CN1394853A - 碳酸左布比卡因及其制剂 - Google Patents

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本发明涉及碳酸左布比卡因，含有它的药物制剂及其制备方法，本发明的药物制剂是用盐酸左布比卡因，碳酸钠或碳酸氢钠，水制成。

Description

碳酸左布比卡因及其制剂
技术领域：
本发明涉及碳酸左布比卡因，含有它的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
左布比卡因(levobupivacaine)为布比卡因的左旋异构体，2000年在美国上市，用作外科和产科手术的局部麻醉及用于术后疼痛。临床前试验表明，它具有比布比卡因更好的安全性和较少的中枢神经系统和心脏毒性。
现有文献报道，利多卡因制剂PH值的变化对其麻醉起效时间、作用持续时间和麻醉效能均有明显的影响，增高利多卡因的PH值，可以缩短其潜伏期，延长其作用时间，并可提高其麻醉效能(中华麻醉学杂志，1998.8(1)：40，anesthanalg，1986，65：760 1987，66：572)。
目前上市的左布比卡因以其盐酸盐的形式存在，没有使用左布比卡因碳酸盐形式的报道。
为减少左布比卡因的潜伏期，延长其作用时间，并提高其效能，本发明提供一种左布比卡因的碳酸盐形式的稳定制剂。
发明内容：
本发明提供了一种左布比卡因的碳酸盐形式的稳定制剂，该制剂通过盐酸左布比卡因和碳酸氢钠混合制成，该制剂可以通过增加碳酸氢钠的浓度或加入二氧化碳气体提高其PH值，使其达到减少左布比卡因的潜伏期，延长其作用时间，并提高其效能的目的，同时意外的发现本发明的制剂具有非常良好的稳定性，并且使左布比卡因的潜伏期有非常大的缩短，作用时间获得了非常大的延长。
本发明包括左布比卡因的碳酸盐，含有它的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物由盐酸左布比卡因，碳酸钠或碳酸氢钠，水制成，其中盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠在水溶液中混合后形成了碳酸左布比卡因。本发明的药物组合物，其中盐酸左布比卡因的量为1-500mg，碳酸钠或碳酸氢钠的量为等摩尔，或碳酸钠或碳酸氢钠摩尔数略高，可通过通入二氧化碳使其溶液的PH值呈中性或弱碱性。本发明还包括用碳酸左布比卡因或其药物组合物制备一种局部麻醉药物。
本发明的药物组合物的制备可以采用如下两种方法。方法1
称取盐酸左布比卡因于容量瓶中，加少量纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液，根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸氢钠量，称取碳酸氢钠于锥形瓶中，加纯化水使溶解。将已溶解碳酸氢钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度，还可通入二氧化碳使达饱和。脱色，过滤，拉丝灌封于安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。高温灭菌即得。方法2
称取盐酸左布比卡因于容量瓶中，加少量纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液，根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸钠量，称取碳酸钠于锥形瓶中，加纯化水使溶解。将已溶解碳酸钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度。脱色，过滤，拉丝灌封于安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。高温灭菌即得。
本发明的药物制剂与盐酸左布比卡因制剂进行了药效学比较，实验如下：1.传导麻醉
取蟾蜍制备坐骨神经标本，将试管放在试验盒内，神经远端连接电刺激器，另一端与双线示波器相连记录动作电位，留中间段用以给药。实验分成7组氯化钠注射液对照组、0.5％、0.25％、0.125％碳酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基含量计算浓度)0.5％、0.25％、0.125％盐酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基含量计算浓度)以给药后动作电位(AP)下降百分率作为传导麻醉作用强度指标，结果见表1。由表1可见碳酸左布比卡因和盐酸左布比卡因给药后AP减少百分率与对数剂量间呈显著的线性相关性(P＜0.01)碳酸左布比卡因组的回归曲线的斜率明显大于盐酸左布比卡因组，这表明碳酸左布比卡因对蟾蜍坐骨神经的传导麻醉作用随着浓度的增加其麻醉强麻的增加显著快于盐酸左布比卡因。同等剂量(按左布比卡因碱基计算)碳酸左布比卡因明显优于盐酸左布比卡因的传导麻醉作用。
表一碳酸左布比卡因与盐酸左布比卡因AP下降百分率图：
组别               浓度(％)              AP下降率％
氯化钠注射液         0.9                 -28.6±12.7
碳酸左布比卡因       0.125               21.2±2.1
                     0.25                40.3±4.2
                     0.5                 93±3.1
盐酸左布比卡因       0.125               11.5±3.2
                     0.25                24.3±2.9
                     0.5                 51.7±4.12.对家兔椎管麻醉作用比较
取家兔54只，随机分7组，氯化钠注射液组，0.125％、0.25％、0.5％碳酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基量计算)0.125％0.25％0.5％盐酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基量计算)按家兔枕骨底至骶部最高脊突的距离，以0.02ml/cm计算给药量。用口罩法测量家兔的呼吸并与呼吸换能器相接，调节电刺激器的电压输出，找出引起动物呼吸频率和幅度增加的电刺激阈值，固定这一阈值，然后于家兔的6-7腰椎椎管注射给药。给药后每隔1分钟电刺激一次，记录从给药完成到电刺激不再引起呼吸运动频率和幅度增加的时间为麻醉潜伏期。然后每隔5分钟电刺激一次，记录从电刺激到不引起呼吸运动频率和幅度增加到重新又引起呼吸运动频率和幅度增加的时间为麻醉维持时间，给药后30分钟电刺激仍引起呼吸频率和幅度增加的动物，则不再继续测定。按Fisher直接机率法比较各组麻醉潜伏期和麻醉维持时间的差别。由表2，可以看出家兔椎管结碳酸左布比卡因和盐酸左布比卡因均有麻醉作用，麻醉潜伏期与药物浓度成反比，麻醉维持时间与药物浓度成正比，相同浓度的碳酸左布比卡因与盐酸左布比卡因的麻醉潜伏期和麻醉维持时间均有显著性差异(P＜0.05)。
表2碳酸左布比卡因与盐酸左布比卡因对家兔椎管给药的麻醉作用的比较
级别          浓度(％)        潜伏期(mib)      维持时间(mib)氯化钠注射液                        ≥30                0碳酸左布比卡因     0.125          3.12±2.08        28.54±5.72
               0.25           1.63±0.73        61.72±8.32
               0.5            0.78±0.17        124.36±17.57盐酸左布比卡因     0.125          5.43±3.52        20.35±4.52
               0.25           2.63±1.82        48.85±8.02
               0.5            1.37±0.73        98.34±13.22本发明的药物制剂进行了稳定性实验研究，实验如下：稳定性实验研究
将本发明制剂、盐酸左布比卡因制剂置于60℃干燥箱中10天，随后用高效液相色谱(HPLC)在256nm处进行分析杂质含量。
         表2稳定性实验研究结果
 时间(天)   盐酸左布比卡因制剂有关物质％   本发明制剂有关物质％
    1         0.78      0.75
    3         0.79      0.77
    5         0.86      0.82
    10         0.85      0.82
研究结果显示，本发明制剂与盐酸左布比卡因制剂稳定性相似。
具体实施方式：
实施例1碳酸左布比卡因溶液制剂精密称取盐酸左布比卡因2.816g于500ml容量瓶中，加少量(10-20ml)纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液。根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸氢钠量。精密称取碳酸氢钠0.729g于锥形瓶中，加纯化水约10ml使溶解。将已溶解碳酸氢钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度。脱色(加活性碳约30mg)过滤，拉丝灌封于50支10ml安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。于105℃高温灭菌30分钟，即得。每支含碳酸布比卡因60.76mg(按左布比卡因碱基算约50mg/10ml)所用纯化水温度不宜超过40℃。
实施例2碳酸左布比卡因溶液制剂精密称取盐酸左布比卡因2.816g于500ml容量瓶中，加少量(10-20ml)纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液。根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸钠量。精密称取碳酸钠0.46g于锥形瓶中，加纯化水约10ml使溶解。将已溶解碳酸钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度。脱色(加活性碳约30mg)过滤，拉丝灌封于50支10ml安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。于105℃高温灭菌30分钟，即得。每支含碳酸布比卡因60.76mg(按左布比卡因碱基算约50mg/10ml)所用纯化水温度不宜超过40℃。
实施例3碳酸左布比卡因溶液制剂精密称取盐酸左布比卡因1.408g于500ml容量瓶中，加少量(10-20ml)纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液。根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸氢钠量。精密称取碳酸氢钠0.365g于锥形瓶中，加纯化水约10ml使溶解。将已溶解碳酸氢钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度。脱色(加活性碳约30mg)过滤，拉丝灌封于50支10ml安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。于105℃高温灭菌30分钟，即得。每支含碳酸布比卡因30.38mg(按左布比卡因碱基算约25mg/10ml)所用纯化水温度不宜超过40℃。
实施例4碳酸左布比卡因溶液制剂精密称取盐酸左布比卡因0.704g于500ml容量瓶中，加少量(10-20ml)纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液。根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸氢钠量。精密称取碳酸氢钠0.183g于锥形瓶中，加纯化水约10ml使溶解。将已溶解碳酸氢钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度。脱色(加活性碳约30mg)过滤，拉丝灌封于50支10ml安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。于105℃高温灭菌30分钟，即得。每支含碳酸布比卡因15.19mg(按左布比卡因碱基算约12.5mg/10ml)所用纯化水温度不宜超过40℃。
实施例5碳酸左布比卡因溶液精密称取盐酸左布比卡因2.816g于500ml容量瓶中，加少量(10-20ml)纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液。根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸氢钠量。精密称取碳酸氢钠0.729g于锥形瓶中，加纯化水约10ml使溶解。将已溶解碳酸氢钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，得到在溶液中的碳酸左布比卡因。
实施例6碳酸左布比卡因精密称取左布比卡因10g于500ml容量瓶中，加100ml无水乙醇使溶解，向乙醇溶液中通入湿润的二氧化碳气体，待析出结晶，过滤，干燥，得5g碳酸左布比卡因结晶。

Claims (10)

1.碳酸左布比卡因。
2.含有药物有效量的权利要求1的碳酸左布比卡因的药物组合物。
3.权利要求2的药物组合物，由盐酸左布比卡因，碳酸钠或碳酸氢钠，水制成，其中盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠在水溶液中混合后形成了碳酸左布比卡因。
4.权利要求3的药物组合物，其中盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠的量为等摩尔，或碳酸钠或碳酸氢钠摩尔数略高。
5.权利要求3的药物组合物，其溶液的PH值呈中性或弱碱性。
6.权利要求3的药物组合物的制备方法，其特征在于，将盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠混合。
7.权利要求6的制备方法，其中所述盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠混合是在水溶液状态下混合。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，进一步向盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠混合水溶液中，通入二氧化碳气，使溶液中二氧化碳达到饱和。
9.权利要求3的药物组合物是注射剂。
10.用权利要求1的碳酸左布比卡因或权利要求2或3的药物组合物制备一种局部麻醉药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2008506723A (ja) * 2004-07-21 2008-03-06 カシュ，ヘルムート 医薬用運搬体及び作用体並びに化学用相間移動剤としてのアンモニウム塩及びアンモニウム塩−鉱酸塩クラスレート化合物

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