオン
である、 −ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、 アミノ酸またはアミノ基を介して結合しているアミノス
ルホン酸、例えば、
金属、アルカリ土類金属または第４アンモニウムイオン
である、 −ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、 アミノ酸またはアミノ基を介して結合しているアミノス
ルホン酸、例えば、
【化１３】 および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステル、そのアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の塩および第４アンモニウ
ム塩であり、ここでＬはＨ、直鎖または分枝鎖の炭素原
子１０個までを有するアルキルまたはアルケニル基、炭
素原子３〜８個を有するシクロアルキル基またはフェニ
ルまたはベンジル基、ただしこれは未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されて
おり、Ｒ1はＨ、直鎖または分枝鎖の炭素原子１０個ま
でを有するアルキルまたはアルケニル基、炭素原子３〜
８個を有するシクロアルキル基、ベンジル基、ビフェニ
ルメチルまたはトリフェニルメチル基であり、これらに
おいて核は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、または基：
金属およびアルカリ土類金属の塩および第４アンモニウ
ム塩であり、ここでＬはＨ、直鎖または分枝鎖の炭素原
子１０個までを有するアルキルまたはアルケニル基、炭
素原子３〜８個を有するシクロアルキル基またはフェニ
ルまたはベンジル基、ただしこれは未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されて
おり、Ｒ1はＨ、直鎖または分枝鎖の炭素原子１０個ま
でを有するアルキルまたはアルケニル基、炭素原子３〜
８個を有するシクロアルキル基、ベンジル基、ビフェニ
ルメチルまたはトリフェニルメチル基であり、これらに
おいて核は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、または基：
【化１４】 （ただしＬは前述した意味を有する）でモノ〜トリ置換
されており、Ｒ2〜Ｒ5、Ｒ2およびＲ3またはＲ4および
Ｒ5は各々の場合において、一緒になってカルボニル基
の酸素であるか、相互に独立して以下の基：
されており、Ｒ2〜Ｒ5、Ｒ2およびＲ3またはＲ4および
Ｒ5は各々の場合において、一緒になってカルボニル基
の酸素であるか、相互に独立して以下の基：
【化１５】 （ただしＴはＬの意味を有するか、または基Ｘと結合す
るための遊離の結合価であり、そして全体で１個のみの
遊離の結合価が基Ｘと結合するためにＧ１から発生す
る）である｝の基であり、Ｘは単結合または下記式II
I：
るための遊離の結合価であり、そして全体で１個のみの
遊離の結合価が基Ｘと結合するためにＧ１から発生す
る）である｝の基であり、Ｘは単結合または下記式II
I：
【化１６】 ｛式中、ＡおよびＢは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖
であり、鎖は場合により−Ｏ−または−Ｓ−で中断され
ていることができ、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は同じかまたは
異っていて、Ｌの意味を有し、そして、ｑは０〜５であ
り、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、そ
してｔは０または１である｝の基であり、Ｇ２は下記式
IV：
であり、鎖は場合により−Ｏ−または−Ｓ−で中断され
ていることができ、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は同じかまたは
異っていて、Ｌの意味を有し、そして、ｑは０〜５であ
り、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、そ
してｔは０または１である｝の基であり、Ｇ２は下記式
IV：
【化１７】 ｛式中、Ｚは基Ｘに対する遊離の結合価であるか、また
はＹで記載した意味を有し、Ｒ6は基Ｘに対する遊離の
結合価であるか、またはＲ1で記載した意味を有し、Ｒ7
〜Ｒ10がＲ2〜Ｒ5で記載した意味を有し、ここで、全体
で１個の遊離の結合価のみが基Ｘに対してＧ２から発生
する｝の基である〕の胆汁酸誘導体に関する。
はＹで記載した意味を有し、Ｒ6は基Ｘに対する遊離の
結合価であるか、またはＲ1で記載した意味を有し、Ｒ7
〜Ｒ10がＲ2〜Ｒ5で記載した意味を有し、ここで、全体
で１個の遊離の結合価のみが基Ｘに対してＧ２から発生
する｝の基である〕の胆汁酸誘導体に関する。
【０００４】本発明の化合物は小腸の特異的胆汁酸輸送
系に対する高い親和性を有し、濃度依存的、競争的に胆
汁酸の吸収を抑制する。本発明の化合物は更にそれ自体
は吸収されず、即ち、血液循環中に入らない。この原理
の作用を適用することにより腸肝臓循環は極めて特異的
および効率的に中断できる。本発明の化合物を使用する
ことにより、腸肝循環中の胆汁酸の量を減少させること
ができ、これにより血清中のコレステロール濃度の低下
が起こる。ビタミン欠乏症は、他の医薬の吸収に対する
影響と同様、その使用中には起こりにくく、または腸内
細菌叢に対する悪影響も無い。更に、重合体で知られて
いる副作用（便秘、脂肪便）も認められず、従って、脂
肪分解も悪影響を受けていない。このように、小腸の特
異的胆汁酸輸送系に対する高い親和性のため、一日当り
用量は少なくてよく、このため、医師や患者によるこれ
らの医薬の許容性は極めて高くなる。
系に対する高い親和性を有し、濃度依存的、競争的に胆
汁酸の吸収を抑制する。本発明の化合物は更にそれ自体
は吸収されず、即ち、血液循環中に入らない。この原理
の作用を適用することにより腸肝臓循環は極めて特異的
および効率的に中断できる。本発明の化合物を使用する
ことにより、腸肝循環中の胆汁酸の量を減少させること
ができ、これにより血清中のコレステロール濃度の低下
が起こる。ビタミン欠乏症は、他の医薬の吸収に対する
影響と同様、その使用中には起こりにくく、または腸内
細菌叢に対する悪影響も無い。更に、重合体で知られて
いる副作用（便秘、脂肪便）も認められず、従って、脂
肪分解も悪影響を受けていない。このように、小腸の特
異的胆汁酸輸送系に対する高い親和性のため、一日当り
用量は少なくてよく、このため、医師や患者によるこれ
らの医薬の許容性は極めて高くなる。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｇ１が下記
式II：
式II：
【化１８】 〔式中、ＹはＯＨ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＮＨ
ＣＨ2ＣＯＯＨ、
ＣＨ2ＣＯＯＨ、
【化１９】 であり、Ｒ1はＨ、ベンジル、ビフェニルメチル、ホルミ
ルまたはアセチルであり、Ｒ2〜Ｒ5、Ｒ2およびＲ3また
はＲ4およびＲ5は各々の場合において、一緒になってカ
ルボニル基の酸素であるか、相互に独立して以下の基：
ルまたはアセチルであり、Ｒ2〜Ｒ5、Ｒ2およびＲ3また
はＲ4およびＲ5は各々の場合において、一緒になってカ
ルボニル基の酸素であるか、相互に独立して以下の基：
【化２０】 （ただしＴはＨ、直鎖または分枝鎖の(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル基であるか、または基Ｘに架橋するための遊離の結
合価であり、そして、ここで全体で１個の結合価のみが
基Ｘに結合するためにＧ１から発生する）であり、Ｘは
結合価、
キル基であるか、または基Ｘに架橋するための遊離の結
合価であり、そして、ここで全体で１個の結合価のみが
基Ｘに結合するためにＧ１から発生する）であり、Ｘは
結合価、
【化２１】 であり、ここでｎは２または３、ｍは１〜４、そしてｏ
は２〜３であり、そして、Ｇ２は下記式IV：
は２〜３であり、そして、Ｇ２は下記式IV：
【化２２】 （式中、Ｚは基Ｘに対する遊離の結合価であるか、また
はＹで記載した意味を有し、Ｒ6は基Ｘに対する遊離の
結合価であるか、またはＲ1で記載した意味を有し、Ｒ7
〜Ｒ10はＲ2〜Ｒ5で記載した意味を有し、ここで、全体
で１個のみの遊離の結合価が基Ｘに対してＧ２から発生
する）の基である〕の基であるような化合物である。
はＹで記載した意味を有し、Ｒ6は基Ｘに対する遊離の
結合価であるか、またはＲ1で記載した意味を有し、Ｒ7
〜Ｒ10はＲ2〜Ｒ5で記載した意味を有し、ここで、全体
で１個のみの遊離の結合価が基Ｘに対してＧ２から発生
する）の基である〕の基であるような化合物である。
【０００６】本発明は更に、下記段階： ａ） Ｘが単結合の場合は、原則として知られた方法で
Ｇ１およびＧ２の適当な形態を相互に反応させること、 ｂ） Ｘが架橋基である場合は、原則として知られた方
法で、 α） Ｇ１−Ｘの反応性形態をＧ２と、または、 β） Ｇ２−Ｘの反応性形態をＧ１と、 反応させること、または、 ｃ） 知られた方法で、または、知られていない場合
は、後に詳述する方法で、Ｇ１−Ｘ１およびＸ２−Ｇ２
から式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ２）の化合物を調製すること、
ただし、Ｘは、特に縮合反応または置換反応の範囲内
で、共有結合を形成することによりＸ１およびＸ２から
Ｘを形成すること、を包含する式Ｉの化合物の調製方法
に関する。
Ｇ１およびＧ２の適当な形態を相互に反応させること、 ｂ） Ｘが架橋基である場合は、原則として知られた方
法で、 α） Ｇ１−Ｘの反応性形態をＧ２と、または、 β） Ｇ２−Ｘの反応性形態をＧ１と、 反応させること、または、 ｃ） 知られた方法で、または、知られていない場合
は、後に詳述する方法で、Ｇ１−Ｘ１およびＸ２−Ｇ２
から式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ２）の化合物を調製すること、
ただし、Ｘは、特に縮合反応または置換反応の範囲内
で、共有結合を形成することによりＸ１およびＸ２から
Ｘを形成すること、を包含する式Ｉの化合物の調製方法
に関する。
【０００７】ａ） Ｘが単結合である場合 胆汁酸Ｇ１は遊離形態または保護された形態の何れかで
用いられる。同様に遊離または保護された形態で存在す
るＧ２と結合させた後、適切には保護基を除去し、そし
てＣ−２４カルボキシル官能基を適切には誘導体に変換
する。アルコール基のための適当な保護基は好都合に
は、ホルミル、アセチル、テトラヒドロピラニルまたは
ｔ−ブチルジメチルシリルである。種々のアルキルまた
はベンジルエステル、そして例えばオルトエステルも、
Ｃ−２４カルボキシル基のための適する保護基である。
例えば胆汁酸を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンま
たは酢酸エチル、場合によりジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような適当
な溶媒中室温で、トリアルキルアミンまたはピリジン、
場合によりＮａＯＨのような塩基を添加しながら、酸ク
ロリドまたは混合無水物のようなカルボン酸の活性化形
態と、好ましくは３位で、場合によっては７位で反応さ
せる。例えばクロマトグラフィーにより種々の異性体を
分離できる。反応は適当な保護基を使用することにより
選択的に行なうことができる。相当するアミノ胆汁酸を
相当するアミドに同様に変換できる。ここでもまた、反
応は保護された、または、遊離の胆汁酸の何れかを用い
て行なうこともできる。本発明のその他の化合物は知ら
れた標準的な方法により同様に結合できる。
用いられる。同様に遊離または保護された形態で存在す
るＧ２と結合させた後、適切には保護基を除去し、そし
てＣ−２４カルボキシル官能基を適切には誘導体に変換
する。アルコール基のための適当な保護基は好都合に
は、ホルミル、アセチル、テトラヒドロピラニルまたは
ｔ−ブチルジメチルシリルである。種々のアルキルまた
はベンジルエステル、そして例えばオルトエステルも、
Ｃ−２４カルボキシル基のための適する保護基である。
例えば胆汁酸を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンま
たは酢酸エチル、場合によりジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような適当
な溶媒中室温で、トリアルキルアミンまたはピリジン、
場合によりＮａＯＨのような塩基を添加しながら、酸ク
ロリドまたは混合無水物のようなカルボン酸の活性化形
態と、好ましくは３位で、場合によっては７位で反応さ
せる。例えばクロマトグラフィーにより種々の異性体を
分離できる。反応は適当な保護基を使用することにより
選択的に行なうことができる。相当するアミノ胆汁酸を
相当するアミドに同様に変換できる。ここでもまた、反
応は保護された、または、遊離の胆汁酸の何れかを用い
て行なうこともできる。本発明のその他の化合物は知ら
れた標準的な方法により同様に結合できる。
【０００８】ｂ） Ｘが架橋基である場合 ａ）で記載した工程を用いてＧ１−ＸとＧ２またはＧ１
とＸ−Ｇ２の結合を行なう。ここでもまた、胆汁酸部分
は適宜、保護された形態または未保護の形態で用いる。
好ましい調製工程は、Ｇ１の反応性の形態とＸ−Ｇ２の
反応性の形態を反応させることを包含する。適切な場合
は、結合反応の後に保護基の除去およびＣ−２４カルボ
キシルの誘導体への変換を行う。反応性胆汁酸単位Ｇ１
−ＸおよびＸ−Ｇ２の調製を以下の反応式で示す。
とＸ−Ｇ２の結合を行なう。ここでもまた、胆汁酸部分
は適宜、保護された形態または未保護の形態で用いる。
好ましい調製工程は、Ｇ１の反応性の形態とＸ−Ｇ２の
反応性の形態を反応させることを包含する。適切な場合
は、結合反応の後に保護基の除去およびＣ−２４カルボ
キシルの誘導体への変換を行う。反応性胆汁酸単位Ｇ１
−ＸおよびＸ−Ｇ２の調製を以下の反応式で示す。
【０００９】
【化２３】
【００１０】
【化２４】
【００１１】
【化２５】
【００１２】３位が保護されているようなＶ型の化合物
をアリールブロミド／Hunig塩基またはトリエチルアミ
ンと反応させる。化合物Ｖが１個のＯＨ基を有する場合
は、アルキル基は、明らかであり、２個の遊離のＯＨ基
が存在する場合は、ほぼ等しい比率で７位および１２位
でモノアルキル化が起こり、ジアルキル化生成物は痕跡
量のみ形成される。３位の保護基はナトリウムメチラー
トを用いて除去するか、または、その後の反応のために
温存する。モノアルキル化化合物VIおよびVIIは、オゾ
ンまたはＯｓＯ4／ＮａＩＯ4を用いて分解してアルデヒ
ドVIIIおよびIXとする。７−および１２−ヒドロキシエ
チル化合物ＸおよびXIは例えばＮａＢＨ4を用いた簡単
な還元によりこれらの物質から容易に得ることができ
る。相当する７−および１２−ヒドロキシプロピル誘導
体XIIおよびXIIIはアリール化合物VIおよびVIIから水ホ
ウ素化により合成できる。アミノアルキル誘導体XIVお
よびXV原則として知られている反応経路によりＸ〜XIII
型のヒドロキシアルキル化合物から調製できる（メタン
スルホニルクロリド／ピリジンを用いた第１ ＯＨ基の
メシル化、ジメチルホルムアミド中のＮａＮ3を用いた
アジド交換、触媒条件下での水素によるアジド官能基の
還元）。無水コハク酸とこれらの化合物のアミノ官能基
を更に反応させることにより、XVIおよびXVII型の胆汁
酸単位が得られる。適当な胆汁酸単位は更に欧州特許出
願ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号に記載されている。
をアリールブロミド／Hunig塩基またはトリエチルアミ
ンと反応させる。化合物Ｖが１個のＯＨ基を有する場合
は、アルキル基は、明らかであり、２個の遊離のＯＨ基
が存在する場合は、ほぼ等しい比率で７位および１２位
でモノアルキル化が起こり、ジアルキル化生成物は痕跡
量のみ形成される。３位の保護基はナトリウムメチラー
トを用いて除去するか、または、その後の反応のために
温存する。モノアルキル化化合物VIおよびVIIは、オゾ
ンまたはＯｓＯ4／ＮａＩＯ4を用いて分解してアルデヒ
ドVIIIおよびIXとする。７−および１２−ヒドロキシエ
チル化合物ＸおよびXIは例えばＮａＢＨ4を用いた簡単
な還元によりこれらの物質から容易に得ることができ
る。相当する７−および１２−ヒドロキシプロピル誘導
体XIIおよびXIIIはアリール化合物VIおよびVIIから水ホ
ウ素化により合成できる。アミノアルキル誘導体XIVお
よびXV原則として知られている反応経路によりＸ〜XIII
型のヒドロキシアルキル化合物から調製できる（メタン
スルホニルクロリド／ピリジンを用いた第１ ＯＨ基の
メシル化、ジメチルホルムアミド中のＮａＮ3を用いた
アジド交換、触媒条件下での水素によるアジド官能基の
還元）。無水コハク酸とこれらの化合物のアミノ官能基
を更に反応させることにより、XVIおよびXVII型の胆汁
酸単位が得られる。適当な胆汁酸単位は更に欧州特許出
願ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号に記載されている。
【００１３】本発明は更に医薬の調製のための本発明の
化合物の使用に関する。このためには、式Ｉの化合物を
薬学的に許容される有機溶媒、例えば１価または多価の
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ま
たはトリアセチン、油、例えば、ヒマワリ油、またはタ
ラ肝油、エーテル、例えばジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、またはポリエーテル類、例えば、ポリエチ
レングリコール中に、その他の薬学的に許容される重合
体担体、例えばポリビニルピロリドン、またはその他の
薬学的に許容される添加物、例えば澱粉、シクロデキス
トリンまたは多糖類の存在下、溶解または懸濁する。本
発明の化合物は更に、他の医薬と組合せて投与できる。
式Ｉの化合物は種々の剤型で、好ましくは錠剤、カプセ
ルまたは液体の形態で経口投与できる。一日当り用量
は、３mg〜５０００mg、好ましくは１０〜１０００mgで
あるが、患者の体重や状態に応じて変化する。薬学的特
性に基づけば、本発明の化合物は低脂血剤として特に適
している。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物に基づ
いた医薬、および、特にコレステロール値低下のため
の、医薬としてのその化合物の使用に関する。ウサギ回
腸の刷子縁膜小胞中の〔3Ｈ〕−タウロコレート取り込
みの抑制を測定することにより本発明の化合物を生物学
的に試験した。抑制試験は以下の通り実施した。
化合物の使用に関する。このためには、式Ｉの化合物を
薬学的に許容される有機溶媒、例えば１価または多価の
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ま
たはトリアセチン、油、例えば、ヒマワリ油、またはタ
ラ肝油、エーテル、例えばジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、またはポリエーテル類、例えば、ポリエチ
レングリコール中に、その他の薬学的に許容される重合
体担体、例えばポリビニルピロリドン、またはその他の
薬学的に許容される添加物、例えば澱粉、シクロデキス
トリンまたは多糖類の存在下、溶解または懸濁する。本
発明の化合物は更に、他の医薬と組合せて投与できる。
式Ｉの化合物は種々の剤型で、好ましくは錠剤、カプセ
ルまたは液体の形態で経口投与できる。一日当り用量
は、３mg〜５０００mg、好ましくは１０〜１０００mgで
あるが、患者の体重や状態に応じて変化する。薬学的特
性に基づけば、本発明の化合物は低脂血剤として特に適
している。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物に基づ
いた医薬、および、特にコレステロール値低下のため
の、医薬としてのその化合物の使用に関する。ウサギ回
腸の刷子縁膜小胞中の〔3Ｈ〕−タウロコレート取り込
みの抑制を測定することにより本発明の化合物を生物学
的に試験した。抑制試験は以下の通り実施した。
【００１４】１．ウサギ回腸からの刷子縁膜小胞の調製 小腸の腸細胞由来の刷子縁膜小胞はいわゆるＭｇ2+沈殿
法により調製した。雄性ニュージーランドウサギ（体重
２〜２.５kg）に塩酸テトラカイン２.５mg、１００Ｔ
６１R およびヨウ化メベゾニウム２５mgの水溶液０.５m
lを静脈内注射することにより屠殺した。小腸を摘出
し、氷冷生理食塩水で洗浄した。小腸の末端7/10（口−
直腸方向に測定、即ち、活性Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系
を有する末端回腸）を用いて刷子縁膜小胞の調製を行な
った。腸は−８０℃で窒素下プラスチック袋中で凍結し
た。膜小胞を調製するために、凍結した腸を水浴中３０
℃で解凍した。粘膜を掻き取り、氷冷した１２mMトリス
／塩酸緩衝液（pH７.１）／３００mMマンニトール、５m
M ＥＧＴＡ／１０mg／リットル フェニルメチルスルホ
ニルフロリド／１mg／Ｌ大豆トリプシン阻害剤（３２U/
mg)／０.５mg／リットルウシ肺トリプシン阻害剤（１９
３U/mg）／５mg／Ｌバシトラシン６０ml中に懸濁した。
氷冷蒸留水で３００mlに希釈した後、混合物を最大出力
の７５％で３分間Ultraturrax（１８ロッド、KA Werk S
taufen, FRG）でホモゲナイズし、その間氷冷した。１
Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlを添加（最終濃度１０mM）した
後、混合物を厳密に１分間０℃で放置した。Ｍｇ2+を添
加することにより、細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて
沈殿した。１５分間３０００Ｇ（５０００rpm、ＳＳ−
３４ローター）で遠心分離した後、沈殿を捨て、刷子縁
膜を含有する上澄みを３０分間２６７０００Ｇ（１５０
００rpm、ＳＳ−３４ローター）で遠心分離した。上澄
みを捨て、沈殿物を、Potter Elvejhemホモゲナイザー
（Braun, Melsungen, 900rpm, １０ストローク）を用い
て、６０mlの１２mMトリス塩酸緩衝液（pH７.１）／６
０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ中で再度ホモゲナイ
ズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlを添加し、０℃で
１５分間インキュベートした後、混合物を再度１５分間
３０００Ｇで遠心分離した、次に上澄みを３０分間４６
０００Ｇ（１５０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で再
度遠心分離した。沈殿を１０mMトリス／Hepes緩衝液（p
H７.４）／３００mMマンニトール３０ml中に溶解回収
し、１０００rpmでPotter Elvejhemホモゲナイザー中２
０ストロークで均質に再懸濁した。４８０００Ｇ（２０
０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離
した後、沈殿を０.５〜２mlのトリス／Hepes緩衝液（pH
７.４）／２８０mMマンニトールに溶解回収（最終濃度
２０mg／ml）し、そして、２７ゲージ針の付いたツベル
クリンシリンジを用いて再懸濁させた。小胞は調製直後
に輸送試験に用いるか、または、−１９６℃の液体窒素
中で４mgずつ保存した。
法により調製した。雄性ニュージーランドウサギ（体重
２〜２.５kg）に塩酸テトラカイン２.５mg、１００Ｔ
６１R およびヨウ化メベゾニウム２５mgの水溶液０.５m
lを静脈内注射することにより屠殺した。小腸を摘出
し、氷冷生理食塩水で洗浄した。小腸の末端7/10（口−
直腸方向に測定、即ち、活性Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系
を有する末端回腸）を用いて刷子縁膜小胞の調製を行な
った。腸は−８０℃で窒素下プラスチック袋中で凍結し
た。膜小胞を調製するために、凍結した腸を水浴中３０
℃で解凍した。粘膜を掻き取り、氷冷した１２mMトリス
／塩酸緩衝液（pH７.１）／３００mMマンニトール、５m
M ＥＧＴＡ／１０mg／リットル フェニルメチルスルホ
ニルフロリド／１mg／Ｌ大豆トリプシン阻害剤（３２U/
mg)／０.５mg／リットルウシ肺トリプシン阻害剤（１９
３U/mg）／５mg／Ｌバシトラシン６０ml中に懸濁した。
氷冷蒸留水で３００mlに希釈した後、混合物を最大出力
の７５％で３分間Ultraturrax（１８ロッド、KA Werk S
taufen, FRG）でホモゲナイズし、その間氷冷した。１
Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlを添加（最終濃度１０mM）した
後、混合物を厳密に１分間０℃で放置した。Ｍｇ2+を添
加することにより、細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて
沈殿した。１５分間３０００Ｇ（５０００rpm、ＳＳ−
３４ローター）で遠心分離した後、沈殿を捨て、刷子縁
膜を含有する上澄みを３０分間２６７０００Ｇ（１５０
００rpm、ＳＳ−３４ローター）で遠心分離した。上澄
みを捨て、沈殿物を、Potter Elvejhemホモゲナイザー
（Braun, Melsungen, 900rpm, １０ストローク）を用い
て、６０mlの１２mMトリス塩酸緩衝液（pH７.１）／６
０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ中で再度ホモゲナイ
ズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlを添加し、０℃で
１５分間インキュベートした後、混合物を再度１５分間
３０００Ｇで遠心分離した、次に上澄みを３０分間４６
０００Ｇ（１５０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で再
度遠心分離した。沈殿を１０mMトリス／Hepes緩衝液（p
H７.４）／３００mMマンニトール３０ml中に溶解回収
し、１０００rpmでPotter Elvejhemホモゲナイザー中２
０ストロークで均質に再懸濁した。４８０００Ｇ（２０
０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離
した後、沈殿を０.５〜２mlのトリス／Hepes緩衝液（pH
７.４）／２８０mMマンニトールに溶解回収（最終濃度
２０mg／ml）し、そして、２７ゲージ針の付いたツベル
クリンシリンジを用いて再懸濁させた。小胞は調製直後
に輸送試験に用いるか、または、−１９６℃の液体窒素
中で４mgずつ保存した。
【００１５】２．回腸の刷子縁膜小胞における〔3Ｈ〕
−タウロコレートのＮａ+依存性取り込みの抑制 上記した刷子縁膜小胞中への基質の取り込みはいわゆる
メンブレンフィルター法により測定した。小胞懸濁液１
０μｌ（蛋白１００μｇ）を、相当するリガンドを有す
るインキュベーション培地（９０μｌ）の入ったポリス
チレンインキュベーション管（１１×７０mm）の壁面に
ピペットを用いて液滴として付けた。インキュベーショ
ン培地は０.７５μｌ＝０.７５μCi〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウ
ロコレート（比放射能：２.１Ci/mmol)／１０mMタウロ
コレート０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液８.７５μｌ
（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１００mMマンニト
ール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｐ）またはカ
リウム輸送緩衝液８.７５μｌ（１０mMトリス／Hepes
（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣ
ｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｐ）および実験に応じてＮａ−Ｔ緩衝液
またはＫ−Ｔ緩衝液中の溶液として、対照となる抑制剤
溶液８０μｌを含有していた。インキュベーション培地
をポリフッ化ビニリデンメンブレンフィルター（ＳＹＨ
Ｖ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５μｍ、４mmφ、Millipore, Es
chborn, ＦＲＧ）で濾過した。輸送測定は、小胞とイン
キュベーション培地を混合することにより開始した。イ
ンキュベーションバッチ中のタウロコレートの濃度は５
０μＭであった。所望のインキュベーション時間（通常
は１分）の後、氷冷停止溶液（１０mMトリス／Hepes（p
H７.４）／１５０mM ＫＣｌ）１mlを添加することによ
り輸送を停止した。形成した混合物を即座に、２５〜３
５mbarの真空下、硝酸セルロースのメンブレンフィルタ
ー（ＭＷ２５、０.４５μｍ、２５mm直径、Schleicher
& Schuell,Dassell, FRG)上で吸引濾過した。フィルタ
ーを氷冷停止溶液５mlで洗浄した。
−タウロコレートのＮａ+依存性取り込みの抑制 上記した刷子縁膜小胞中への基質の取り込みはいわゆる
メンブレンフィルター法により測定した。小胞懸濁液１
０μｌ（蛋白１００μｇ）を、相当するリガンドを有す
るインキュベーション培地（９０μｌ）の入ったポリス
チレンインキュベーション管（１１×７０mm）の壁面に
ピペットを用いて液滴として付けた。インキュベーショ
ン培地は０.７５μｌ＝０.７５μCi〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウ
ロコレート（比放射能：２.１Ci/mmol)／１０mMタウロ
コレート０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液８.７５μｌ
（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１００mMマンニト
ール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｐ）またはカ
リウム輸送緩衝液８.７５μｌ（１０mMトリス／Hepes
（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣ
ｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｐ）および実験に応じてＮａ−Ｔ緩衝液
またはＫ−Ｔ緩衝液中の溶液として、対照となる抑制剤
溶液８０μｌを含有していた。インキュベーション培地
をポリフッ化ビニリデンメンブレンフィルター（ＳＹＨ
Ｖ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５μｍ、４mmφ、Millipore, Es
chborn, ＦＲＧ）で濾過した。輸送測定は、小胞とイン
キュベーション培地を混合することにより開始した。イ
ンキュベーションバッチ中のタウロコレートの濃度は５
０μＭであった。所望のインキュベーション時間（通常
は１分）の後、氷冷停止溶液（１０mMトリス／Hepes（p
H７.４）／１５０mM ＫＣｌ）１mlを添加することによ
り輸送を停止した。形成した混合物を即座に、２５〜３
５mbarの真空下、硝酸セルロースのメンブレンフィルタ
ー（ＭＷ２５、０.４５μｍ、２５mm直径、Schleicher
& Schuell,Dassell, FRG)上で吸引濾過した。フィルタ
ーを氷冷停止溶液５mlで洗浄した。
【００１６】放射標識タウロコレートの取り込みを測定
するために、メンブレンフィルターをシンチレータQuic
kszint 361(Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, FRG)
４mlに溶解し、放射能をTriCarb 2500測定器(Canberra
Packard GmbH, Frankfurt, FRG）中で液体シンチレーシ
ョン測定により測定した。標準物質を用いて装置をカリ
ブレーションし、化学ルミネセンスがある場合はそれを
補正した後、測定値をdpm（１分当りの分解）で求め
た。対照値を各々の場合においてＮａ−Ｔ−ＰおよびＫ
−Ｔ−Ｐ中で測定した。Ｎａ−Ｔ−ＰおよびＫ−Ｔ−Ｐ
中の取り込みの差はＮａ+依存性輸送分を指す。Ｎａ+依
存性輸送分が対照群を基にして５０％抑制される抑制剤
濃度をIC50 Ｎａ+として表示した。薬理学的データは、
末端小腸における腸胆汁酸輸送系と本発明の化合物の相
互作用を調べた一連の試験を包含する。結果を表IIにま
とめる。
するために、メンブレンフィルターをシンチレータQuic
kszint 361(Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, FRG)
４mlに溶解し、放射能をTriCarb 2500測定器(Canberra
Packard GmbH, Frankfurt, FRG）中で液体シンチレーシ
ョン測定により測定した。標準物質を用いて装置をカリ
ブレーションし、化学ルミネセンスがある場合はそれを
補正した後、測定値をdpm（１分当りの分解）で求め
た。対照値を各々の場合においてＮａ−Ｔ−ＰおよびＫ
−Ｔ−Ｐ中で測定した。Ｎａ−Ｔ−ＰおよびＫ−Ｔ−Ｐ
中の取り込みの差はＮａ+依存性輸送分を指す。Ｎａ+依
存性輸送分が対照群を基にして５０％抑制される抑制剤
濃度をIC50 Ｎａ+として表示した。薬理学的データは、
末端小腸における腸胆汁酸輸送系と本発明の化合物の相
互作用を調べた一連の試験を包含する。結果を表IIにま
とめる。
【００１７】実施例１および２
【化２６】 メチル３−アセチルコレート１５０ｇ（０.３２モ
ル）、ジメチルホルムアミド５００ml、Ｎ−エチルジイ
ソプロピルアミン１２５mlおよびアリールブロミド７０
mlを１６時間還流下に加熱した。アリールブロミド（２
５ml）を２時間おきに新たに添加した。反応溶液をロー
タリーエバポレーターで蒸発させた。残存物を水と塩化
メチレンとの間に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／シクロヘキサン１：２、シリカゲル７０〜２００
μｍ）の後、生成物の画分をロータリーエバポレーター
で蒸発させた。収量７−／１２−アリール混合物９２.
２ｇ Ｃ30Ｈ48Ｏ6(５０４)、ＭＳ ５１１（Ｍ＋Ｌｉ+） 混合物をｎ−ヘプタンからの分別結晶により分離した。
ル）、ジメチルホルムアミド５００ml、Ｎ−エチルジイ
ソプロピルアミン１２５mlおよびアリールブロミド７０
mlを１６時間還流下に加熱した。アリールブロミド（２
５ml）を２時間おきに新たに添加した。反応溶液をロー
タリーエバポレーターで蒸発させた。残存物を水と塩化
メチレンとの間に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／シクロヘキサン１：２、シリカゲル７０〜２００
μｍ）の後、生成物の画分をロータリーエバポレーター
で蒸発させた。収量７−／１２−アリール混合物９２.
２ｇ Ｃ30Ｈ48Ｏ6(５０４)、ＭＳ ５１１（Ｍ＋Ｌｉ+） 混合物をｎ−ヘプタンからの分別結晶により分離した。
【００１８】実施例３
【化２７】 実施例１の物質５０ｇ（０.１モル）、ジエチルエーテ
ル２５０mlおよび水２５０mlを先ず反応容器に入れ、そ
の間激しく撹拌した。４酸化オスミウム５０３mg（０.
００２モル）を添加した。混合物を１５分間室温で撹拌
した。過ヨウ素酸ナトリウム５３ｇ（０.２５モル）を
１時間かけて少しずつ添加し、その後混合物を８時間撹
拌し、その間激しく撹拌した。エーテル層を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーター
で蒸発させた。収量：粗製Ｃ29Ｈ46Ｏ7（５０６）４７
ｇ、ＭＳ ５１３（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３の化合物は更に精製することなく次の反応に付
した。
ル２５０mlおよび水２５０mlを先ず反応容器に入れ、そ
の間激しく撹拌した。４酸化オスミウム５０３mg（０.
００２モル）を添加した。混合物を１５分間室温で撹拌
した。過ヨウ素酸ナトリウム５３ｇ（０.２５モル）を
１時間かけて少しずつ添加し、その後混合物を８時間撹
拌し、その間激しく撹拌した。エーテル層を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーター
で蒸発させた。収量：粗製Ｃ29Ｈ46Ｏ7（５０６）４７
ｇ、ＭＳ ５１３（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３の化合物は更に精製することなく次の反応に付
した。
【００１９】実施例４
【化２８】 ナトリウムボロハイドライド４.２ｇ（０.１１モル）を
０℃で実施例３の化合物４７ｇ（０.０９３モル）およ
びメタノール２５０mlに少しずつ添加した。０℃２時間
の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ込
み、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレー
ターで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／シクロヘキサン１.５：１、シリカゲル３５〜７
０μｍ）の後、生成物の画分をロータリーエバポレータ
ーで蒸発させ、残存物をジイソプロピルエーテルから結
晶化させた。収量：Ｃ29Ｈ48Ｏ7（５０８）２５ｇ、Ｍ
Ｓ ５１５（Ｍ＋Ｌｉ+）
０℃で実施例３の化合物４７ｇ（０.０９３モル）およ
びメタノール２５０mlに少しずつ添加した。０℃２時間
の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ込
み、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレー
ターで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／シクロヘキサン１.５：１、シリカゲル３５〜７
０μｍ）の後、生成物の画分をロータリーエバポレータ
ーで蒸発させ、残存物をジイソプロピルエーテルから結
晶化させた。収量：Ｃ29Ｈ48Ｏ7（５０８）２５ｇ、Ｍ
Ｓ ５１５（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００２０】実施例５
【化２９】 実施例１の化合物１０ｇ（０.０２モル）およびテトラ
ヒドロフラン２５０mlを先ず室温で反応容器に入れ、ホ
ウ素−テトラヒドロフラン複合体（１モル）４０ml
（０.０４モル）を室温で滴下添加した。次に、混合物
を２時間室温で撹拌し、水２５ml、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液２５mlおよび３５％過酸化水素溶液２５mlを順次
滴下添加した。次に混合物を更に１５分間室温で撹拌し
た。反応溶液を水に注ぎ込み、混合物をジエチルエーテ
ルで３回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。
収量：Ｃ30Ｈ50Ｏ7（５２２）８.５ｇ、ＭＳ ５２９
（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例５の化合物は更に精製することなく次の反応に付
した。
ヒドロフラン２５０mlを先ず室温で反応容器に入れ、ホ
ウ素−テトラヒドロフラン複合体（１モル）４０ml
（０.０４モル）を室温で滴下添加した。次に、混合物
を２時間室温で撹拌し、水２５ml、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液２５mlおよび３５％過酸化水素溶液２５mlを順次
滴下添加した。次に混合物を更に１５分間室温で撹拌し
た。反応溶液を水に注ぎ込み、混合物をジエチルエーテ
ルで３回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。
収量：Ｃ30Ｈ50Ｏ7（５２２）８.５ｇ、ＭＳ ５２９
（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例５の化合物は更に精製することなく次の反応に付
した。
【００２１】実施例６
【化３０】 実施例４の化合物１０ｇ（０.０２モル）およびピリジ
ン１００mlを先ず０℃で反応容器に入れた。メタンスル
ホニルクロリド１.７ml（０.０２２モル）を０℃で滴下
添加し、次に混合物を更に３０分間０℃で、次に２時間
室温で撹拌した。反応溶液を水に注ぎ込み、混合物を酢
酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
た。残存物をジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、
アジ化ナトリウム１.４ｇ（０.０２２モル）を添加し、
混合物を２時間で８０℃で撹拌した。反応溶液を水に注
ぎ込み、混合物を上記したとおり後処理した。残存物を
メタノール１００mlに溶解し、Pd/C（１０％）１００mg
を添加し、２時間常圧で水素添加した。触媒を濾去し、
濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。カラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエ
チルアミン１０：１：１、シリカゲル７０〜２００μ
ｍ）の後、実施例６の化合物を得た。収量：Ｃ29Ｈ49Ｎ
Ｏ6（５０７）７.３ｇ、ＭＳ ５１４（Ｍ＋Ｌｉ+）
ン１００mlを先ず０℃で反応容器に入れた。メタンスル
ホニルクロリド１.７ml（０.０２２モル）を０℃で滴下
添加し、次に混合物を更に３０分間０℃で、次に２時間
室温で撹拌した。反応溶液を水に注ぎ込み、混合物を酢
酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
た。残存物をジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、
アジ化ナトリウム１.４ｇ（０.０２２モル）を添加し、
混合物を２時間で８０℃で撹拌した。反応溶液を水に注
ぎ込み、混合物を上記したとおり後処理した。残存物を
メタノール１００mlに溶解し、Pd/C（１０％）１００mg
を添加し、２時間常圧で水素添加した。触媒を濾去し、
濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。カラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエ
チルアミン１０：１：１、シリカゲル７０〜２００μ
ｍ）の後、実施例６の化合物を得た。収量：Ｃ29Ｈ49Ｎ
Ｏ6（５０７）７.３ｇ、ＭＳ ５１４（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００２２】実施例７
【化３１】 無水コハク酸９８.６mg（０.００１モル）を、室温で、
アミノ化合物５００mg（０.００１モル）、テトラヒド
ロフラン２０mlおよびトリエチルアミン４mlに添加し
た。次に混合物を１時間室温で撹拌した。反応溶液を２
５％リン酸２水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、混合物を
酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥しロータリーエバポレーターで蒸発させた。収
量：Ｃ32Ｈ53ＮＯ9（６０７）５８０mg、ＭＳ ６１４
（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例７の化合物は更に精製することなく次の反応に付
した。実施例８〜１２の化合物は実施例３〜７と同様に
して調製した。
アミノ化合物５００mg（０.００１モル）、テトラヒド
ロフラン２０mlおよびトリエチルアミン４mlに添加し
た。次に混合物を１時間室温で撹拌した。反応溶液を２
５％リン酸２水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、混合物を
酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥しロータリーエバポレーターで蒸発させた。収
量：Ｃ32Ｈ53ＮＯ9（６０７）５８０mg、ＭＳ ６１４
（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例７の化合物は更に精製することなく次の反応に付
した。実施例８〜１２の化合物は実施例３〜７と同様に
して調製した。
【００２３】実施例８〜１２
【表１】
【００２４】実施例１３
【化３２】 コール酸３００mg（０.７３ミリモル）、メチル７β−
アミノ−３α,１２α−ジヒドロキシ−５β−コレート
(Redel, Bull. Soc. Chim. Fr., 877ページ、1949）３
３０mg（０.７８ミリモル）、ＥＥＤＱ ２４０mg（０.
９７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０.
２５mlを４時間９０℃でＤＭＦ ２０ml中撹拌した。冷
却後、反応混合物を濃縮し残存物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール８：２）に
付した。Ｃ49Ｈ81ＮＯ8（８１２）８１９（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）。２種類の胆汁酸は塩化メチレン中のトリエチル
アミンとも結合でき、あるいは、テトラヒドロフラン中
のジシクロヘキシルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾ
トリアゾールまたはトリエチルアミンとも結合できた。 表１の化合物は実施例１３と同様にして調製した。
アミノ−３α,１２α−ジヒドロキシ−５β−コレート
(Redel, Bull. Soc. Chim. Fr., 877ページ、1949）３
３０mg（０.７８ミリモル）、ＥＥＤＱ ２４０mg（０.
９７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０.
２５mlを４時間９０℃でＤＭＦ ２０ml中撹拌した。冷
却後、反応混合物を濃縮し残存物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール８：２）に
付した。Ｃ49Ｈ81ＮＯ8（８１２）８１９（Ｍ＋Ｌ
ｉ+）。２種類の胆汁酸は塩化メチレン中のトリエチル
アミンとも結合でき、あるいは、テトラヒドロフラン中
のジシクロヘキシルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾ
トリアゾールまたはトリエチルアミンとも結合できた。 表１の化合物は実施例１３と同様にして調製した。
【００２５】
【表２】 表２の実施例の化合物は実施例７および実施例８の化合
物から実施例１３と同様にして得た。
物から実施例１３と同様にして得た。
【００２６】
【表３】 表３および４の実施例の化合物は実施例１３と同様にし
て得た。
て得た。
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】実施例２６
【化３３】 実施例１３の化合物２５０mg（０.３１ミリモル）をエ
タノール２０ml中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
２mlを添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。後処
理の後、混合物を濃縮し、残存物を水に溶解し、２Ｎ塩
酸でpHを１〜２とし、混合物を再度濃縮した。残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール８：２）に付した。遊離の酸２２０mg（９０
％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣ
ｌ）Ｃ48Ｈ79ＮＯ8（７９８）８０５（Ｍ＋Ｌｉ+） 表５〜８に示す実施例の化合物は実施例２６と同様にし
て得た。
タノール２０ml中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
２mlを添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。後処
理の後、混合物を濃縮し、残存物を水に溶解し、２Ｎ塩
酸でpHを１〜２とし、混合物を再度濃縮した。残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール８：２）に付した。遊離の酸２２０mg（９０
％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ／ＬｉＣ
ｌ）Ｃ48Ｈ79ＮＯ8（７９８）８０５（Ｍ＋Ｌｉ+） 表５〜８に示す実施例の化合物は実施例２６と同様にし
て得た。
【００３０】
【表６】
【００３１】
【表７】
【００３２】
【表８】
【００３３】
【表９】 以下のグリシンコンジュゲートおよびタウリンコンジュ
ゲートは既に記載した（ＥＰ ４８９ ４２３）合成工程
と同様にして得た。
ゲートは既に記載した（ＥＰ ４８９ ４２３）合成工程
と同様にして得た。
【００３４】
【表１０】
【００３５】
【表１１】
【００３６】実施例４７
【化３４】
【００３７】実施例４８
【化３５】 表１１はウサギ回腸由来刷子縁膜小胞中の〔3Ｈ〕−タ
ウロコレート取り込みの抑制に関する測定値を示す。参
照物質タウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）および
特定の被験物質のIC50およびIC50 Ｎａの値の比率を記
載した。
ウロコレート取り込みの抑制に関する測定値を示す。参
照物質タウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）および
特定の被験物質のIC50およびIC50 Ｎａの値の比率を記
載した。
【００３８】
【表１２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハイナー・グロムビク ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム・アム・タウヌス．ジユートハング16 (72)発明者 ヴエルナー・クラーマー ドイツ連邦共和国デー−55130マインツ. ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式Ｉ： Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ 〔式中Ｇ１は下記式II： 【化１】 ｛式中Ｙは以下の意味：ＯＫａ、ただしＫａはアルカリ
金属、アルカリ土類金属または第４アンモニウムイオン
である、 −ＯＬ、−ＮＨＬ、−ＮＬ2、 アミノ酸またはアミノ基を介して結合しているアミノス
ルホン酸、例えば、 【化２】 および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステル、そのアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の塩および第４アンモニウ
ム塩であり、ここでＬはＨ、直鎖または分枝鎖の炭素原
子１０個までを有するアルキルまたはアルケニル基、炭
素原子３〜８個を有するシクロアルキル基またはフェニ
ルまたはベンジル基、ただしこれは未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されて
おり、 Ｒ1はＨ、直鎖または分枝鎖の炭素原子１０個までを有
するアルキルまたはアルケニル基、炭素原子３〜８個を
有するシクロアルキル基、ベンジル基、ビフェニルメチ
ルまたはトリフェニルメチル基であり、 これらにおいて核は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシ、または基： 【化３】 （ただしＬは前述した意味を有する）でモノ〜トリ置換
されており、 Ｒ2〜Ｒ5、Ｒ2およびＲ3またはＲ4およびＲ5は各々の場
合において、一緒になってカルボニル基の酸素である
か、相互に独立して以下の基： 【化４】 （ただしＴはＬの意味を有するか、または基Ｘと結合す
るための遊離の結合価であり、そして全体で１個のみの
遊離の結合価が基Ｘと結合するためにＧ１から発生す
る）である｝の基であり、 Ｘは単結合または下記式III： 【化５】 ｛式中、ＡおよびＢは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖
であり、鎖は場合により−Ｏ−または−Ｓ−で中断され
ていることができ、 Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は同じかまたは異っていて、Ｌの意
味を有し、そして、 ｑは０〜５であり、 ｒは０または１であり、 ｓは０または１であり、そしてｔは０または１である｝
の基であり、 Ｇ２は下記式IV： 【化６】 ｛式中、Ｚは基Ｘに対する遊離の結合価であるか、また
はＹで記載した意味を有し、 Ｒ6は基Ｘに対する遊離の結合価であるか、またはＲ1で
記載した意味を有し、Ｒ7〜Ｒ10がＲ2〜Ｒ5で記載した意
味を有し、ここで、全体で１個の遊離の結合価のみが基
Ｘに対してＧ２から発生する｝の基である〕の胆汁酸誘
導体。 - 【請求項２】 Ｇ１が下記式II： 【化７】 〔式中、ＹはＯＨ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＮＨ
ＣＨ2ＣＯＯＨ、 【化８】 であり、Ｒ1はＨ、ベンジル、ビフェニルメチル、ホルミ
ルまたはアセチルであり、 Ｒ2〜Ｒ5、Ｒ2およびＲ3またはＲ4およびＲ5は各々の場
合において、一緒になってカルボニル基の酸素である
か、相互に独立して以下の基： 【化９】 （ただしＴはＨ、直鎖または分枝鎖の(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル基であるか、または基Ｘに架橋するための遊離の結
合価であり、そして、ここで全体で１個の結合価のみが
基Ｘに結合するためにＧ１から発生する）であり、 Ｘは結合価、 【化１０】 であり、ここでｎは２または３、ｍは１〜４、そしてｏ
は２〜３であり、そして、 Ｇ２は下記式IV： 【化１１】 （式中、Ｚは基Ｘに対する遊離の結合価であるか、また
はＹで記載した意味を有し、 Ｒ6は基Ｘに対する遊離の結合価であるか、またはＲ1で
記載した意味を有し、Ｒ7〜Ｒ10はＲ2〜Ｒ5で記載した意
味を有し、ここで、１個のみの遊離の結合価が基Ｘに対
してＧ２から発生する）の基である〕の基であるような
請求項１記載の式Ｉの胆汁酸誘導体。 - 【請求項３】 下記段階： ａ） Ｘが単結合の場合は、原則として知られた方法で
Ｇ１およびＧ２の適当な形態を相互に反応させること、 ｂ） Ｘが架橋基である場合は、原則として知られた方
法で、 α） Ｇ１−Ｘの反応性形態をＧ２と、または、 β） Ｇ２−Ｘの反応性形態をＧ１と、 反応させること、または、 ｃ） 知られた方法で、または、知られていない場合
は、後に詳述する方法で、Ｇ１−Ｘ１およびＸ２−Ｇ２
から式Ｉ（Ｇ１−Ｘ−Ｇ２）の化合物を調製すること、
ただし、Ｘは、特に縮合反応または置換反応の範囲内
で、共有結合を形成することによりＸ１およびＸ２から
Ｘを形成すること、を包含する請求項１記載の式Ｉの胆
汁酸誘導体の調製方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の胆汁酸誘導体を含有する
医薬。 - 【請求項５】 請求項１記載の胆汁酸誘導体を含有する
低脂血剤。 - 【請求項６】 医薬としての請求項１記載の胆汁酸誘導
体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4315389 | 1993-05-08 | ||
| DE4315389:5 | 1993-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304792A true JPH07304792A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=6487595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6116071A Pending JPH07304792A (ja) | 1993-05-08 | 1994-05-06 | 胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH07304792A (ja) |
| AU (1) | AU667009B2 (ja) |
| CA (1) | CA2123050A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ113694A3 (ja) |
| FI (1) | FI942076A (ja) |
| HU (1) | HUT67522A (ja) |
| IL (1) | IL109579A0 (ja) |
| NO (1) | NO941679L (ja) |
| NZ (1) | NZ260470A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5583239A (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Lehigh University | Antimicrobial sterol conjugates |
| DE19845403B4 (de) * | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US6569905B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-27 | G.D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| HUP0201972A3 (en) | 1998-12-23 | 2005-06-28 | G D Searle Llc Chicago | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| CA2356158C (en) | 1998-12-23 | 2008-09-02 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| EP1340509A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| CZ20012342A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
| CN1338945A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-06 | G·D·瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合 |
| US7053076B2 (en) | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
| WO2003040127A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| US6852753B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
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