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Neue Phenylester der Nikotinsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
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Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen und
ihre pharmazeutisch vertretbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
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Bekanntlich ist die Atherosklerose durch Anreicherung von Lipiden
in Aorta, den Koronar-, zerebralen und peripheren Arterien bedingt, woraus ein erhöhtes
Risiko für Thrombosen oder Arterienverstopfung resultiert. Je nach Art des erhöhten
Plasmaproteinspiegels steht dabei die Erhöhung des Cholesterin-oder des Triglyceridspiegels
im Vordergrund. Dabei haben bereits Cholesterinspiegel über 200 bis 300 mg/loo ml
Serum und Triglyceridspiegel von 45 bis 66 mg/loo ml Serum als stark überhöht zu
gelten.
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Die bekanntesten der bisher zur Behandlung von Hyperlipidämien verwendeten
beiden Wirkstoffklassen sind der ethylester von 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure,
bekannt als Clofibrat, und deren Salze sowie Nikotinsäure, welche auf verschiedene
Weise auf die Serumlipide einwirken. Während bei Versuchstieren Dosen von 30 bis
500 mg/kg Körpergewicht vor allem eine Senkung des Cholesterinspiegels bewirken
- neben einer geringen Senkung der freien Fettsäuren -, bewirkt das 3-Pyridylcarbinol
sowie Nikotinsäure und deren Salze bereits bei niedriger Dosierung zwischen o,5
und 30 mg/kg Körpergewicht eine starke Senkung der freien Fettsäuren. Keine der
beiden Substanzen übt jedoch einen signifikanten Einfluß auf die Senkung der Triglyceride
aus. Daneben ist die Nikotinsäure aufgrund ihrer unangenehmen und bekannten Nebeneffekte
(Blutdrang zum Kopf, Kopfschmerzen, Obelkeit, Erbrechen) nur bedingt anwendbar,
so daß die Therapie oftmals vorzeitig abgesetzt werden muß.
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Außerdem ist es bekannt, daß zwar durch Clofibrat die Triglyceride
(TG) und die prae-ß-Lipoproteine bis zu 50 % unter den Ausgangswert gesenkt werden,
dies jedoch für Cholesterin in dem Ausmaß nicht zutrifft. In etwa 20 % der Fälle
steigt das Cholesterin (CH) in den ß- und i-Lipoproteinen sogar noch
weiter
an. Nikotinsäure und ihre Derivate hingegen wirken vorwiegend bei erhöhten Cholesterinwerten
und freien Fettsäuren, senken hingegen erst sekundär über eine Hemmung der Gewebslipolyse
die endogene Resynthese der Triglyceride (vgl. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft
für innere Medizin, 82. Kongreß, gehalten zu Wiesbaden vom 25. bis 29.4.1976, Teil
I, J.F. Bergmann Verlag, München).
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In der FR-PS 69 75 ist ferner der 3-Pyridylcarbinolester der Clofibrinsäure
als wirksame lipid- und cholesterinspiegelsenkende Komponente bekannt. Diese Verbindung,
die besonders als Nikotinat zur Anwendung gelangt, ist jedoch im Hinblick auf den
hohen Anteil an Pyridinkomponente und der daraus resultierenden Nebenwirkungen nur
in niedriger Dosis einsetzbar und somit therapeutisch schlecht nutzbar.
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Sämtliche der genannten Wirkstoffe haben die Eigenschaft, nur eine
der Lipidkomponenten, beispielsweise die Triglyceride signifikant zu senken, während
die anderen Lipidkomponenten nicht oder nur zum geringen Teil therapeutisch beeinflußt
werden. Dies gelingt nur durch eine höhere Dosierung.
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Die Fachwelt war daher bestrebt, weitere Verbindungen aufzufinden,
welche eine lipidsenkende Wirkung auf mehrere Lipidkomponenten ausüben ohne Dosiserhöhung.
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Dieses Erfordernis erfüllt überraschenderweise die beanspruchten neuen
Verbindungen der im Anspruch 1 näher genannten allgemeinen Formel. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigen eine starke Wirkung sowohl bei erhöhten Triglycerid- als auch
Cholesterinwerten im Serum. Im Vergleich zu Nikotinsäure und zum ethylester der
2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure liegen die Dosierungen unvergleichlich niedriger,
so daß die Möglichkeit von Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß reduziert wird.
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Die neuen Verbindungen sind feste Stoffe.
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Im folgenden soll die Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben
werden:
1. Beispiel: Darstellung von p-Cyclohexylphenyl -nikotinat
17,6 g (loo mMol) Cyclohexylphenol und 19 g (106 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 250 ml trockenes Pyridin gegeben und 4 Stunden bei 40° gehalten. Danach
wurde im Eisbad abgekühlt und portionsweise Wasser zugegeben. Nach Zugabe von lo
ml Wasser erhielt man eine klare Lösung. Es wurde weiterhin Wasser zugegeben, bis
eine starke Trübung entstand (50 ml).
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Nach längerem Rühren kristallisierte das Produkt im Eisbad. Der Niederschlag
wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet. Aus dem Filtrat
erhielt man durch weitere Wasserzugabe (60 ml) eine zweite Fraktion.
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Ausbeute: 70 % d. Th. Fp.: 1030 Analyse ber.: gef.: C 76,86 76,83
H 6,76 6,76 N 4,98 5,o5 2. Beispiel: Darstellung vonp-(1-Adamantyl )-phenyl-nikotinat
11,4 g (50 mMol) p-1-Adamantylphenol und lo g (56 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 150 ml trockenes Pyridin gegeben und 48 Stunden bei 450 gehalten. Durch
Zugabe von 40 ml Wasser wurde durch Rühren im Eisbad das Produkt ausgefällt, abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 78 % d. Th. Fp.: 1990 Analyse ber.: gef.: C 79,27 78,o1
H 6,90 6,82 N 4,20 4,50 3. Beispiel: Darstellung von 2-t-Butyl-4-CyclohexylphenyEnikotinat
12 g (52 mMol) 2-t-Butyl-4-Cyclohexylphenol und lo g (56 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 150 ml trockenes Pyridin eingetragen und 48 Stunden bei 350 gerührt. Nach
dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid
abgesaugt
und das Filtrat mit 75 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde mit
Wasser pyridinfrei gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
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Ausbeute: 73 % d. Th. Fp.: 115 Analyse ber.: gef.: C 78,33 78,o3 H
8,o1 7,88 N 4,15 4,o7 4. Beispiel: Darstellung von p-Cyclododecylphenyl-nikotinat
8 g (30,8 mMol) p-Cyclododecylphenol und 5,9 S (33,2 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 140 ml trockenes Pyridin gegeben und 15 Stunden bei 30° gehalten. Dann
wurden langsam 42 ml Wasser zugetropft und auf Oo abgekühlt. Der ausgefallene Kristallbrei
wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 85 % d. Th. Fp.: 980 Analyse ber.: gef.: C 78,91 79,o1 H
8,50 8,54 5. Beispiel: Darstellung von p-(Cyclohexylacetyl)-phenyl-nikotinab 11
g (50 mMol) p-Cyclohexylacetylphenol und 9,6 g (54 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 160 ml trockenes Pyridin eingetragen und 8 Stunden bei 400 gerührt. Dann
wurde Wasser zugetropft (66 ml), bis die Lösung sich trübte und ins Eisbad gestellt.
Das auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute: 55 % d. Th. Fp.: 1030 Analyse ber.: gef.: C 74,30 74,07
H 6,50 6,51
6. Beispiel: Darstellung von o-Cyclohexylphenyl-nikotinat-hydrochlorid
15 g (85 mMol) o-Cyclohexylphenol und 16,5 g (93 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 200 ml trockenes Pyridin eingetragen und 24 Stunden bei 30° gerührt. Nach
dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit
300 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde mit 2 mal 200 ml Wasser
gewaschen, in Alkohol aufgenommen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbleibende
viskose Ul wurde in 500 ml trockenem Äther gelöst und mit HCl-Gas hydrochloriert.
Dann wurde abfiltriert, mit ether gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 52 % d. Th. Fp.: 151-20 Analyse ber.: gef.: C 68,o3 68,11
H 6,29 6,30 Cl 11,18 11,20 7. Beispiel: Darstellung von 5,6,7 ,8-Tetrahydro-1-naphthyl
-ni kotinat 7 g (47 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol und 9 g (50 mMol Nikotinsäurechloridhydrochlorid
wurden in 130 ml trockenes Pyridin eingetragen und 24 Stunden bei 30° gerührt. Nach
dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit
300 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde mit 2 mal 200 ml Wasser
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 65 % d. Th. Fp.: 860 Analyse ber.: gef.: C 75,88 75,81 H
5,93 6,o7
Toxi zi tätsversuche: Tabelle 1
| Verbindungs- R1 2 LD So ED So Therap. |
| nummer R ² Ratte Ratte Index |
| (mg/kg) (mg/kg) |
| 1-Adamantyl H - 3200 68 47 |
| 2 Cyclohexyl H 2200 50 44 |
| 50 44 |
| 2 Cycohexy H 2200 |
| 6 H 2-Cyclohexyl 2050 22 93 |
| 2-p-Chlorphenoxyisobuttersäure- 1500 ca.3oo 5 |
| äthylester (Standard) |
| Nikotinsäure (Standard) 4000 ca.500 8 |
Wie aus der Tabelle 1 zu ersehen ist, liegen die Toxizitätswerte in einem vergleichbaren
Bereich, wodurch sich für den therapeutischen Index sehr gute Werte ergeben.
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Wirkungsnachweise: Es wurden ferner Versuche an weiblichen Wistar-Ratten
durchgeführt. Die Ratten erhielten 3 Wochen eine starke fetthaltige Spezial diät.
Ab Beginn der zweiten Woche wurde die Hälfte der Ratten mit einer Dosierung von
loo bzw. 25 mg/kg Körpergewicht behandelt. 18 Stunden nach der letzten Dosis wurde
den Tieren nach der dritten Woche eine Blutprobe entnommen und die Konzentrationen
von Triglyceriden und Cholesterin mit den Werten der unbehandelten Ratten verglichen.
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Als Testmethode für die Bestimmung des Cholesterins und der Triglyceride
diente der enzymatische Test Boehringer. Gemäß Tabelle 2 traten hochsignifikante
Senkungen bei beiden Parametern auf. Demgegenüber erzeugte die Verabreichung von
Clofibrat und Nikotinsäure in getrennter Form weit geringere Erfolge wie der Tabelle
2 ebenfalls zu entnehmen ist.
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Tabelle 2
| Verbindungs- R¹ Dosierung Chol.-Red. Triglyc. |
| nummer R1 R2 Ratte in X Red. |
| (mg/kg) in % |
| 1 1-Adamantyl H loo 28 47 |
| 2 Cyclohexyl H loo 45 19 |
| Cyclohexyl |
| 3 Cyclohexyl tert.Butyl 25 9 8 |
| 6 H 2-Cyclohexyl 25 18 16 |
| ('CH2-)n #) |
| 7 100 22 18 |
| 9 p-Chlorbenzoyl H loo 29 - |
| Nikotinsäure (Standard) loo 7 - |
| 2-p-Chl orphenoxy- |
| isobuttersäure - (Standard) loo - 8 |
| äthylester |
#) Die mit der Nummer 7 bezeichnete erfindungsgemäße Verbindung, -in der R2 = (-CH2-)
und n = 4 bedeutet, bildet einen cyclischen Rest und führt zu der im Beispiel 7
angegebenen Verbindung mit Tetralinstruktur.
Gegenstand der Erfindung
sind daher neue Verbindungen der allgemeinen Formel:
In der R1
wobei n = 3 - 12 m = 0 oder I z = 0 oder 1
wobei m = 0 oder 1 und z = 0 oder 1 c) Cumyl d) p-Chlorbenzoyl e) Wasserstoff, wenn
R2 gleich Cycloalkyl oder (-CH2-)n
und R2 = a) Wasserstoff b) Halogen
c) C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl d) (-CH2.)n' wobei n = 4 e) Methoxy f) Äthoxy g)
Trifluormethyl h) Nitro sowie ihre pharmazeutisch vertretbaren Salze mit organischen
oder anorganischen Säuren.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man an sich bekannte Veresterungsmethoden
anwendet, z.B. ein Mol Nikotinsäurechlorid mit einem Mol Ausgangsphenol in Gegenwart
von mindestens einem Mol eines säurebindenden Stoffes, z.B. Pyridin, umsetzt. Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen bestehen aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu pharmazeutischen Mitteln
verarbeitet werden, die neben dem Wirkstoff einen Träger oder ein Verdünnungsmittel
enthalten. Sie können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
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Feste Präparate für eine orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten,
Pillen, Pulver, Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist der Wirkstoff mit
wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Rohrzucker, Lactose oder Stärke vermischt.
Auch weitere Substanzen wie Gleitmittel oder Puffer können anwesend sein. Die Tabletten
und Pillen können mit einem darmlöslichen Überzug versehen werden.
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Flüssigkeiten für eine orale Verabreichung sind Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten.
Außerdem können solche flüssigen Mittel nach Netz-, Emulgier- und Suspendiermittel
sowie Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
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Präparate für die parenterale Verabreichung sind u.a. sterile, wässrige
oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Träger dienen die
für diese Darreichungsform bekannten Stoffe.
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Die Dosierung der Wirkstoffe in den Mitteln kann je nach Art der Verabreichung
und Behandlungsdauer variieren.