DK159105B - N-oxider af nikotinsyreestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne - Google Patents

N-oxider af nikotinsyreestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne Download PDF

Info

Publication number
DK159105B
DK159105B DK216484A DK216484A DK159105B DK 159105 B DK159105 B DK 159105B DK 216484 A DK216484 A DK 216484A DK 216484 A DK216484 A DK 216484A DK 159105 B DK159105 B DK 159105B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
oxide
compound according
compounds
nicotinate
Prior art date
Application number
DK216484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK216484A (da
DK159105C (da
DK216484D0 (da
Inventor
Arthur Scherm
Klaus Hummel
Dezsoe Peteri
Wolfgang Schatton
Original Assignee
Merz & Co Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz & Co Gmbh & Co filed Critical Merz & Co Gmbh & Co
Publication of DK216484D0 publication Critical patent/DK216484D0/da
Publication of DK216484A publication Critical patent/DK216484A/da
Publication of DK159105B publication Critical patent/DK159105B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159105C publication Critical patent/DK159105C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 159105 B
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte N-oxider af nikotinsyreestere, samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser.
5 Det er velkendt at atherosclerose forårsages af ak kumulering af lipider i aorta og de coronare, cerebrale og perifere arterier. Dette bevirker en forøget risiko for thromboser og arterietilstopning. Afhængig af arten af de forhøjede plasmalipoproteinniveauer, er enten det 10 forhøjede kolesterol eller triglyceridniveau af betydning. I denne forbindelse betragtes selv kolesterolniveauer på 200-300 mg/100 ml serum og tri- glyceridniveauer på 150-200 mg/100 ml serum som værende for høje.
15
De to bedst kendte aktive forbindelser, der hidtil har været anvendt ved behandlingen af hyperlipidæmi, er ethylesteren af 2-(p-chlorphenoxy)isosmØrsyre, betegnet clofibrat, salte heraf og nikotinsyre. Disse forbindelser 20 virker på serumlipiderne ved forskellige indvirk ningsmåder. Medens hos forsøgsdyr doser på 100-500 mg/kg legemsvægt især bevirker en reduktion af kolesterolniveauet udover en ringe reduktion af indholdet af de frie fedtsyrer, udvirker administreringen af 3-pyri-25 dylcarbinol eller nikotinsyre eller saltene heraf en væsentlig sænkning af fedtsyreniveauet selv i lave doser mellem 10 og 100 mg/kg. Imidlertid har ingen af disse to forbindelser en signifikant sænkende virkning på tri-glyceridniveauet. Derudover kan nikotinsyre på grund af 30 forbindelsens velkendte og ubehagelige bivirkninger (rødmen, hovedpine, kvalme, opkastning) kun anvendes i begrænset udstrækning, således at behandlinger ofte må opgives for tidligt.
35 Herudover er det kendt, at clofibrat bevirker et fald af triglycerid og præ-0-lipoproteinværdierne på indtil 50 % under de oprindelige værdier, hvorimod denne sænkning DK 159105 8 2 ikke opnås, når det drejer sig om kolesterol. Nikotinsyre og derivaterne heraf virker i modsætning hertil overvejende på de forhøjede kolesterol og forhøjede fedtsyreværdier, medens nedgangen af endogentriglyceridre-5 syntese ved hjælp af hæmning af vævslipolyse kun er en sekundær virkning (jvf. Negotiations of the German Association for Internal Medicine, 82ende kongres, Wiesbaden april 25-29, 1976, del I, J. F. Bergmann
Forlag, Miinchen).
10
Ovennævnte aktive forbindelser har derfor evnen til signifikant at reducere blodniveauerne af kun én lipidkomponent f.eks. triglyceriderne, medens den anden lipidkomponent terapeutisk kun er påvirket i ringe grad 15 eller slet ikke. Sådanne terapeutiske, virkninger kan kun nås ved at forøge dosis.
De seneste fund inden for lipidområdet har vist, at et passende antihyperlipidæmisk lægemiddel ikke alene bør 20 reducere triglyeerid- og· kolesterol værdrerne, men også” bevirke en tilvækst i HDL lipoproteinerne (atherogen-beskyttende virkning), og en nedgang af LDL og VLDL lipoproteinerne under behandlingen. Herudover bør opformering af peroxi'somer ikke forekomme, således at 25 levervægten forbliver konstant.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 3 009 099 er beskrevet nikotinsyreestere, der skønt de løser visse af de foranstillede krav som f.eks. sænkning af begge lipid-30 komponenter lader meget tilbage, hvad angår de øvrige krav.
Den foreliggende opfindelse har derfor til formål at tilvejebringe andre forbindelser, der udover deres 35 lipidsænkende virkning ved samme dosis eller endog ved lavere dosis udviser en fordelagtig indflydelse på de andre faktorer, der er velegnet til at bekæmpe 3
DK 159105 B
atherosclerose.
Det har nu uventet vist sig, at N-oxider af visse nikotinsyreestere bevirker både en stærk sænkende virk-5 ning på de forhøjede serum triglycerid og kolesterolværdier og samtidig en stærk stigning af det vasobeskyttende HDL og en reduktion af de atherogene LDL og VLDIi lipoproteinværdier. Da de omhandlede forbindelser ikke forårsager opformering af peroxisomer, forbliver 10 levervægten i det væsentlige konstant.
N-oxiderne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel 15
SS \_COOR
A ' 4r · 20 0 hvori R betegner χ 25 hvori X betegner et hydrogenatom, lige eller forgrenet C1_5 alkyl, (^.^“Cycloalkyl, 1-adamantyl eller cyclo-hexylacetyl, og Y betegner et hydrogenatom, lige eller 30 forgrenet -alkyl, 2-ethylbenzofuranoyl-3, eller C5_ 12_cycloalkyl, eller hvor R betegner 2-[(4-chlorphenoxy)-2-methylpropanoyloxy]ethyl, forudsat at X og Y ikke betegner H samtidigt.
35 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved en effektiv antihyperlipidæmisk mængde af mindst én af forbindelserne ifølge opfindelsen sammen med 4
DK 159105 B
farmaceutisk acceptabelt bærestof.
O
ff 5 -C-OR-Gruppen er som angivet i 3-stillingen. Phenyl-gruppen i R kan være mono- eller disubstitueret, substituenten X eller Y er fortrinsvis cyclohexyl, cyclo-pentyl eller en 2-ethylbenzofuranoyl-3 gruppe. Eksempler på velegnede X og Y substituenter er methyl, ethyl, pro-10 pyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl og pen-tylgrupper.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser kan bestå i at en nikotinsyreester, der er 15 ikke-oxideret ved nitrogenet, N-oxideres med peroxysyre eller iseddikesyre-hydrogenperoxid ved velkendte metoder, fortrinsvis i nærværelse af et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel, idet det pågældende opløsningsmiddel ikke er specielt kritisk.
20
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farmaceut-tiske præparater, der kan indeholde et normalt anvendt farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel udover den aktive forbindelse. Præparaterne er velegnede 25 til peroral og parenteral administrering.
Faste præparater til peroral administrering er kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I de faste præparater kan den aktive ingrediens blandes med mindst 30 ét inert bindemiddel f.eks. rørsukker, lactose eller stivelse. Yderligere forbindelser som f.eks. smøremidler eller puffer kan forefindes. Tabletterne og pillerne kan være udstyret med enterisk eller andet overtræk.
35 Til parenteral administrering kan de omhandlede forbindelser anvendes i form af emulsioner, opløsninger og suspensioner indeholdende almindelig anvendte inerte for-
DK 159105 B
5 tyndingsmidler såsom vand. De flydende præparater kan også indeholde befugtningsmidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler samt sødemidler, smags- og lugtkorrigerende midler til perorale former.
5
Afhængigt af den påtænkte administreringsmåde og behandlingens varighed kan doseringen af den aktive forbindelse i præparatet variere.
10 Undersøgelser over virkning
Fremgangsmåde
Hun CFY rotter (50 til 60 g) indkøbtes fra Hacking and 15 Churchill Ltd. Dyrene vejedes straks, og anbragtes i enkelte netbure og fik en fire dages akklimatiseringsperiode .
Ydertemperaturen holdtes på 23 °C τ 2 °C; den relative 20 fugtighed og den omgivende temperatur registreredes dagligt og lyset kontrolleredes ved at give 12 timer lys (7 morgen til 7 aften) og 12 timer mørke pr. hver 24 timer.
25 Under hele undersøgelsen kunne dyrene drikke frit.
Efter fire dages akklimatiseringsperiode indgaves rotterne Spratt pulveriseret laboratoriedyrefoder nr. 2 (lav fedt) ad libitum. De næste 14 dage fik alle rotter 30 ad libitum Spratt pulveriseret laboratoriedyrefoder nr.
2, hvortil var sat 2 vægt/vægt-% kolesterol og 1 vægt/-vægt-% kolsyre. I løbet af dette tidsrum registreredes det enkelte dyrs foderoptagelse tre gange om ugen.
35 Mellem kl. 6 og 7.30 om morgenen på den 14. dag udtoges en blodprøve fra hver rotte fra det retro-orbitale plexus under let æteranæsthesi. Blodprøverne analyseredes for
DK 159105 B
6 total indhold af serumkolesterol, HDL kolesterol, Ø-lipo-proteiner og triglycerider, idet LDL og VLDL lipo-proteinerne som angivet i tabel X aftager.
5 På basis af de totale serumkolesterolmængder opdeltes dyrene i behandlingsgrupper, således at hver gruppe havde en ensartet fordeling af det totale kolesterolindhold og at det oprindelige gennemsnitskolesterolniveau var omtrent ens i alle grupper.
10
Under de efterfølgende 14 dages behandling modtog alle dyrene, bortset fra kontroldyrene, hyperkolesterolæmisk diæt, hvortil passende koncentrationer af forsøgsforbindelsen (0,1 %) var sat.
15 I løbet af de 14 dages lægemiddelbehandling registreredes det enkelte dyrs fødeoptagelse, medens dyrenes legemsvægt registreredes en gang om ugen.
20 På forsøgets sidste dag udtoges atter blod fra rotterne fra det retro-orbitale plexus på “samme tid som på dag 14 i førdoseringsperioden.
Blodprøverne analyseredes atter for totalt serumkole-25 sterolindhold, HDL kolesterol, Ø-lipoproteiner og triglycerider. Herefter aflivedes dyrene, og leverne fjernedes og vejedes.
X forhold til kontroldyrene sås højsignifikante positive 30 forandringer af alle parametre, bortset fra levervægtene (jvf. tabel 1). Levervægtene forblev konstant.
35
DK 159105 B
7
Tabel 1
Undersøgelse af de omhandlede forbindelsers effektivitet 5 For- Dose- Total HDL- Tri- Ø-lipo- Leverbind- ring koles- koles- glyce- proteiner vægte else- i terol terol rider optisk nr. foder mg/100 ml mg/100 ml mg/100 ml densitet x 1000 10 _
Kontrol- dyr - 235,6 22,5 116,3 341,3 15,3 1 0,1 184,8 28,5 121,5 325,8 16,3 2 0,1 191,5 26,3 112,1 318,5 16,0 15 3 0,1 145,0 28,3 108,1 244,4 15,0 4 0,1 170,1 25,9 113,7 307,2 15,2 5 0,1 150,6 27,4 109,2 266,3 15,6 6 0,1 159,1 28,1 105,9 254,8 15,1 7 0,1 155,1 27,2 109,8 260,3 15,4 20 Følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse nærmere.
Almene metoder til fremstilling af nikotinsyreester 25 N-oxider
Til en iskold opløsning af det pågældende nikotinat +) (20 mmol) i 50-100 ml dichlorethan omrørt ved hjælp af en magnetisk omrøring sattes portionsvis i løbet af 15 30 minutter 4,22 g (22 mmol) 90 % 3-chlorperbenzoesyre.
Opløsningen omrørtes yderligere 30 minutter ved 0 °C. De øvrige reaktionsbetingelser kan ses i tabel 2 (tyndt-lagskromatografisk kontrol; SXO2; CHClg/MeOH 9:1). Reaktionstemperaturen lå generelt fra -10 °C til ca. 60 °C, 35 idet 0 °C til 40 °C var det sædvanlige optimale område.
8
DK 159105 B
Herefter fortyndedes reaktionsblandingen med dichlorme-than til ca. 250 ml. Den organiske fase vaskedes med mættet Na2SC>3-opløsning (2 x 100 ml), mættet NaHCOg opløsning (3 x 100 ml) og mættet NaCl opløsning (2 x 100 5 ml). Efter tørring over Na2SC>4 fjernes opløsningsmidlet i vakuum, remanensen omkrystalliseres eventuelt under anvendelse af aktivt kul (se tabel 2).
Andre perbenzoesyrer og andre peroxysyrer eller hydro-10 genperoxid i iseddikesyre kan anvendes i stedet for den anvendte benzoesyre, afhængig af hvad man ønsker.
Følgende forbindelser fremstilledes ved ovennævnte metode: 15
Eksempler:
Nr.
1. 2-cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid 20 2. 4-cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid 3. 2-t-butyl-4-cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid 4. 4-(cyclohexylacetyl)phenylnikotinat-N-oxid 5. 4-(1-adamantyl)phenylnikotinat-N-oxid 6. 1-[2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropanoyloxy]-2— 25 (nikotinoyloxy)ethan-N-oxid 7. 4-(2-ethylbenzofuranoyl-3-oxo)phenylnikotinat-N-oxid
Adskillige andre omhandlede forbindelser fremstilles på samme måde ud fra ikke-N-oxiderede stamforbindelser 30 f.eks. sådanne, der er omhandlet i US patentskrift nr.
4 321 268, herunder specielt homologe og analoge af forbindelse nr. 3, hvori en anden lavere alkylgruppe, fortrinsvis en forgrenet lavere alkylgruppe med indtil og omfattende 5 carbonatomer forefindes i stedet for t- 35 butylgruppen, hvad enten de findes i 2- eller 3-stil- lingen, og i disse forbindelser kan stillingen af cyclo-hexylgruppen naturligvis også variere på phenylringen, i 9
DK 159105 B
hvilke tilfælde den lavere alkylgruppe også som følge heraf kan være i en anden stilling på phenylringen f.eks.
3- eller 4-stillingen.
5 +) Fremstillingen af nikotinaterne i eksemplerne 1 til 5 er beskrevet i US patentskrift nr. 4 321 268 og i tysk offentliggørelsesskrift nr. 3 009 099. Fremstillingen af nikotinatet i eksempel 6 er beskrevet i tysk patentskrift nr. 1 941 217.
10 +) Udgangsmaterialet til forbindelsen fra eksempel 7 blev fremstillet på følgende måde:
En blanding af 0,2 ml benzaron og 0,24 ml nikotin-15 syrechloridhydrochlorid i 400 ml tør pyridin henstår 50 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældes i 800 ml isvand, og der extraheredes fire gange i 100 ml methylenchlorid. Det organiske lag vaskes to gange med 50 ml vand, tørres over vandfrit MgSO^ i 24 timer og ind-20 dampes. Den fremkomne olie optages i 80 ml ^varm ethanol. Forbindelsen udkrystalliserer ved afkøling, hvorefter opløsningsmidlet fjernes under vakuum, og forbindelsen omkrystalliseres med ethanol, hvorved der med 88 % udbytte opnås gule nåle med smp. 83 °C.
25
Andre udgangsmaterialer findes eller fremstilles som beskrevet i US patentskrift nr. 4 321 268.
30 35
DK 159105 B
10
Tabel 2
Reaktionsbetingelser for fremstilling af de omhandlede forbindelser.
5
Eks. nr. Reaktlonsbetlngelser Udbytte smp.
1 7 t; RT (O °C-RT) 65 % 120-122 °C
(AcOEt/n-hexan)
10 2 7 t; RT (00C-RT) 55 % 199-201 °C
(EtOH)
3 16 t; RT (0°C-RT) 60 % 170-171 °C
(EtOH)
4 5 t; 0eC-40°C 57 % 174-175 °C
15 (EtOH) 5 5 t; 0°C-40°C 84 % 283eC (dekomp.) (toluen)
6 5 t; 0eC-40°C 74 % 79-80 °C
(C^C^/diisopropyl- 20 ether)
7 16 t; 40°C 58 % 125 °C
Sædvanligvis inducerer alle almindelige lipid-sænkende midler, der er clofibratderivater såvel som nikotinsyre 25 opformeringen af peroxisomer. Skønt dette kan være en signifikant del af deres virkningsmåde, fører påvirkningen på peroxisomerne sædvanligvis til en forøgelse af levervægten (hepatomegali) og omtales endog som en præneoplastisk transformation af levercellerne af visse 30 videnskabsmænd. I modsætning hertil har de her omhandlede forbindelser overraskende vist sig slet ikke at have nogen peroxisomal-prolifererende virkning.
Hvad angår genopdukken (fænomenet rebound) af frie fedt-35 syrer og triglycerider, når man anvender almindelige nikotinsyrer såvel som visse andre pyridylcarboxyl-syreestere, reducerer disse forbindelser kraftigt tri- 11
DK 159105 B
glyceriderne og fedtsyrerne efter hver enkelt administrering og i et vist givet tidsrum. Efter at den helbredende virkning er ophørt, sker der imidlertid en stærk stigning i de frie fedtsyrer og triglycerider, en såkaldt rebound 5 til niveauer, der er betydelig højere end de niveauer, der ses før behandlingen. Disse højere niveauer bevirker en betydelig højere risiko for atherosclerose. Overraskende producerer de her omhandlede N-oxider ikke dette specielle fænomen, og giver derfor en betydelig effek-10 tivere behandling af atherosclerose uden reboundfæ- nomener.
Herudover frembringer almindelig nikotinsyre såvel som visse pyridylcarboxylsyreestere en let stimulerende ef-15 fekt på prostacycliner, hvilket forhindrer blodpladeag-gregation efterfulgt af atherosclerotisk plaguedannelse.
De her omhandlede N-oxider viser sig at udøve deres virkning på prostaglandinbiosyntesen på en anden måde, hvilket positivt bevirker en yderligere farmakologisk 20 effekt, nemlig en anti-ødematisk eller antiphlogistisk virkning. Da ødem i arteriekarvæggen antages at være det første trin i atheroscleroseplaquedannelsen, frembyder de her omhandlede forbindelser en interessant anti-athero-sclerotisk profil i forhold til deres stamnikotin- 25 syreestere. Stamforbindelserne synes at reagere over for atherosclerose på et senere tidspunkt, nemlig ved blod-pladeaggregationen, medens de her omhandlede N-oxider synes at være aktive allerede under atherogenesens første trin, nemlig over for ødemer i arteriekarvæggen.
30
Herudover viser de her omhandlede forbindelser i et dyreforsøg af Gustafson og Kiessling, publiceret i Z. Versuchstierkunde 24, 271-277 (1978), benævnt "The Mouse as a Model for Evaluation of Hypotriglyceridemic Drugs", 35 ved behandling af 5 dyr pr. gruppe over en tidsperiode på 1 uge med de omhandlede forbindelser blandet i en standarddiætkoncentration på 0,3 %, en forøgelse i den 12
DK 159105 B
relative levervægt af en størrelsesorden, der er mindre end deres stamforbindelser, medens hvad angår det totale kolesterol, målt som mmol pr. liter, de omhandlede forbindelser i hvert tilfælde viser en større sænkning af 5 de totale kolesterolværdier end deres respektive stamforbindelser.
10 15 20 25 30 35

Claims (8)

1. N-oxid af en nikotinsyreester, kende- 5 tegnet ved, at den har den almene formel: _COOR ' 10 v ‘ S«/ 4»· 0 15 hvor R betegner ά) 20 hvori X betegner et hydrogenatom, lige eller forgrenet G^_g-alkyl, G^_1-adamantyl eller cyclo-hexylacetyl, og Y betegner et hydrogenatom, lige eller forgrenet C1_^-alkyl, 2-ethylbenzofuranoyl-3 eller Cg cycloalkyl, eller hvor R betegner 2-(4-chlorphenoxy)-2-25 methylpropanoyloxyethyl, forudsat at X og Y ikke betegner H samtidigt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 2-cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid. 30
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 4-cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at forbindelsen er et cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid, hvori en _ g-alkylgruppe også forefindes på phenyl- ringen. DK 159105 B
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 2-t-butyl-4-cyclohexylphenylnikotinat-N-oxid.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 4-(2-ethylbenzofuranoyl-3)phenylniko-tinat-N-oxid.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at forbindelsen er l-[2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropa- noyloxy]-2-(nikotinoyloxy)ethan-N-oxid.
8. Farmaceutisk præparat til behandling af hyperlipidæmi, kendetegnet ved en effektiv antihyperlipidæmisk 15 mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1 eller 5 sammen med farmaceutisk acceptabelt bærestof. 20 25 30 35
DK216484A 1983-05-02 1984-05-01 N-oxider af nikotinsyreestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne DK159105C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833315877 DE3315877A1 (de) 1983-05-02 1983-05-02 N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE3315877 1983-05-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK216484D0 DK216484D0 (da) 1984-05-01
DK216484A DK216484A (da) 1984-11-03
DK159105B true DK159105B (da) 1990-09-03
DK159105C DK159105C (da) 1991-02-11

Family

ID=6197884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK216484A DK159105C (da) 1983-05-02 1984-05-01 N-oxider af nikotinsyreestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4758581A (da)
JP (1) JPS59206357A (da)
KR (1) KR860001907B1 (da)
AU (1) AU564780B2 (da)
BE (1) BE899558A (da)
CA (1) CA1247092A (da)
CH (1) CH660005A5 (da)
CS (1) CS241082B2 (da)
DE (1) DE3315877A1 (da)
DK (1) DK159105C (da)
ES (1) ES532079A0 (da)
FI (1) FI80444C (da)
FR (1) FR2545486B1 (da)
GB (1) GB2139621B (da)
GR (1) GR79862B (da)
HU (1) HU191681B (da)
IE (1) IE57393B1 (da)
IL (1) IL71734A (da)
IT (1) IT1206144B (da)
LU (1) LU85344A1 (da)
NL (1) NL8401357A (da)
SE (1) SE454986B (da)
YU (1) YU45900B (da)
ZA (1) ZA843278B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1256M (fr) * 1961-06-26 1962-04-16 M I P Soc Amilloise De Prod Ch Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique.
GB1213162A (en) * 1966-11-16 1970-11-18 Astra Ab Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation
AT291853B (de) * 1967-03-22 1971-08-10 Buero Patent Ag Automatische, gleislose Förderanlage
US4321268A (en) * 1979-02-08 1982-03-23 Merz & Co. Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same
DE3009099A1 (de) * 1980-03-10 1981-09-17 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung
GB2193359B (en) * 1986-07-31 1990-07-11 Multitone Electronics Plc Area communications systems
US4797656A (en) * 1987-01-28 1989-01-10 Keppler Charles N Appliance paging system
US5012749A (en) * 1988-12-27 1991-05-07 The Allen Group Inc. Radio controlled material handling apparatus
US4962377A (en) * 1989-02-09 1990-10-09 Motorola, Inc. Paging by text matching

Also Published As

Publication number Publication date
IE841074L (en) 1984-11-02
HUT34162A (en) 1985-02-28
FI80444B (fi) 1990-02-28
KR860001907B1 (ko) 1986-10-24
IT8420763A0 (it) 1984-05-02
IL71734A0 (en) 1984-09-30
YU74384A (en) 1986-10-31
CS325284A2 (en) 1985-06-13
GB2139621B (en) 1986-10-29
JPS59206357A (ja) 1984-11-22
AU564780B2 (en) 1987-08-27
SE8402297D0 (sv) 1984-04-26
ES8503660A1 (es) 1985-03-16
CS241082B2 (en) 1986-03-13
IT1206144B (it) 1989-04-14
SE8402297L (sv) 1984-11-03
DK216484A (da) 1984-11-03
FI80444C (fi) 1990-06-11
GR79862B (da) 1984-10-31
DE3315877A1 (de) 1984-11-08
DK159105C (da) 1991-02-11
IE57393B1 (en) 1992-08-26
FI841736A0 (fi) 1984-05-02
ES532079A0 (es) 1985-03-16
LU85344A1 (fr) 1986-01-29
YU45900B (sh) 1992-09-07
GB8411081D0 (en) 1984-06-06
AU2760484A (en) 1984-11-08
NL8401357A (nl) 1984-12-03
CA1247092A (en) 1988-12-20
US4758581A (en) 1988-07-19
FR2545486A1 (fr) 1984-11-09
IL71734A (en) 1988-02-29
FI841736A (fi) 1984-11-03
DE3315877C2 (da) 1989-11-30
ZA843278B (en) 1985-12-24
KR840009091A (ko) 1984-12-24
DK216484D0 (da) 1984-05-01
BE899558A (fr) 1984-11-05
GB2139621A (en) 1984-11-14
FR2545486B1 (fr) 1986-12-26
JPS6127389B2 (da) 1986-06-25
CH660005A5 (de) 1987-03-13
SE454986B (sv) 1988-06-13
HU191681B (en) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1381357B1 (en) Glycyrrhetinic acid derivatives and their use for the manufacture of a medicament to inhibit 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity
AU2014321397B2 (en) Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
US4851413A (en) Certain benzoquinones, naphthoquinones, corresponding hydroquinones which exhibit thromboxane A2 synthetase inhibition or receptor antagonism and the like
KR20170094263A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체
WO2017162211A1 (zh) 药物组合物及其用途
CN110072861A (zh) 用于治疗疾病的二取代吡唑类化合物
EP2804852A2 (en) Therapeutic compounds
US4321268A (en) Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same
DK166320B (da) Eddikesyreesteren af haloperidol, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske kompositioner deraf
KR20070108383A (ko) 지질 저하성 화합물
DK159105B (da) N-oxider af nikotinsyreestere samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne
TW201643143A (zh) 抑制氧化壓迫引發的神經細胞死亡之化合物
WO2014084658A1 (ko) 심장 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN106974899B (zh) 抗凝血化合物及其用途
US5530001A (en) Pharmaceutical use of dihydropyridine derivative
SK281025B6 (sk) (1-fenyl-1-heterocyklyl)alkánové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
JP2001199888A (ja) 糖尿病治療剤
EP0261439B1 (en) Medicament for curing arteriosclerosis, comprising pyrimido (2,1-b) benzothiazole derivative
JP3357378B2 (ja) 糖尿病処置用のオキシランカルボン酸
WO2005067904A1 (ja) Ａｂｃａ１安定化剤
JP2997892B2 (ja) ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤
RU2772212C2 (ru) Двухзамещенные соединения пиразола для лечения заболеваний
JPH0733662A (ja) 高脂血症および動脈硬化症予防治療剤
JPH06345648A (ja) 高脂血症予防治療剤
JPH0733661A (ja) 脳疾患予防治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed