JPS61282359A - Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、心臓血管系薬剤として薬理学的に有用である
次式 の新規化合物を提供する。より特定的には、本発明の化
合物は、動脈血管におけるカルシウムイオンの拮抗によ
り、腎、冠および末梢血管拡張を促進する。従って、本
発明の化合物は、一般的には血管拡張剤として、そして
特定的にはたとえばカルシウムイオン拮抗剤、降圧剤お
よび抗狭心症剤として有用である。

本発明はまた、適当な医薬担体との組合せにおける１種
もしくはそれ以上の本発明の活性化合物からなる医薬組
成物、そしてまたカルシウムイオンの細胞内または血管
内挙動における異常が原因因子であるたとえば不整脈、
狭心症、高血圧、末梢血管障害のような心臓血管疾病ま
たは状態の治療、予防または緩解における該化合物およ
びそれらの医薬組成物の使用法に関する。

式Ｉの化合物は、（置換）Ｎ−ベンジル−４−（ベンズ
ヒドリル）ピペリジン類からなる。

ベルイー特許第８６２，７６９号は、次式Ｃ式中、Ａｌ
〜Ａ４はＨ，ハロ、ハロメチル、アルキルまたはアルコ
キシである〕のゾフェニルメチレンビペリジン誘導体を
開示しており、それらは抗痙牽および心臓血管剤として
の有用性を有することが指示されている。上記ベルイー
特許に開示された化合物は、ピペリジン環に結合した随
意に置換されていてもよいジフェニルメチレン（即ちＣ
＝）の存在の理由により、そ−して本発明の化合物中に
存在しないベンジル部分上のヒドロキシ置換基により、
本発明の化合物と構造的に無関係である。

米国特許第４．０３５，３７２号は、次式〔式中、Ａｍ
はアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノ基を示す〕の４（［４−（ジフェニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル〕ベンズアミド、
およびそれらの血管拡張活性を開示している。本発明の
化合物は、ベンジル環上に、該Ａｍ基に加えて、または
該Ａｍ基と異った置換基を担っている。

米国特許第４，３５６，１８４号は、次式の１−ピペリ
ジニルメチルベンズアミドを開示している。上記化合物
は、本発明のジアリールメチル化合物よりはむしろ三環
式イリデンピペリジン誘導体を示している。また、Ｎ−
ベンジル基上の置換基は、本発明の実施に従えば異って
いる。上記米国特許第４，３５６，１８４号中に開示さ
れた化合物は、抗アレルギー剤および抗高血圧剤として
有用であることが指示されている。

発明の要約 本発明は、一般式Ｉ 〔式中、Ａｒは等しいかまたは異ったものであり、そし
てフェニルまたはハロゲン置換フェニルを示し；Ｒは低
級アルコキシまたはジ（低級アルキル）アミノから選択
され；Ｒ１は水素、低級アルコキシカルざニル、カルざ
キシまたは低級アルキルアミノカルビニルから選択され
：そしてｎは０または１であり、ただしＲ１が水素であ
るときには、ｎは１である〕の化合物、およびそれらの
医薬的に受容しうる塩を提供する。

本化合物およびそれらの医薬組成物は、本発明の心臓血
管方法において有用である。

発明の詳細な記述 ここに使用される１低級アルキル”および１低級アルコ
キシ”なる表現は、炭素原予約１から６個までの直鎖ま
たは分枝鎖の炭素−炭素結合を包含すると限定される。

それらの代表的アルキル部分は、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、と四−エチル等、およびそれ
らの対応の他の異性形を包含する。

１アリール”なる表現は、フェニルまたはナフチル、お
よびそれらの置換誘導体を包含する。

雪ハロｒン”なる語は、臭素、塩素およびフッ素を包含
し、塩素およびフッ素が特に好ましい。

本化合物はまた、それらの付加塩形として裏道しえ、そ
してそのような形は本化合物の式中に包含される。その
ような”医薬的に受容しうる塩”の典型的なものは、無
機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、コノ
・り酸等に由来するもの、そしてまたそれらの水利形で
ある。

Ａｒに相当する好ましいノ・ロ置換フェニル置換基の例
は、クロロ−またはフルオロ−フェニル誘導体である。

それらの特に好ましいものは、ノ・ロデンがフルオロで
あり、そしてベンズヒドリル部分の両方のＡｒがフルオ
ロ−フェニルであり、そしてフルオロ置換基がフェニル
環の４−（パラ）位にある化合物である。

置換基λおよびＲ工に関しては、Ｒにつき特に好ましい
のはジメチルアミノであり、セしてＲ１につき特に好ま
しいのはメトキシカルボニルまたは杢−エチルアミノカ
ルボニルである。Ｒｏはフェニル環のオルト、メタまた
はパラ位にありえ、そしてすべてのそのような位置異性
体はここに包含されるけれども、特に好ましい化合物は
Ｒ工がオルト位にあるものである。

本発明に従う好ましい化合物の例は、次式のものである
二 Ａｒ　　　　　　　　　　ＣＨ３ １：Ａｒ＝フェニルｔたａｐ−フルオロフェニル〕Ａ　
ｒ　　　　　　　　　　ＣＨ３ ［Ａｒ＝フェニルＩｆｃはｐ−フルオロフェニル］Ａｒ （Ａｒ＝フェニル〕。

本発明の化合物は、たとえば錠剤、カプセル肱丸剤、粉
末剤、顆粒剤、エリキシル剤またはシロップ剤のような
経口投薬形で投与できる。同様に、それらはまた、医薬
技術分野において通常の熟練度の者に知られている形を
使用して、血管内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与し
うる。一般に、好ましい投与の形は、経口である。本化
合物の有効であるが無毒性の量が、高血圧の治療におい
て、あるいはカルシウム拮抗を介する血管床における拡
張、冠拡張等を促進するために使用されて、心臓血管改
善を生じる。本発明の化合物を使用する投薬基準は、患
者の型、年令、体重、性別および医療状態；緩解される
べき状態の重篤度；投与の経路；および使用される特定
化合物またはそれらの混合物を包含する各種の因子に従
い選択される。

通常の熟練度の医師は、状態の進行を防止、治療または
軽減するのに必要な医薬の有効量を容易に決定および処
方することができる。指示された心臓血管効果（たとえ
ば、降圧、抗狭心症、冠拡張またはカルシウム拮抗効果
）のために使用するとき、本発明の化合物の用量は、約
０．２ｍ９７ｋＦｌ１日から約０．４■／に９／日まで
の範囲内でありうる。

体重に基く上記用量範囲は、約１５ダ／日から６０■／
日までの間の平均的成人患者における総１日用量に相当
する。有利には、本発明の化合物は、単独１日用量にお
いて投与しうる。必要であるかまたは望ましくは、総１
日用量は等しく分割された用量において、１日３または
４回投与しうる。

本発明の医薬組成物および方法において、上記活性成分
は典型的には、意図した投与の形、即ち経口錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤、シロップ剤に関し適当に選択さ
れ、そして通常の医薬手段と一致する適当な医薬希釈剤
、賦形薬または担体（ここでは集合的に１担体”物質と
して示す）との混合において投与しうる。たとえば、錠
剤またはカプセル剤の形における経口投与のためには、
本活性医薬成分は任意の経口的に無毒の医薬的に受容し
５る不活性担体、たとえば乳糖、ゼラチン、ショ糖、セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸シカルシ
ウム、硫酸カルシウム、マンニトール等と組合せえ；液
体形における経口投与のためには、本活性医薬成分は任
意の経口的に無毒の医薬的に受容し５る不活性担体、た
とえばエタノール等と組合せうる。更に、望ましいかま
たは必要であるとき、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤お
よび着色剤がまた混合物中に合体されうる。適当な結合
剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、コーンスイート
ナー、天然および合成ゴムたとえばアラビアゴム、アル
ギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、＆ｌ
Ｊエチレンクリコールおよびワックス類を包含する。そ
れら投薬形における使用のための滑沢剤は、ホウ酸、安
息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等
を包含する。崩壊剤は、限定することなしに、デンプン
、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアールゴ
ム等を包含する。

本発明の化合物は、非麻酔自然発症高血圧ラット（ＳＨ
Ｒ）検定において決定される如く抗高血圧活性を発揮し
、および（または）雄自然発症高血圧ラットからの摘出
した胸部分節において実証される如くカルシウムイオン
拮抗を発揮する。選択される化合物は、特定の試験用量
において、ＩＥＩＨＲ検定で不活性であるがカルシウム
拮抗検定で活性でありえ、あるいはその逆であることが
観察される。

そのような化合物は、より高用量において、あるいは異
った投与経路または投薬基準により活性でありうる。更
に、同じかまたはより低い用量においてカルシウム拮抗
剤検定で活性であるがＳＨＲ検定で不活性である化合物
は、本発明の化合物の究極の心臓血管有用性と一致する
有利な抗狭心症剤に腎または冠動脈拡張剤等を示すこと
が認められる。

本発明の化合物の抗高血圧および（または）カルシウム
拮抗剤活性を測定するために使用される試験方法を以下
に記載する。

抗高血圧活性 １１から１６週令までの雄の非麻酔自然発症高血圧ラッ
トをこの試験法において使用した。試験される化合物は
、５０１ｎ９／ｋｇの用量において胃内に、あるいは１
０ｍｇ／譜の用量において動脈内／靜詠内に、あるいは
特定試験化合物につき適当であると決定された他の用量
で投与される。

最初の平均動脈血圧を、試験化合物の投与の直前に、予
め挿入した動脈カテーテルを介して直接測定した。血圧
の読取りを、試験化合物の投与に引続く１．２．６およ
び４時間目に行った。化合物は、もしも処置ラットの処
置後血圧が、併行してプラセボを投与した対照群のそれ
と有意に相違（０，０５より低いかまたは等しいｐ）し
たならべ活性と評価した。統計的比較を、２面確率計算
（ｔｗｏ　ｓｉｄθｉ　ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ　ｃａ
ｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ　）で、組合せスチューデン）Ｔ
試験を使用して行った。

自然発症高血圧ラットは、多くの点で人における本態性
高血圧と同様の遺伝的に連関した高血圧を発揮する。グ
アネチジン、アブレゾリン、アルドメット、クロニジン
およびカプトプリルは上記高血圧ラット検定において活
性であり、そして臨床的に有用な抗高血圧剤である。

血管平滑筋におけるカルシウム拮抗 雄自然発症高血圧ラットからの摘出した胸部大動脈分節
を、この試験法において使用した。

切除した大動脈分節を、変形クレプス溶液を含有する組
織浴中に入れた。カリウム（１００ｍＭ）で組織を脱分
極した後、カルシウムをｉ　ｘ　ｉ　ｏ−’Ｍ％　３−
２　ｘ　１０−’　ＭおよびＩ　Ｘ　１０−２　Ｍの累
積濃度において浴中に注入して血管平滑筋収縮を導いた
。発生した張力（１１）を測定し、そして対照用量一応
答値を得る。Ｉ　Ｘ　１０−６　Ｍ濃度における試験化
合物との１時間のインキュベーションの後、同じ用量の
カルシウムイオンを繰返した。対照および処理後の対数
用量一応答曲線を線状回帰により分析した。ＰＡＺ値は
、試験化合物のカルシウム拮抗の測定として計算した。

パン・ロスム（ＶａｎＲｏｓｓｕｍ、　Ｊ、Ｍ、）アー
チ・インド・ファーマコダイン（Ａｒｃｈ＋工ｎｔ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、）、１４６．２９９〜３３０
．１９６３参照。化合物は、もしもｐＡ２が６．０ある
いはそれ以上であるならば、血管カルシウム拮抗剤とし
て活性と考えた。

カルシウムイオンは、血管平滑筋収縮性の誘導および維
持に基本的役割を果たしている。カリウム脱分極化血管
平滑筋において、カルシウム拮抗剤は細胞中へのカルシ
ウムイオンの入り込みを遮断しえ、あるいは他の機構に
よりカルシウムイオンによって誘導される収縮を阻害す
るように働きうる。血管平滑筋のカルシウムイオン誘導
収縮の阻害は、化合物を血管カルシウム拮抗につき試験
するために使用される。心臓血管疾病、たとえば不整脈
、狭心症、高血圧および末梢血管疾病は、カルシウムイ
オンの細胞内統御における異常に原因的に関係しうる。

カルシウム拮抗剤／入り込み遮断剤は′、上記心臓血管
疾病または状態の治療において価値のあることが証明さ
れている。べ２パミル、ニフェジピン、ジルチアゼムお
よび他の医薬は、上記試験において活性であり、そして
同様に臨床的に有用な心臓血管薬剤であることが実証さ
れている。

本発明の化合物は、有利なことには、頻脈、速成耐性あ
るいは起立性高血圧を導くことが見出されていない有用
な抗高血圧剤であり、そしてそのような悪い副作用の回
避または最少化は心臓血管薬剤としての本化合物の究極
の有用性に関して明らかに意義がある。

どのような特定の作用機機構に限定されることなしに、
本発明の化合物は、細動脈においてカルシウムの拮抗に
より導かれる細動脈拡張の結果として、総末梢抵抗性の
減少により動脈血圧を減少させると現在信じられている
。

以下の非限定的実施例で、本発明の化合物の製造を更に
詳細に説明する。この技術分野において熟練している者
は、以下の製造法の条件および方法の知られている変形
がそれら化合物を製造するために使用できることを容易
に理解しうるであろう。特に指示しない限り、すべての
温度は摂氏度である。

例　　１ ビス（ｐ−フルオロフェニル）−４−ピリジルメタノー
ル ブロモフルオロベンゼン　５６゜５Ｆ　　１７５　　３
０６Ｍｇ　金１４　　　　　　　　　　７−’５１１　
２４．３　３００メチルインニコチネート　２１　、Ｆ
　　１３７．１　１５３反応はＮ２雰ｄ気下に行った。

ブロモフルオロベンゼン反応体を乾燥エーテル１２０Ｉ
ｄＫ溶かした。この溶液２５ｍ１を、鞄屑７．３ｇを含
有する１ノ容乾燥フラスコに加え、そして反応を進行さ
せた。残りのブロモフルオロベンゼン溶液ヲ加え、そし
て更に１時間還流した。メチルイソニコチネートを乾燥
エーテル５２プに溶かし、そしてグリニヤ溶液に還流に
おいて滴下した。生成した混合物を室温で１時間攪拌し
た。ついで飽和Ｎ′Ｈ４Ｃ６溶液を中性まで加えた。生
成した淡褐色固体沈澱を濾過し、そして空気乾燥して、
表題化合物（分子量２９７）２８．２ｇ（６２チ）が生
成した。

例　　２ ビス（ｐ−フルオロフェニル）−４−ピペリゾルメタン ａ） １、例１の生成物〔ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−
４−ビリゾルメタノール〕の（ｊｌＥ５［２５，０ｙを
、テトラヒドロフランおよびメタノールの１＝１混合物
２００属に溶かした。炭素上５％酸化白金触媒２．５ｇ
を加え、そして混合物をパール・シェカー（Ｐａｒｒ　
５ｈａｋｅｒ　）水素化装置で、６０ｏＯにおいて６ｏ
ｐ、ｓ。１．水素下に、３モルの水素が摂取されてしま
うまで水素化した。反応混合物を冷却し、不溶の触媒を
濾去し、セして濾液を蒸発乾固して、定量的収率の２を
得た。

ｂ） ヱをトルエン５００　ｍｌに溶かし、そしてディーン・
スターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）水捕捉器を使用し
て、理論量の水が採取されてしまうまで還流した。

ついで溶液を蒸気浴上、１５Ｊ！ｌ圧で乾燥までストリ
ップ除去した。定量的収率の淡黄色３が得られた。

Ｃ） 残留化合物工をメタノールｉｓｏゴに溶かし、炭素上１
０％パラジウム２．５　ｇｔ加え、そして生成した懸濁
液をパール−シェカー水素化装置で理論的１モルの水素
が摂取されてしまうまで、６０°Ｃに加熱した。溶液を
冷却し、触媒を濾去し、セして濾液はすべてのメタノー
ルをストリップ除去するために、蒸気浴上１５ｍ圧で加
熱した。残留固体を水２００ゴおよびエーテル２００ゴ
でおおった。１Ｎ水性ＮａＯＨを、すべての固体が溶け
てしまうまで、振盪および攪拌しつつ加えた。エーテル
層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発
乾固した。これはビス（ｐ、−フルオロフェニル）−４
−ピペリジルメタン２！Ｍｔ−与えた。

例　　６ ２−〔〔４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）
−１−ピペリジニルコメチルＥ−５−（ジメチルアミノ
）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド 互 ジメチルアミン（２７，０，９，０，６モル）をメチル
アルコール（１００ｍ）に加え、そしてメタノール中ｏ
１０ＮＨｃｚ　（０，２モル）を滴下した。ｐ−ジメチ
ルアミノベンズアルデヒド（１４，９，？。

０．１モル）を、若干（約２０）のリンデ（Ｌｉｎｄｅ
　）３ム分子篩と一緒で、いくつかにわけて加えた。

混合物をＮ２下に２０分間攪拌し、ついでＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ（４，４ｇ、０．０７モル）を１度に加えた。攪拌を
室温で１０時間継続した。反応混合物を濾過し、そして
真空中で蒸発した。残渣をエーテル（２００ｄ）と水（
５０ｍ）との間に分配した。エーテル層を分離し、そし
て水性層を更にエーテル（３×１００７ｄ）で抽出した
。乾燥した（　Ｎａ２Ｅ＋０４　／に２Ｃｏ、　）エー
テル抽出液の蒸発は、粗生成物２０．２１を生成し、そ
の薄層クロマトグラフィ（ＣＨ２ｃｚ２）は２つの主ス
ポットからなることを示した。

物質を溶解性（エーテル中）により分離し、そしてより
速く移動するスポットは蒸留により精製した。低Ｒｆ物
質は、有機溶媒および水に極めて不溶性であり九。所望
のジメチルアミノメチル生成物は、蒸留しうる物質（沸
点９０℃、４ｓｕｓＨｇ）であった。塩酸塩は次の性質
を有した。

スペクトルデータ ＮＭＲ（ａ、　　、　　ＤＭ日ＯＸ　　　６０ＫＦｉＺ
　　）　　：　　２．１　５　　（３Ｈ％’　％　　（
Ｃ”ｓ）ｇＮ　）、３．０（６Ｈ％Ｂ、　（ＣＨ３）２
Ｎ　）、４．１５（２Ｈ％Ｂ、−ＣＨ２Ｎ＋　）、６−
８　（２［％　ｄ。

ムｒＨ’ｓ）、７−３　（２Ｈ，ｄ、　　ＡｒＨ’ｓ　
）。

反応（ａ）を繰返して、バルブ・ツー・パルプ蒸留（ｂ
ｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ　ｄ、１ｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ
　）により精製された所望生成物２０−１．ｐが生成し
た。

ｂ） 化合物６　（１，９９，９，０，０１１ｒ−ル）ヲ、無
水エーテル（ＩＱ、ｗ７）に、攪拌しっつＮ２下に溶か
した。

溶液を０℃で攪拌し、セしてｎ−エチルリチウＡ　Ｃヘ
キｔ　７中１−６　Ｎ％　７−３ｍ１．１．０５当量）
を、注入器を経て加えた。混合物を室温で１夜攪拌した
。この時点で、少量の反応混合物を取り出し、そしてＤ
２０で反応停止させた。残部を一７８°で攪拌しながら
、エーテル（２０ｘ／）　中ノｔ　−フｆルイソシアネ
ー）　（１，１５１１，０，０１１５−！＝ル）の溶液
を、注入器を経て加えた。混合物を室温までゆっくり加
温し、そして冷却ＮＴＩ、ＣＬ溶液（１０Ｍ）に注入し
た。水性層を分離し、そしてエーテルで３回（３Ｘ２５
ｍｇ）洗滌した。合せたエーテル抽出液にもとの層を加
えて、飽和ＮａＣＬ　（１５−）で洗滌し、そして乾燥
（Ｍｇｓｏ、）　した。真空中、揮発物の蒸発は、粗生
成物２．６ｇを生成した。

ＴＩ、Ｃ（ＣＨ２ＣＬ、　：メタノール：トリエチルア
ミン）は２つの主要な成分が明らかであることを示し、
１つは出発物質であった。

本物質をメルク・キーゼルｒル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓ
ｅ　−Ｉｇｅｌ　）　９　（２５０，Ｌ　　ａＨ２ｃｚ
２：　２　＠メタノール：１チドリエチルアミン）上で
クロマトグラフィした。

ａ）多成分混合物を含有する組合せ画分、ｂ）″／ム状
物として所望のトリ置換生成物ｉ、６ｙ。

Ｃ）出発アミン、０．５１ が溶出した。

所望生成物の収率は５３チであった（回収された出発物
質は計算に加えなかった）。

スペクトル・データ ＮＭＲｌ（６０ｙｚ　；　ｃＤｃｚ、　）δ：１．７（
９Ｈ１８、Ｎ−ｔ−ブチル）、２−４　（６Ｈ，Ｅｌ、
場組、）、工Ｒ：　３２２０，１６６０，１６１０，１
５７０゜１３１０．１２３０ｃｍ−１゜ Ｍ、Ｓ、　　：　ｒＶ／ｅ３７７　（Ｍ＋）、３４６Ｃ
） Ｃ−皿−Ｃ（ＣＨ３）３ ８　　。

無水トルエン（２０ｍ）中の７の溶液に、ヨウ化メチル
（０，３２ｍｊ）を、注入器を経て加えた。

混合物を、窒素下に、０℃で３５分間攪拌し、ついで４
０分間かかつて室温にゆっくり加温した。

反応混合物をついで室温で１０時間攪拌し、その時点で
白色沈澱を焼結ガラス上で濾過した。濾液を蒸発乾固し
、そして未変化出発物質を再循環した。塩の最初の群の
重量は１．２Ｉであり、そして回収された出発物質の重
量は０．５８＆であった：再循環した物質の第２の群＝
０．５ｊ！。

スペクトルデータ： ＮＭＲ〔〔１，ＤＭＳＯ）δ：１．４（９Ｈ，ｓ、ｔ−
ブチル）、３．０５（１５ＨＸａ、Ｎ−Ｍｅ　２および
Ｎ”Ｍｅ　３　）、４ｊ　（２Ｈｓ　　８　、　−ＣＨ
２Ｎ＋　）、６−８　（２Ｈ％　　ＡｒＨ’ｓ）、７−
５　（Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ’ｓ　）、８．０５（ＩＦ（、ｓ
。

−ｃｏＮＨ）。

工Ｒ（ｘＢｒ）　３５１０．３６００．１６５０．１６
００．１３７０ｃＩｒＬ−１゜ ｄ） ヱ ８　（０，３４ｇ、０．００１２モル）オヨヒ４（０，
５ｇ、０−００１２　％　ｋ　）　Ｏ混合物ｔ、Ｈａ工
（５グ）を含有する無水ＤＭＦ　（５ｍｌ　）に溶かし
た。

混合物を７０℃で２４時間加熱し、ついで溶媒の大部分
を除去した。残渣を水（５＋＋＋Ｊ）とメチレンクロラ
イド（２０ｄ）との間に分配した。メチレンクロライド
画分を分離し、Ｈ２ｏ　（２ＸＩ　Ｑｍ）および塩水（
ｉｏｙ）で洗滌した。真空中における乾燥（Ｎａ２ｓｏ
、）　した溶媒の蒸発は、淡橙色ゴム秋物を生成し、そ
れをカラムクロマトグラフィにより精製して、表題生成
物が生成した。

スペクトルデータ： ＮＭＲ：　（ｌＨ，Ｊ、ｃｎｃｚ３．６０　ＭＨｚ　）
　０．００〜２−２　（ヒヘ！ｊ　９　ｋ　Ｈａ　）、
１−４（９Ｈ１８、七−ブチル）、２９　（６Ｈｓ　ａ
、２ＩＭθ２）、３−４（２ｕ。

θ、ＣＨ２−Ｎ　）、３−４５　（ヒヘ！Ｊ　シル、Ｔ
ｌｇ　）、６．５〜７−５　（１１ＨＸａ、ＡｒＨａ　
）、９−２　（Ｉ　Ｈ。

ｂｒ日　、　　Ｗ−Ｈ） ｘ’ａ：　　（ｃ　Ｈｃｚ３）　　二　３２２０ｓ　　
　１　６５０．　　１　６　１０゜１５１０ｃｊＪｔ−
１０ 例　　４ メチル２−［ｆ：４−（ビス（４−フルオａ７エ二ル）
メチル）　−１−ヒヘｙジニル〕）ｆル）−５−（ジメ
チルアミノ）ベンゾエート ａ） ｏ２Ｌｉ ｎ ６を例３に記載した如くにり、チウム化した（２４時間
、室温）。反応混合物を一２８℃に冷却（〔〔２４／ｃ
ｏ２）シ、そしてリチウム塩の溶液をエーテル中のＣＯ
２の飽和溶液に注入器を経て加えた添加により直ちに沈
澱が生成した。添加が完了した後、固体沈澱を濾過（焼
結ガラス）シ、そして真空中で１夜乾燥（４０℃）して
、リチオカルホキシレー）（２，４，ｌが生成した。

この物質は次の反応に直接使用した。

ｂ） 旦 ｉ　ｏ　（２，１ｇ、０．００９２モル）を無水ＤＭＩ
Ｆ（３ＱｍＪ）に溶かし、そしてヨウ化メチル（１，３
１１０・５７ゴ）を注入器を経て加えた。攪拌をＮ２下
室温で７時間継続した。ついで混合物をエーテル（８０
１ｄ）と水（２０ｍ）との間に分配した。

エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルで３回（
３Ｘ４０１１ｔｌ）洗滌した。合せたエーテル抽出液を
塩水（２Ｘ３０ＷＬｔ）で洗滌し、乾ｇｋ（Ｎａ２Ｓ０
４）し、そして真空中で蒸発して、粗生成物１．８ｙが
生成シタ。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ２２ニア　％　ｊ’　ｌ’
ノール）は２スポツトを明らかにした。混合物をシリカ
ゾルカラムに適用し、そしてスチル（１３ｔｉｌｌ　）
のフラッシュ技術〔スチル（Ｗ、Ｃ，Ｓｔｉ’ｌｌ　）
、カーノ（Ｍ、　Ｋａｈｎ　）、ミトラ（Ａ、　Ｍｉｔ
ｒａ　）、ジェー・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、）、１９７８．４６．２９２３〜２９２５）Ｋ
よつ精製し、ＣＨ２Ｃｌ２　ソしてついでＣＨ２Ｃｌ、
　：　ｓ　ｓメタノールで溶出した。

かくして、純生成物１−６．９　（６２％収率）。

スペクトルデータ： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：３．０（６Ｈ，ａ、ＮＭ
ｅ　）、３．３５（６ｄ％８、ＮＭｅ２　）、３．９　
（３Ｈｌｅｌ−ＯＣＨ３）、　５．２（２ｄ％８、ＣＨ
２Ｎ　）、　６．８５（１［％　　ｄｄＳＡｒＨ）、７
．３５（ＩＨ％ｄ％　　ムｒＨ）、７−７　（Ｉ　Ｈ，
ｅＬ、　　ＡｒＨ）。

ｘ　Ｒ（ＣＨＣ２，）　　：　２９８０．１７２０、ｉ
　　＜５１０゜１２７０．８７０ｃｍ−１ｏ　　　　　
　　　’Ｕ、Ｖ、　（メタノール）、２２２．２８２ｃ
ＩＩＬ″″１０Ｃ） 例３（ｃ）の方法を、Ｎ２下１０時間の攪拌で追跡した
。沈澱した８ｇ４級塩を焼結ガラス上で濾過臥そして秤
量（０，５４、！９　）　した。回収した出発物質を再
循環し、そして更に当量のヨウ化メチルで処理した。延
長した攪拌および放置の後、更に物質１．０９が単離さ
れた。

スペクトルデータ： ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　　δ　二　３−０（ｔ５Ｈ，
ｓ　、　　Ｍｏ２Ｎ”　、ＮＭｅ２　）、３．８５　（
３Ｈ％　　８％　　ＯＣＨ３）、４．８５（２ｄ％Ｂ、
ＣＨ２−Ｎ　）、　６．９　（Ｉ　ＨＸ　（ｌＳ　ａ。

ＡｒＨ）、７−４　（２ＨＸＩｎ、　Ａｒｃ’ｓ　）。

工Ｒ（ＫＢｒ）：３４８０、１７０５、１６０５．１　
２２０ｃｍ−”。

ｄ） ■ 遷− 上λ（０，４＃、　０．００１１モル）および土（０，
３１ｇ）の混合物を、Ｎａ工（５■）を含有する無水Ｄ
ＭＦ’（２ｍｊ）に溶かした。混合物を７０°Ｃで２４
時間加熱し、ついで溶媒の大部分を高真空下に除去した
。橙色残渣を水（５ｄ）とメチレン久ロライ）’（２０
７ｄ）との間に分配した。有機層を分離し、そして水性
層を更にメチレンクロライド（２Ｘ２０ｍ／）で洗滌し
た。合せた有機抽出液を水（ＩＸＩＯゴ）および塩水１
ｘ１０ｍＪ）で洗滌した。乾燥（Ｎａ　２　ｓｏ　４　
）した溶媒の真空中における蒸発は、淡橙色ゴム状物０
．５　ｇを生成し、それをカラムクロマトグラフィ（メ
ルクキーゼルグル９、溶出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２　：
　５％メタノール）により精製した。

所望生成物１３　４１０１１Ｉ９が単離され念。

ＮＭＲ（ＩＨ，ＣＤＣｌ３．６０Ｍ七）δ：１．２〜４
．５（１０ＨＸｍ、ピペリジルＨ’ｓ　＋　ＡｒＣ−Ｈ
）　、２−９（６Ｈ，８、Ｎ　−（ＣＨ３）２　）　、
３−７　（２Ｈ％　　８　％−ＣＨ２Ｎ−）、３−８５
（，５Ｈ，ｓ、ＯＣＲ，）、６．６゜７−５　（１１Ｈ
，ｍ、　ＡｒＨｓ　）。

ＩＲ（ｃＨｃｔ５）　：　１７１８．１６６０．１６０
０．１５０　Ｇ、１２３０ｃｍ−１゜ 例　　５ ５−（ジメチルアミノ）−２−〔〔４−（ジフェニルメ
チル）−１−ピペリジニル〕メチル）−Ｎ−メチルベン
ズアミド 反応は、窒素雰囲気下に行った。すべてのガラス器具は
、予め乾燥した。

米国特許！４，０３５，３７２号、例４Ｂに従い製造し
た化合物１４（５ｇ、１６ミリモル）をエーテル５０ｄ
Ｋ溶かし、そして溶液ｆ、０℃に冷却した。ヘキサン中
の１．９５モルｎ−デブチリチウム７．７４を加え、そ
して生成した混合物を室温で４日間攪拌した。溶液を一
７８°Ｃに冷却し翫そしてエーテル５ゴに溶かしたメチ
ルイソシアネート７９８ｍ９（１４ミリモル）を加え、
そして溶液を徐々に室温に戻し、そして６時間攪拌し九
。飽和ＮＨ，ＣＬ溶液を中性まで加えた。引続くエーテ
ルでの抽出、ＭｇＳＯ４上での乾燥、カラム分離は、１
５２ｙ全白色固体（収率６５チ）として生成した。

スペクトルデータ： ＮＭＲ（ＩＨＸ　ＣＤＣｌ３．６Ｑ　ＭＨｚ　）　　δ
　：　１．２〜４．５（１０Ｈ，ピペリジルＨ′Ｂおよ
びＡｒＣ−Ｈ）、２．９〜５−０　（９ＨＸＮＭｅ　）
、３．４　（２Ｈ，ｍ％ＣＨ２Ａｒ）、６．９〜７．５
　（１３Ｈ％　　ｍ、　　ＡｒＨ’ｓ　）。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　３４５０，３３３０，１６６０．１
６００ｍ−１゜ 例　　６ ５−〔ジメチルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−（［４−（ジフェニルメチル）−１−ビベリ
ゾニル〕メチル〕ベンズアミド旦 例５の方法を、メチルイソシアネートの代りに１−エチ
ルイソシアネー）１．４ｇを使用して繰返した。ム　２
．０７ｇが白色固体として得られた。

例　　７ ２−〔〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル
〕メチル〕−５−メトキシ安息香酸化合物１７を、先ず
次の如く製造した：４−（ジフェニルメチル）−ピペリ
ジン（２５，５Ｆ、０．１モル：レイリー・タール・ア
ンド・ケミカル・カンパニー（Ｒｅ１ｌｌｙ　Ｔａｒ　
ａｎｄ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、）　）およびｐ−メト
キシベンジルクロライト（１７，０ｇ、０．１０９モル
）〔ローリグ（Ｒｏｒｉｇ）等、オーガニック・シンセ
シス（Ｏｒｇａｎｉｃ　８ｙｎｔｈ−ｅａｉｓ）、＝ｒ
レクテイデＶｏＬ、　Ｎ、５７６頁に従い製造〕を、ブ
タノン２０．０１１Ｌｌ？に溶かした。粉末化無水炭酸
カリウム（１５０メツシユ）ｉｏ、ｏ、ｐ″ｆｔ加えた
。反応混合物を、２４時間還流加熱しながら激しく攪拌
した。固体を濾過により除去し、セして濾液を減少した
大気圧（２０ｍｘ　Ｈｇ　）において蒸発乾固して１７
が生成し、それを次の反応に使用した。残留固体を無水
エーテル３００−に溶かし、そして乾燥ＨＣ２を吹き込
んでＮ−（ｐ−メトキシベンジル）−４−（ジフェニル
メチル）ビヘＩＪジンの塩酸塩を沈澱させた。これを熱
エタノール２００Ｍから再結晶し、それに無水エーテル
１１を加えて、生成物３０．２Ｆを塩酸塩として得た（
収率８１俤、融点２８４〜２８６°）。

元素分析値： 計算値：　　Ｃ７６，５４；　Ｈ７，４１；　ｃｌ　８
．６９測定値：　　ｃ７６．２１　；Ｎ７．８１　；Ｃ
２０，７７ベンゼン１００ゴ中の１７　５．６１１＜１
０ミリモル）および”（ＯＡＣ）２　（１，９８１／　
％　１２ミリモル）をアルイン下に４日間攪拌し、つい
で３５ｐｓｉにおいてＣＯと振盪し、そして１０　ｐｓ
ｉ以上のＣＯ圧を３時間維持した。水３１Ｒ１ｔ−加え
、そして混合物を濾過した。濾液からの溶媒の除去、カ
ラムクロマトグラフィによる精製および酢酸エチルから
の再結晶に引続いて所望生成物１８（融点２４６〜２５
０°Ｇ）が得られた。

スペクトルデータ： ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　　：　δ：　３．５　（ｄ、　
　、ｒ＝１　０七、ＩＥＩ）、３−７５（２Ｈ，ｓ）、
３．８５　（３Ｈ，Ｅｌ）。

工Ｒ（ｃｐｃｔ３）　　：　３４５０．１６４０．１６
１０７ｍ−ｌ。

例　　８ メチル２−　〔〔４−（ジフェニルメチル）−１−ヒヘ
リジニル〕メチル〕−５−メトキシベンゾエート メタノール１０ｍを初期反応混合物に加えたことを除い
ては同じ方法を使用して、例７のカルボン酸１８のメチ
ルエステルｔ？Ｉたニ スベクトルデータ： Ｎ】−【コ［’ｌ　　（ＣＤＣｔ、ぢ）　δ　二　３−
４２（２Ｈ，ｓ）　　、　　３．５（ｄ　％　　Ｊ＝１
０　Ｈｚ　％　　Ｉ　Ｔｉ　）、３−７７（３Ｈ，ｅ）
、３．８２（３Ｈ，８）。

工Ｒ（ｃａｃｚ、）　：　１７２０α−１０例９ ４−〔〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル
〕メチルーＮ、Ｎ−ジメチルベンゼンアミン　Ｎ４−オ
キサイド 化合物１４を、米国特許第４．０３５，３７２号の例４
Ｂの方法に従い製造した。１４１．５，１ｉｔ（０，０
０４モル）を蒸留したジクロロメタン（２５ゴ）に溶か
しくＮ２、磁気攪拌、０°Ｃ）、そしてｍ　−ＣＰＢＡ
　（０，７１１ｓ　　０．００４モル）を５分間かかつ
て少量ずつ加えた。混合物を、必要に応じ且−ＣＰＢＡ
を加えながら室温に加温した。反応混合物を真空中で蒸
発し、そして粗生成物をクロマトグラフィにより精製し
た（収量−ｉ、ｉ　ｙ　）。

スペクトルデータ： ＮＭＲ（ＩＨＸＣＤＣ１３）δ：１．１〜３．７５（９
Ｈ。

ヒヘＩＪシル）ｆ’ｓ、　ｉ　Ｈ，ＡｒＣＨ）、３．０
　（６Ｈ。

８、ＮＭθ２）、４．５（２Ｈ％８、ＣＨ２Ｎ０）、７
．０（２１１，ｅＬ、　　ＡｒＨ’ｓ　）、７．５〜７
．８（１２Ｈ。

Ａｒｃ’ｓ　）。

工Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　：　１６１２．１５２５．１３
６０（ｍ−１゜ 例１０ ５−（ジメチルアミノ）−２−〔〔４−（ジフェニルメ
チル）−１−ビゾリジニル〕メチル〕安息香酸 、翌 不活性雰囲気下、乾燥エーテル１００ゴ中の上記の如く
製造した１　４　（９，１Ｅｌ、　２３．９ミリモル）
の溶液を、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、そし
てｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．１４Ｍ、　　１
５．０ｍｌ、　　３２．１ミリモル）を注入器により急
速に加えた。反応混合物を室温に加温し、そして２日間
攪拌した。混合物をドライアイス−アセトン中で再冷却
し、そして溶液をドライアイス−アセトン温度でエーテ
ル１００ゴを含有する第２のフラスコ中に管で加え、そ
れに二酸化炭素ガスを継続的に吹き込んだ。混合物を室
温に加温し、そして１夜攪拌した後、生成した沈澱を濾
過して、白色粉末１０．１７ｇを得た。濾液は出発物質
３．５０．９を戻した。生成物を水に懸濁し、そして過
剰のｌｌ！ｌＨＣｌで酸性化することにより溶かした。

溶液を水性重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成した
沈澱を濾過し、水で洗滌し、そして真空中、５０ｄｃで
乾燥した。吸湿性白色粉末（７，４９ｇ、６９チ）は、
ＴＬＣ上青色の螢光スボツ）　（ＲｆＯ０１５、メルク
シリカゾル６０．９２．５ニア：Ｑ、５　ＣＴｌＣｌ３
：エタノール二ＮＴ（、ＯＨ）として現れた。

出発物質は、ＲｆＯ０４８を示した。

スペクトルデータ： σ”ｍａＸ　（メタノール）　：　２２０　ｕｎ　（２
６５００）、２７２　（１８６００）； 工Ｒ（ＫＢｒ）　　：　３４２０　（ｂｒ）、２９５０
．１７００（Ｗ）、　１６１０、１５６０、１５１０、
１４９５．１４５０１１ｐ Ｍ、Ｓ、　　（ル’８）：４２８（Ｍ＋、２チ）、４１
２　（３χ２５１　　（３７）、１７８（５１）、１７
７（７１）。

１６７　（８５）、１４８（３３）、８４（１００）；
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δ：　２．９５　（６、ＮＭｅ
２）、３．５（ｄ　％　　Ａｒ２ＣＨ）、４．０５（ｓ
、２、ＮＣＨ２）、６．７（ａａ）、７．２５（ｍ、芳
香族）。

例１１ メチル５−（ジメチルアミノ）−２−〔〔４−（ジフェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕メチル〕ベンゾエー
ト ２０のメチルエステルを次の如く製造した：遊離酸二（
５，１０ｇ、１１．２ミリモル）をエーテル１００ゴに
懸濁し、セしてジオキサン中のＨＣｌ　１１．２ミリモ
ルで酸性化した。過剰のエーテル性ジアゾメタンを充分
なメチレンクロライドと一緒に加えて溶液を生成させ、
そして反応混合物を１夜攪拌した。真空中における溶媒
の除去は残渣を与え、それをメチレンクロライドと冷水
性１Ｎ　ＮａＯＨとの間に分配した。生成した固体のシ
リカケ９ル６０上のクロマトグラフィ（グラジェント９
６−７５　：　３　：　０−２５　ＣＨ２Ｃｌ２：　エ
タ／−ル：ＮＨ，ＯＨ）は、ゴム状固体３．１９を提供
した。エーテル／ジオキサン中におけるＨＣｔ（がス）
での塩形成は、真空中７０℃で乾燥した後に１．５ａｃ
ｚおよび２Ｈ２０を含有する白色粉末３．７５ｇを生成
した。水性重炭酸ナトリウムでの中和およびエーテル抽
出は、エステル遊離塩基を吸湿性固体（２，７３ｇ）と
して与え、それは繰返し乾燥しても時間と共に増加する
量の水が分析された（収率的４５％）。

スペクトルデータ： 工Ｒ（ＣＨＣＬ３　）　　：　１７２０　ｃｍ−１ｐＮ
ＭＲ（ＣＤＣ２３）δ：　７．５〜６．５　（ｍ、アリ
ール）、３．８１（ｓ、Ｃｏ、ＣＨ３，３Ｈ）２．９０
（２，６Ｈ。

鹿θ２）、３−５６　（ｓ、Ｎ−ＣＨ，）、３．４６（
ａ。

Ａｒ２ＣＨ）。

式Ｉの好ましい化合物のいくつかの活性を先に記載した
試験方法に従い評価し、そして結果を表ＩＫ要約する。

表　　■ ３　　　−５４（５０ｍｐｋ−経口）　　　不活性４　
　　　　−６７（５０ｍｐｋ−経口）　　　　　　　７
．７８５　　　　−５６（１０ｍｐｋ−静脈内）　　　
　　７．２５６　　　不活性　　　　　　　　７．２０
８　　　　−４０　（３−１０ｍｐｋ−静脈内）−”９
　　　−４８（５０−ｍｐｋ−経口）　　　不活性１１
　　　　　−３４（５０−ｍｐｋ−経口）　　　　　７
．６５本発明をそのいくつかの好ましい態様に関して記
載しそして説明してきたけれども、この技術分野におい
て熟練している者は各種の変化、変形および置換が本発
明の精神から逸脱することなしになしうることを認識し
うるであろう。たとえば、上記に示した好ましい範囲以
外の有効用量は、治療される哺乳動物の応答における変
化、治療される状態の重篤度、もしもあれば観察される
有害な効果と関係した投薬および同様の考慮の結果とし
て適用しうる。同様に、観察される特定の薬理学的応答
は、選択される特定の活性化合物、各種化合物が組合せ
においてまたは適当な医薬担体の存在において使用され
るかどうか、そしてまた使用される製剤の型および投与
の様式に依存して変化しえ、そしてその結果そのような
期待される変化または差異が本発明の目的および実施に
従い企画されている。従って、本発明は添付の特許請求
の範囲によってのみ限定されることを意図している。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ａｒは等しいかまたは異つたものであり、そし
   てフェニルまたはハロゲン置換フェニルを示し；Ｒは低
   級アルコキシ、またはジ（低級アルキル）アミノから選
   択され；Ｒ＿１はハロゲン、低級アルコキシ−カルボニ
   ル、カルボキシまたは低級アルキルアミノカルボニルか
   ら選択され；そしてｎは０または１であり、ただしＲが
   水素であるときｎは１である〕の化合物、およびそれら
   の医薬的に受容しうる塩。
2. （２）Ａｒが等しいものであり、そしてｐ−フルオロフ
   ェニルである、特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｒが低級アルコキシである、特許請求の範囲第１
   項の化合物。
4. （４）Ｒがメトキシまたはエトキシである、特許請求の
   範囲第３項の化合物。
5. （５）Ｒ＿１が低級アルキルアミノカルボニルである、
   特許請求の範囲第１項の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が￥ｔ￥−ブチルアミノカルボニルである
   、特許請求の範囲第５項の化合物。
7. （７）２−〔〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
   チル〕−１−ピペリジニル〕メチル〕−５−（ジメチル
   アミノ）Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド
   ；メチル２−〔〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）
   メチル〕−１−ピペリジニル〕メチル〕−５−ジメチル
   アミノ）ベンゾエート、メチル５−（ジメチルアミノ）
   −２−〔〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニ
   ル〕メチル〕ベンゾエートから選択される、特許請求の
   範囲第１項の化合物。
8. （８）医薬的に受容しうる担体および特許請求の範囲第
   １項の化合物少くとも１つからなる医薬組成物。
9. （９）該化合物が２−〔〔４−〔ビス（４−フルオロフ
   ェニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕メチル〕−５−
   （ジメチルアミノ）Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベ
   ンズアミド；メチル２−〔〔４−〔ビス（４−フルオロ
   フェニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕メチル〕−５
   −ジメチルアミノ）ベンゾエート、メチル５−（ジメチ
   ルアミノ）−２−〔〔４−（ジフェニルメチル）−１−
   ピペリジニル〕メチル〕ベンゾエートから選択される、
   特許請求の範囲第８項の医薬組成物。