JP3466651B2 - １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１７位にメチレンラ
クトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法
及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを
含有する製薬組成物に関する。

【０００２】

【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次の一般式
（Ｉ）

【化１５】 ［ここで、Ｒ₁ はフェニル、ビフェニル若しくはベンジ
ル基、又は下記の基：チエニル、フリル、イソチエニ
ル、イソフリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニ
ル又はピペリジニル基のうちから選択される複素環式ア
リール基を表わし、これらの基のそれぞれは下記の基： ・多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基（これらはヒドロキシル、ハロゲ
ン、オキソ、トリアルキルシリル、、アルコキシ又はア
ルキルチオ基（アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ
基は１〜４個の炭素原子を有する）のうちから選択され
る１個以上の基により置換されていてもよい）、 ・アルコキシ、アルケニルオキシ、又はスルホキシド若
しくはスルホンの形で酸化されていてもよいアルキルチ
オ基（これらの基のいずれも多くとも４個の炭素原子を
有する）、 ・ハロゲン原子、 ・トリアルキルシリル基（各アルキル基は１〜４個の炭
素原子を有する）、 ・ヒドロキシル、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素
原子を有するアシル、又は遊離の、エステル化された若
しくは塩形成されたカルボキシ基、 ・次式

【化１６】 ｛ここで、Ｘは単結合、酸素若しくは硫黄原子又は−Ｎ
（Ｒｃ）−基を表わし、Ｙは単結合又は多くとも８個の
炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキレ
ン、アルケニレン若しくはアルキニレン基を表わし、ｎ
１は０又は１を表わし、Ｒａ及びＲｂは、同一であって
も異なっていてもよく、 ・・水素原子、 ・・１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（遊離の、
エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基、
トリアルキルシリル基（各アルキル基は１〜４個の炭素
原子を有する）により置換されていてもよい）、又は ・・１〜８個の炭素原子を有するアシル基を表わし、或
いはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、複素環（酸素、硫黄又は窒素原子のうち
から選択される他の複素原子を含有していてもよく、ま
た１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により置換さ
れていてもよい）を形成し、ただし、Ｘが酸素若しくは
硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ）−基を表わすときは、Ｙは単
結合又はメチレン基を表わし得ないものとし、Ｒｃは水
素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす｝の基のうちから選択される１個以上の基により置
換されていてもよく、或いはＲ₁ はインデニル又はキノ
リニル基（１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
り置換されていてもよく、また水素化されていてもよ
い）を表わし、Ｒ₂ はα又はβ配置にあり、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、１７位の波線は
ラクトン環が可能な配置の一方又は他方の配置にあり得
ることを示し、Ａ及びＢは下記の二つの構造： ａ）Ａ及びＢが次式

【化１７】 の基か又は ｂ）Ａ及びＢが次式

【化１８】 （ここで、Ｒｄは水素原子若しくは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基（ヒドロキシル基及びハロゲン原子
のうちから選択される１個以上の基により置換されてい
てもよい）を表わすか、又はＲｄは多くとも１２個の炭
素原子を有するアリールアルキル基若しくは１〜６個の
炭素原子を有するアシル基を表わす）の基を表わす場合
のいずれかを表わす］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物
の酸及び塩基との塩にある。

【０００３】

【発明の具体的な説明】以下の記載において、１〜８個
の炭素原子を有するアルキル基とは、特に下記の基：メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル又はオクチル基を意味する。多くとも８
個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基と
は、特に、ビニル、アリル、１−プロペニル、エチニル
又はプロピニル基を意味する。ハロゲンとは、弗素、塩
素、臭素又は沃素原子を意味する。トリアルキルシリル
基とは、特に、トリメチルシリル基を意味する。

【０００４】多くとも４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基とは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ又はｔ−ブチルオキシ基を意味す
る。多くとも４個の炭素原子を有するアルケニルオキシ
基とは、特に、ビニルオキシ、アリルオキシ又は１−プ
ロペニルオキシ基を意味する。多くとも４個の炭素原子
を有するスルホキシド若しくはスルホンの形で酸化され
ていてもよいアルキルチオ基とは、特に下記の基：メチ
ルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチ
ルチオ、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブ
チルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基を意味す
る。

【０００５】１〜８個の炭素原子を有するアシル基と
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル又はベンゾイル
基のようなカルボン酸誘導体を意味する。エステル化さ
れたカルボキシ基とは、特に、多くとも４個の炭素原子
を有するアルキル基、特にエチル又はｔ−ブチル基で形
成されたエステルを意味する。塩形成されたカルボキシ
基とは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム又はアンモニウムの塩を意味する。有
機塩基のうちでは、メチルアミン、プロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス［（ヒドロ
キシメチル）アミノ］メタン、エタノールアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリ
ン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンが挙げられる。

【０００６】直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン、アルケ
ニレン又はアルキニレン基とは、アルキル、アルケニル
又はアルキニル基から形成される２価の基、例えばメチ
レン、ビニレン又はエチニレン基を意味する。Ｒａ及び
Ｒｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって形
成する複素環式基とは、特に、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル又
はイミダゾリジニル基を意味する。

【０００７】Ｒ₁ が酸により塩形成され得る官能基、特
にアミノ官能基を含有するときは、付加塩は酸により得
られる。当然であるが、本発明は、式（Ｉ）の塩形成可
能な化合物の酸との付加塩、例えば、下記の酸の一つ：
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、
プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フ
マル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキ
シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸及びプロパンスルホン
酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタンジス
ルホン酸及びα，β−エタンジスルホン酸のようなアル
キルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリー
ルモノスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成
された塩まで及ぶ。

【０００８】式（Ｉ）の化合物のうちでは、Ｒ₁ が次式

【化１９】 （ここで、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ１〜８個の炭素原子
を有する第一、第二若しくは第三アルキル基を表わす
か、又はＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子
と一緒になって複素環（酸素、窒素、硫黄及び珪素より
成る群から選択される別の複素原子を含有していてもよ
い）を形成する）のアミン官能基を有するフェニル又は
ベンジル基か、或いはアリール基、好ましくは、メチル
チオ若しくはエチルチオ官能基又はアセチル官能基を有
するフェニル基を表わす化合物並びにそれらの塩類が好
ましい。Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていて
もよく、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル基を表わし、又はＲａ及びＲｂ
はこれらを持つ窒素原子とともにモルホリニル、イミダ
ゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル基を表わすことができる。

【０００９】さらに詳しくは、Ｒ₁ がフェニル基を表わ
し且つフェニル基上の置換基がパラ位にある式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの塩類が好ましい。基Ｒ₁ の意味の
うちでは、下記の基

【化２０】 が好ましくは、そして特に下記の基

【化２１】 が好ましい。

【００１０】基Ｒ₂ は、１〜４個の炭素原子を有する飽
和の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル又はブチル基を表わす。好ましくは、
Ｒ₂ はメチル又はエチル基を表わし、さらに好ましくは
Ｒ₂ はメチル基を表わす。Ｒ₂ 基はα又はβ配置にあっ
てよい。Ｒ₂ がβ配置にある化合物が好ましい。一般的
には、メチレンラクトン環の酸素原子がβ配置にある化
合物が好ましい。

【００１１】式（Ｉ）の化合物のうちでは、次式（Ｉ')

【化２２】 ［ここで、Ｒ'₁はフェニル基を表わし、このフェニル基
は、下記の基：・多くとも４個の炭素原子を有するアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
ルチオ基、・次式

【化２３】 ｛ここで、Ｘ' は単結合、酸素又は窒素原子を表わし、
ｎは０〜４の整数を表わし（ただし、Ｘ' が酸素又は窒
素原子を表わすときはｎは０又は１に等しくないものと
する）、Ｒ' ａ及びＲ' ｂは、同一であっても異なって
いてもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基（遊離の、エステル化された又は塩形成され
たカルボキシ基により置換されていてもよい）を表わ
し、或いはＲ' ａ及びＲ' ｂは、それらが結合している
窒素原子と一緒になって、複素環（酸素及び窒素原子の
うちから選択される他の複素原子を含有していてもよ
く、また１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により
置換されていてもよい）を形成する｝の基のうちから選
択される基により置換されていてもよく、Ｒ'₂はα又は
β配置にあり、メチル又はエチル基を表わし、１７位の
波線はラクトン環が可能な配置の一方又は他方の配置に
あり得ることを示す］に相当するものが好ましい。

【００１２】さらに好ましいのは、Ｒ'₁置換基が、ジア
ルキルアミノ又はアルキルチオ基（アルキル基は１〜４
個の炭素原子を有する）により置換されていてもよいフ
ェニル基を表わし、Ｒ'₂がメチル基を表わす式（Ｉ')の
化合物である。特に、本発明の主題は、後記の実施例に
記載の化合物、特に、１７β−ヒドロキシ−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メチレン
−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９
−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトンにある。

【００１３】また、本発明の主題は、上で記載の一般式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）

【化２４】 （ここで、Ｒ₁ ｐは、存在し得る反応性官能基が保護さ
れていてもよい基Ｒ₁ について上で記載した意味を有
し、Ｋはブロックされたケトン官能基を表わす）の化合
物に次式(III)

【化２５】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａｌｋは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合
物を作用させて次式（IV）

【化２６】 の化合物を１７位における式（IVA)又は（IVB)の異性体
のいずれか一方の形態で或いは二つの異性体の混合物の
形態で得、必要ならば又は所望により式（IVA)及び（IV
B)の異性体の混合物を次式（IVA)及び（IVB)

【化２７】

【化２８】 の異性体のそれぞれに分離し、分離された形態又は混合
物の形態の式（IVA)及び（IVB)の化合物にケトン官能基
を開放できる脱水剤を作用させて次式（VA）及び（VB）

【化２９】

【化３０】 を分離された形態で又は混合物の形態で得、必要ならば
及び所望により式（VA）及び（VB）の化合物に下記の反
応： ａ）式（VA）及び（VB）の化合物の混合物を式（VA）及
び（VB）の成分のそれぞれに分離すること、 ｂ）Ｒ₁ ｐ置換基が有し得る保護基を脱離させること、 ｃ）芳香族化剤、次いでけん化剤、次いで要すればアル
キル化又はアシル化剤を作用させて環Ａ及びＢが次式

【化３１】 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物に相当する式（IB）
の化合物を得ること、 ｄ）Ｒ₁ 置換基が有し得る塩形成可能な官能基を酸又は
塩基により塩形成することの一つ以上を任意の順序で行
うことを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法にあ
る。

【００１４】上記の製造法を実施するのに好ましい態様
においては、 １）基Ｋは、ケタール又は環状ケタール、例えばジメチ
ル若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシ、２，
２−ジメチルプロピレンジオキシ又はチオケタールの形
で保護されたケトン官能基を表わす。 ２）存在し得る反応性官能基の保護基は、下記のような
通常の基から選択される。 ・ヒドロキシル官能基については、アシル基、例えば、
ホルミル、アセチル、クロルアセチル、ジクロルアセチ
ル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、エトキシベン
ゾイル、β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
基、テトラヒドロピラニル、トリチル又はベンジル基。 ・アミン官能基については、アルキル基、例えばｔ−ブ
チル；アシル基，例えばホルミル、アセチル、クロルア
セチル、プロピオニル、ブチニル、ピバロイル、ベンゾ
イル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル；トリチル又はトリクロル
エチル基。使用できる保護基のリストは、仏国特許第２
４９９９９５号（この内容は参照することによって本願
に加入するものとする）に見出される。

【００１５】３）式（II）の化合物に対する式(III) の
化合物の作用は、テトラヒドロフラン、メチラール（Ｃ
Ｈ₃ −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₃ ）又はジオキサンのような溶
媒中で行われる。操作は、好ましくは、テトラヒドロフ
ラン中で行われる。好ましくは、Ｈａｌが臭素又は沃素
原子、特に臭素原子を表わす式(III) の化合物が使用さ
れる。反応は、好ましくは、中間体有機金属化合物を製
造するように実施される。亜鉛化合物を使用するのが好
ましく、その場合には操作は亜鉛の存在下に行われる。
また、カドミウム化合物も製造することができる。反応
は超音波の使用によって促進させることができる。 ４）式（IV）の化合物又は式（VA) 及び（VB) の化合物
の混合物は、好ましくは、シリカでのクロマトグラフィ
ーにより分離される。 ５）ケトン官能基を開放することができる脱水剤は、好
ましくは、有機又は無機酸、例えば塩酸又はしゅう酸若
しくは酢酸である。イオン交換樹脂も使用することがで
きる。さらに、酸性硫酸ナトリウム又はカリウムのよう
な酸の塩も使用することができる。

【００１６】６）基Ｒ₁ ｐの意味に応じて、式（VA）及
び（VA）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を構成し又は構
成しない。 Ｒ₁ ｐが除去を望む保護基を含有しないときは、式（V
A）及び（VA）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成す
る。この場合に、式（VA）及び（VA）の化合物は、環Ａ
及びＢが次式

【化３２】 の基を表わす式（Ｉ）の化合物を構成する。Ｒ₁ ｐ置換
基が有し得る保護基の除去は、一般に、ケトン官能基の
開放中に行われる。しかし、使用される保護基の種類に
応じて、さらに追加の脱保護工程を必要としよう。この
場合に、通常の方法、例えば酸若しくは塩基加水分解、
水素若しくはチオ尿素を使用する加水分解が使用され
る。酸性加水分解の酸は、例えば、下記の酸：塩酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又は
トリフルオル酢酸より成る群から選択される酸である。
塩基加水分解は、好ましくは、水酸化ナトリウム又はカ
リウムの存在下に行われる。水酸化バリウム、又は炭酸
アルカリ金属若しくは酸性炭酸アルカリ金属、例えば、
炭酸ナトリウム若しくはカリウム及び酸性炭酸ナトリウ
ム若しくはカリウムも使用することができる。使用する
ことができる条件及びこれらと関連する特定の基につい
ての記載は前記した仏国特許第２４９９９９５号に見出
される。

【００１７】７）使用される芳香族化剤は、好ましく
は、臭化アセチルのようなハロゲン化アシル、無水酢酸
のような酸無水物又はこのようなものの混合物である。
このように形成されたフェノール性アシルのその後のけ
ん化は、通常の条件で、メタノール又はエタノールのよ
うな低級アルカノール中で苛性ソーダ又はカリのような
アルカリ塩基であってよい薬剤を使用して行われる。場
合により使用されるフェノール性化合物のアルキル化剤
は、沃化メチルのようなハロゲン化アルキルである。ア
シル化剤は、塩化アセチル又は無水酢酸のようなハロゲ
ン化アセチル又は酸無水物である。塩形成は通常の条件
で行われる。操作は、例えば、エタノール性苛性ソーダ
の存在下に行うことができる。炭酸ナトリウム若しくは
カリウム及び酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウムも使
用することができる。また、酸による塩形成も、好まし
くは、通常の条件で行われる。操作は、例えば、エーテ
ル溶液中で塩酸により行われる。

【００１８】式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許
容できる塩類は、薬理学的見地から特に有用な物質であ
る。ホルモン受容体に対するこれら化合物の研究から、
グルココルチコイド又は抗グルココルチコイド活性、黄
体ホルモン様又は抗黄体様ホルモン活性並びにアンドロ
ゲン又は抗アンドロゲン活性を証明することができた。
特に、式（Ｉ）の化合物は顕著な抗グルココルチコイド
活性を持っている。また、式（Ｉ）の化合物は、後記の
試験結果により示されるように抗黄体ホルモン様活性を
持っている。しかし、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、
その抗黄体ホルモン様活性よりも大きい抗グルココルチ
コイド活性を示す。また、式（Ｉ）の化合物は、種々の
腫瘍線に対して示された抗増殖性活性をもっている。抗
黄体ホルモン様活性を持っている式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる塩類は、避妊薬として使用
することができる。また、ホルモンのアンバランスに対
しても使用することができる。

【００１９】また、式（Ｉ）の化合物のいくつか並びに
それらの製薬上許容できる塩類は、黄体ホルモン様活性
を持っており、従って無月経、月経困難症及び黄体不全
症の治療に使用することができる。従って、式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類は、主とし
てグルココルチコイドの副作用を治療するための薬剤と
して使用することができる。また、それらはグルココル
チコイドの分泌過多に起因する障害、特に、一般的には
老齢化、さらに詳しくは高血圧、アテローム性動脈硬
化、骨粗鬆症、糖尿病並びに免疫低下及び不眠症を治療
するのに使用される。さらに、抗アンドロゲン性を有す
る式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩
類は、前立腺の肥大及び癌、男性化、貧血、多毛症及び
ざ瘡の治療に使用することができる。式（Ｉ）の化合物
並びにそれらの製薬上許容できる塩類の抗増殖性は、そ
れらをホルモン依存性の又は非ホルモン依存性の癌、特
に乳ガン及びその転移又は肺癌の治療に有用ならしめる
ものである。また、これらの性質は、良性腫瘍の治療に
も有用である。さらに、式（Ｉ）の化合物のいくつか並
びにそれらの製薬上許容できる塩類は、エストロゲン及
び（又は）抗エストロゲン性を持っている。抗エストロ
ゲン性は、これらをエストロゲン依存性の癌の治療に使
用するのを有用ならしめる。また、式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる塩類により示すことがで
きるエストロゲン性は、これらを低ホルクリン血症と関
係した障害、例えば無月経、月経困難症、反復性流産、
月経前期障害の治療並びに閉経の治療に有用ならしめ
る。

【００２０】従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の製薬
上許容できる、即ち薬用量において毒性でない化合物並
びにそれらの製薬上許容できる塩類からなる薬剤にあ
る。特に、本発明の主題は、前記した式（Ｉ）の好まし
い化合物、特に化合物名が下記のもの： １７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−２１−メチレン−３−オキソ−１９−
ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−カル
ボン酸のγ−ラクトン からなる薬剤にある。有効薬用量は、治療すべき疾病及
び投与経路に応じて変わるが、これは例えば経口投与の
場合に成人につき１日当たり１０ｍｇ〜１ｇであってよ
い。前記のように、式（Ｉ）の新規な化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる塩類は、これらの少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物を製造するのに使
用することができる。式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
塩類は、消化器経路で、非経口的に又は局部的経路で使
用される。これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体
状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆ
る製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、
顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で
提供できる。これらは、通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤、保存剤と配合することができる。従って、本発
明の主題は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそ
れらの製薬上許容できる塩類の少なくとも１種を活性成
分として含有する製薬組成物にある。

【００２１】式（II）の化合物は既知であるあか、又は
ヨーロッパ特許第００５７１１５号、同０１９０７５９
号又は同３６０３６９号或いは国際出願ＷＯ８９／１２
４４８号に記載の方法により製造することができる。こ
のような化合物の製造例は、後記の実験の部に記載す
る。メタクリル酸の誘導体である式(III) の化合物は、
既知の化合物である。しかして、２−（ブロムメチル）
アクリル酸エチルは市販の物質である。α−ハロメチル
アクリル酸エチルの一般的製造法は、「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９８２年９
月、ｐ．９２４に記載されている。その他の化合物も同
様の方法により製造することができる。

【００２２】また、本発明の主題は、新規な工業用化合
物としての、式（IVA)及び（IVB)の化合物並びに式（V
A) 及び（VB) （ここで、Ｒ₁ ｐ置換基は少なくとも１
個の保護基を有する）の化合物にある。

【００２３】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、これを何ら制限するものではない。

【００２４】例１：１７β−ヒドロキシ−１１β−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メチレン−３
−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジ
エン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン工程Ａ ：５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−（１，２−エ
タンジイル）ビスオキシ−２１−メチレン−１９−ノル
−１７α−プレグナ−９−エン−２１−カルボン酸のγ
−ラクトン及び５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−（１，
２−エタンジイル）ビスオキシ−２１−メチレン−１９
−ノル−１７β−プレグナ−９−エン−２１−カルボン
酸のγ−ラクトン １．５ｇの微粉末状亜鉛及び１滴のα−ブロムメチルア
クリル酸エチルを窒素雰囲気下に反応容器に導入し、次
いで２．５ｍｌのα−ブロムメチルアクリル酸エチルを
５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
温度を約２０℃に保持しながらゆっくりと添加する。添
加後、反応媒体を２０℃でさらに２０分間反応させ、次
いで２ｇの３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１１β−［（４−ジメチルアミノ）フェニル］
−５α−ヒドロキシエストラ−９−エン−１７−オン
（ヨーロッパ特許第５７１１５号の例７の工程Ａに記載
のように製造）を８ｃｃの乾燥テトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を添加する。混合物を周囲温度で１６時
間反応させ、反応混合物を塩化アンモニウム溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥し、
蒸発させる。所期の異性体混合物を含有する３．６ｇの
樹脂状物を得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：エーテル）し、１７β−ヒドロキシ化合物に相当す
る６．８０ｍｇのラクトンを得た。これは結晶する。次
いで５５０ｍｇの出発物質を得、次いで最後に１７α−
ヒドロキシ化合物に相当する７００ｍｇのラクトンを得
た。この後者の化合物の１．３ｇを塩化メチレンに溶解
し、ろ過し、エーテルで希釈し、小容量に濃縮し、エー
テルで再希釈し、再度濃縮して塩化メチレンを除去する
ことにより再結晶し、得られた生成物を小容量にし、冷
却し、分離し、エーテルで洗浄し、１．１８ｇの精製化
合物を得た。Ｍｐ＝２３２℃。同様にして塩化メチレン
−エーテル混合物を使用して、１．７ｇの１７β化合物
を再結晶し、１．６ｇの精製化合物を得た。Ｍｐ＝２０
５℃。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ａ）１７β−ＯＨ化合物 Ｃ＝Ｏ：１７５５ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｃ：１６６５ｃｍ^-1 ＯＨ：３５０３ｃｍ^-1 ｂ）１７α−ＯＨ化合物 Ｃ＝Ｏ：１７５２ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｃ：１６６６ｃｍ^-1 ＯＨ：３５１５ｃｍ^-1

【００２５】工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メチレン
−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９
−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン 工程Ａで得た０．９６ｇの５α，１７β−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，
３−（１，２−エタンジイル）ビスオキシ−２１−メチ
レン−１９−ノル−１７α−プレグナ−９−エン−２１
−カルボン酸のγ−ラクトンを１５ｃｃのメタノールに
懸濁させ、５ｃｃの２Ｎ塩酸を添加する。溶液を周囲温
度で１時間放置し、酸性炭酸ナトリウム水溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥
し、次いで減圧下に蒸発させ得る。８９０ｍｇの所期化
合物を得た。この化合物をシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：エーテル−酢酸エチル９／１）。溶離物
を一緒にし、減圧下に蒸発乾固させる。かくして、７６
０ｍｇの所期化合物を得た。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ジエノン：１６５５ｃｍ^-1、１６１２ｃｍ^-1 芳香族：１５６１ｃｍ^-1、１５１８ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏラクトン：１７５７ｃｍ^-1

【００２６】例２：１７α−ヒドロキシ−１１β−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メチレン−３
−オキソ−１９−ノル−１７β−プレグナ−４，９−ジ
エン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン 例１の工程Ａで得た１．３ｇの５α，１７α−ジヒドロ
キシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
３，３−（１，２−エタンジイル）ビスオキシ−２１−
メチレン−１９−ノル−１７β−プレグナ−９−エン−
２１−カルボン酸のγ−ラクトンより出発して例１の工
程Ｂにおけるように操作を行い、精製した後、１．０３
ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２４８℃。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ジエノン：１６５５ｃｍ^-1、１６１３ｃｍ^-1 芳香族：１５６２ｃｍ^-1、１５１８ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏラクトン：１７５３ｃｍ^-1

【００２７】例３：１７β−ヒドロキシ−１１β−［４
−（メチルチオ）フェニル］−２１−メチレン−３−オ
キソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン
−２１−カルボン酸のγ−ラクトン工程Ａ ：５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
（メチルチオ）フェニル］−３，３−（１，２−エタン
ジイル）ビスオキシ−２１−メチレン−１９−ノル−１
７α−プレグナ−９−エン−２１−カルボン酸のγ−ラ
クトン及び５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β−［４
−（メチルチオ）フェニル］−３，３−（１，２−エタ
ンジイル）ビスオキシ−２１−メチレン−１９−ノル−
１７β−プレグナ−９−エン−２１−カルボン酸のγ−
ラクトン ３．１８ｇの３，３−［１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）］−１１β−［（４−メチルチオ）フェニル］エ
ストラ−９−エン−５α−ヒドロキシ−１７−オン（ヨ
ーロッパ特許第０３０８３４５号に記載のように製造）
より出発して例１の工程Ａにおけるように操作を行い、
１．９ｇの１７α−ＯＨ化合物のラクトン及び１．４ｇ
の１７β−ＯＨ化合物のラクトンを得た。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ａ）１７β−ＯＨ化合物 Ｃ＝Ｏ：１７５７ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｃ：１６６６ｃｍ^-1 ＯＨ：３５１０ｃｍ^-1 芳香族：１５９８ｃｍ^-1、１５５５ｃｍ^-1、１４９３ｃ
ｍ^-1 ｂ）１７α−ＯＨ化合物 Ｃ＝Ｏ：１７５４ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｃ：１６６７ｃｍ^-1、１６２７ｃｍ^-1 ＯＨ：３５１０ｃｍ^-1 芳香族：１５９８ｃｍ^-1、１５５５ｃｍ^-1、１４９３ｃ
ｍ^-1 工程Ｂ ：１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（メチル
チオ）フェニル］−２１−メチレン−３−オキソ−１９
−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−カ
ルボン酸のγ−ラクトン 工程Ａで得た１．６８ｇの５α，１７β−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（メチルチオ）フェニル］−３，３−
（１，２−エタンジイル）ビスオキシ−２１−メチレン
−１９−ノル−１７α−プレグナ−９−エン−２１−カ
ルボン酸のγ−ラクトンより出発して例１の工程Ｂにお
けるように操作を行い、精製した後、８２５ｍｇの所期
化合物を得た。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ジエノン：１６５５ｃｍ^-1、１６０４ｃｍ^-1 芳香族：１５５６ｃｍ^-1、１４９３ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏラクトン：１７５９ｃｍ^-1

【００２８】例４：１７α−ヒドロキシ−１１β−［４
−（メチルチオ）フェニル］−２１−メチレン−３−オ
キソ−１９−ノル−１７β−プレグナ−４，９−ジエン
−２１−カルボン酸のγ−ラクトン 例３の工程Ａで得た２．３５ｇの５α，１７α−ジヒド
ロキシ−１１β−［４−（メチルチオ）フェニル］−
３，３−（１，２−エタンジイル）ビスオキシ−２１−
メチレン−１９−ノル−１７β−プレグナ−９−エン−
２１−カルボン酸のγ−ラクトンより出発して例１の工
程Ｂにおけるように操作を行い、精製した後、１．１８
ｇの所期化合物を得た。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ジエノン：１６５４ｃｍ^-1、１６０３ｃｍ^-1 芳香族：１５５６ｃｍ^-1、１４９３ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏラクトン：１７５４ｃｍ^-1

【００２９】例５：１７α−ヒドロキシ−１１β−［４
−アセチルフェニル］−２１−メチレン−３−オキソ−
１９−ノル−１７β−プレグナ−４，９−ジエン−２１
−カルボン酸のγ−ラクトン及び１７β−ヒドロキシ−
１１β−［４−アセチルフェニル］−２１−メチレン−
３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−
ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン ４ｇの３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェニル］エストラ−９−エン−５
α−ヒドロキシ−１７−オン（後記のように製造）より
出発して例１の工程Ａにおけるように有機亜鉛化合物の
縮合を行い、１７α−ＯＨ化合物のラクトンと１７β−
ＯＨ化合物のラクトンとの混合物からなる６．９ｇの樹
脂状物を得た。次いで６．９ｇの上で得た混合物より出
発して、例１の工程Ｂにおけるようにこの混合物の加水
分解を行い、５．７７ｇの所期化合物の混合物を得た。
次いでこの混合物を２５０ｇのシリカカラムでクロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−
１）する。しかして、１．７ｇの１７α−ＯＨ化合物の
ラクトン、１ｇの１７β−ＯＨ化合物のラクトン及び
０．１４５ｇの混合物を得た。１．７ｇの１７α−ＯＨ
化合物のラクトンを再度１４０ｇのシリカカラムでクロ
マトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
１−１）する。１．４５ｇの生成物を得た。これを酢酸
エチルから再結晶し、９５０ｍｇの無色結晶を得た。Ｍ
ｐ＝２１１℃。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ジエノン：１６８０ｃｍ^-1、１６５９ｃｍ^-1、１６０４
ｃｍ^-1、１５６７ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏラクトン：１７５５ｃｍ^-1 同様にして、１ｇの１７β−ＯＨ化合物のラクトンを再
度７０ｇのシリカカラムでクロマトグラフィー（溶離
剤：エーテル−酢酸エチル６−４）する。８４５ｍｇの
生成物を得た。これを塩化メチレン−エーテル混合物か
ら再結晶し、７４０ｍｇの無色結晶を得た。Ｍｐ＝１９
６℃。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ジエノン：１６８０ｃｍ^-1、１６５８ｃｍ^-1、１６０４
ｃｍ^-1、１５６８ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏラクトン：１７５９ｃｍ^-1

【００３０】例５の製造： 例５の出発時に使用した３，３−［１，２−エタンジイ
ルビス（オキシ）］−１１β−［４−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］エストラ
−９−エン−５α−ヒドロキシ−１７−オンは次のよう
に製造した。８．２５ｇの３，３−［１，２−エタンジ
イルビス（オキシ）］−５α，１０α−エポキシエスト
ラ−９（１１）−エン−１７−オンを８０ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解し、８２５ｍｇの塩化第一銅を
添加する。混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら冷却
し、次いで１００ｍｌの２−（４−ブロムフェニル）−
２−メチルジオキソランマグネシウム化合物のテトラヒ
ドロフラン溶液（約０．４ミリモル／ｍｌの濃度）を−
５℃で３０分間滴下する。添加が終わったならば、混合
物を０℃で再度３時間撹拌し、次いで反応混合物を塩化
アンモニウムの氷冷溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで
抽出する。有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させた後、２
０ｇの油状物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル）し、かくし
て９．８ｇの所期化合物を得た。赤外スペクトル （ＣＨＣｌ₃ ） ５位のＯＨ：３５１１ｃｍ^-1 芳香族：１６０９ｃｍ^-1、１５０４ｃｍ^-1 １７Ｃ＝Ｏ：１７３４ｃｍ^-1

【００３１】本発明の化合物の薬理学的研究 １．ホルモン受容体に対する本発明の化合物の活性の研
究 ａ．ウサギの子宮のプロゲストゲン受容体 体重が約１ｋｇの性的に未成熟なウサギに２５ｇのエス
トラジオールを経皮投与する。この処理をしてから５日
後に、動物を殺し、子宮を切除し、秤量し、ポッターテ
フロンフラスコを使用して、緩衝させたＴＳ溶液（１０
ｍＭトリス、０．２５Ｍサッカロース、ＨＣｌ、ｐＨ
７．４）中で０℃でホジナイズする（５０ｍｌのＴＳに
つき１ｇの組織）。次いでホモジネートを０℃で超遠心
分離（１０５，０００Ｇ×９０分）する。このようにし
て得られた上澄み液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチ
ウム化化合物Ｒ（１７，２１−ジメチル−１９−ノル−
４，９−プレグナジエン−３，２０−ジオン）と共に、
増大する濃度（０〜２，５００×１０^-9Ｍ）の非放射性
のＲか、又は非放射性のプロゲステロンか、又は非放射
性の被検化合物の存在下に、０℃において時間ｔにわた
りインキュベーションする。次いで、結合したトリチウ
ム化Ｒの濃度（Ｂ）を炭素デキストラン吸着法によって
各インキュベートについて測定する。 ｂ．ラットの胸腺のグルココルチコイド受容体 体重が１６０〜２００ｇの雄のスプラギュ−ダウレイ種
ＥＯＰＳラットに副腎摘出術を施す。この摘出から４〜
８日後に、動物を殺し、胸腺を切除し、ポッターポリテ
トラフルオルエチレンフラスコを使用して、緩衝させた
ＴＳ溶液（１０ｍＭトリス、０．１５Ｍサッカロース、
２ｍＭジチオトレイット、ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で０
℃でホジナイズする（１０ｍｌのＴＳにつき１ｇの組
織）。次いでホモジネートを０℃で超遠心分離（１０
５，０００Ｇ×９０分）する。このようにして得られた
上澄み液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキ
サメタゾンと共に、増大する濃度（０〜２，５００×１
０^-9Ｍ）の非放射性のデキサメタゾンか、又は非放射性
の被検化合物の存在下に、０℃において時間ｔにわたり
インキュベーションする。次いで、結合したトリチウム
化デキサメタゾンの濃度（Ｂ）を炭素デキストラン吸着
法によって各インキュベートについて測定する。 ｃ．相対的結合親和性の計算 相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算は両受容体について
同じである。下記の２本の曲線を引く。 ・非放射性の参照ホルモンの濃度の対数の関数としての
結合トリチウム化ホルモンの％（Ｂ／Ｔ） ・非放射性の被検化合物の濃度の対数の関数としての％
（Ｂ／Ｔ） 次に、下記の方程式 Ｉ₅₀＝｛（Ｂｍａｘ）／Ｔ＋（Ｂｍｉｎ）／Ｔ｝／２ の直線を決定する。ここで、（Ｂｍａｘ）／Ｔは、濃度
（Ｔ）でのトリチウム化ホルモンのインキュベーション
についての結合トリチウム化ホルモンの％である。（Ｂ
ｍｉｎ）／Ｔは、大過剰の非放射性のホルモン（２，５
００×１０^-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）でのトリチウム
化ホルモンのインキュベーションについての結合トリチ
ウム化ホルモンの％である。直線Ｉ₅₀と曲線との交点か
ら、非放射性の参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及び受容体
へのトリチウム化ホルモンの結合を５０％まで抑止する
非放射性の被検化合物の濃度（ＣＸ）を評価することが
できる。被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は下
記の方程式 ＲＢＡ＝１００・（ＣＨ）／（ＣＸ） により決定される。下記の結果が得られた。

【表１】

【００３２】２．抗グルココルチコイド活性の研究 使用した方法は、マウスの胸腺細胞についてダウゼ他に
より「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ」、１３、９４８−９５５（１９７７）に記載された
方法から引用した。副腎摘出術を施したラットの胸腺細
胞を、種々の濃度の被検化合物の存在下又は不在下に５
・１０^-8Ｍのデキサメタゾンを含有する栄養培地におい
て３７℃で３時間インキュベーションする。トリチウム
化ウリジンを添加し、インキュベーションを１時間継続
する。インキュベートを冷却し、５％トリクロル酢酸溶
液により処理し、ホワットマンＧＦ／Ａろ紙でろ過し、
５％トリクロル酢酸溶液を使用して３回洗浄する。ろ紙
により保持された放射能を測定する。グルココルチコイ
ド、特にデキサメタゾンはトリチウム化ウリジンの取り
込みを減少させる。しかして、例１〜４の化合物はこの
効果を阻害した。得られた結果を表２に示す。

【表２】 さらに、被検化合物はそれ自体で使用してもどんなグル
ココチコイド型の作用を示さないことが認められた。 ３．上記の二つの試験の結論 被検化合物は、非常に顕著な抗グルココチコイド活性を
有する一方でグルココルチコイド活性を有しない。さら
に、プロゲストゲン受容体に対するそれらの比較的弱い
親和性は、抗グルココルチコイド活性と抗黄体ホルモン
様活性との分離を示し、前者の活性の方が大きい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/12 9/12 15/00 15/00 19/10 19/10 25/20 25/20 37/04 37/04 (72)発明者 ダニエル・フィリベール フランス国ラ・バレンヌ・サンイレー ル、リュ・シュバリエ、16 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 21/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ₁はフェニル、ビフェニル若しくはベンジル基、又は
   下記の基：チエニル、フリル、イソチエニル、イソフリ
   ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
   オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピペリ
   ジニル基のうちから選択される複素環式アリール基を表
   わし、 これらの基のそれぞれは下記の基： ・多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
   ル又はアルキニル基（これらはヒドロキシル、ハロゲ
   ン、オキソ、トリアルキルシリル、アルコキシ又はアル
   キルチオ基（アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基
   は１〜４個の炭素原子を有する）のうちから選択される
   １個以上の基により置換されていてもよい）、 ・アルコキシ、アルケニルオキシ、又はスルホキシド若
   しくはスルホンの形で酸化されていてもよいアルキルチ
   オ基（これらの基のいずれも多くとも４個の炭素原子を
   有する）、 ・ハロゲン原子、 ・トリアルキルシリル基（各アルキル基は１〜４個の炭
   素原子を有する）、 ・ヒドロキシル、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素
   原子を有するアシル、又は遊離の、エステル化された若
   しくは塩形成されたカルボキシ基、 ・次式 【化２】 ｛ここで、Ｘは単結合、酸素若しくは硫黄原子又は−Ｎ
   （Ｒｃ）−基を表わし、 Ｙは単結合又は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状
   若しくは分岐鎖状のアルキレン、アルケニレン若しくは
   アルキニレン基を表わし、 ｎ１は０又は１を表わし、 Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、 ・・水素原子、 ・・１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（遊離の、
   エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基、
   トリアルキルシリル基（各アルキル基は１〜４個の炭素
   原子を有する）により置換されていてもよい）、又は ・・１〜８個の炭素原子を有するアシル基を表わし、或
   いは Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒
   になって、複素環（酸素、硫黄又は窒素原子のうちから
   選択される他の複素原子を含有していてもよく、また１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基により置換されて
   いてもよい）を形成し、 ただし、Ｘが酸素若しくは硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ）−
   基を表わすときは、Ｙは単結合又はメチレン基を表わし
   得ないものとし、 Ｒｃは水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わす｝の基のうちから選択される１個以上の基
   により置換されていてもよく、或いは Ｒ₁はインデニル又はキノリニル基（１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル基により置換されていてもよく、ま
   た水素化されていてもよい）を表わし、 Ｒ₂はα又はβ配置にあり、１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキル基を表わし、 １７位の波線はラクトン環が可能な配置の一方又は他方
   の配置にあり得ることを示し、 Ａ及びＢは下記の二つの構造： ａ）Ａ及びＢが次式 【化３】 の基か又は ｂ）Ａ及びＢが次式 【化４】 （ここで、Ｒｄは水素原子若しくは１〜４個の炭素原子
   を有するアルキル基（ヒドロキシル基及びハロゲン原子
   のうちから選択される１個以上の基により置換されてい
   てもよい）を表わすか、又はＲｄは多くとも１２個の炭
   素原子を有するアリールアルキル基若しくは１〜６個の
   炭素原子を有するアシル基を表わす）の基を表わす場合
   のいずれかを表わす］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物
   の酸及び塩基との塩。
2. 【請求項２】 次式（Ｉ') 【化５】 ［ここで、Ｒ'₁はフェニル基を表わし、このフェニル基
   は、下記の基：・多くとも４個の炭素原子を有するアル
   キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
   ルチオ基、・次式 【化６】 ｛ここで、Ｘ'は単結合、酸素又は窒素原子を表わし、 ｎは０〜４の整数を表わし（ただし、Ｘ'が酸素又は窒
   素原子を表わすときはｎは０又は１に等しくないものと
   する）、 Ｒ'ａ及びＲ'ｂは、同一であっても異なっていてもよ
   く、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基（遊離の、エステル化された又は塩形成されたカルボ
   キシ基により置換されていてもよい）を表わし、或いは
   Ｒ'ａ及びＲ'ｂは、それらが結合している窒素原子と一
   緒になって、複素環（酸素及び窒素原子のうちから選択
   される他の複素原子を含有していてもよく、また１〜４
   個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていて
   もよい）を形成する｝の基のうちから選択される基によ
   り置換されていてもよく、 Ｒ'₂はα又はβ配置にあり、メチル又はエチル基を表わ
   し、 １７位の波線はラクトン環が可能な配置の一方又は他方
   の配置にあり得ることを示す］に相当する請求項１記載
   の一般式（Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ'₁置換基が、ジアルキルアミノ又はア
   ルキルチオ基（アルキル基は１〜４個の炭素原子を有す
   る）により置換されていてもよいフェニル基を表わし、
   Ｒ'₂がメチル基を表わす請求項２記載の式（Ｉ')の化合
   物。
4. 【請求項４】 下記の化合物名の請求項３記載の式
   （Ｉ’）の化合物； ・１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミ
   ノ）フェニル］−２１−メチレン−３−オキソ−１９−
   ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−カル
   ボン酸のγ−ラクトン。
5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
   製造するにあたり、次式（II） 【化７】 （ここで、Ｒ₁ｐは基Ｒ ₁ について請求項１に記載の意
   味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護され
   ていてもよく、Ｋはブロックされたケトン官能基を表わ
   す）の化合物に次式(III) 【化８】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａｌｋは１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合
   物を作用させて次式（IV） 【化９】 の化合物を１７位における式（IVA)又は（IVB)の異性体
   のいずれか一方の形態で或いは二つの異性体の混合物の
   形態で得、必要ならば又は所望により式（IVA)及び（IV
   B)の異性体の混合物を次式（IVA)及び（IVB) 【化１０】 【化１１】 の異性体のそれぞれに分離し、分離された形態又は混合
   物の形態の式（IVA)及び（IVB)の化合物にケトン官能基
   を開放できる脱水剤を作用させて次式（VA）及び（VB） 【化１２】 【化１３】 を分離された形態で又は混合物の形態で得、必要ならば
   及び所望により式（VA）及び（VB）の化合物に下記の反
   応： ａ）式（VA）及び（VB）の化合物の混合物を式（VA）及
   び（VB）の成分のそれぞれに分離すること、 ｂ）Ｒ₁ｐ置換基が有し得る保護基を脱離させること、 ｃ）芳香族化剤、次いでけん化剤、次いで要すればアル
   キル化又はアシル化剤を作用させて環Ａ及びＢが次式 【化１４】 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物に相当する式（IB）
   の化合物を得ること、 ｄ）Ｒ₁置換基が有し得る塩形成可能な官能基を酸又は
   塩基により塩形成することの一つ以上を任意の順序で行
   うことを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
6. 【請求項６】 請求項２記載の一般式（Ｉ’）の製薬上
   許容できる化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸及
   び塩基との付加塩よりなる、無月経、月経困難症、黄体
   不全症、高血圧、アテローム性動脈硬化、骨粗鬆症、糖
   尿病、免疫低下又は不眠症の治療用薬剤。
7. 【請求項７】 請求項３又は４のいずれかに記載の一般
   式（Ｉ’）の製薬上許容できる化合物並びにそれらの製
   薬上許容できる酸及び塩基との付加塩よりなる、無月
   経、月経困難症、黄体不全症、高血圧、アテローム性動
   脈硬化、骨粗鬆症、糖尿病、免疫低下又は不眠症の治療
   用薬剤。
8. 【請求項８】 請求項６又は７記載の薬剤の少なくとも
   １種を活性成分として含有する、無月経、月経困難症、
   黄体不全症、高血圧、アテローム性動脈硬化、骨粗鬆
   症、糖尿病、免疫低下又は不眠症の治療用製薬組成物。
9. 【請求項９】 中間体化合物として下記の式（IVA)、
   （IVB)、（VA) 及び（VB)： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 （上記の式において、Ｒ _２ は請求項１に記載の意味を有
   し、Ｒ _１ ｐは基Ｒ _１ について請求項１に記載の意味を
   有するが、その存在する反応性官能基の少なくとも１個
   は保護されているものとし、Ｋはブロックされたケトン
   官能基を表わす）の化合物。