PT78370B - 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents
1,4-dihydropyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PT78370B PT78370B PT78370A PT7837084A PT78370B PT 78370 B PT78370 B PT 78370B PT 78370 A PT78370 A PT 78370A PT 7837084 A PT7837084 A PT 7837084A PT 78370 B PT78370 B PT 78370B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- nitrophenyl
- furoyl
- compounds
- dihydropyridine
- dimethyl
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 2-furoyl Chemical group 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- RQURTTOUAQXUDN-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-2-[(2-nitrophenyl)methylidene]butane-1,3-dione Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C(C(=O)C)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RQURTTOUAQXUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SYZMOVBYGJLHNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(furan-2-carbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)C=2OC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SYZMOVBYGJLHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZWGOMGZVJHRGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(furan-2-carbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)C=2OC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZWGOMGZVJHRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPYKJDYMMUIUFG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Furanyl)-1,3-butanedione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CO1 GPYKJDYMMUIUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- FHPBHRZTBMGASR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine Chemical compound C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FHPBHRZTBMGASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Os medicamentos caracterizados como antagonistas de cálcio são conhecidos por produzir vários efeitos farmacológicos terapeuticamente úteis, especialmente efeitos cardiovasculares.
Estes medicamentos utilizaram-se clinicamente no tratamento de diversos estados ou doenças cardíacas, tais como hipertensão arterial, angina de peito, arritmias e em determinadas cireuns tâncias da falha do ventrículo esquerdo, infarto de miocárdio agudo, conservação cardíaca, cardiomiopatia, vasoespasmo cerebral e outros síndromas vasoespásmicos /"ver D. Henry, The American Journal of Gardiology 46., 1047 (1980)/7. Exemplos de antagonistas de cálcio são: nifedipina, nimodipina, nicardipina, diltiazem, papaverina, prenilamina, vepamil, fendilina, cinnarizina, flunarizina e ΡΥΊ08068 (Sandoz).
Hma categoria importante de antagonistas de cálcio é a das 4-arildihidropiridinas das quais a nifedipina, 4~(2’~nitro fenil)-2,6-dimetil-3,5“dicarbometoxi-l,4-dihidropiridina, se comercializa na Grã-Bretanha e em alguns outros países com o nome de Adalat (Tfé, Bayer). A Nifedipina descreve-se nas pági. nas 1628-1629, r,féartingdale, The Extra Pharmacopoeia’1, J. Reynolds, Ed., Oouncil of the Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, London, 1982, e nas patentes Estadunidenses N2g. 3 485 847 e 3 644 627. A bibliografia científica que se refere aos efeitos farmacológicos e fisiológicos da nifedipina ó extensiva /"ver por exemplo, P. Henry, supra; H. Mueller e col., Pharmac0therap_y, Vol. 1, No. 2, Sept/ /Oct, 1981; M. Spedding, Journal of Oardiovas cular Pharmacology, 4, 973 (1982); fé, Spedding, Naunyn-Schniedeberg1s Ar oh. Pharmacology, 318 234 (1982); e Galcíum Blockers, Flaim e Zelis, Eds., Urban e Zelis, Eds., Urban e Schwarzenburg, Publishers, Baltimore, 1982/7.
Esta invenção refere-se a novos derivados de 1,4-dihidropiridina com a fórmula geral I:
62 5θ4
Ref: 384038
em que R é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou metoxietilo.
Os compostos preferidos com a fórmula geral I contempla dos por esta invenção são:
3-(2-furoil)-5-metoxicarboni1-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina, e
3-(2-furoi1)-5-etoxi carboni1-2,6-dimeti1-4-(2-ni trof enil)-l,4-dihidropiridina.
Os compostos com a fórmula geral 1 são antagonistas de cálcio e são úteis para tratar certas doenças ou estados cardiovasculares. Em geral, os compostos com a fórmula geral I podem-se utilizar terapeuticamente no tratamento das doenças ou estados cardiovasculares que são susceptíveis ao tratamen, to com nifepidina, podendo utilizar-se no tratamento destas doenças ou estados de forma similar à nifepidina. Preferentemente, os compostos com a fórmula geral I podem-se utilizar para tratar angina de peito e hipertensão arterial.
0 emprego dos compostos com a fórmula geral I no tratamento de doenças ou estados cardiovasculares oferece a signifi cativa vantagem sobre o emprego de nifedipina, e outras 4-aril. dihidropiperidinas relacionadas, de que aqueles produzirão uma bradicardia directa maior dando lugar a uma diminuição da taquioardia reflexa para doses terapêuticas equivalentes.
As propriedades antagonistas de cálcio dos compostos com a fórmula geral I podem-se demonstrar in vitro nos procedimentos-padrão de ensaio farmacológico. Por exemplo, o antagonis
62 504
Ref: 384038
-4- - - ™ mo de cálcio pode-se demonstrar nas preparações de ténia K+-despolarizados do intestino cego de cobaias utilizando o mé todo de Spedding, Naunyn-Sohaâedeberg^ Arch. Pharmacol.,
38, 234 (1982). Neste ensaio, a 3-(2-furoil)-5-Jnetoxicarbonil-2,6-dime ti 1-4—(2-nitrof enil)-1,4-dihi dropiridina e a 3-(2-furoil)-5~etoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina causam uma deslocação, dependente da concein tração, para a direita das curvas de resposta à concentração para 0A++. Os valores pAgCalculados para a 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina e a 3~(2-furoil)-5-etoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina são 8,75~0»l0 © 8,34-0,09» respectivamente. 0 valor pA? dado a conhecer para a nifedipina é de 9,8-0,1 /ver, H. Spedding, Naunyn-Scfamíedebergts Arch. Pharmacol· ., 318, 234 (1982)/7.
0 antagonismo de cálcio pode-se demonstrar também pela ini captação Ac , j.
bição de/ JGa em preparações de tenia K -despolarizados do intestino cego de cobaias. Neste procedimento incubam-se tiras de ténia num tampão livre de Ca++ (composição, mH: NaOl, 97j KOI, 40; glucose, 5,5; tampão KEPES, 10; pH 7,0) a 352C e gaseiam-se com oxigénio. Os produtos assim obtidos incubam-se depois com o composto de ensaio durante 20 minutos depois do que se juntam ^^0Α++/0η++(1βιΜ durante 10 minutos). 0 Ca++ extracelular desloca-se com lantano (50 mH) a 0-4°C. Quando se ensaia de acordo com 0 procedimento anterior, a 3-(2-furoi!)~5-metoxi-carbo nil-2,6-dimetil-4- (2-nitrof enil)-l, 4-dihi dropiridina a 0,1 e 1 / M reduz a captação de ^^Ca++ no tecido.
Os efeitos anti-hipertensivos dos compostos com a férmula I podem-se demonstrar utilizando procedimentos-padrão de ensaio farmacológico in vivo em animais de laboratório.
Por exemplo, a actividade anti-hipertensiva dos compostos com a férmula geral I podem-se demonstrar em ratas vivas utilizando 0 método de M. Spedding, J. Cardiovascular Pharmacol·., 4,
973 (1982). Neste ensaio, os compostos activos reduzem a pres são sanguínea elevada por infusão de angiotenslna II. Também se determina a velocidade do coração dos animais. Os resultados de ensaiar 3-(2~furoil)-5-metoxiearbonil~2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina (Composto A), 3-(2-furoil)62 504
Ref: 384038
“5-
- 5-etoxi car bo ni 1-2,6-dime ti 1-4- (2-ni trofeni 1) -1,4-di.hidropir idina (Composto B), e nifedipina são os que se indicam a seguir:
Dose i.v· Variação (% controlo)
Velocidade
(nmoles/fcfí_ Pressão sanguínea diastóllca do coração
| Composto A (n=8) | ||
| 3 10 30 100 300 1000 3000 | 82,2*5,3 72,3*4,9 62,4*3,5 52,0*3,8 45,0*1,6 36,4*1,8 32,9*1,8 | 98,1*0,9 93,7*1,7 90,9*2,5 81,1*3,3 74,2*3,4 67,9*3,4 64,3*3,4 |
| Composto B (n=6) | ||
| 3 | - | - |
| 10 | 80,6*2,8 | 94,1*0,5 |
| 30 | 67,9*3,0 | 90,4*1,3 |
| 100 | 47,7*2,4 | 85,7*1,5 |
| 300 | 45,6*3,9 | 84,1*3,4 |
| 1000 | 39,1*2,1 | 76,6*3,4 |
| 3000 | 374*0,8 | 72,2*3,4 |
| Nifedipina (n=3~5 | ||
| 3 | - | - |
| 10 | 92,5*3,5 | 100 |
| 30 | 74,6*7,9 | 97,6*1,3 |
| 100 | 56,3*4,6 | 98,2*1,8 |
| 300 | 50,1*1,3 | 92,2*2,7 |
| 1000 | 19,5*5,9 | 91,9*2,9 |
| 3000 | - | — |
Os resultados acima apresentados indicam que a 3-(2-furoil) -5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-ni trof enil)-1,4-dibidropiridina, a 3-(2-furoil)-5-etoxicarbonÍl-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina, e a nifedipina reduzem significativamente a pressão sanguínea diastóllca, elevada por uma infusão
62 504
Ref: 584038
de engiotenslm II, de forma dependente da dose. Além disso, a 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrof enil)-1,4-dihidropiridina e a 3-(2-furoll)-5-etoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)l,4-dihidropiridina produzem.urna braqui eardia dependente da dose, que não é proeminenth^^^^ferença entre a 3-(2-furoil)-5~iaetoxicarbonil-2,6-âimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina e a nifedipina pode reflectir selectividades de tecidos diferentes, que se podem manifestar olinicamente de diversas maneiras, como por exemplo, via taquieardia reduzida ou via efeitos aumentados noutros tecidos o que conduz à vasodilatação ou a diurese·
Os efeitos anti-hipertensivos dos compostos com a fórmu la geral I podem-se demonstrar em ratas anestesiadas com pen. tobarbitona. Neste ensaio anestesiaram-se ratas com uma dose de 45 a 60 mg/kg (i.p·) de pentobarbitona de sódio, e receberam o composto de ensaio por injecção atravós de uma cânula interior na artéria femoral. A pressão sanguínea diastólica mediu-se por meio de um cateter interior na artéria femoral. Também se mediu a velocidade do coração. Os resul tados dos ensaios de 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-l,4-dihldropiridina (Composto A) e nifedipina apresentam-se a seguir:
Dose i.v. Variação ($ controlo)
f Velocidade
(nmoles/kg_ Pressão sanguínea diastolioa do coração
Composto A (n=7):
| 10 | 86,0*3,3 | 103,5*0,9 |
| 30 | 80,2*3,2 | 106,2*2,0 |
| 100 | 55,0*2,8 | 107,1*3,6 |
| 300 | 54,6*1,9 | 106,7*3,1 |
| 1000 | 46,7*1,6 | 104,0*1,8 |
| 3000 | 46,6*1,6 | 102,2*2,2 |
| 10000 | 32,4-2,0 | 99,9*3,4 |
62 504
Ref’· 384038
Nifedipina (n=7):
-7-
| 10 | 87,0*3,7 | 108,3*2,0 |
| 30 | 86 ,6*3,6 | 113,5*2,2 |
| 100 | 62,9*3,6 | 121,1*3,3 |
| 300 | 68,3*4,3 | 118,1*4,0 |
| 1000 | 54,2*4,7 | 117,3*5,2 |
| 3000 | 37,2*3,1 | 113,0*3,9 |
| 10000 | - |
Os resultados anteriores indicam que a 3-(2-furoil)-5~ -metoxicarbonil-2,6-dimeti1-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina e a nifedipina reduzem a pressão sanguínea em ratas anestesiadas, de uma forma dependente da dose. Não obstante, uma comparação das variações na velocidade do coração mostra que a nifedipina produz uma taquicardia reflexa mais significativa que a 3-(2-furoil)~5-metoxicarbonil-2,6-dlmetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina.
Os efeitos anti-hipertensivos dos compostos com a fórmu la geral I podem-se demonstrar tambóm em ratas espontaneamente hipertensivas conscientes (variedade propensa à apoplexia). Neste ensaio, o composto de ensaio injecta-se numa cânula interior na artéria femoral e mede-se a pressão sanguínea sistó lica mediante um cateter interior na artéria femoral. Também ae mede a velocidade do coração. Os resultados dos ensaios da 3-(2-furoil)-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihÍdropiridina (Composto A) e a nifedipina apresentam-se a seguir:
(Seguem Compostos)
62 504
Ref 5 384-038
-S-
| Dose i.v.) | Abaixamento da pressão | Aumento da veloci- |
| (nmolesAg | sanguínea (mm Hg) | dade do coração (pulsaçõe s/mi nuto) |
| Composto A (n=5) 100 | • • 4,5+1,5 | 20,0*3,2 |
| 300 | 20,5*1,5 | 70,0*4,2 |
| 1000 | 42,5*1,8 | 118,0*16,3 |
| 3000 | 56,6±1,4 | 136,3-11,1 |
Nifepidina (n=5):
| 100 | 7,0*1,5 | 24,0*2,5 |
| 300 | 22,5*3,5 | 57,0*5,8 |
| 1000 | 43,1*3,4 | 112,5*4,8 |
| 3000 | 63,1*5,6 | 125,0*13,2 |
Os resultados anteriores indicam que a 3(2-furoll)-5“»e*o~ xicarbonil-2,6-dimeti1-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina e a nifedipina reduzem significativamente a pressão sanguínea em forma dependente da dose. Não obstante, uma comparação das va riações na velocidade do coração mostra que ambos os compostos produzem taquieardia reflexa. Este resultado pode nao referir-se necessariamente a outras espécies, como o homem, já que se sabe que em ratas espontaneamente hipertensivas, o sistema ner voso simpático é hiperactivo /~J· Pozaa?d e col♦, Journal of Cardiovascular Pharmacology, jí, 1038 (1981 )J7·
Para o tratamento das doenças ou estados cardiovasculares antes mencionados, a dosagem dos compostos com a fórmula Geral I em animais de sangue quente dependerá das espécies tratadas, do composto empregado, da natureza e gravidade da doença ou es tado tratado e do modo de administração. Em geral, a dosagem eficaz capaz de proporcionar um efeito cardiovascular fiBiologicamente útil pode-se conseguir nos animais de sangue quente com uma dose aproximada de 0,1 mg/Kg a 40 mgAg (peso corporal) por dia, administrada oral ou parenteralmente. Para animais maiores (uns 70 Kg), pode-se utilizar uma dosagem aproximada de 0,1 mg/Kg a 20 mgAg (preferentemente 0,2 mgAg a 10 mgAg)
62 504
Ref: 30403θ
por dia» Deve-se iniciar a terapêutica com uma dose menor, β posteriormente a dosagem deve-se aumentar em intervalos pequenos até conseguir o efeito desejado»
Os compostos com a Formula geral I podem-se administrar de várias formas para conseguir o efeito desejado. Os compostos podem-se administrar sós ou combinados com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção e natureza estão determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, a via de administração escolhida e a prática farmacêutica padrão. Preferentemente, os compostos com a férmula geral I podem-se administrar oral ou sub-lingual. mente em formas de dosagem sólidas, p. ex., cápsulas ou pastilhas, que podem conter excipientes convencionais. Também se podem utilizar formas de dosagem de libertação lenta.
A quantidade de composto activo administrado variará e po de ser qualquer quantidade eficaz. As doses unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, de 1 a 100 mg dos compojs tos e podem-se administrar, por exemplo, uma ou mais vezes por dia, na medida que se necessite.
0 termo wforma de dosagem unitária” utiliza-se aqui para representar uma forma de dose simples ou múltipla que contém uma quantidade de ingrediente activo misturado ou associado com o veículo ou diluente, sendo esta quahí?idade tal, que normalmente se requerem uma ou mais unidades predeterminadas para uma administração terapêutica simples. No caso de formas de doses múl tiplas, como pastilhas riscadas, a dita unidade predeterminada será uma fracção tal como seja metade ou um quarto de uma pasti. lha riscada, da forma de dose múltipla.
No aspecto da composição da invenção, proporcionam-se formulações farmacêuticas em cuja forma se utilizarão normalmente os compostos activos da invenção. Estas formulações preparam-se de maneira bem conhecida per ae na técnica farmacêutica e compreendem correntemente pelo menos um composto activo da invenção misturado ou associado com um veículo ou diluente para o mesmo, farmaceuticamente aceitável. veículo ou diluente pode ser um material sólido, semi—sólido, ou líquido que serve como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo.
62 504
Ref: 384038
-10-
Os veículos ou diluentes adequados são bem conhecidos per» se. As formulações farmacêuticas preferidas são as adaptadas para emprego oral ou sub-lingual que se podem administrar ao paciente em forma de pastilhas ou cápsulas, ou similares.
Os compostos com a fórmula geral I podem-se preparar de uma forma conhecida per ae por reacção de 2-(2-furoil)-1-(2-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno com um composto com a Formula geral II:
oh3-c-«oh-co2R
NHg
II
em que R e etilo, metilo, n-propilo, isopropilo ou metoxietilo, num dissolvente orgânico inerte a uma temperatura compreeji dida entre 6oeC e 120eC, aproximadamente, e um tempo de reacção de 4 a 48 horas. Um dissolvente preferido e um alcanol in ferior, tal como o etanol. A temperatura de reacção preferida e de 80SG, aproximadamente. Quando se utiliza etanol, é couve niente efectuar a reacção à temperatura de refluxo e um tempo de reacção aproximado de 16 horas.
Ja que os compostos com a fórmula geral I são sensíveis à luz, todas as operações preparatórias devem-se realizar de forma que os compostos se protejam da luz. Os eompostos com a fórmula geral I devem-se proteger também da luz durante a ar mazenagem e manejo.
A preparação de 2-(2-Furoil)-l£-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno Ilustra-se aqui nos Exemplos 1 e 2.
Os compostos com a fórmula geral II são compostos conhecidos ou podem-se preparar de forma conhecida a partir de com postos conhecidos.
Os peritos neste campo reconhecerão que os compostos com a fórmula geral I contêm um centro quiral e que, portanto, po dem estar em forma de um enantiómetro individual ou uma mistu ra de enantiómeros, como o racemato. Entender-se-á que, caso não haja outra Indicação, os compostos da invenção descritos pela Formula geral I ou descritos por nomes químicos estão na forma do enantiomero individual biologicamente activo ou numa
62 504
Ref: 384038
-11mistura de enantiémeros, em particular o raeemato. Os enantié meros individuais dos compostos com a fórmula geral I podem-se obter de maneira conhecida per se, tal como por resolução doa ácidos livres correspondentes com uma base quiral, por exemplo brucina ou estricnina.
Oa seguintes exemplos, não limitativos, ilustram a invenção.
EXEMPLO 1
1-(2-Furil)-l,3-dioxobutano
Juntou-se lentamente uma mistura de 23 gr. (0,18 moles) de 2-furuato de metilo e 10,6 gr. (0,18 moles) de acetona a uma suspensão agitada de 41 gr. (0,36 moles) de t-butóxido de potássio em 300 ml.de tolueno anidro a 0s0. Após repouso durante a noite à temperatura ambiente, juntaram-se 22 ml (0,36 moles) de ácido acético glacial e depois 100 ml de água. A capa orgânica separou-se, combinou-se com outro extracto da fa se aquosa, lavou-ae com água, secou-se e destilou-se para dar
1- (2-furil)-l,3-dloxobutano: p.e. 66-70^0/0,1 mm (18,5 gr.). EXEMPLO 2
2- (2-Rhroil.)-l-(2-nitrofenilj^-oxpbut-l-eno
Uma mistura de 7,6 gr. (0,05 moles) de 1-(2-furi1)-1,3-dioxobutano obtida como no Exemplo 1, 7,5 gr. (0,05 moles) de 2-nitrobenzaldeído, 0,2 gr. de acetato de piperidina e 150 ml de benzeno, aqueceu-se em refluxo num aparelho Dean e Stark durante um período de 2 horas. A solução evaporou-se e o resíduo purificou-se utilizando uma coluna de sílica e ua^iiluen te formado por uma mistura de acetato de etilo-hexano (30:70).
0 material purificado recristalizou-se numa mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2-(2-furoil)-l-(2-nitrofenil)-3-oxo but-l-eno (7 gr).
62 504
Ref: 584038
-12EXEMPLO 5
3- (2-ffuroil )-5-metoxlcarbpnil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil )-1,4-dihidropiridina
Todas as operações descritas seguidamente efectuaram-se na escuridão ou num aparelho protegido da luz.
Uma mistura de 6,53 gr. (0,023 moles) de 2-(2-furoil)-l-(2-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno, obtido como no Exemplo 2, 2,66 gr. (0,0023 moles) de 3-aminocrotonato de metilo, e 100 ml de etanol aqueceu-se em refluxo num aparelho Soxhlet que continha tamis molecular (tipo 3A) durante a noite e evaporou-se o dissolvente. A cristalização do resíduo puma mistura de acetato de etilo e hexano deu cristais do derivado de dihidropiridina requerido que continha acetato de etilo de cristalização. Estes secaram-se a 11020 para dar 5»6 gr· de 3-(2-furoil)-5-meto xi carbonil-2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridina; p.f. 90-92 20.
RKM H» 60 MHz (CDCO^) £ : 1,92 (3H, s); 2,3 (3H, s); 3,5 (3H,s);
5,7 (1H, s); 6,32 (1H, m); 6,55 (1H, ffl) 5 e 7,0-7,6 (6H, a). Análise para G20B18lí206:
Achado : 0 62,47; H 4,83? N 7,17 %
Requer : C 62,83; H 4,75; N 7,32 %
EXEMPLO 4
3-(2-Puroil)-5““©toxicarbonil-2,6-diaetil-4-(2-nitrofenil)-l ,4dihidropiridina
0 composto mencionado no título prepara-se utilizando o procedimento do Exemplo 3, a partir de 3-aminocrotonato de etilo em vez de 3-aminocrotonato de metilo; p.f. 133-134SC.
RMN H» 60 MHz (CDO^) : 1,08 (3H, s); 1,9 (3H, s); 2,38 (3H,s); 4,0 (2H, c); 5,8 (1H, s); 5,95 (1H, »)í 6,5 (1H, m); e 7,0-7,7, (6H, m).
Análise para ^^Αο^θβ’
Aohado : 0 63,52; H 5,15; N 6,92%
Requer : 0 63,64; H 5,09; N 7,07%
62 504
Ref* ί 384θ3θ
-13-
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1®. - Processo para preparar uma 3-(2-furoil)-5-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)“l,4-ãihidropirIdina que tem como fórmulaNOp0IIC-O-RΞem que R ó metilo, etilo, n-propilo» isopropilo ou metoxipropilo, que compreende fazer reagir 2-(2-furoil)-l-(2-nitrofenil)-3-oxobut-l-eno com um composto que tem a fórmulaCH-G=GH-COOR
- 2 iem que R se define como anteriormente, num dissolvente orgânico inerte a uma temperatura compreendida entre 6O2C e 1208c e durante um período compreendido entre 4 e 48 horas.2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção se efectua em etanol à sua temperatura de refluxo.
- 35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o período de reacção é de 16 horas, aproximadamente.
- 4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção se efectua em metanol à sua temperatura de refluxo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309284 | 1983-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT78370A PT78370A (en) | 1984-05-01 |
| PT78370B true PT78370B (en) | 1986-05-28 |
Family
ID=10540692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT78370A PT78370B (en) | 1983-04-06 | 1984-04-04 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529733A (pt) |
| EP (1) | EP0124777B1 (pt) |
| JP (1) | JPS59193884A (pt) |
| KR (1) | KR880002510B1 (pt) |
| AR (1) | AR245941A1 (pt) |
| AT (1) | ATE23151T1 (pt) |
| AU (1) | AU557521B2 (pt) |
| CA (1) | CA1262906C (pt) |
| DE (2) | DE3461086D1 (pt) |
| DK (1) | DK162442C (pt) |
| ES (1) | ES8505363A1 (pt) |
| GR (1) | GR81903B (pt) |
| IE (1) | IE57182B1 (pt) |
| IL (1) | IL71432A (pt) |
| NO (1) | NO157575C (pt) |
| NZ (1) | NZ207716A (pt) |
| PH (1) | PH19451A (pt) |
| PT (1) | PT78370B (pt) |
| ZA (1) | ZA842456B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| US7150616B2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-12-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc | Die for producing meltblown multicomponent fibers and meltblown nonwoven fabrics |
| CN114149360B (zh) * | 2021-11-25 | 2024-03-01 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| ZA7152B (en) * | 1970-01-24 | 1971-10-27 | Bayer Ag | New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-03-22 US US06/592,184 patent/US4529733A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-02 CA CA451112A patent/CA1262906C/en not_active Expired
- 1984-04-02 NZ NZ207716A patent/NZ207716A/en unknown
- 1984-04-02 AR AR84296185A patent/AR245941A1/es active
- 1984-04-02 ZA ZA842456A patent/ZA842456B/xx unknown
- 1984-04-03 IL IL71432A patent/IL71432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 AU AU26375/84A patent/AU557521B2/en not_active Ceased
- 1984-04-03 ES ES531254A patent/ES8505363A1/es not_active Expired
- 1984-04-04 GR GR74306A patent/GR81903B/el unknown
- 1984-04-04 IE IE831/84A patent/IE57182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 PT PT78370A patent/PT78370B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 EP EP84103803A patent/EP0124777B1/en not_active Expired
- 1984-04-05 DE DE8484103803T patent/DE3461086D1/de not_active Expired
- 1984-04-05 NO NO841341A patent/NO157575C/no unknown
- 1984-04-05 DK DK179984A patent/DK162442C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 AT AT84103803T patent/ATE23151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 DE DE198484103803T patent/DE124777T1/de active Pending
- 1984-04-05 JP JP59066848A patent/JPS59193884A/ja active Granted
- 1984-04-06 PH PH30511A patent/PH19451A/en unknown
- 1984-04-06 KR KR1019840001814A patent/KR880002510B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1262906A (en) | 1989-11-14 |
| ATE23151T1 (de) | 1986-11-15 |
| NO157575B (no) | 1988-01-04 |
| PH19451A (en) | 1986-04-18 |
| DK179984D0 (da) | 1984-04-05 |
| IL71432A (en) | 1988-03-31 |
| EP0124777A1 (en) | 1984-11-14 |
| JPS59193884A (ja) | 1984-11-02 |
| US4529733A (en) | 1985-07-16 |
| DK162442B (da) | 1991-10-28 |
| ES531254A0 (es) | 1985-05-16 |
| EP0124777B1 (en) | 1986-10-29 |
| DE124777T1 (de) | 1985-06-05 |
| DK179984A (da) | 1984-10-07 |
| AU2637584A (en) | 1984-10-11 |
| JPH0465073B2 (pt) | 1992-10-16 |
| ES8505363A1 (es) | 1985-05-16 |
| CA1262906C (en) | 1989-11-14 |
| IL71432A0 (en) | 1984-07-31 |
| NZ207716A (en) | 1986-09-10 |
| AU557521B2 (en) | 1986-12-24 |
| IE57182B1 (en) | 1992-05-20 |
| NO157575C (no) | 1988-04-13 |
| IE840831L (en) | 1984-10-06 |
| KR880002510B1 (ko) | 1988-11-26 |
| DK162442C (da) | 1992-03-23 |
| PT78370A (en) | 1984-05-01 |
| KR840009105A (ko) | 1984-12-24 |
| ZA842456B (en) | 1984-11-28 |
| DE3461086D1 (en) | 1986-12-04 |
| NO841341L (no) | 1984-10-08 |
| GR81903B (pt) | 1984-12-12 |
| AR245941A1 (es) | 1994-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| EP1373207B1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| FI80262C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| RU2036922C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция | |
| Sunkel et al. | Synthesis, platelet aggregation inhibitory activity, and in vivo antithrombotic activity of new 1, 4-dihydropyridines | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| EP0060897B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivatives | |
| HU196755B (en) | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them | |
| JPS61282359A (ja) | Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| PT78370B (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US20020128297A1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CN101495451A (zh) | (s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物 | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| GB2137622A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| HU188342B (en) | Process for preparing new dihydropyridine derivatives | |
| JPH03145464A (ja) | 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| JPS6089420A (ja) | 血管拡張剤 | |
| EP0342577A2 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| US4841054A (en) | 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-(5'-trimethylsilyl-2'-furyl)-1,4-dihydropyridine | |
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
| JPS6325591B2 (pt) | ||
| JPS6163689A (ja) | ピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20001130 |