DK162442B - 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162442B DK162442B DK179984A DK179984A DK162442B DK 162442 B DK162442 B DK 162442B DK 179984 A DK179984 A DK 179984A DK 179984 A DK179984 A DK 179984A DK 162442 B DK162442 B DK 162442B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furoyl
- nitrophenyl
- dimethyl
- dihydropyridine
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
DK 162442 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-(2-furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6--dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridiner med den almene formel 5 O T n [TIL J! JcH "
10 C^/V^C-O-R
o II II
CHj* N ^xCHj
H
15 i hvilken R betyder methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller methoxyethyl.
Medicinske præparater, der betegnes som calciumantagonister, er kendt for at have mange nyttige farmakologiske 20 virkninger, især cardiovaskulære virkninger. Sådanne præparater har været anvendt klinisk til behandling af diverse hjertelidelser eller -tilstande såsom arteriel hypertension, angina pectoris og arrhytmier og under visse omstændigheder svigt af venstre ventrikel, akut myocardieinfarkt, hjertebe-25 skyttelse, cardiomyopati, cerebral vasospasme og andre vaso-spastiske syndromer (jfr. P. Henry, The American Journal of Cardiology 46/ 1047 (1980)). Eksempler på calciumantagonister er "Nifedipin", "Nimodipin", "Nicardipin", "Diltiazem", papaverin, "Prenylamin", "Verapamil", "Fendilin", "Cinnari-30 zin" og "Flunarizin", hvilke betegnelser alle er generiske betegnelser.
En vigtig type calciumantagonister er 4-aryldihydro-pyridinerne, hvoraf "Nifedipin", 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-di-methyl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin, er den kendte 35 forbindelse, der er nærmest beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen. Denne forbindelse forhandles i England 2
DK 162442 B
og visse andre lande som "Adalat"® (Bayer). "Nifedipin" findes beskrevet på side 1628-1629 i "Martingdale, The Extra Pharmacopoeia", J. Reynolds, udg. Council of the Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, 5 London 1982, og i US patentskrifterne nr. 3.485.847 og 3.644.627. Den videnskabelige litteratur, der vedrører de farmakologiske og fysiologiske virkninger af "Nifedipin", er omfattende (jfr. f.eks. P. Henry, ovenfor, H. Mueller m.fl., Pharmacotherapy, bd. 1, nr. 2, sept/okt. 1981, M.
10 Spedding, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 4, 973, (1982), M. Spedding, Nauny-Schiedeberg's Arch. Pharmacology, 318. 234 (1982), og Calcium Blockers, Flaim and Zelis, udg. Urgan og Scharzenburg, Publishers,.Baltimore, 1982).
Foretrukne forbindelser med formlen I ifølge opfindel- 15 sen er: 3-(2-Furoyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin. og 3 - (2-furoyl) -5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridin.
20 Forbindelserne med formlen I er calciumantagonister og er anvendelige til behandling af Cardiovaskulære lidelser eller tilstande. Almindeligvis kan forbindelserne med formlen I anvendes terapeutisk til behandling af sådanne cardiovaskulære lidelser eller tilstande, som kan behandles med "Nifedi- 25 pin", og de kan anvendes til behandling af sådanne lidelser eller tilstande på en måde, der er analog med den, hvorpå "Nifedepin" anvendes. Fortrinsvis kan forbindelserne med formlen I anvendes til behandling af angina pectoris og arteriehypertension.
30 Anvendelsen af forbindelserne med formlen I til be handling af cardiovaskulære lidelser eller tilstande frem-byder en afgørende og overraskende fordel frem for anvendelsen af "Nifedipin" derved, at forbindelserne med formlen I giver større direkte bradycardi, hvilket resulterer i en 35 nedgang i refleksmæssig tachycardi ved terapeutiske doser af samme styrke.
3
DK 162442 B
De calciumantagonistiske egenskaber hos forbindelserne med formlen I kan påvises in vitro ved hjælp af farmakologiske standardforsøg. Således kan calciumantagonisme påvises i K+-depolariserede taeniapræparater fra marsvinecaecum ved 5 anvendelse af M. Speddings metode i Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 38, 234 (1982). Ved denne prøve bevirker 3- (2-furoyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl--2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin en kon-10 centrationsafhængig flytning til højre af koncentrationsreaktionskurver over for Ca++. De beregnede pA2-værdier (pA2 = den negative logaritme til affiniteten af en forbindelse til dens receptor og altså et sædvanligt mål for en antagonist) for 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-15 -(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin er hhv. 8,75±0,10 og 8,34+0,9. Den offentliggjorte pA2-værdi for "Nifedipin" er 9,8±0,1 (jfr. M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 318. 234 (1982)).
20 Calciumantagonisme kan også påvises ved hjælp af inhiberingen af 45Ca++-optagelsen i K+-depolariserede taeniapræparater fra marsvinecaecum. Ved denne metode inkuberes taeniastrimler i Ca++-fri puffer (sammensætning, mmol pr. liter: NaCl 97, KC1 40, glucose 5,5, HEPES-puffer 10, 25 pH=7,0) ved 35°C og tilføres oxygen i gasform. Præparaterne, der er fremstillet på denne måde, inkuberes derpå med prøveforbindelsen i 20 minutter, hvorefter der tilsættes 45Ca++/
Ca++ (1 mmol i 10 minutter). Ekstracellulært Ca++ fortrænges med lanthanum (50 mmol) ved 0-4°c. Ved afprøvning ved hjælp 30 af ovenstående metode reducerer 3-(2-furoyl)-5-methoxycar-bonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin ved koncentrationer på 0,1 og 1 /mol pr. liter 45Ca++-optagelsen i vævet.
De antihypertensive virkninger hos forbindelserne 35 med formlen I kan påvises ved hjælp af farmakologiske in vivo-standardforsøg på forsøgsdyr. Således kan de her om- 4
DK 162442 B
handlede forbindelsers anti-hypertensive aktivitet påvises på rotter, hvis rygmarv er fjernet, ved hjælp af M. Speddings metode i J. Cardiovascular Pharmacol. 4, 973 (1982). Ved denne prøve reducerer aktive forbindelser blodtryk, der er 5 forhøjet ved en infusion med angiotensin II. Dyrenes puls bestemmes ligeledes. Resultaterne af en afprøvning af 3-(2--furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)--1,4-dihydropyridin (forbindelse A), 3-(2-furoyl)-5-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin 10 (forbindelse B) og "Nifedipin" er vist nedenfor, hvor "n" betegner antallet af forsøgsdyr.
5
DK 162442 B
Dosis i.v. % af kontrol (nmol/kq_Diastolisk blodtryk_Puls
Forbindelse A (n=8): 5 3 82,2 ± 5,3 98,1 ± 0,9 10 72,3 ± 4,9 93,7 ± 1,7 30 62,4 ± 3,5 90,0 ± 2,5 100 - 52,0 + 3,8 81,1 + 3,3 300 45,0 ± 1,6 74,2 ± 3,4 10 1000 36,4 ± 1,8 67,9 ± 3,4 3000 32,0 ± 1,8 64,3 ± 3,4
Forbindelse B (n=6); 3 - 10 80,6 ± 2,8 94,1 ± 0,5 15 30 67,9 ± 3,0 90,4 ± 1,3 100 47,7 ± 2,4 85,7 ± 1,5 300 45,6 ± 3,9 84,1 ± 3,4 1000 39,1 ± 2,1 76,6 ± 3,4 3000 37,1 ± 0,8 72,2 ± 3,4 20 "Nifedipin11 (n=3-5): 3 - 10 92,5 ± 3,5 100 30 74,6 ± 7,9 97,6 ± 1,3 100 56,3 ± 4,6 98,2 ± 1,8 25 300 50,1 ± 1,3 92,2 ± 2,7 1000 19,5 ± 5,9 91,9 ± 2,9 3000
De ovenfor anførte resultater viser, at 3-(2-furoyl)-3 0 -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin, 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin og "Nifedipin" klart reducerer diastolisk blodtryk, der er forhøjet ved infusion af angiotensin II, på en måde, der viser afhængighed af 35 dosis. Desuden bevirker 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6--dimethyl-4-(2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin og 3-(2-furo-yl) -5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4- 6
DK 162442 B
dihydropyridin en af dosisafhængig bradycardi, der ikke er udtalt med "Nifedipin". Forskellen mellem 3-(2-furoyl)-5--methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-pyridin og "Nifedipin" kan afspejle forskellige vævsselekti-5 viteter, der kan gøres tydelige klinisk på flere måder, f.eks. via reduceret tachydardi eller via forøgede virkninger i andre væv, der fører til karudvidelse eller diurese.
De her omhandlede forbindelsers anti-hypertensive virkninger kan også påvises på med pentobarbiton anæstetise-10 rede rotter. Ved denne prøve får rotter, der er anæstetiseret med en dosis på 45-60 mg/kg (i.p.) natriumpentabarbiton, prøveforbindelsen ved injektion ved hjælp af en indopereret kanyle i arteria femoralis. Det diastoliske blodtryk måles ved hjælp af et indbygget kateter i femoralarterien. Også 15 pulsen måles. Resultaterne af afprøvningen af 3-(2-furoyl)--5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nrtrophenyl)-1,4-dihy-dro-pyridin (forbindelse A) og "Nifedipin" er anført nedenfor, hvor "n" betegner antallet af forsøgsdyr.
20 25 30 35 7
DK 162442 B
Dosis (i.v.) % af kontrol (nmol/ko)_Diastolisk blodtryk_Puls 5 Forbindelse A (n=7^: 10 86,0 ± 3,3 103,5 ± 0,9 30 80,2 ± 3,2 106,2 + 2,0 100 55,0 ± 2,8 107,1 ± 3,6 300 54,6 ± 1,9 106,7 ± 3,1 10 1000 46,7 + 1,6 104,0 ± 1,8 3000 46,6 ± 1,6 102,2 ± 2,2 10000 32,4 ± 2,0 99,9 ± 3,4 "Nifedipin" (n=7i: 10 87,0 ± 3,7 108,3 ± 2,0 15 30 86,6 ± 3,6 113,5 ± 2,2 100 62,9 ± 3,6 121,1 ± 3,3 300 68,3 ± 4,3 118,1 ±4,0 1000 54,2 ± 4,7 117,3 ± 5,2 3000 37,2 ± 3,1 113,0 ± 3,9 20 10000
Ovenstående resultater viser, at 3-(2-furoyl)-5--methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-pyridin og "Nifedipin" reducerer blodtryk hos anæstetiserede 25 rotter på en måde, der er afhængig af dosis. Imidlertid viser en sammenligning af ændringer af hjerterytme (puls), at "Nifedipin" giver udpræget mere reflekstachycardi end 3- - (2-f uroyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) --1,4-dihydropyridin.
30 Den anti-hypertensive virkning af forbindelserne med formlen I kan også påvises på ikke-anæstetiserede spontant hypertensive rotter (af en stamme med tendens til hjerteslag) . Ved denne prøve injiceres prøveforbindelsen i en indopereret kanyle i femoralarterien, og det systoliske 35 blodtryk måles via et indbygget kateter i femoralarterien.
Også hjerterytmen måles. Resultaterne af afprøvningen af 3- - (2-furoyl) -5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy 1-4-(2-nitrophenyl) - 8
DK 162442 B
-1,4-dihydropyridin (forbindelse A) og "Nifedipin" er vist nedenfor, hvor "n" betegner antallet af forsøgsdyr.
Dosis (i.v.) Fald i gen.sn. Stigning i 5 (nmol/kg blodtryk (mm Hg) puls (slag/min.)
Forbindelse A (n=5^: 100 4,5 ± 1,5 20,0 ± 3,2 300 20,5 ±1,5 70,0 ± 4,2 10 1000 42,5 ± 1,8 118,0 ± 16,3 3000 56,6 ± 1,4 136,3 ± 11,1 "Nifedipin11 fn=5): 100 7,0 ± 1,5 24,0 ± 2,5 300 22,5 ± 3,5 57,0 ± 5,8 15 1000 43,1 ± 3,4 112,5 ± 4,8 3000 63,1 ± 5,6 125,0 ± 13,2
Ovenstående resultater viser, at 3-(2-furoyl)-5--methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydro-20 pyridin og "Nifedipin" klart reducerer blodtryk på en af dosis afhængig måde. Imidlertid viser en sammenligning af ændringerne i hjerterytmen, at begge forbindelser fremkalder refleks-tachycardi. Dette resultat behøver ikke nødvendigvis at gælde andre dyrearter, såsom mennesket, da det er kendt, 25 at hos spontant hypertensive rotter er det sympatiske nervesystem hyperaktivt (J. Fozard m.fl., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2, 1038 (1981)).
Til behandling af de ovennævnte cardiovaskulære lidelser eller tilstande afhænger dosis af forbindelserne med 30 formlen I til varmblodede dyr af den art, der behandles, den specifikke forbindelse, der anvendes, arten og sværhedsgraden af lidelsen eller tilstanden, der behandles, samt af indgivelsesmåden. Almindeligvis fås en effektiv dosis, der er i stand til at give en fysiologisk nyttig 35 cardiovaskulær virkning, til varmblodede dyr med en mængde fra ca. 0,1 til ca. 40 mg/kg (legemsvægt) pr. dag indgivet oralt eller parenteralt. Til store dyr (ca. 70 kg) kan der 9
DK 162442 B
anvendes en dosis på ca. 0,1 til ca. 20 mg/kg, fortrinsvis 0,2-10 mg/kg pr. dag. Terapi påbegyndes ved en lavere dosis, hvorefter dosis forøges med små intervaller, indtil den ønskede virkning opnås.
5 Forbindelserne med formlen I kan indgives på forskel lige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller kombineret med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, hvis andel og art bestemmes af den valgte forbindelses opløselighed og 10 øvrige kemiske egenskaber, den valgte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. Fortrinsvis kan forbindelserne med formlen I indgives oralt eller sublingualt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler eller tabletter, der kan indeholde gængse ekscipienter. Der kan også anvendes doserings-15 former, der giver protraheret virkning.
Mængden af den indgivne aktive forbindelse kan variere og være en hvilken som helst effektiv mængde. Enhedsdoser med disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 1 til 100 mg af forbindelserne og kan indgives f.eks. l eller 20 flere gange daglig efter behov.
Udtrykket "enhedsdoseringsform" anvendes her i betydningen en form med en eller flere doser, indeholdende en mængde aktivt stof blandet med eller på anden måde kombineret med fortyndingsmidlet eller bæreren, idet denne mængde er 25 afpasset således, at en eller flere forudbestemte enheder i reglen er nødvendige til en enkelt terapeutisk indgivelse.
Når det drejer sig om former med flere doser, såsom tabletter med delekærv, vil den forudbestemte enhed være en brøkdel, såsom halvdelen eller en kvart tablet med delekærv, af en 30 sådan form med flere doser.
I sit farmaceutiske aspekt angår opfindelsen farmaceutiske præparater, hvori de aktive forbindelser ifølge opfindelsen anvendes. Sådanne præparater fremstilles på i og for sig inden for farmacien kendt måde og omfatter i 35 reglen mindst én aktiv forbindelse ifølge opfindelsen blandet eller på anden måde kombineret med et farmaceutisk accep- 10
DK 162442 B
tabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Et bærestof eller fortyndingsmiddel kan være fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som bærer, excipient eller medium for den aktive bestanddel. Passende fortyndingsmidler eller 5 bærestoffer er kendte. Foretrukne farmaceutiske præparater er sådanne, der kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler eller lignende.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved at omsætte 2-(2-furoyl)-l-(2-nitro-10 phenyl)-3-oxobut-l-en med en forbindelse med formlen ch3-c=ch-co2r
I II
NH2 15 i hvilken R betyder ethyl, methyl, n-propyl, isopropyl eller methoxyethyl, i et inaktivt organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet fra ca. 60 til ca. 120°C og en reaktionstid fra 20 ca. 4 til ca. 48 timer. Et foretrukket opløsningsmiddel er en lavere alkanol såsom ethanol. Den foretrukne reaktionstemperatur er ca. 80°C. Når der anvendes ethanol, er det bedst af udføre reaktionen ved tilbagesvalingstemperatur og med en reaktionstid på 16 timer.
25 Eftersom forbindelserne med formlen I er lysfølsomme, bør alle tilberedningsoperationer udføres på en sådan måde, at forbindelserne beskyttes mod lys. Forbindelserne med formlen I bør også beskyttes mod lys under opbevaring og håndtering.
30 Fremstillingen af 2-(2-furoyl)-l-(2-nitrophenyl-3- -oxobut-l-en belyses i eksemplerne 1 og 2.
Det vil være klart for fagfolk, at forbindelserne med formlen I indeholder et chiralitetscenter, og at forbindelserne med formlen I derfor kan foreligge i form af en 35 individuel enantiomer eller en blanding af enantiomere såsom racematet. Medmindre andet er anført, er det meningen, at forbindelserne med formlen I som angivet med de kemiske navne foreligger i form af den biologisk aktive individuelle 11
DK 162442 B
enantiomer eller blanding af enantiomere, især racematet.
De enkelte enantiomere af forbindelserne med formlen I kan fås på i og for sig kendt måde, såsom ved genopløsning af de tilsvarende frie syrer med en chiral base, f.eks. brucin 5 eller stryknin.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I vil i det følgende blive belyst ved hjælp af eksempel 3 og 4.
Eksempel 1 10 1-(2-Furovll-1.3-dioxobutan
En blanding af 23 g (0,18 mol) methyl-2-furoat og 10,6 g (0,18 mol) acetone sættes langsomt til en omrørt suspension af 41 g (0,36 mol) kalium-tert.butoxid i 300 ml vandfri toluen ved 0°c. Efter henstand natten over ved stue-15 temperatur tilsættes 22 ml (0,36 mol) iseddike og derpå 100 ml vand. Det organiske lag fraskilles, kombineres med en etherekstrakt af den vandige fase, vaskes med vand, tørres og destilleres, hvilket giver 18,5 g 1-(2-furoyl)-1,3-dioxobutan, kogepunkt 66-70°C/01,l mm.
20
Eksempel 2 2-(2-Furovl)-l-(2-nitrophenvl)-3-oxobut-l-en
En blanding af 7,6 g (0,05 mol) l-(2-furoyl)-l,3-dioxobutan ifølge eksempel 1, 7,5 g (0,05 mol) 2-nitrobenz-25 aldehyd, 0,2 g piperidinacetat og 150 ml benzen tilbagesvales i et Dean-Stark-apparat i 2 timer. Opløsningen inddampes, og remanensen renses ved hjælp af en silicakolonne og et elue-ringsmiddel bestående af ethylacetat og hexan = 30:70. Det rensede materiale omkrystalliseres ud fra en blanding af 30 ethylacetat og hexan, hvilket giver 7 g 2-(2-furoyl)-1-(2--nitrophenyl)-3-oxobut-l-en.
12
DK 162442 B
Eksempel 3 3- (2-Furovl) -5-methoxycarbonv 1-2.6-dimethyl-4-(2-nitrophe-ηνίϊ-1.4-dihvdropyridin
Alle de nedenstående operationer udføres i mørke 5 eller i et apparat, der er afskærmet mod lys.
En blanding af 6,53 g (0,023 mol) 2-(2-furoyl)-1-(2--nitrophenyl)-3-oxobut-l-en, fremstillet i eksempel 2, 2,66 g (0,0023 mol) methyl-3-aminocrotonat og 100 ml ethanol tilbagesvales i et Soxhlet-apparat indeholdende molekylsigter 10 (type A) natten over, og opløsningsmidlet afdampes. Krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og hexan giver krystaller af det ønskede dihydropyridinderivat, der indeholder krystallisationsethylacetat. Disse tørres ved 110°C, hvilket giver 5,6 g ren 3-(2-furoyl)-5-methoxycar-15 bonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin, smeltepunkt 90-92°C.
H'NMR 60 mHz (CDCI3) S : 1,92 (3H, s), 2,3 (3H, s), 20 3,5 (3H, s), 5,7 (IH, s), 6,32 (IH, m), 6,55 (IH, m) og 7,0-7,6 (6H, m).
25 Analyse: Beregnet for C20H18N2°6: C 62,83, H 4,75, N 7,32.
Fundet: C 62,47, H 4,83, N 7,17.
Eksempel 4 30 3-(2-Furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethy 1-4-(2-nitrophe nyl) -1,4-dihydropyridin
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 3, idet man går ud 35 fra ethyl-3-aminocrotonat i stedet for methyl-3-aminocroto-nat: smeltepunkt 133-134°C.
DK 162442 B
13 H'NMR 60 mHz (CDCl3) δ : 1.08 (3H, S), 1.9 (3H, S), 2,38 (3H, S), 5 4,0 (2H, q), 5,8 (IH, s), 5,95 (IH, m), 6,5 (IH, m) og 7,0-7,77 (6H, m).
10 Analyse: Beregnet for C2iH2oN206: C 63,64, H 5,09, N 7,07 Fundet: C 63,52, H 5,15, N 6,92.
15 20 25 30 35
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den er 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbony1-2,6-dimethyl- -4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl--4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 blandet, eller på anden måde kombineret, med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kende-30 tegnet ved, at det foreligger i en doseringsenhedsform, der indeholder fra 1 til 100 mg af en forbindelse ifølge krav 1 pr. enhedsdosis. 6. 3 - (2-Furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridiner 35 med den almene formel DK 162442 B 5. o T o il iL jl JcH 11 I C — O-R i 1 CH3/V N-^CH, I 3 ίο H i hvilken R betyder methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller methoxyethyl, 15 til brug ved behandling af cardiovaskulære lidelser. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309284 | 1983-04-06 | ||
| GB8309284 | 1983-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179984D0 DK179984D0 (da) | 1984-04-05 |
| DK179984A DK179984A (da) | 1984-10-07 |
| DK162442B true DK162442B (da) | 1991-10-28 |
| DK162442C DK162442C (da) | 1992-03-23 |
Family
ID=10540692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179984A DK162442C (da) | 1983-04-06 | 1984-04-05 | 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529733A (da) |
| EP (1) | EP0124777B1 (da) |
| JP (1) | JPS59193884A (da) |
| KR (1) | KR880002510B1 (da) |
| AR (1) | AR245941A1 (da) |
| AT (1) | ATE23151T1 (da) |
| AU (1) | AU557521B2 (da) |
| CA (1) | CA1262906A (da) |
| DE (2) | DE3461086D1 (da) |
| DK (1) | DK162442C (da) |
| ES (1) | ES8505363A1 (da) |
| GR (1) | GR81903B (da) |
| IE (1) | IE57182B1 (da) |
| IL (1) | IL71432A (da) |
| NO (1) | NO157575C (da) |
| NZ (1) | NZ207716A (da) |
| PH (1) | PH19451A (da) |
| PT (1) | PT78370B (da) |
| ZA (1) | ZA842456B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| US7150616B2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-12-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc | Die for producing meltblown multicomponent fibers and meltblown nonwoven fabrics |
| CN114149360B (zh) * | 2021-11-25 | 2024-03-01 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| ZA7152B (en) * | 1970-01-24 | 1971-10-27 | Bayer Ag | New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-03-22 US US06/592,184 patent/US4529733A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-02 NZ NZ207716A patent/NZ207716A/en unknown
- 1984-04-02 CA CA000451112A patent/CA1262906A/en not_active Expired
- 1984-04-02 AR AR84296185A patent/AR245941A1/es active
- 1984-04-02 ZA ZA842456A patent/ZA842456B/xx unknown
- 1984-04-03 AU AU26375/84A patent/AU557521B2/en not_active Ceased
- 1984-04-03 IL IL71432A patent/IL71432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 ES ES531254A patent/ES8505363A1/es not_active Expired
- 1984-04-04 IE IE831/84A patent/IE57182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 GR GR74306A patent/GR81903B/el unknown
- 1984-04-04 PT PT78370A patent/PT78370B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 JP JP59066848A patent/JPS59193884A/ja active Granted
- 1984-04-05 DE DE8484103803T patent/DE3461086D1/de not_active Expired
- 1984-04-05 NO NO841341A patent/NO157575C/no unknown
- 1984-04-05 DK DK179984A patent/DK162442C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 AT AT84103803T patent/ATE23151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 DE DE198484103803T patent/DE124777T1/de active Pending
- 1984-04-05 EP EP84103803A patent/EP0124777B1/en not_active Expired
- 1984-04-06 KR KR1019840001814A patent/KR880002510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-06 PH PH30511A patent/PH19451A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO841341L (no) | 1984-10-08 |
| KR840009105A (ko) | 1984-12-24 |
| NZ207716A (en) | 1986-09-10 |
| AR245941A1 (es) | 1994-03-30 |
| CA1262906C (en) | 1989-11-14 |
| IL71432A0 (en) | 1984-07-31 |
| AU2637584A (en) | 1984-10-11 |
| IE57182B1 (en) | 1992-05-20 |
| GR81903B (da) | 1984-12-12 |
| ATE23151T1 (de) | 1986-11-15 |
| KR880002510B1 (ko) | 1988-11-26 |
| ES531254A0 (es) | 1985-05-16 |
| DE3461086D1 (en) | 1986-12-04 |
| JPS59193884A (ja) | 1984-11-02 |
| DK179984A (da) | 1984-10-07 |
| NO157575B (no) | 1988-01-04 |
| PT78370A (en) | 1984-05-01 |
| DK179984D0 (da) | 1984-04-05 |
| IE840831L (en) | 1984-10-06 |
| DE124777T1 (de) | 1985-06-05 |
| ES8505363A1 (es) | 1985-05-16 |
| IL71432A (en) | 1988-03-31 |
| US4529733A (en) | 1985-07-16 |
| AU557521B2 (en) | 1986-12-24 |
| PH19451A (en) | 1986-04-18 |
| DK162442C (da) | 1992-03-23 |
| EP0124777B1 (en) | 1986-10-29 |
| ZA842456B (en) | 1984-11-28 |
| CA1262906A (en) | 1989-11-14 |
| EP0124777A1 (en) | 1984-11-14 |
| NO157575C (no) | 1988-04-13 |
| JPH0465073B2 (da) | 1992-10-16 |
| PT78370B (en) | 1986-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| US4672068A (en) | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester | |
| JPH0542431B2 (da) | ||
| CS228917B2 (en) | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| IL158082A (en) | Amlodipine camsylate and methods for the preparation thereof | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| Sunkel et al. | Synthesis, platelet aggregation inhibitory activity, and in vivo antithrombotic activity of new 1, 4-dihydropyridines | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| JPS6222985B2 (da) | ||
| CZ541388A3 (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| DK162442B (da) | 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| US6602893B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| JPH0379359B2 (da) | ||
| RU2081869C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием | |
| GB2137622A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| JP4163260B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 | |
| JPS6089420A (ja) | 血管拡張剤 | |
| EP0176053B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0095451A2 (en) | Novel dihydropyridines | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| EP0366548A1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US4593100A (en) | 3A,4,7,7a-tetrahydro-3,6,7a-trimethyl-4-substituted phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |