JP2008506723A - 医薬用運搬体及び作用体並びに化学用相間移動剤としてのアンモニウム塩及びアンモニウム塩−鉱酸塩クラスレート化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
重炭酸プロカイニウム[ProcH]+(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードプロカイニウム)、
重炭酸N−アルキルプロカイニウム[アルキル−Proc]+、
重炭酸リドカイニウム[リドカインH]+、
重炭酸N−アルキルリドカイニウム[アルキル−リドカイン]+である。
I 重炭酸テトラアルキルアンモニウムの化学合成用途について
実施例1 16β,17β−カルボニルジオキシ−3−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン
16α−ブロモ−17β−ヒドロキシ−3−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン(11g、30.11mMol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、Bu4NHSO4(10g)及びNaHCO3(20g)を添加した後、室温で16時間攪拌する。その場で生成したBu4NHCO3をジアステレオ選択的に反応させてcis−(Z)環状カーボネートにする一方、同時に生成したNa2SO4は微量の水の結合に関与する。変換達成後、懸濁物を濾過して残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を細砕した氷(約100mL)に撹拌しながら入れる。生成物を完全に結晶化するために冷蔵庫に約16時間放置する。メタノール/塩化メチレンから再結晶して16β,17β−環状カーボネート(8g)を得る。
16α−ブロモ−17β−ヒドロキシ−3−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン(3g、7.6mMol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、Bu4NHSO4(3g)及びNaHCO3(6g)を添加した後、室温で16時間攪拌する。変換達成後、懸濁物を濾過して残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を細砕した氷(約50mL)に撹拌しながら入れる。生成物を完全に結晶化するために冷蔵庫に約16時間放置する。酢酸エステルから再結晶して16β,17β−環状カーボネート(2g)を得る。この環状カーボネートはPET(陽電子放射断層撮影)に必要な前駆体の製造に用いる。
16β−ブロモ−17α−ヒドロキシ−3−メトキシメチルオキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン(3g、7.6mMol)を実施例2と同様に変換する。氷水中に沈澱させた後、16α,17α−環状カーボネートを溶解して、酢酸エステルから再結晶させる。
16α−ブロモ−17β−ヒドロキシ−3−メトキシメチルオキシ−5−アンドロステン(3g、7.25mMol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、重炭酸N−エチルプロカイニウム(硫酸水素N−エチルプロカイニウム及びNaHCO3、或いはN−エチルプロカイニウムオキシド、NaHSO4及びNaHCO3からその場生成可能)(3g)を添加した後、室温で30時間攪拌する。変換達成後、懸濁物を濾過して残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を氷水(約50mL)に撹拌しながら入れる。ステロイドを単離させるためにエーテルで抽出し、溶剤を蒸発させた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。溶離剤としてトルエン/酢酸エステル混合物(30:1)を使用する。酢酸エステル/ヘキサンから結晶した16β,17β−環状カーボネート(900mg)を得る。
実施例5 重炭酸プロカイニウム塩クラスター
a)Proc*HCL(加圧下のNaHCO3H2CO3)
塩酸プロカイン(5456g、20mMol)を冷却したCO2飽和水(100mL)と0℃〜−4℃で混合した後、NaHCO3(6721g)を添加する。次いで透明で均質な溶液を凍らせ、凍結乾燥させる。凍結乾燥は重量が安定するまで、即ち重量の減少が確認されなくなるまで行う。重炭酸プロカイニウム(11.9g、理論量の97.7%)を含有する塩クラスターが得られ、直接医薬用途及び化学合成用途に利用できる。医薬用途において塩クラスターは、一方では打錠に適しており、圧縮成型の際に錠剤に胃の通過が可能となるように被覆を施す。他方では塩クラスターは注射及び注入の調製にも適しており、水の添加による低張性投与も、重炭酸ナトリウム液又は等張食塩水の添加による等張性投与も選択できる。
プロカイン(236mg、1mMol)を水(30mL)に懸濁させ、0℃に冷却して、プロカインが完全に溶解するまで二酸化炭素を溶液に送入する。反応終了、即ち重炭酸プロカイニウムの生成は電導度測定及び凝固点降下の決定によって求める(塩生成による電導度の上昇、明確な凝固点降下)。重炭酸プロカイニウム/炭酸溶液の凍結乾燥で重炭酸プロカイニウムはその構成要素であるプロカイン、CO2及び水に分解するので、NaHCO3を含有する均質溶液(4mMol)を低温で添加する。透明な溶液を凍結した後、凍結乾燥させ、過剰なCO2を負圧で抜き取る。重炭酸プロカイニウム(0.65g、理論量の95.6%)を含有する塩クラスターを得る。
プロカイン(236mg、1mMol)を水(5mL)に懸濁させ、0℃に冷却して1nH2SO4(2mL)と混合する。透明な溶液に、NaHCO3(0.336g、4mMol)を含有し加圧下でCO2飽和させた冷却した均質溶液(5mL)と0℃〜−4℃で混合する。透明な溶液を凍結した後、重量減少が確認されなくなるまで凍結乾燥させる。重炭酸プロカイニウムを含有する塩クラスター(0.57g、理論量の94.2%)を得る。
プロカイン(236mg、1mMol)を、NaHSO4(120.05mg)を含有する水溶液(7mL)と混合する。透明な溶液に、加圧下でCO2飽和したNaHCO3(0.336g、4mMol)を含有する冷却した均質溶液(5mL)と0℃〜−4℃で混合する。透明な溶液を凍結した後、重量減少が確認されなくなるまで凍結乾燥させる。重炭酸プロカイニウムを含有する塩クラスター(0.54g、理論量の91%)を得る。
プロカイン(4.72g、20mMol)を水(100mL)に約5℃で懸濁させた後、NaHCO3(5.04g、60mMol)及びNaCl(1168g)とやはり低温で混合する。この懸濁物に10分間隔でその都度ドライアイス(一回量:0.25cm3)を強く撹拌しながら添加する。この手順をプロカインが完全に溶解するまで繰り返す。冷却した透明な溶液を凍結した後、凍結乾燥させる。凍結乾燥は重量安定まで、即ち重量減少が確認されなくなるまで行う。重炭酸プロカイニウムを含有する塩クラスター(12g、理論量の98.3%)が得られ、直接医薬用途及び化学合成用途に利用できる。
塩酸リドカイニウム(2705g、10mMol)を水(約5mL)に溶解し、加圧下でCO2飽和させた、NaHCO3(3361g、40mMol)を含有する冷却した均質溶液(40mL)と0℃〜−4℃で混合する。次いで透明な均質溶液を徐々に凍らせ、凍結乾燥させる。このとき過剰なCO2を負圧で抜き取る。重量減少が確認されなくなるまで反応混合物を凍結乾燥させる。塩酸リドカイニウムを含有する塩クラスター(5.65g、理論量の93%)を得る。
a)N,N−ジエチル−N−(1−ヒドロキシエチル)−アミン(ジエチルアミノエタノール)(1.76g、15.04mMol)を当量の希塩酸で中和し、CO2飽和炭酸溶液(100mL)と0℃〜4℃で混合する。次いでNaHCO3(6721g、80mMol)を添加し、重炭酸塩が完全に溶解するまで撹拌する。その後で透明な均質溶液を凍らせ、凍結乾燥させる。凍結乾燥は重量が安定するまで、即ち重量の減少が確認されなくなるまで行う。N,N−ジエチル−N−(1−ヒドロキシエチル)−重炭酸アンモニウム含有する塩クラスター(8.7g、理論量の96.34%)が得られ、直接医薬用途及び化学合成用途に利用できる。医薬用途ではこの塩クラスターは打錠に適している。錠剤は分解を予防するために低温で保存しなければならない。CO2遊離:塩クラスター(0.0501g)から塩クラスターの含量100%に相当するCO2(1.85mL)が遊離する。
Claims (14)
- 一般式(I):
- 特定の実施形態においてクラスレート化合物の生成を促進する鉱酸塩の他に及び/又は代わりに、デキストラン、セルロースエステル、又はトウモロコシ澱粉等の澱粉が、クラスレート化合物生成傾向を有する安定剤として含有されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- クラスレート化合物の生成を促進する鉱酸塩として、1価、2価及び3価の鉱酸塩カチオン、例えばNa+、K+、Li+、Mg++、Ca++、Zn++、Fe++、Fe+++、Mn++、アニオンとしてCl−、Br−、J−、F−、SO4 −−、SO3 −−、HSO3 −−、HCO3 −、PO4 3−、HPO4 −−、H2PO4 −、SiO4 4−、AlO2 −、SiO3 −−及び/又は[(AlO2)12(SiO2)2]2−を含む、請求項1及び2に記載の化合物。
- 医薬用途としては、アンモニウム塩及びアンモニウム塩−鉱酸塩クラスターが作用物質成分の塩基から誘導され、作用物質成分塩基は、プロカイン、置換プロカイン、エピネフリン、テトラカイン、リドカイン、ブポバカイン、ポントカイン、プロポキシカイン、オクタカイン、メピバカイン、プリロカイン、ジブカイン、イソカイン、マルカイン、エチドカイン、ピリドカイン、ユーカイン、ブタカイン、コカイン、アルチカイン、N,N−ジエチルアミノエタノール、N,N−ジメチルアミノエタノール、N−エチル−N−メチルアミノエタノール、又はエステル化、エーテル化若しくはシリル化されていてもよい遊離アルコール官能基又は保護アルコール官能基を有するN,N−ジエチルアミノプロパルギルであり、化学合成用途としては、アンモニウム塩成分として重炭酸テトラアルキルアンモニウムを含有するアンモニウム塩及びアンモニウム塩−鉱酸塩クラスターである、先の請求項に記載の化合物。
- 医薬用途及び化学合成用途に用いる先の請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、
重炭酸プロカイニウム[ProcH]+(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードプロカイニウム)、
重炭酸N−アルキルプロカイニウム[アルキル−Proc]+、
重炭酸リドカイニウム[リドカインH]+、
重炭酸N−アルキルリドカイニウム[アルキル−リドカイン]+である化合物。 - 請求項1〜5に記載の化合物の製造方法であって、NR4HSO4、NR4HSO3、(NR4)2HPO4、NR4H2PO4、NR4ハロゲン化物(Cl、Br、Iのハロゲン化物)等の鉱酸アンモニウム塩及び/又はNR4トシレート、NR4OCO−(アキル)−COOH(R4は、R1、R2、R3及びR4についての記載と同義であり、アルキルは炭素数0〜12のアルキル基)有機酸アンモニウム塩を、NaHCO3、NH4HCO3、Ca(HCO3)2、Mg(HCO3)2又はKHCO3と共に適切な溶媒中で、場合によっては塩を安定化させるために必要なドライアイス等CO2を加圧下で添加して、対応する1置換、2置換、3置換又は第4級重炭酸アンモニウムに変換する、製造方法。
- 重炭酸テトラブチルアンモニウム又は重炭酸N−アルキルプロカイニウム等の重炭酸テトラアルキルアンモニウムを、NR4HSO4をNaHCO3又はNH4HCO3で変換することにより調製し、化学合成用途の重炭酸テトラアルキルアンモニウムをアセトニトリル等の非プロトン性溶媒中においてその場調製し、ラセミ体の光学活性トランス−1,2−ハロゲンヒドリン若しくはトランス−1,3−ハロゲンヒドリン(ハロゲンはCl、Br又はI)等の基質に対する試薬として直接利用することにより、環状カーボネートを立体特異的に製造することを特徴とする、先の請求項に記載の化合物の製造方法。
- 前記一般式(I)、NR4HSO3*x鉱酸塩、で表される重炭酸アンモニウム−鉱酸塩クラスレート化合物(包接化合物、クラスター)を得るために、まず金属+炭酸水素塩及び/又は金属++炭酸水素塩、好ましくはアルカリ炭酸水素塩又はアルカリ土類炭酸水素塩及び/又は重炭酸アンモニウムの存在下で、加圧調製された炭酸(H2O/CO2)、場合によってはその他の鉱酸塩及び/又はデキストラン、セルロースエステル又は澱粉を添加することにより、鉱酸塩又は二塩基性の有機酸アンモニウム塩を低温で変換し、次いで鉱酸塩等の水結合剤、又は凍結乾燥で脱水し、これによりクラスレート化合物(包接化合物、クラスター)として生成する鉱酸塩とデキストラン、セルロースエステル又は澱粉との安定化作用に基づき、医薬用途及び化学合成用途の安定に保存可能な該鉱酸塩が固体物質として得られること特徴とする、先の請求項に記載の化合物の製造方法。
- 重炭酸モノアルキルアンモニウム、重炭酸ジアルキルアンモニウム及び重炭酸トリアルキルアンモニウムを、塩基性アミン、例えばプロカイン、リドカイン又はジエチルアミノエタノールと重炭酸アンモニウム(NH4HCO3)及び/又は炭酸とのドライアイス/水を使用下での変換反応により低温でその場製造し、これを安定に保存可能な固体の塩に変換するために、脱水の前に鉱酸塩又はデキストラン、セルロースエステル、又はトウモロコシ澱粉等の澱粉をクラスレート化合物生成傾向を有する剤として添加することを特徴とする、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 請求項1〜5に記載の医薬用途の化合物の、痛み及び炎症過程、酸血症、腫瘍疾患、心臓循環疾患、ホストの防御低下に起因する自己免疫疾患の各治療;回復期;並びに「ウェルネス」、ストレス予防、及び老人医学における「アンチエージング」における使用。
- 前記化合物を医薬用途に、固体として経口、経皮、経鼻、経肛門及び経舌投与に、或いは液剤又は懸濁物として腸管外及び腹腔内投与又は吸引に用い、これ以外にも賦形剤、安定剤、希釈剤、その他医薬品分野における通常の助剤等の添加物を含有でき、前記化合物の調製にあたっては、可能な限りプロトン性希釈剤を排除し、注入、注射、吸引等の短時間の使用を除いては極端な加熱及び湿度を避けることを特徴とする、請求項1〜5に記載の化合物の使用。
- 医薬用途のためにCO2及びHCO3 −等の呼吸器系内因性物質及び塩クラスターに含有される過剰な重炭酸塩を作用物質の輸送に用い、炭酸脱水酵素インヒビターの付加的投与によってバイオアベイラビリティーを更に改善することを特徴とする、請求項1〜5に記載の化合物の使用。
- 製造可能な固体化合物であり、注入液及び注射液の調製、錠剤又は粉末剤及びインプラントに適した塩クラスターは、少ない用量で作用物質を制御放出させることによりターゲティング及びバイオアベイラビリティーの改善に寄与する作用物質クラスターであることを特徴とする、請求項1〜5に記載の化合物の使用。
- 医薬用途のために作用物質として有効量0.01mg〜2000mgを投与すると適合性及びバイオアベイラビリティーが改善されることを特徴とする、請求項1〜5に記載の化合物の使用。
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