HUT67522A - Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67522A
HUT67522A HU9401411A HU9401411A HUT67522A HU T67522 A HUT67522 A HU T67522A HU 9401411 A HU9401411 A HU 9401411A HU 9401411 A HU9401411 A HU 9401411A HU T67522 A HUT67522 A HU T67522A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
bile acid
bridge
free valence
Prior art date
Application number
HU9401411A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401411D0 (en
Inventor
Guenther Wess
Werner Kramer
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9401411D0 publication Critical patent/HU9401411D0/hu
Publication of HUT67522A publication Critical patent/HUT67522A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány epesav-származékokra, ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű epesav-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, valamint gyógyszerként történő alkalmazása .
Az epesavak fontos fiziológiai funkciót töltenek be a zsír emésztésében, például a hasnyálmirigyből származó lipázok kofaktorai, valamint zsírok és zsíroldódó vitaminok szolubilizálásában fontos szerepet betöltő természetes detergensek. A koleszterin anyagcsere végtermékeként a májban szintetizálódnak, az epehólyagban tárolódnak, és ebből kontrakcióval a vékonybélbe jutnak, ahol kifejtik fiziológiai hatásukat. A kiválasztott epesavak legnagyobb része az enterohepatitikus körfolyamaton keresztül visszanyerhető. A vékonybél bélfodorvénáin keresztül és a véna portáé rendszeren keresztül visszajutnak a májba. A bélben bekövetkező visszaszívódás során aktív és passzív transzport folyamatok játszanak szerepet. Az epesavak fő tömege a vékonybél végén, a terminális ileumban specifikus nátriumionfüggő transzportfolyamatokon keresztül szívódik vissza, és a bélfodorvénákon áthaladó vér segítségével a véna portae-n keresztül a májba kerül, majd a máj sejtekből ismét az epébe választódik ki. Az enterohepatitikus keringésben az epesavak szabad sav formájában, valamint glicin- és taurin-konjugátumok formájában fordulnak elő.
Az epesavak megkötésére, és így terápiás tulajdonsággal • · · · • · ·
- 3 régóta használnak nem-reszorbeálható, oldhatatlan, bázikus és térhálósított polimereket. Az EP 0 489 423 számú iratban leírt epesav-származékok nagy affinitást mutatnak az intesztinális epesav-transzport rendszerekkel, és így specifikus módon gátolják az enterohepatitikus körfolyamatot. Ezek a vegyületek felhasználhatók minden olyan betegségnél, amelyeknél szükségesnek tűnik az epesav felszívódás gátlása a bélben, elsősorban a vékonybélben. Ilymódon kezelhető például az ileum kimetszést követő kollagén hasmenés vagy fokozott koleszterinszint. A fokozott koleszterinszint az enterohepatitikus körfolyamatba történő beavatkozással is csökkenthető. Az enterohepatitikus körfolyamatban található epesav mennyiség csökkentésével a májban kiváltjuk az epesavak koleszterinből történő szintetizálását. A májban felhasznált koleszterin mennyiség fedezésére a vérkeringésben található LDL-koleszterin aktivizálódik, amelynek során a hepatikus LDL-receptorok ismét működésbe lépnek. Az így gyorsított LDL-kátabolizmus hatására csökken a vérben az aterogén koleszterin mennyisége.
Szükség volt olyan új hatóanyagok kidolgozására, amelyek képesek az aterogén koleszterin vérben előforduló mennyiségének csökkentésére, illetve az enterohepatitikus körfolyamatnak a fokozott epesav-kiválasztás és az ebből következő koleszterinszint csökkenés szempontjából történő befolyásolására.
A fenti feladatot a találmány szerinti epesav-származékokkal oldjuk meg.
• ·
- 4 Az EP 0 489 423 számú irat G1-X-G2 általános képletű dimer epesav-származékot ismertet, ahol a G1 és G2 csoportok a 3, 7 és 12 pozíciókon vagy az oldalláncon keresztül kapcsolódnak az X hídelemhez. Az idézett irat példáiban azonban nem szerepelnek olyan epesav-származékok, ahol G1 a 7 vagy 12 pozíción és G2 a 3, 7 vagy 12 pozíción vagy az oldalláncon keresztül kapcsolódik az X hídelemhez.
A találmány tárgyát ezért az (I) általáno képletű epesav-származékok jelentik, a képletben
G1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -OKa képletű csoport, ahol
Ka jelentése alkálifémion, alkáliföldfémion vagy kvaterner ammóniumion,
-0L, -NHL vagy -NL2 általános képletű csoport, aminocsoporton keresztül kapcsolódó aminosav vagy amino-szulfonsav, előnyösen -NHCH2COOH, -NHCH2CH2SO3H, -N(CH3)CH2COOH vagy
-N(CH3)CH2CH2SO3H képletű csoport, valamint ezek 1-4 szénatomos alkil-észterei, alkálifémsói, alkáliföldfémsói vagy kvaterner ammóniumsói, ahol
L jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben egy-három fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 széna···· ·« ·· ·· ·· • · · · ··· ·· • · · · · · • · · · ···· ·· ·· tomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, bifenil-metil-csoport vagy trifenil-metil-csoport, amelyek a magban adott esetben egy-három fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, -P(O)2-OL, -S(O)2OL vagy -CO-L képletű csoport, ahol
L jelentése a fenti,
R2-r5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, -OT, -ST, -NHT, -O-CO-T, -S-CO-T, -NH-CO-T, -0-P(0)(OL)-OT, -O-S(0)2-OT vagy -T általános képletű csoport, ahol
T jelentése valamely L jelentésében megadott csoport vagy szabad vegyérték, ahol a GI jelentésében álló csoport csak egy szabad vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsolódáshoz, vagy
R2 és R3, illetve R4 és R5 együtt egy karbonilcsoport oxigénatomját jelenti,
X jelentése közvetlen kötés vagy (III) általános képletű csoport, ahol
A és B jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilén• · · • · · lánc, amely adott esetben oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,
L1, L2, L3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet valamely L jelentésében megadott csoport,
q értéke Ο- -5,
r értéke Ο vagy 1,
s értéke 0 vagy 1,
t értéke 0 vagy 1,
G2 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése az X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely Y jelentésében megadott csoport,
R6 jelentése X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely R1 jelentésében megadott csoport, r7_r10 jelentése valamely R2-R5 jelentésében megadott csoport, ahol G2 összesen egy szabad vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsolódáshoz .
A találmány szerinti vegyületek nagy affinitást mutatnak a vékonybél specifikus epesav-transzport rendszereivel, és a koncentrációtól függően kompétitív módon gátolják az epesav felszívódását.
Emellett, a találmány szerinti vegyületek önmagukban nem szívódnak fel, és így nem jutnak be a vérkeringésbe. Ilymódon az epesavak enterohepatitikus körfolyamata specifikus módon és hatékonyan megszakítható.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazása lehetővé • « • ··
- 7 teszi az enterohepatitikus körfolyamatban található epesav mennyiségének csökkentését, amelynek következménye a szérum koleszterinszintjének süllyedése. Az alkalmazás során vitaminhiányra ugyanúgy nem kell számítani, mint más gyógyszerhatóanyagok felszívódásának befolyásolására, vagy a bélflórára gyakorolt negatív hatásra. Emellett nem figyelhetők meg a polimereknél jelentkező mellékhatások, így székrekedés vagy zsírszéklet, vagyis a zsírok lebontását negatív módon nem befolyásoljuk. A vékonybél specifikus epesav-transzport rendszerével szemben mutatott nagy affinitás miatt a napi dózis alacsony, ezért a hatóanyag a beteg vagy az orvos szempontjából kedvezően alkalmazható.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
G1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -NHCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH vagy -NHCH2CH2SO3H vagy -N(CH3)CH2CH2SO3H képletű csoport ,
R1 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, bifenil-metil-csoport, formilcsoport vagy acetilcsoport,
R2-R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -0T, -NHT, -O-CO-T, -NH-CO-T vagy -T általános képletű csoport, ahol
T jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, • · ·
vagy az X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték, ahol a Gl összesen egy szabad vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsoláshoz, vagy
R2 és R3, illetve R4 és R5 együtt egy karbonilcsoport oxigénatomját jelenti,
X jelentése közvetlen kötés, -NH-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2NH- vagy -(CH2)n-NH-CO-(CH2)m-CO-NH-(CH2)oképletü csoport, ahol n értéke 2 vagy3, m értéke1-4, o értéke 2 vagy3,
G2 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése az X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely Y jelentésében megadott csoport,
R6 jelentése X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely R1 jelentésében megadott csoport, r7_r10 jelentése valamely R2-R^ jelentésében megadott csoport, ahol G2 összesen egy vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsoláshoz.
A találmány értelmében az (I) általános képletú vegyületek előállíthatok, ha
a) X = egyszeres kötés esetben a Gl és G2 megfelelő formáit önmagában ismert módon reagáltatjuk, vagy
b) X = hídelem esetben • · ·· • ·· ····
α) Gl-X reakcióképes formáját G2-vel, illetve
β) G2-X reakcióképes formáját Gl-gyel reagáltatjuk önmagában ismert módon, vagy
c) Gl-Xl képletű vegyületet X2-G2 képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol XI és X2 kovalens kötés kialakításával X-et képez, előnyösen kondenzációs vagy szubsztituciós reakcóval.
Az eljárás megvalósítása során az alábbiak szerint járunk el:
a) X jelentése egyszeres kötés
A Gl epesavat szabad formában vagy védett formában alkalmazzuk. A G2-vel történő összekapcsolás után, amely szintén szabad vagy védett formában fordulhat elő, lehasítjuk az adott esetben előforduló védőcsoportot, és kívánt esetben a C-24 karboxilcsoportot valamely más származékká alakítjuk. Az alkoholcsoport védőcsoportjaként alkalmazható például formilcsoport, acetalcsoport, tetrahidro-piranil-csoport vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A C-24 karboxilcsoport védőcsoportjaként alkalmazhatók például alkil-észterek vagy benzil-észterek, például orto-észter.
Az epesav előnyösen a 3-as pozícióban vagy a 7-es pozícióban reagál a karbonsav aktív formájával, így sav-kloriddal vagy vegyes anhidriddel bázis, például trialkil-amin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, így tétrahidrofuránban, metilén-kloridban, etil-acetátban, dimetil-formamidban (DMF) ·· ·· 4 4 ··· • · · · 44444« • · · · · · • ·4 ·44· 4 ««· vagy dimetoxi-etanban (DME). A különböző izomerek elválaszthatók például kromatografálással.
A megfelelő védőcsoport alkalmazásával a reakció szelektív módon megvalósítható.
Analóg módon, a megfelelő amino-epesav-származékok amiddá alakíthatók. Ez a reakció is megvalósítható védett vagy szabad epesavval.
Analóg módon más találmány szerinti vegyületek is összekapcsolhatók .
b) X jelentése hídelem
Az a) pontban ismertetett eljárás felhasználható a Gl-X és G2, illetve G1 és X-G2 összekapcsolására is. Ennek során az epesav részt előnyösen védett vagy szabad formában alkalmazzuk.
A G1 epesavat előnyösen reakcióképes formában reagáltatjuk az X-G2 rész reakcióképes származékával. Az összekapcsolás után eltávolítjuk az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat és a C-24 karboxilcsoportot kívánt esetben más származékká alakítjuk.
A reakcióképes Gl-X és X-G2 epesav építőelemek előállítását az A reakcióvázlat mutatja be, ahol R jelentése hidrogénatom, formilcsoport vagy acetilcsoport R' jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R jelentése formilcsoport vág acetilcsoport, n értéke 2 vagy 3.
A 3 helyzetben védett (V) általános képletű vegyületet • ·
- 11 allil-bromiddal és Hünig-bázissal vagy trietilaminnal reagálhatjuk. Ha az (V) általános képletű vegyület egy hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor az alkilezés egyértelmű, két szabad hidroxilcsoport esetében közel azonos arányban következik be monoalkilezés a 7 és 12 pozícióban, és csak nyomokban keletkezik kétszeresen alkilezett termék. A 3 helyzetű védőcsoport eltávolítható például nátrium-metiláttal vagy a további reakciókhoz megtartható. A (VI) és (VII) általános képletű monoalkilezett vegyületek ózonnal vagy OsO4/NaJC>4 eleggyel (VIII) és (IX) általános képletú aldehiddé alakíthatók. Ebből egyszerű redukcióval, például nátrium-bórhidriddel kapjuk a (X) és (XI) általános képletű 7- és 12-hidroxi-etil-vegyületet. A (VI) és (VII) általános képletű allil-vegyűletből hidrobórozással a megfelelő (XII) és (XIII) általános képletű 7-, illetve 12-hidroxi-propil-származékot kapjuk. A (X)-(XIII) általános képletű hidroxi-alkil-vegyületekből ismert reakciósorral (a primer hidroxilcsoport metán-szulfonsav-klorid/piridin eleggyel végzett mezilezése, nátrium-nitrittel dimetil-formamidban végzett azid kicserélés, az azidcsoport katalitikus hidrogénezéssel történő redukciója) (XIV) és (XV) általános képletű amino-alkil-származékot kapunk. Az aminocsoport borostyánkősav-anhidriddel végzett reakciójával (XVI) és (XVII) általános képletű epesav építőelemeket kapunk. További megfelelő epesav építőelemeket ismertet az EP 0 489 423 számú irat.
A találmány kiterjed az új vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására. Ehhez az (I) általános képletú * * * · · · « • · ♦· ···« ·· ··
- 12 vegyületeket farmakológiailag alkalmazható szerves oldószerben, így egy- vagy tőbbértékü alkoholban, például etanolban vagy glicerinben, triacetinban, olajban, így napraforgóolajban vagy csukamájolajban, éterben, így dietilén-glikol-dimetil-éterben vagy poliéterben, így polietilén-glikolban oldjuk vagy szuszpendáljuk adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag, így polimer hordozó, például polivinil-pirrolidon, vagy keményítő, ciklodextrin vagy poliszacharid jelenlétében. Az új hatóanyagok kívánt esetben más gyógyszer hatóanyagokkal kombinálhatok.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző formákban adagolhatok, példaként említhetők az orálisan adagolható tabletta, kapszula vagy folyadék. A napi dózis a kezelt beteg testtömegétől és általános egészségügyi állapotától függ, értéke általában 3-5000 mg, előnyösen 10-1000 mg.
Az új hatóanyagok farmakológiai tulajdonságuk alapján elsősorban hipolipidémikaként használhatók. A találmány ezért kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek elsősorban a koleszterinszintet csökkentik.
Az új vegyületek biológiai hatását a 3H-taurokolát felvétel gátlásának mérésével mutatjuk be, amit a nyúl ileum kefeszegély membránhólyagon mérünk. A vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.
• · · · · < c · · • · · · ··· ··· • · · · · « ·
1. Kefeszegély membrán hólyag preparálása nyúl ileumból
A kefeszegély membrán hólyagot a vékonybél bélsejtjeiből állítjuk elő az úgynevezett Mg2+ kicsapásos módszerrel. 2-2,5 kg testtömegü hím új-zélandi nyulakat 2,5 mg tetrakain HC1, 100 T 61 tartalmú és 25 mg mebezónium-jodid tartalmú 0,5 ml térfogatú vizes oldat intravénás befecskendezésével megölünk. A vékonybelet eltávolítjuk, és jéghideg fiziológiás konyhasó oldattal átöblítjük. A vékonybél terminális 7/10-ed részét (az orális rektális irányból mérve), vagyis a terminális ileumnak az aktív nátriumionfüggő epesav-transzpont rendszert tartalmazó részét használjuk a kefeszegély membrán hólyag kipreparálásához. A bélt műanyag zacskókban nitrogén atmoszférában -80 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. A membrán hólyag kipreparálásához a fagyasztott bélszakaszt 30 °C hőmérsékletű vízfürdőben felolvasztjuk. A nyálkahártyát lekaparjuk, és 60 ml jéghideg puffer elegyben (12 mmól/1 trisz-HCl, pH = 7,1, 300 mmól/1 mannit, 5 mmól/1 EGTA, 10 mg/1 fenil-metil-szulfonil-fluorid, 1 mg/1 szójabab tripszin inhibitor [32 egység/mg], 0,5 mg/1 marhatüdő tripszin inhibitor [193 egység/mg] és 5 mg/1 bacitracin) szuszpendáljuk. 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd Ultraturrax (18-pálcás, IKA Werk Staufen, Németország) 3 percen keresztül 75 %-os teljesítménnyel jeges hűtés közben homogenizáljuk. Ezután hozzáadunk 3 ml 1 mól/magnézium-klorid oldatot (végső koncentráció 10 mmól/1) , majd pontosan 1 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A mag-
• · · 4 «·· «·· • · · · · ·
- 14 néziumion hozzáadás hatására a sejtmembrán aggregálódik, és a kefeszegély membrán kivételével kicsapódik. 15 percen keresztül 3000 g értéken (5000 fordulat/perc, SS-34-rotor) centrifugáljuk, majd a csapadékot eldobjuk, és a kefeszegély membránt tartalmazó felülúszót 30 percen keresztül 267 000 g értéken (15 000 fordulat/perc SS-34-rotor) centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, a csapadékot 60 ml 12 mmól/1 trisz-HCl puffer (pH = 7,1), 60 mmól/1 mannit és 50 mmól/1 EGTA elegygyel hígítjuk és Potter Elvejhem homogenizátorban (Braun, Melsungen, 900 fordulat/perc, 10 löket) homogenizáljuk. Ezután hozzáadunk 0,1 ml 1 mól/1 magnézium-klorid oldatot, 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten inkubáljuk, és 15 percen keresztül 3000 g értéken centrifugáljuk. A felülúszót további 30 percen keresztül 46000 g értéken (15000 fordulat/perc, SS-34-rotor) centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mmól/1 trisz/hepes puffer (pH = 7,4) és 300 mmól/1 mannit elegyben felvesszük, és Potter Elvejhem homogenizátorban (1000 fordulat/perc, 20 löket) homogenizáljuk. Ezután 30 percen keresztül 48000 g értéken (20000 fordulat/perc, SS-34-rotor) centrifugáljuk, a csapadékot 0,5-2 ml trisz/hepes puffer (pH = 7,4) és 280 mmól/1 mannit elegyben (végkoncentráció 20 mg/ml) felvesszük, és egy 27-es tűvel ellátott turberkulin fecskendővel szuszpendáljuk. A kapott hólyagokat vagy közvetlenül előállítás után felhasználjuk a transzport vizsgálatokhoz, vagy 4 mg-os porciókban folyékony nitrogénben -196 °C hőmérsékleten tároljuk.
2. A nátriumiontól függő 2H-taurokólát felvétel gátlása kefeszegély membrán hólyagban
A szubsztrátumnak a fent leírt kefeszegély membrán hólyagban történő felvételét az úgynevezett membrán fitrációs technikával határozzuk meg. 10 μΐ hólyag szuszpenziót (100 μ$ fehérje) csepp formájában egy polisztirol inkubációs csövecske (11x70 mm) falára pipettázunk, ahol a cső a megfelelő ligandummal ellátott inkubációs közeget (90 μΐ) tartalmazza. Az inkubációs közeg összetétele 0,75 μΐ = 0,75 μα 3H(G)-taurokolát (specifikus aktivitás 2,1 Ci/mmól) , 0,5 μΐ 10 mmól/1 taurokolát, 8,75 μΐ nátrium-transzport puffer (10 mmól/1 trisz/hepes, pH = 7,4, 100 mmól/1 mannit és 100 mmól/1 NaCl, rövidítve Na-T-P), illetve 8,75 μΐ kálium-transzport puffer (10 mmól/1 trisz/hepes, pH = 7,4, 100 mmól/1 mannit és 100 mmól/1 KC1, rövidítve K-T-P) és 80 μΐ megfelelő inhibitor oldat, amit a kísérlettől függően Na-T pufferben vagy K-T pufferben oldunk. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid membrán szűrőn (SYHV LO 4NS, 0,45 μτα, 4 mm átmérő, Millipore, Eschborn, Németország) szűrjük. A hólyagot az inkubációs eleggyel összekeverve indítjuk a transzport folyamatot. A taurokolát koncentrációja az inkubációs elegyben 50 μιπόΐ/ΐ. A kívánt inkubációs idő (általában 1 perc) után a transzportot 1 ml jéghideg leállító oldat (10 mmól/1 trisz/hepes, pH = 7,4) és 150 mmól/1 KC1 hozzáadásával megállítjuk. A kapott elegyet azonnal 25-35 mbar vákuumban cellulóz-nitrát membránszürőn (ME 25, 0,45 ···· ·«
- 16 μπι, 25 mm átmérő, Schleicher és Schuell, Dassell, Németország) szűrjük. A szűrőt 5 ml jéghideg leállító oldattal mossuk.
A radioaktív jelölésű taurokolát felvételének méréséhez a membránszürőt 4 ml szcintillátor Quickszint 361 elegyben (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Németország) oldjuk, és a radioaktivitást folyadékszcintillációs módon TriCarb 2500 mérőeszközzel (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Németország) mérjük. A mért értéket a standard próbával felvett kalibrációs görbe és a kemilumineszcencia adott esetben történő korekciója után dpm értékben (dekompozició/perc) adjuk meg.
A kontroll értéket Na-T-P és K-T-P jelenlétében határozzuk meg. Az Na-T-P és K-T-P jelenlétében mért felvétel különbsége adja a nátriumiontól függő transzport részét. Az IC5Q érték azt az inhibitor koncentrációt jelöli, ami a nátriumiontól függő transzport részt a kontrolihoz viszonyítva 50 %-os mértékben gátolja.
A 11. táblázatban megadott farmakológiai adatok a találmány szerinti vegyületek és a terminális vékonybél intesztinális epesav transzport rendszerének kölcsönhatását mutatja. A táblázatban az összehasonlító anyagként alkalmazott taurokenodezoxikolát (TCDC) és a vizsgált hatóanyag esetében mért IC5Q és értékek hányadosát adjuk meg.
···· ·· ·♦· «4«
- 17 11. táblázat
Hatóanyag ic50-tcdc (μτηόΐ) IC50Na-TCDC (μπιόΐ)
példaszáma IC50-anyag (μτηόΐ) IC50Na-anya9 (μτηόΐ)
20 . 0,00 0,12
26 . 0,00 0,29
27 . 0,64 0,44
28 . 0,54 0,43
29 . 0,23 0,17
30 . 0,93 0,85
32 . 1,00 0,80
39 . 0,92 1,05
40 . 0,54 0,52
43 . 1,18 0,96
47 . 0,35 0,26
48 . 0,75 0,71
1. és 2. példa (1. reakcióvázlat)
150 g (0,32 mól) 3-acetil-kólsav-metil-észter, 500 ml dimetil-formamid, 125 ml N-etil-diizopropil-amin és 70 ml allil-bromid elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ennek során kétóránként 25 ml allil-bromidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután forgó vákuumbepárlóban bepároljuk, a maradékot víz/metilén-klorid elegyben megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és Kiesel-gélen (70-200 μπι) etil-ace·*··
tát/ciklohexán 1:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat forgó vákuumbepárlóban bepárolva 92,2 g 7-/12-allil elegyet ((1) és (2) képletú vegyület kapunk. Az elegyet n-heptánban végzett frakcionált kristályosítással szétválasztható.
c30H48°6 (504) MS: 511 + Li+)
3. példa (3. reakcióvázlat) g (0,1 mól) (1) képletű vegyület, 250 ml dietil-éter és 250 ml víz elegyét intenzíven kevertetjük. Hozzáadunk 503 g (0,002 mól) ozmium-tetroxidot, 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 óra alatt részletekben 53 g (0,25 mól) nátrium-perjodátot adagolunk az elegyhez. 8 órán keresztül intenzíven kevertetjük, majd az éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. így 47 g (3) képletű nyersterméket kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható .
c29h48°7 (506) MS: 513 (M + Li+).
4. példa (4. reakcióvázlat) g (0,093 mól) (3) képletú vegyület 250 ml metanolban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten részletekben 4,2 g (0,11 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd telített ammónium-klorid oldatra öntjük. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen (35-70 μτη) etil-acetát/ciklohexán 1,5:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat forgó vákuumbepárlóban bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 25 g (4) képletű vegyületet kapunk.
C29H48°7 (508) MS: 515 (M + Li+)
5. példa (5. reakcióvázlat) g (0,02 mól) (1) képletű vegyület 250 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten 40 ml (0,04 mól) 1 mól/1 koncentrációjú borán-tetrahidrofurán komplexet csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után 25 ml vizet, 25 ml 2n nátrium-hidroxid oldatot és 25 ml 35 tömeg%-os hidrogén-peroxid oldatot csepegtetünk hozzá. További 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük, dietil-éterrel háromszor extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. így 8,5 g (5) képletű vegyületet kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
• · · • · 4 • · · · · · · • · · · ···· ·· · ·
- 20 c30h50°7 (522) MS: 529 <M + Li+>
6. példa (6. reakcióvázlat) g (0,02 mól) (4) képletű vegyület 100 ml piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,7 ml (0,022 mól) metán-szulfonsav-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, 1,4 g (0,022 mól) nátrium-aziddal elegyítjük, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, és a fent leírt módon feldolgozzuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 100 mg 10 % palládium/szén katalizátorral elegyítjük, és 2 órán keresztül légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen (70-200 μπι) etil-acetát/MeOH/Et3N 10:1:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 7,3 g (6) képletű vegyületet kapunk.
c29h49no6 (507) MS: 514 (M + Li+)· » · « ·
7. példa (7. reakcióvázlat)
500 mg (0,001 mól) amino-vegyülethez 20 ml tetrahidrofuránt és 4 ml trietilamint adunk, és az elegyhez szobahőmérsékleten 98,6 mg (0,001 mól) borostyánkősav-anhidridet adagolunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 tömeg%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldatra öntjük. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. így 580 mg (7) képletű vegyületet kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható. C33H53NO9 (6θ7) MS: 614 (M + Li + )
A 3-7. példával analóg módon állítjuk elő a 8-12. példa szerinti vegyületeket.
8-12. példa (la) általános képletű vegyületek előállítása
Példaszám R11 MS
8. -ch2cho 513 (M + Li + )
9. -ch2ch2oh 515 (M + Li + )
10. -ch2ch2ch2oh 529 (M + Li + )
11. -ch2ch2nh2 514 (M + LÍ + )
12. - ch2 ch2nhcoch2 ch2cooh 614 (M + LÍ+)
13. példa (13. reakcióvázlat)
300 mg (0,73 mmól) kólsav, 330 mg (0,78 mmól) 7E-amino-3a,12a-dihidroxi-5B-kolánsav-metil-észter (Redel. Bull.
Soc. Chim. Fr. 877, (1949)), 240 mg (0,97 mmól) EEDQ és 0,25 ml diizopropil-etilamin elegyét 20 ml DMF-ben 4 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen CH2C12/MeOH 8:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így (13) képletű vegyületet kapunk.
C49H81NO8 (θ12) MS: 819 (M + Li+)
A két epesav-származék összekapcsolása megvalósítható trietilaminnal is diklór-metánban, vagy diciklohexil-karbodiimiddel, hidroxi-benzotriazollal, vagy trietilaminnal tetrahidrofuránban.
A 13. példával analóg módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületek.
1. táblázat (lb) képletű vegyületek
Példa r12 R13 r14 MS (FAB, 3 -NBA/LiCl)
14. a-OH H -OH C49H81NO7 (796) 803 (M + Li+)
15. S-OH H -OH c49h81n07 (796) 803 (M + Li+)
16 . H H -OCHO c50h81no7 (808,5) 809,5 (M + H+)
• · · ·
- 23 A (7) és (8) képletű vegyületekből a 13. példában leírt módon állíthatók elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületek.
2. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példa X3
R15
MS (FAB,
3-NBA/LiCl)
17. -NH
H C53H87NO1Q (898)
18. -NH
905 (M+LÍ+) difenil- C66H97NO10 (1064)
-metil 1071 (M+LÍ+)
19. -NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- H
C6oH99N3Oi2 (1054)
1061 (M+LÍ+) .
-NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- difenilc73H109N3°12
-metil (1220) 1220(M+Li+)
A 13. példával analóg módon állíthatók elő a 3. és 4.
táblázatban felsorolt vegyületek.
• · ·
3. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példaszám
H
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C62h100N2°14 (1097)
1104 (M + Li+)
0
22 . x^OMe c60h98n2°13 (1055)
1062 (M + Li+)
H CflÍoH H
- 25 • · · · ··· ··· • · · · · · • · ·· ···· ·· · ·
4. táblázat (le) általános képletű vegyületek
Példa R17 MS (FAB, 3-NBA/LiCl) .
C53H87N010 (898)
905 (M + Li+)
H c62h100n2°14 (1097)
1104 (M + Li+)
C60H98NO13 (1055)
1062 (M + Li+) • · · · ♦ · • ·
- 26 26. példa
250 mg (0,31 mmól) (13) képletű vegyületet 20 ml etanolban oldunk, 2 ml In nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozáshoz bepároljuk, vízben oldjuk, 2n sósav-oldattal pH = = 1-2 értékre állítjuk, és ismét bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ΟΗΟΙβ/ΜβΟΗ 8:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 220 mg (26) képletű szabad savat kapunk (90 %). MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C48H79NO8 (798) 805 (M + Li + ) .
A 26. példával analóg módon állíthatók elő az 5-8. táblázatban felsorolt vegyületek.
5. táblázat (If) általános képletű vegyületek
Példaszám r12 R13 MS
27. a-OH H C48H79NO7 (782) 789 (M + Li +
28 . β-ΟΗ H C48h79NO7 (782) 789 (M + Li +
29 . H H c48h79NO7 (766) 773 (M + Li +
• · · • ·♦ ····
6. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
Példa X3
R15 MS
30. -NH
H C50H85NO10 (860)
31. -NH
867 (M+LÍ+) difenil- C63H95NO10 (1026)
-metil 1033 (M+Li+)
32. -NHC0(CH2)2CONH(CH2)3NH- H
Ü57^97N3O^2 (1016)
1023 (M+Li+) .
-NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- difenilc70h107n3°12
-metil (1182) 1189(M+Li+) • · ·
- 28 Ί. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
Példaszám
MS
H C56h92n2°12 (985)
992 (M + Li+) C58H96N2°12 (985)
992 (M + Li+)
- 29 8. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
Példa
R17
MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
c50H83NO9 (842)
849 (M + Li+)
C56H92N2°12 (985)
992 (M + Li+)
C56H92N2°12 (985)
992 (M + Li+)
Az EP 0 489 423 számú iratban ismertetett eljárással állíthatók elő a kővetkező glicin- és taurin-konjugátumok:
• ·
- 30 9. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
Példaszám R12 R13 MS
39. a-OH a-OH C50h84N2°10S (905) 918 (M + 2LÍ+-H+)
40 . a-OH H C50H84N2O9S (889) 890 (Μ + H+)
41. β-ΟΗ H c50h84n2°9s (889) 912 (M + Na+)
42 . H H C50H84N2°8s (872,5) 895,5 (M + Na+)
10 . táblázat
(Ik) általános képletű vegyületek
Példa X3
MS
-NH
-NH difenil-metil
-NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- H
-NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- difenil-metil c52H90N2°12s (967) 974 (M+Li+) c65H100N2°12s (1133) 1140 (M+Li+) C55H102N4°14s (1123) 1130 (M+LÍ+) C72H102N4°14s (1289) 1296(M+Li+)
47. példa (47) képletű vegyület
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C60H101N3O14S (1092) 1099 (M + Li+)
48. példa (48) képletű vegyület
MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C72H110N4O13 (1239) 1246 (M + Li+)

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű epesav-származék, a képletben
    Gl jelentése (II) általános képletű csoport, ahol
    Y jelentése -OKa képletű csoport, ahol
    Ka jelentése alkálifémion, alkáliföldfémion vagy kvaterner ammóniumion,
    -OL, -NHL vagy -NL2 általános képletű csoport, aminocsoporton keresztül kapcsolódó aminosav vagy amino-szülfonsav, előnyösen -NHCH2COOH, -NHCH2CH2SO3H, -N(CH3)CH2COOH vagy
    -N(CH3)CH2CH2SO3H képletű csoport, valamint ezek 1-4 szénatomos alkil-észterei, alkálifémsói, alkálifőldfémsói vagy kvaterner ammóniumsói, ahol
    L jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben egy-három fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R1 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, bifenil-metil-csoport vagy tri···· ··
    V· ··** • · · ♦ ·· *»· · * · * · ««4♦·· • · · · · ·a
    - 33 fenil-metil-csoport, amelyek a magban adott esetben egy-három fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek, -P(O)2-OL, -S(O)2-OL vagy -CO-L képletű csoport, ahol
    L jelentése a fenti,
    R2-R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, -0T, -ST, -NHT, -O-CO-T, -S-CO-T, -NH-CO-T, -0-P(0)(OL)-0T, -0-S(0)2-0T vagy -T általános képletú csoport, ahol
    T jelentése valamely L jelentésében megadott csoport vagy szabad vegyérték, ahol a Gl jelentésében álló csoport csak egy szabad vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsolódáshoz, vagy
    R2 és R3, illetve R4 és R5 együtt egy karbonilcsoport oxigénatomját jelenti,
    X jelentése közvetlen kötés vagy (III) általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc, amely adott esetben oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,
    L1, L2, L3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet valamely L jelentésében megadott csoport, q értéke 0-5, r értéke 0 vagy 1, ···· ·· ·« ·ν 4* • · · · · · » · · • · » · fft 44» • · · · · · · s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1,
    G2 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol
    Z jelentése az X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely Y jelentésében megadott csoport,
    R6 jelentése X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely R1 jelentésében megadott csoport, r7_r10 jelentése valamely R2 * *-R5 jelentésében megadott csoport, ahol G2 összesen egy szabad vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsolódáshoz .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű epesav-származék, a képletben
    G1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol
    Y jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -NHCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH vagy -NHCH2CH2SO3H vagy -N (CH3)CH2CH2SO3H képletű csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, bifenil-metil-csoport, formilcsoport vagy acetilcsoport,
    R2-R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    -0T, -NHT, -O-CO-T, -NH-CO-T vagy -T általános képletű csoport, ahol
    T jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos e···· «V • · · · · * · · · • · · « ··« ··· • · · · · · ·· ·· ···· «· ·« gyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy az X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték, ahol a GI összesen egy szabad vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsoláshoz, vagy
    R2 és R2, illetve R3 4 és R5 együtt egy karbonilcsoporc oxigénatomját jelenti,
    X jelentése közvetlen kötés, -NH-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2NH- vagy -(CH2)n-NH-CO-(CH2)m-CO-NH-(CH2)cképletü csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, m értéke 1-4, o értéke 2 vagy 3,
    G2 jelentése (IV) általános képletú csoport, ahol
    Z jelentése az X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely Y jelentésében megadott csoport,
    R6 jelentése X hídelemhez kapcsolódó szabad vegyérték vagy valamely R1 jelentésében megadott csoport, r7_r10 jelentése valamely R2-R5 jelentésében megadott csoport, ahol G2 összesen egy vegyértékkel rendelkezik az X hídelemhez történő kapcsoláshoz.
  3. 3. Eljárás 1. igénypont szerinti (I) általános képletú epesav-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) X = egyszeres kötés esetben a GI és G2 megfelelő • « · *·· ·«· • « formáit önmagában ismert módon reagáltatjuk, vagy
    b) X = hídelem esetben οι) Gl-X reakcióképes formáját G2-vel, illetve
    β) G2-X reakcióképes formáját Gl-gyel reagáltatjuk önmagában ismert módon, vagy
    c) Gl-Xl képletű vegyűletet X2-G2 képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol XI és X2 kovalens kötés kialakításával X-et képez, előnyösen kondenzációs vagy szubsztituciós reakcóval.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti epesav-származékot tartalmaz.
  5. 5. Hipolipidémikum, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti epesav-származékot tartalmaz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti epesav-származék alkalmazása gyógyszerkészítményként.
HU9401411A 1993-05-08 1994-05-06 Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT67522A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315389 1993-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401411D0 HU9401411D0 (en) 1994-08-29
HUT67522A true HUT67522A (en) 1995-04-28

Family

ID=6487595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401411A HUT67522A (en) 1993-05-08 1994-05-06 Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0624593A3 (hu)
JP (1) JPH07304792A (hu)
AU (1) AU667009B2 (hu)
CA (1) CA2123050A1 (hu)
CZ (1) CZ113694A3 (hu)
FI (1) FI942076A (hu)
HU (1) HUT67522A (hu)
IL (1) IL109579A0 (hu)
NO (1) NO941679L (hu)
NZ (1) NZ260470A (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW289020B (hu) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5583239A (en) * 1995-05-30 1996-12-10 Lehigh University Antimicrobial sterol conjugates
DE19845403B4 (de) * 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US6569905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-27 G.D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
HUP0201972A3 (en) 1998-12-23 2005-06-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
CA2356158C (en) 1998-12-23 2008-09-02 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
EP1340509A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
CZ20012342A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
CN1338945A (zh) 1998-12-23 2002-03-06 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合
US7053076B2 (en) 2001-08-29 2006-05-30 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
WO2003040127A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
HUE030062T2 (hu) 2010-11-08 2017-04-28 Albireo Ab IBAT inhibitorok májbetegségek kezelésére
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
AU2012328453B2 (en) 2011-10-28 2017-05-04 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20220082931A (ko) 2014-06-25 2022-06-17 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3011565C (en) 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
PE20210182A1 (es) 2018-06-20 2021-01-29 Albireo Ab Modificaciones de cristales de odexibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN113453753A (zh) 2019-02-06 2021-09-28 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
WO2020167958A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cholestasis
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
KR20220109450A (ko) 2019-12-04 2022-08-04 알비레오 에이비 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도
TW202134218A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CN114761080A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CN114761018A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 阿尔比里奥公司 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
BR112023010799A2 (pt) 2020-12-04 2023-10-03 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59108326D1 (de) * 1990-12-06 1996-12-12 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel
AU664059B2 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ethylenically unsaturated bile acid derivatives, processes for their preparation and precursors
DK0573848T3 (da) * 1992-06-12 1998-08-10 Hoechst Ag Galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse af disse forbindelser som lægemidler
TW289757B (hu) * 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
NO941679D0 (no) 1994-05-06
HU9401411D0 (en) 1994-08-29
IL109579A0 (en) 1994-08-26
CA2123050A1 (en) 1994-11-09
FI942076A (fi) 1994-11-09
NO941679L (no) 1994-11-09
AU6194894A (en) 1994-11-10
FI942076A0 (fi) 1994-05-05
EP0624593A2 (de) 1994-11-17
NZ260470A (en) 1995-09-26
CZ113694A3 (en) 1994-11-16
EP0624593A3 (de) 1995-06-07
AU667009B2 (en) 1996-02-29
JPH07304792A (ja) 1995-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67522A (en) Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP3476157B2 (ja) 胆汁酸のテトラゾール誘導体、その製法およびそれを含有する血中脂血低下剤
KR100333150B1 (ko) 노르-담즙산유도체및이를포함하는약제
KR100333151B1 (ko) 단량체성담즙산유도체
AU637822B2 (en) Bile acid derivatives, processes for their preparation, and use as pharmaceuticals
JP3237882B2 (ja) 胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのこれらの化合物の使用
KR100319562B1 (ko) 담즙산유도체,이의제조방법및이를함유하는저지질혈증제
US5641767A (en) Modified bile acids process for their preparation and their use
EP0232788A1 (en) Bile acid derivatives and production thereof
MXPA04007337A (es) Corticosteroides novedosos.
WO2007062876A1 (de) Prodrugs er-beta-selektiver substanzen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal