PT78370B

PT78370B - 1,4-dihydropyridine derivatives

Info

Publication number: PT78370B
Application number: PT78370A
Authority: PT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-04-06
Filing date: 1984-04-04
Publication date: 1986-05-28
Also published as: AU557521B2; NZ207716A; IE57182B1; KR880002510B1; PT78370A; ES8505363A1; AU2637584A; PH19451A; US4529733A; DE3461086D1; EP0124777B1; NO841341L; DK162442B; IL71432A0; ZA842456B; AR245941A1; ES531254A0; GR81903B; DK179984A; DK162442C

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Os medicamentos caracterizados como antagonistas de cálcio são conhecidos por produzir vários efeitos farmacológicos terapeuticamente úteis, especialmente efeitos cardiovasculares.

Estes medicamentos utilizaram-se clinicamente no tratamento de diversos estados ou doenças cardíacas, tais como hipertensão arterial, angina de peito, arritmias e em determinadas cireuns tâncias da falha do ventrículo esquerdo, infarto de miocárdio agudo, conservação cardíaca, cardiomiopatia, vasoespasmo cerebral e outros síndromas vasoespásmicos /"ver D. Henry, The American Journal of Gardiology 46., 1047 (1980)/7. Exemplos de antagonistas de cálcio são: nifedipina, nimodipina, nicardipina, diltiazem, papaverina, prenilamina, vepamil, fendilina, cinnarizina, flunarizina e ΡΥΊ08068 (Sandoz).

Hma categoria importante de antagonistas de cálcio é a das 4-arildihidropiridinas das quais a nifedipina, 4~(2’~nitro fenil)-2,6-dimetil-3,5“dicarbometoxi-l,4-dihidropiridina, se comercializa na Grã-Bretanha e em alguns outros países com o nome de Adalat (Tfé, Bayer). A Nifedipina descreve-se nas pági. nas 1628-1629, ^r,féartingdale, The Extra Pharmacopoeia’¹, J. Reynolds, Ed., Oouncil of the Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, London, 1982, e nas patentes Estadunidenses N2g. 3 485 847 e 3 644 627. A bibliografia científica que se refere aos efeitos farmacológicos e fisiológicos da nifedipina ó extensiva /"ver por exemplo, P. Henry, supra; H. Mueller e col., Pharmac0therap_y, Vol. 1, No. 2, Sept/ /Oct, 1981; M. Spedding, Journal of Oardiovas cular Pharmacology, 4, 973 (1982); fé, Spedding, Naunyn-Schniedeberg¹s Ar oh. Pharmacology, 318 234 (1982); e Galcíum Blockers, Flaim e Zelis, Eds., Urban e Zelis, Eds., Urban e Schwarzenburg, Publishers, Baltimore, 1982/7.

Esta invenção refere-se a novos derivados de 1,4-dihidropiridina com a fórmula geral I:

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Ref: 384038

em que R é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou metoxietilo.

Os compostos preferidos com a fórmula geral I contempla dos por esta invenção são:

3-(2-furoil)-5-metoxicarboni1-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina, e

3-(2-furoi1)-5-etoxi carboni1-2,6-dimeti1-4-(2-ni trof enil)-l,4-dihidropiridina.

Os compostos com a fórmula geral 1 são antagonistas de cálcio e são úteis para tratar certas doenças ou estados cardiovasculares. Em geral, os compostos com a fórmula geral I podem-se utilizar terapeuticamente no tratamento das doenças ou estados cardiovasculares que são susceptíveis ao tratamen, to com nifepidina, podendo utilizar-se no tratamento destas doenças ou estados de forma similar à nifepidina. Preferentemente, os compostos com a fórmula geral I podem-se utilizar para tratar angina de peito e hipertensão arterial.

0 emprego dos compostos com a fórmula geral I no tratamento de doenças ou estados cardiovasculares oferece a signifi cativa vantagem sobre o emprego de nifedipina, e outras 4-aril. dihidropiperidinas relacionadas, de que aqueles produzirão uma bradicardia directa maior dando lugar a uma diminuição da taquioardia reflexa para doses terapêuticas equivalentes.

As propriedades antagonistas de cálcio dos compostos com a fórmula geral I podem-se demonstrar in vitro nos procedimentos-padrão de ensaio farmacológico. Por exemplo, o antagonis

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Ref: 384038

-4- - - ™ mo de cálcio pode-se demonstrar nas preparações de ténia K⁺-despolarizados do intestino cego de cobaias utilizando o mé todo de Spedding, Naunyn-Sohaâedeberg^ Arch. Pharmacol.,

38, 234 (1982). Neste ensaio, a 3-(2-furoil)-5-Jnetoxicarbonil-2,6-dime ti 1-4—(2-nitrof enil)-1,4-dihi dropiridina e a 3-(2-furoil)-5~etoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina causam uma deslocação, dependente da concein tração, para a direita das curvas de resposta à concentração para 0A⁺⁺. Os valores pAgCalculados para a 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina e a 3~(2-furoil)-5-etoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina são 8,75~0»l0 © 8,34-0,09» respectivamente. 0 valor pA_? dado a conhecer para a nifedipina é de 9,8-0,1 /ver, H. Spedding, Naunyn-Scfamíedebergts Arch. Pharmacol· ., 318, 234 (1982)/7.

0 antagonismo de cálcio pode-se demonstrar também pela ini captação Ac , j.

bição de/ ^JGa em preparações de tenia K -despolarizados do intestino cego de cobaias. Neste procedimento incubam-se tiras de ténia num tampão livre de Ca⁺⁺ (composição, mH: NaOl, 97j KOI, 40; glucose, 5,5; tampão KEPES, 10; pH 7,0) a 35²C e gaseiam-se com oxigénio. Os produtos assim obtidos incubam-se depois com o composto de ensaio durante 20 minutos depois do que se juntam ^^0Α⁺⁺/0η⁺⁺(1βιΜ durante 10 minutos). 0 Ca⁺⁺ extracelular desloca-se com lantano (50 mH) a 0-4°C. Quando se ensaia de acordo com 0 procedimento anterior, a 3-(2-furoi!)~5-metoxi-carbo nil-2,6-dimetil-4- (2-nitrof enil)-l, 4-dihi dropiridina a 0,1 e 1 / M reduz a captação de ^^Ca⁺⁺ no tecido.

Os efeitos anti-hipertensivos dos compostos com a férmula I podem-se demonstrar utilizando procedimentos-padrão de ensaio farmacológico in vivo em animais de laboratório.

Por exemplo, a actividade anti-hipertensiva dos compostos com a férmula geral I podem-se demonstrar em ratas vivas utilizando 0 método de M. Spedding, J. Cardiovascular Pharmacol·., 4,

973 (1982). Neste ensaio, os compostos activos reduzem a pres são sanguínea elevada por infusão de angiotenslna II. Também se determina a velocidade do coração dos animais. Os resultados de ensaiar 3-(2~furoil)-5-metoxiearbonil~2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina (Composto A), 3-(2-furoil)62 504

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“5-

- 5-etoxi car bo ni 1-2,6-dime ti 1-4- (2-ni trofeni 1) -1,4-di.hidropir idina (Composto B), e nifedipina são os que se indicam a seguir:

Dose i.v· Variação (% controlo)

Velocidade

(nmoles/fcfí_ Pressão sanguínea diastóllca do coração

Composto A (n=8)
3 10 30 100 300 1000 3000	82,25,3 72,34,9 62,43,5 52,03,8 45,01,6 36,41,8 32,9*1,8	98,10,9 93,71,7 90,92,5 81,13,3 74,23,4 67,93,4 64,3*3,4
Composto B (n=6)
3	-	-
10	80,6*2,8	94,1*0,5
30	67,9*3,0	90,4*1,3
100	47,7*2,4	85,7*1,5
300	45,6*3,9	84,1*3,4
1000	39,1*2,1	76,6*3,4
3000	374*0,8	72,2*3,4
Nifedipina (n=3~5
3	-	-
10	92,5*3,5	100
30	74,6*7,9	97,6*1,3
100	56,3*4,6	98,2*1,8
300	50,1*1,3	92,2*2,7
1000	19,5*5,9	91,9*2,9
3000	-	—

Os resultados acima apresentados indicam que a 3-(2-furoil) -5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-ni trof enil)-1,4-dibidropiridina, a 3-(2-furoil)-5-etoxicarbonÍl-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina, e a nifedipina reduzem significativamente a pressão sanguínea diastóllca, elevada por uma infusão

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de engiotenslm II, de forma dependente da dose. Além disso, a 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrof enil)-1,4-dihidropiridina e a 3-(2-furoll)-5-etoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)l,4-dihidropiridina produzem.urna braqui eardia dependente da dose, que não é proeminenth^^^^ferença entre a 3-(2-furoil)-5~iaetoxicarbonil-2,6-âimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina e a nifedipina pode reflectir selectividades de tecidos diferentes, que se podem manifestar olinicamente de diversas maneiras, como por exemplo, via taquieardia reduzida ou via efeitos aumentados noutros tecidos o que conduz à vasodilatação ou a diurese·

Os efeitos anti-hipertensivos dos compostos com a fórmu la geral I podem-se demonstrar em ratas anestesiadas com pen. tobarbitona. Neste ensaio anestesiaram-se ratas com uma dose de 45 a 60 mg/kg (i.p·) de pentobarbitona de sódio, e receberam o composto de ensaio por injecção atravós de uma cânula interior na artéria femoral. A pressão sanguínea diastólica mediu-se por meio de um cateter interior na artéria femoral. Também se mediu a velocidade do coração. Os resul tados dos ensaios de 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-l,4-dihldropiridina (Composto A) e nifedipina apresentam-se a seguir:

Dose i.v. Variação ($ controlo)

_f Velocidade

(nmoles/kg_ Pressão sanguínea diastolioa do coração

Composto A (n=7):

10	86,0*3,3	103,5*0,9
30	80,2*3,2	106,2*2,0
100	55,0*2,8	107,1*3,6
300	54,6*1,9	106,7*3,1
1000	46,7*1,6	104,0*1,8
3000	46,6*1,6	102,2*2,2
10000	32,4-2,0	99,9*3,4

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Ref’· 384038

Nifedipina (n=7):

-7-

10	87,0*3,7	108,3*2,0
30	86 ,6*3,6	113,5*2,2
100	62,9*3,6	121,1*3,3
300	68,3*4,3	118,1*4,0
1000	54,2*4,7	117,3*5,2
3000	37,2*3,1	113,0*3,9
10000	-

Os resultados anteriores indicam que a 3-(2-furoil)-5~ -metoxicarbonil-2,6-dimeti1-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina e a nifedipina reduzem a pressão sanguínea em ratas anestesiadas, de uma forma dependente da dose. Não obstante, uma comparação das variações na velocidade do coração mostra que a nifedipina produz uma taquicardia reflexa mais significativa que a 3-(2-furoil)~5-metoxicarbonil-2,6-dlmetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina.

Os efeitos anti-hipertensivos dos compostos com a fórmu la geral I podem-se demonstrar tambóm em ratas espontaneamente hipertensivas conscientes (variedade propensa à apoplexia). Neste ensaio, o composto de ensaio injecta-se numa cânula interior na artéria femoral e mede-se a pressão sanguínea sistó lica mediante um cateter interior na artéria femoral. Também ae mede a velocidade do coração. Os resultados dos ensaios da 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihÍdropiridina (Composto A) e a nifedipina apresentam-se a seguir:

(Seguem Compostos)

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-S-

Dose i.v.)	Abaixamento da pressão	Aumento da veloci-
(nmolesAg	sanguínea (mm Hg)	dade do coração (pulsaçõe s/mi nuto)
Composto A (n=5) 100	• • 4,5+1,5	20,0*3,2
300	20,5*1,5	70,0*4,2
1000	42,5*1,8	118,0*16,3
3000	56,6±1,4	136,3-11,1

Nifepidina (n=5):

100	7,0*1,5	24,0*2,5
300	22,5*3,5	57,0*5,8
1000	43,1*3,4	112,5*4,8
3000	63,1*5,6	125,0*13,2

Os resultados anteriores indicam que a 3(2-furoll)-5“»e*o~ xicarbonil-2,6-dimeti1-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina e a nifedipina reduzem significativamente a pressão sanguínea em forma dependente da dose. Não obstante, uma comparação das va riações na velocidade do coração mostra que ambos os compostos produzem taquieardia reflexa. Este resultado pode nao referir-se necessariamente a outras espécies, como o homem, já que se sabe que em ratas espontaneamente hipertensivas, o sistema ner voso simpático é hiperactivo /~J· Pozaa?d e col♦, Journal of Cardiovascular Pharmacology, jí, 1038 (1981 )J7·

Para o tratamento das doenças ou estados cardiovasculares antes mencionados, a dosagem dos compostos com a fórmula Geral I em animais de sangue quente dependerá das espécies tratadas, do composto empregado, da natureza e gravidade da doença ou es tado tratado e do modo de administração. Em geral, a dosagem eficaz capaz de proporcionar um efeito cardiovascular fiBiologicamente útil pode-se conseguir nos animais de sangue quente com uma dose aproximada de 0,1 mg/Kg a 40 mgAg (peso corporal) por dia, administrada oral ou parenteralmente. Para animais maiores (uns 70 Kg), pode-se utilizar uma dosagem aproximada de 0,1 mg/Kg a 20 mgAg (preferentemente 0,2 mgAg a 10 mgAg)

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Ref: 30403θ

por dia» Deve-se iniciar a terapêutica com uma dose menor, β posteriormente a dosagem deve-se aumentar em intervalos pequenos até conseguir o efeito desejado»

Os compostos com a Formula geral I podem-se administrar de várias formas para conseguir o efeito desejado. Os compostos podem-se administrar sós ou combinados com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção e natureza estão determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, a via de administração escolhida e a prática farmacêutica padrão. Preferentemente, os compostos com a férmula geral I podem-se administrar oral ou sub-lingual. mente em formas de dosagem sólidas, p. ex., cápsulas ou pastilhas, que podem conter excipientes convencionais. Também se podem utilizar formas de dosagem de libertação lenta.

A quantidade de composto activo administrado variará e po de ser qualquer quantidade eficaz. As doses unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, de 1 a 100 mg dos compojs tos e podem-se administrar, por exemplo, uma ou mais vezes por dia, na medida que se necessite.

0 termo ^wforma de dosagem unitária” utiliza-se aqui para representar uma forma de dose simples ou múltipla que contém uma quantidade de ingrediente activo misturado ou associado com o veículo ou diluente, sendo esta quahí?idade tal, que normalmente se requerem uma ou mais unidades predeterminadas para uma administração terapêutica simples. No caso de formas de doses múl tiplas, como pastilhas riscadas, a dita unidade predeterminada será uma fracção tal como seja metade ou um quarto de uma pasti. lha riscada, da forma de dose múltipla.

No aspecto da composição da invenção, proporcionam-se formulações farmacêuticas em cuja forma se utilizarão normalmente os compostos activos da invenção. Estas formulações preparam-se de maneira bem conhecida per ae na técnica farmacêutica e compreendem correntemente pelo menos um composto activo da invenção misturado ou associado com um veículo ou diluente para o mesmo, farmaceuticamente aceitável. veículo ou diluente pode ser um material sólido, semi—sólido, ou líquido que serve como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo.

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R_ef: 384038

-10-

Os veículos ou diluentes adequados são bem conhecidos per» se. As formulações farmacêuticas preferidas são as adaptadas para emprego oral ou sub-lingual que se podem administrar ao paciente em forma de pastilhas ou cápsulas, ou similares.

Os compostos com a fórmula geral I podem-se preparar de uma forma conhecida per ae por reacção de 2-(2-furoil)-1-(2-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno com um composto com a Formula geral II:

oh₃-c-«oh-co₂R

NHg

II

em que R e etilo, metilo, n-propilo, isopropilo ou metoxietilo, num dissolvente orgânico inerte a uma temperatura compreeji dida entre 6o^eC e 120^eC, aproximadamente, e um tempo de reacção de 4 a 48 horas. Um dissolvente preferido e um alcanol in ferior, tal como o etanol. A temperatura de reacção preferida e de 80^SG, aproximadamente. Quando se utiliza etanol, é couve niente efectuar a reacção à temperatura de refluxo e um tempo de reacção aproximado de 16 horas.

Ja que os compostos com a fórmula geral I são sensíveis à luz, todas as operações preparatórias devem-se realizar de forma que os compostos se protejam da luz. Os eompostos com a fórmula geral I devem-se proteger também da luz durante a ar mazenagem e manejo.

A preparação de 2-(2-Furoil)-l£-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno Ilustra-se aqui nos Exemplos 1 e 2.

Os compostos com a fórmula geral II são compostos conhecidos ou podem-se preparar de forma conhecida a partir de com postos conhecidos.

Os peritos neste campo reconhecerão que os compostos com a fórmula geral I contêm um centro quiral e que, portanto, po dem estar em forma de um enantiómetro individual ou uma mistu ra de enantiómeros, como o racemato. Entender-se-á que, caso não haja outra Indicação, os compostos da invenção descritos pela Formula geral I ou descritos por nomes químicos estão na forma do enantiomero individual biologicamente activo ou numa

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-11mistura de enantiémeros, em particular o raeemato. Os enantié meros individuais dos compostos com a fórmula geral I podem-se obter de maneira conhecida per se, tal como por resolução doa ácidos livres correspondentes com uma base quiral, por exemplo brucina ou estricnina.

Oa seguintes exemplos, não limitativos, ilustram a invenção.

EXEMPLO 1

1-(2-Furil)-l,3-dioxobutano

Juntou-se lentamente uma mistura de 23 gr. (0,18 moles) de 2-furuato de metilo e 10,6 gr. (0,18 moles) de acetona a uma suspensão agitada de 41 gr. (0,36 moles) de t-butóxido de potássio em 300 ml.de tolueno anidro a 0^s0. Após repouso durante a noite à temperatura ambiente, juntaram-se 22 ml (0,36 moles) de ácido acético glacial e depois 100 ml de água. A capa orgânica separou-se, combinou-se com outro extracto da fa se aquosa, lavou-ae com água, secou-se e destilou-se para dar

1- (2-furil)-l,3-dloxobutano: p.e. 66-70^0/0,1 mm (18,5 gr.). EXEMPLO 2

2- (2-Rhroil.)-l-(2-nitrofenilj^-oxpbut-l-eno

Uma mistura de 7,6 gr. (0,05 moles) de 1-(2-furi1)-1,3-dioxobutano obtida como no Exemplo 1, 7,5 gr. (0,05 moles) de 2-nitrobenzaldeído, 0,2 gr. de acetato de piperidina e 150 ml de benzeno, aqueceu-se em refluxo num aparelho Dean e Stark durante um período de 2 horas. A solução evaporou-se e o resíduo purificou-se utilizando uma coluna de sílica e ua^iiluen te formado por uma mistura de acetato de etilo-hexano (30:70).

0 material purificado recristalizou-se numa mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2-(2-furoil)-l-(2-nitrofenil)-3-oxo but-l-eno (7 gr).

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-12EXEMPLO 5

3- (2-ffuroil )-5-metoxlcarbpnil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil )-1,4-dihidropiridina

Todas as operações descritas seguidamente efectuaram-se na escuridão ou num aparelho protegido da luz.

Uma mistura de 6,53 gr. (0,023 moles) de 2-(2-furoil)-l-(2-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno, obtido como no Exemplo 2, 2,66 gr. (0,0023 moles) de 3-aminocrotonato de metilo, e 100 ml de etanol aqueceu-se em refluxo num aparelho Soxhlet que continha tamis molecular (tipo 3A) durante a noite e evaporou-se o dissolvente. A cristalização do resíduo puma mistura de acetato de etilo e hexano deu cristais do derivado de dihidropiridina requerido que continha acetato de etilo de cristalização. Estes secaram-se a 110²0 para dar 5»6 gr· de 3-(2-furoil)-5-meto xi carbonil-2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina; p.f. 90-92 20.

RKM H» 60 MHz (CDCO^) £ : 1,92 (3H, s); 2,3 (3H, s); 3,5 (3H,s);

5,7 (1H, s); 6,32 (1H, m); 6,55 (1H, _ffl) 5 e 7,0-7,6 (6H, a). Análise para ^G20^B18^lí2⁰6^:

Achado : 0 62,47; H 4,83? N 7,17 %

Requer : C 62,83; H 4,75; N 7,32 %

EXEMPLO 4

0 composto mencionado no título prepara-se utilizando o procedimento do Exemplo 3, a partir de 3-aminocrotonato de etilo em vez de 3-aminocrotonato de metilo; p.f. 133-134^SC.

RMN H» 60 MHz (CDO^) : 1,08 (3H, s); 1,9 (3H, s); 2,38 (3H,s); 4,0 (2H, c); 5,8 (1H, s); 5,95 (1H, »)í 6,5 (1H, m); e 7,0-7,7, (6H, m).

Análise para ^^Αο^θβ’

Aohado : 0 63,52; H 5,15; N 6,92%

Requer : 0 63,64; H 5,09; N 7,07%

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Ref* ί 384θ3θ

-13-

Claims

REIVINDICAÇÕES1®. - Processo para preparar uma 3-(2-furoil)-5-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)“l,4-ãihidropirIdina que tem como fórmula

NOp

0

II

C-O-R

Ξ

em que R ó metilo, etilo, n-propilo» isopropilo ou metoxipropilo, que compreende fazer reagir 2-(2-furoil)-l-(2-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno com um composto que tem a fórmula

CH-G=GH-COOR
2 i

em que R se define como anteriormente, num dissolvente orgânico inerte a uma temperatura compreendida entre 6O2C e 1208c e durante um período compreendido entre 4 e 48 horas.

2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção se efectua em etanol à sua temperatura de refluxo.
3⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o período de reacção é de 16 horas, aproximadamente.
4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção se efectua em metanol à sua temperatura de refluxo.