DE3009099C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3009099C2
DE3009099C2 DE19803009099 DE3009099A DE3009099C2 DE 3009099 C2 DE3009099 C2 DE 3009099C2 DE 19803009099 DE19803009099 DE 19803009099 DE 3009099 A DE3009099 A DE 3009099A DE 3009099 C2 DE3009099 C2 DE 3009099C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nicotinic acid
nicotinate
water
mmol
cyclopentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19803009099
Other languages
English (en)
Other versions
DE3009099A1 (de
Inventor
Arthur Dr. 6380 Bad Homburg De Scherm
Dezsoe Dipl.-Chem. Dr. 6234 Hattersheim De Peteri
Klaus Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt De Hummel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merz and Co GmbH and Co KG
Original Assignee
Merz and Co GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz and Co GmbH and Co KG filed Critical Merz and Co GmbH and Co KG
Priority to DE19803009099 priority Critical patent/DE3009099A1/de
Priority to US06/222,679 priority patent/US4321268A/en
Publication of DE3009099A1 publication Critical patent/DE3009099A1/de
Priority to US06/325,290 priority patent/US4412998A/en
Priority to US06/634,472 priority patent/USRE32581E/en
Application granted granted Critical
Publication of DE3009099C2 publication Critical patent/DE3009099C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen und ihre pharmazeutisch vertretbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren sowie in Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Hyperlipidämie.
Bekanntlich ist die Atherosklerose durch Anreicherung von Lipiden in Aorta, den Koronar-, zerebralen und peripheren Arterien bedingt, woraus ein erhöhtes Risiko für Thrombosen oder Arterienverstopfung resultiert. Je nach Art des erhöhten Plasmaproteinspiegels steht dabei die Erhöhung des Cholesterin- oder des Triglyceridspiegels im Vordergrund. Dabei haben bereits Cholesterinspiegel über 200 bis 300 mg/100 ml Serum und Triglyceridspiegel von 45 bis 66 mg/100 ml Serum als stark überhöht zu gelten.
Die bekanntesten der bisher zur Behandlung von Hyperlipidämien verwendeten beiden Wirkstoffklassen sind der Äthylester von 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure, bekannt als Clofibrat, und deren Salze sowie Nikotinsäure, welche auf verschiedene Weise auf die Serumlipide einwirken. Während bei Versuchstieren Dosen von 30 bis 500 mg/kg Körpergewicht vor allem eine Senkung des Cholesterinspiegels bewirken - neben einer geringen Senkung der freien Fettsäuren -, bewirkt das 3-Pyridylcarbinol sowie Nikotinsäure und deren Salze bereits bei niedriger Dosierung zwischen 0,5 und 30 mg/kg Körpergewicht eine starke Senkung der freien Fettsäuren. Keine der beiden Substanzen übt jedoch einen signifikanten Einfluß auf die Senkung der Triglyceride aus. Daneben ist die Nikotinsäure aufgrund ihrer unangenehmen und bekannten Nebeneffekte (Blutdrang zum Kopf, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) nur bedingt anwendbar, so daß die Therapie oftmals vorzeitig abgesetzt werden muß.
Außerdem ist es bekannt, daß zwar durch Clofibrat die Triglyceride (TG) und die prae-b-Lipoproteine bis zu 50% unter den Ausgangswert gesenkt werden, dies jedoch für Cholesterin in dem Ausmaß nicht zutrifft. In etwa 20% der Fälle steigt das Cholesterin (CH) in den β- und α-Lipoproteinen sogar noch weiter an. Nikotinsäure und ihre Derivate hingegen wirken vorwiegend bei erhöhten Cholesterinwerten und freien Fettsäuren, senken hingegen erst sekundär über eine Hemmung der Gewebslipolyse die endogene Resynthese der Triglyceride (vgl. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für innere Medizin, 82. Kongreß, gehalten zu Wiesbaden vom 25. bis. 29. 4. 1976, Teil I, J. F. Bergmann Verlag, München).
In der FR-PS 6 975 ist ferner der 3-Pyridylcarbinolester der Clofibrinsäure als wirksame lipid- und cholesterinspiegelsenkende Komponente bekannt. Diese Verbindung, die besonders als Nikotinat zur Anwendung gelangt, ist jedoch im Hinblick auf den hohlen Anteil an Pyridinkomponente und der daraus resultierenden Nebenwirkungen nur in niedriger Dosis einsetzbar und somit therapeutisch schlecht nutzbar.
Sämtliche der genannten Wirkstoffe haben die Eigenschaft, nur eine der Lipidkomponenten, beispielsweise die Triglyceride signifikant zu senken, während die anderen Lipidkomponenten nicht oder nur zum geringen Teil therapeutisch beeinflußt werden. Dies gelingt nur durch eine höhere Dosierung.
Die Fachwelt war daher bestrebt, weitere Verbindungen aufzufinden, welche eine lipidsenkende Wirkung auf mehrere Lipidkomponenten ausüben ohne Dosiserhöhung.
Dieses Erfordernis erfüllen überraschenderweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin bedeuten:
wobei
n = 3-12 m = 0 oder 1 z = 0 oder 1
wobei
m = 0 oder 1 z = 0 oder 1
c) Cumyl
d) p-Chlorbenzoyl
e) Wasserstoff, wenn R² gleich Cyclopentyl, Cyclohexyl oder (-CH₂-)₄ und
R² = a) Wasserstoff
b) Halogen
c) C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopentyl, Cyclohexyl
d) (-CH₂-)₄, wobei die Alkylengruppe mit dem Phenylring ein Tetralinringsystem bildet
e) Methoxy
f) Äthoxy
g) Trifluormethyl
h) Nitro
sowie deren pharmazeutisch vertretbare Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgenommen p-Cyclohexylphenylnikotinat.
Bevorzugte Verbindungen sind:
o-Cyclohexylphenylnikotinat,
2-t-Butyl-4-cyclohexylphenylnikotinat und
5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-nikotinat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine starke Wirkung sowohl bei erhöhten Triglycerid- als auch Cholesterinwerten im Serum. Im Vergleich zu Nikotinsäure und zum Ethylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure liegen die Dosierungen niedriger, so daß die Möglichkeit von Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß reduziert wird.
Die neuen Verbindungen sind feste Stoffe.
Die aus der DE-OS 14 70 281 bekannten Nikotinsäurephenylester sind Vasodilatoren und stehen aufgrund ihrer unterschiedlichen Konstitution in keinem Zusammenhang mit dem Anmeldungsgegenstand.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Nikotinsäurechlorid und das Ausgangsphenol in äquimolaren Mengen in Gegenwart von mindestens einem Mol Pyridin in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können zu pharmazeutischen Mitteln verarbeitet werden, die neben dem Wirkstoff einen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Sie können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
Feste Präparate für eine orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist der Wirkstoff mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Rohrzucker, Lactose oder Stärke vermischt. Auch weitere Substanzen wie Gleitmittel oder Puffer können anwesend sein. Die Tabletten und Pillen können mit einem darmlöslichen Überzug versehen werden.
Flüssigkeiten für eine orale Verabreichung sind Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Außerdem können solche flüssigen Mittel auch Netz-, Emulgier- und Suspendiermittel sowie Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
Präparate für die parenterale Verabreichung sind u. a. sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Träger dienen die für diese Darreichungsform bekannten Stoffe.
Die Dosierung der Wirkstoffe in den Mitteln kann je nach Art der Verabreichung und Behandlungsdauer variieren.
Im folgenden soll die Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben werden:
Darstellung von p-Cyclohexylphenyl-nikotinat
17,6 g (100 mMol) p-Cyclohexylphenol und 19 g (106 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 250 ml trockenes Pyridin gegeben und 4 Stunden bei 40° gehalten. Danach wurde im Eisbad abgekühlt und portionsweise Wasser zugegeben. Nach Zugabe von 10 ml Wasser erhielt man eine klare Lösung. Es wurde weiterhin Wasser zugegeben, bis eine starke Trübung entstand (50 ml). Nach längerem Rühren kristallisierte das Produkt im Eisbad. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet. Aus dem Filtrat erhielt man durch weitere Wasserzugabe (60 ml) eine zweite Fraktion.
Ausbeute: 70% d. Th. Fp.: 103°C.
Analyse:
Berechnet:C 76,86  H 6,76  N 4,98; gefunden:C 76,83  H 6,76  N 5,05.
1. Beispiel Darstellung von p-(1-Adamantyl)-phenyl-nikotinat
11,4 g (50 mMol) p-(1-Adamantyl)-phenol und 10 g (56 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 150 ml trockenes Pyridin gegeben und 48 Stunden bei 45° gehalten. Durch Zugabe von 40 ml Wasser wurde durch Rühren im Eisbad das Produkt ausgefällt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 78% d. Th. Fp.: 199°C.
Analyse:
Berechnet:C 79,27  H 6,90  N 4,20; gefunden:C 78,01  H 6,82  N 4,50.
2. Beispiel Darstellung von 2-t-Butyl-4-Cyclohexylphenyl-nikotinat
12 g (52 mMol) 2-t-Butyl-4-Cyclohexylphenol und 10 g (56 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 150 ml trockenes Pyridin eingetragen und 48 Stunden bei 35° gerührt. Nach dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit 75 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde mit Wasser pyridinfrei gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute: 73% d. Th. Fp.: 115°C.
Analyse:
Berechnet:C 78,33  H 8,01  N 4,15; gefunden:C 78,03  H 7,88  N 4,07.
3. Beispiel Darstellung von p-Cyclododecylphenyl-nikotinat
8 g (30,8 mMol) p-Cyclododecylphenol und 5,9 g (33,2 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 140 ml trockenes Pyridin gegeben und 15 Stunden bei 30° gehalten. Dann wurden langsam 42 ml Wasser zugetropft und auf 0° abgekühlt. Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 85% d. Th. Fp.: 98°C.
Analyse:
Berechnet:C 78,91  H 8,50; gefunden:C 79,01  H 8,54.
4. Beispiel Darstellung von p-(Cyclohexylacetyl)-phenyl-nikotinat
11 g (50 mMol) p-(Cyclohexylacetyl)-phenol und 9,6 g (54 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 160 ml trockenes Pyridin eingetragen und 8 Stunden bei 40° gerührt. Dann wurde Wasser zugetropft (66 ml), bis die Lösung sich trübte, und ins Eisbad gestellt. Das auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 55% d. Th. Fp.: 103°C.
Analyse:
Berechnet:C 74,30  H 6,50; gefunden:C 74,07  H 6,51.
5. Beispiel Darstellung von o-Cyclohexylphenyl-nikotinat-hydrochlorid
15 g (85 mMol) o-Cyclohexylphenol und 16,5 g (93 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 200 ml trockenes Pyridin eingetragen und 24 Stunden bei 30° gerührt. Nach dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit 300 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde mit 2mal 200 ml Wasser gewaschen, in Alkohol aufgenommen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbleibende viskose Öl wurde in 500 ml trockenem Äther gelöst und mit HCl-Gas hydrochloriert. Dann wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 52% d. Th. Fp.: 151-2°C.
Analyse:
Berechnet:C 68,03  H 6,29  Cl 11,28; gefunden:C 68,11  H 6,30  Cl 11,20.
6. Beispiel Darstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-nikotinat
7 g (47 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol und 9 g (50 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 130 ml trockenes Pyridin eingetragen und 24 Stunden bei 30° gerührt. Nach dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit 300 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 65% d. Th. Fp.: 86°C.
Analyse:
Berechnet:C 75,88  H 5,93; gefunden:C 75,81  H 6,07.
7. Beispiel Darstellung von 2-Chlor-4-cyclohexylphenylnikotinat
6,4 g (28 mMol) 2-Chlor-4-cyclohexylphenol und 5,9 g (33 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 100 ml trockenes Pyridin gegeben und 48 Stunden bei 40° gehalten. Durch Zugabe von 220 ml Wasser und durch Rühren im Eisbad wurde das Produkt ausgefällt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 72% d. Th. Fp.: 68°C.
Analyse:
Berechnet:C 68,46  H 5,71; gefunden:C 68,66  H 5,73.
8. Beispiel Darstellung von 2-Nitro-4-cyclohexylphenylnikotinat
8 g (36 mMol) 2-Nitro-4-cyclohexylphenol und 6,9 g (39 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 100 ml trockenes Pyridin gegeben und 24 Stunden bei 40° gehalten. Durch Zugabe von 30 ml Wasser wurde durch Rühren im Eisbad das Produkt ausgefällt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde aus 75 ml Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 77% d. Th. Fp.: 113°C.
Analyse:
Berechnet:C 66,25  H 5,52  N 8,59; gefunden:C 66,27  H 5,63  N 8,69.
9. Beispiel Darstellung von 2-Chlor-4-(1-adamantyl)-phenylnikotinat
13 g (49,5 mMol) 2-Chlor-4-(1-adamantylphenol) und 9,7 g (54,5 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst und 72 Stunden bei 75° gehalten. Durch Zugabe von 150 ml Wasser wurde durch Rühren im Eisbad das Produkt ausgefällt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde aus 100 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 84,5% d. Th. Fp.: 185°C.
Analyse:
Berechnet:C 71,83  H 6,03  N 3,81; gefunden:C 71,89  H 5,98  N 3,83.
10. Beispiel Darstellung von 4-Cyclododecylphenyl-nikotinat
In eine auf 0° gekühlte Lösung von 7,81 g (30 mMol) 4-Cyclododecylphenol in 100 ml absolutem Pyridin wurden unter Rühren 5,87 g (33 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid eingetragen. Man ließ ½ Stunde im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß nachrühren und hielt anschließend das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 40°. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension in der Eiskühlung mit 200 ml Eiswasser versetzt, der resultierende Niederschlag abgenutscht, mehrmals mit Wasser pyridinfrei gewaschen und schließlich aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 72% d. Th. Fp.: 115°C.
Analyse:
Berechnet:C 78,86  H 8,55  N 3,83; gefunden:C 78,80  H 8,51  N 3,80.
Toxizitätsversuche
Tabelle 1
Wie aus der Tabelle 1 zu ersehen ist, liegen die Toxizitätswerte in einem vergleichbaren Bereich, wodurch sich für den therapeutischen Index sehr gute Werte ergeben.
Wirkungsnachweise
Es wurden ferner Versuche an weiblichen Wistar-Ratten durchgeführt. Die Ratten erhielten 3 Wochen eine starke fetthaltige Spezialdiät. Ab Beginn der zweiten Woche wurden die Hälfte der Ratten mit einer Dosierung von 100 bzw. 25 mg/kg Körpergewicht behandelt. 18 Stunden nach der letzten Dosis wurde den Tieren nach der dritten Woche eine Blutprobe entnommen und die Konzentrationen von Triglyceriden und Cholesterin mit den Werten der unbehandelten Ratten verglichen. Als Testmethode für die Bestimmung des Cholesterins und der Triglyceride diente der enzymatische Test Boehringer. Gemäß Tabelle 2 traten hochsignifikante Senkungen bei beiden Parametern auf. Demgegenüber erzeugte die Verabreichung von Clofibrat und Nikotinsäure in getrennter Form weit geringere Erfolge, wie der Tabelle 2 ebenfalls zu entnehmen ist.
Tabelle 2

Claims (6)

1. Verwendung von Nikotinsäureestern der allgemeinen Formel I: worin wobein= 3-12m= 0 oder 1z= 0 oder 1 wobeim= 0 oder 1z= 0 oder 1c) Cumyl
d) p-Chlorbenzoyl
e) Wasserstoff, wenn R² gleich Cyclopentyl, Cyclohexyl od. (-CH₂-)₄ und
R² = a) Wasserstoff
b) Halogen
c) C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopentyl, Cyclohexyl
d) (-CH₂-)₄, wobei die Alkylengruppe mit dem Phenylring ein Tetralinringsystem bildet
e) Methoxy
f) Äthoxy
g) Trifluormethyl
h) Nitrozur Bekämpfung von Hyperlipidämie.
2. Nikotinsäureester der allgemeinen Formel I: wobein= 3-12m= 0 oder 1z= 0 oder 1 wobeim= 0 oder 1z= 0 oder 1c) Cumyl
d) p-Chlorbenzoyl
e) Wasserstoff, wenn R² gleich Cyclopentyl, Cyclohexyl od. (-CH₂-)₄ und
R² = a) Wasserstoff
b) Halogen
c) C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopentyl, Cyclohexyl
d) (-CH₂-)₄, wobei die Alkylengruppe mit dem Phenylring ein Tetralinringsystem bildet
e) Methoxy
f) Äthoxy
g) Trifluormethyl
h) Nitroausgenommen p-Cyclohexylphenylnikotinat.
3. o-Cyclohexylphenylnikotinat.
4. 2-t-Butyl-4-cyclohexylphenylnikotinat.
5. 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-nikotinat.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 2-5, dadurch gekennzeichnet, daß man Nikotinsäurechlorid und das Ausgangsphenol in äquimolaren Mengen in Gegenwart von mindestens einem Mol Pyridin in an sich bekannter Weise umsetzt.
DE19803009099 1979-02-08 1980-03-10 Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE3009099A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803009099 DE3009099A1 (de) 1980-03-10 1980-03-10 Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung
US06/222,679 US4321268A (en) 1979-02-08 1981-01-05 Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same
US06/325,290 US4412998A (en) 1979-02-08 1981-11-27 Certain 4-(1-piperidino)-phenyl-nicotinates
US06/634,472 USRE32581E (en) 1979-02-08 1984-07-24 Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same for treatment of hyperlipidemia

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803009099 DE3009099A1 (de) 1980-03-10 1980-03-10 Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3009099A1 DE3009099A1 (de) 1981-09-17
DE3009099C2 true DE3009099C2 (de) 1988-11-03

Family

ID=6096728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803009099 Granted DE3009099A1 (de) 1979-02-08 1980-03-10 Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3009099A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3315877A1 (de) * 1983-05-02 1984-11-08 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3175M (fr) * 1963-06-25 1965-03-08 Analyses Et De Rech S Biolog M Nouveaux composés chimiques a action vaso-dilatatrice périphérique.
DE2352012A1 (de) * 1972-11-01 1974-05-09 Ciba Geigy Ag Neue aliphatisch substituierte arylchalkogeno-kohlenwasserstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3009099A1 (de) 1981-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2858042C2 (de) Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE1645971C3 (de) (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung
CH640249A5 (de) Germaniumhaltiges organisches polymer und verfahren zu seiner herstellung.
USRE32581E (en) Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same for treatment of hyperlipidemia
DE3031791C2 (de)
DE1801750A1 (de) Von Prostaglandinen abgeleitete Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1958226A1 (de) Pyridoxin-alpha-ketoglutarat
DE2701854A1 (de) Hypolipidaemische p-benzylaminobenzoesaeuren und sie enthaltende mittel
DE3009099C2 (de)
DE1518241B1 (de) Neue alpha-Phenoxyalkylcarbonsaeurepolyolester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2405395A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen azinen und ihren tautomeren
EP0100516B1 (de) 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3315877C2 (de)
DE2526092C2 (de) Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3613065A1 (de) Verwendung von 3-carbamoyl-4-hydroxy-cumarinen zur bekaempfung von parasitaeren helminthen, neue 3-carbamoyl-4-hydroxy-cumarine und ihre herstellung
CH644092A5 (de) Substituierte phenylester von nikotinsaeure und 2(p-chlorphenoxy)-isobuttersaeure.
DE2237832A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin
DE2238304C3 (de) (Choleretisch wirksame) Ester bzw. Salze von Dehydrocholsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE3013502C2 (de) [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
EP0121856A2 (de) Verwendung von Pyrazolonderivaten bei der Bekämpfung des Wachstums von Tumorzellen und der Metastasenbildung, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung
DE1493513C3 (de) Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate
AT374198B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate, ihrer n-oxyde und ihrer salze
DE3324727C2 (de)
DE1493912C (de) 2-(Naphthyl-l)-3-furyl-beziehungsweise -3-tetrahydrofuryl-propionsäure und deren Natriumsalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8339 Ceased/non-payment of the annual fee