KR100225002B1

KR100225002B1 - 1,4-디하이드로피리딘의 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 치료제 조성물

Info

Publication number: KR100225002B1
Application number: KR1019920000166A
Authority: KR
Inventors: 루이 라퐁
Original assignee: 파.세 라퐁; 라보라뜨와르 엘르 라퐁
Priority date: 1991-01-09
Filing date: 1992-01-08
Publication date: 1999-10-15
Also published as: JPH07113016B2; UA27719C2; HU9200069D0; AU1006992A; AU648134B2; US5250543A; TW197420B; DE69229607T2; DK0494816T3; GR3031173T3; EP0494816A1; HUT61009A; JPH05148231A; KR920014780A; EP0494816B1; DE69229607D1; FR2671349A1; ES2136614T3; FR2671349B1; ATE182330T1

Abstract

본 발명은 다음의 일반식을 가지는 화합물에 관한 것이며;

이 식에서, Ar은 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐과 3-트리플루오로메틸페닐로부터 선택한 기를 나타내며; R₁은 C₁-C₄알킬기나 다음 일반식을 가지는 기를 나타내고;

A는 다음 구조식을 가지는 기로부터 선택되며;

R₂는 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-티오닐과 페닐 및 약리학적으로 허용되는 산과 이들의 부가염들로부터 선택한 기를 나타낸다.

이 화합물들은 치료제로 사용시 칼슘 저해물질이다.

Description

1,4-디하이드로피리딘의 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 치료제 조성물

본 발명은 1,4-디하이드로피리딘의 새로운 유도체에 관한 것이다.

1,4-디하이드로피리딘의 여러가지 유도체은 이미 공지되었다. 특히, 프랑스 특허 제228107호에는 2,6-디메틸-4(3-니트로 페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로-피리딘-3-카르복시산의 여러가지 에스테르와 분명하게는 2-[메틸(페닐 메틸)아미노] 에틸 에스테르가 니카르디핀(nicardipine)으로서 공지됐으며, 이들 모두가 이미 설명되어 있다.

니카르디핀은 칼슘 저해물질이며, 이는 혈관 확장제와 혈압 강하제로서 치료제로 사용된다.

본 발명의 목적은 상당한 혈압강하 활성과 연장된 혈압강하 활성을 갖는 신규의 칼슘 저해물질을 제공하는 것이다.

따라서 본 발명은 다음의 일반식을 가지는 화합물을 제공하며,

이식에서, Ar은 2-니트로페닐, 3-니트로 페닐, 2-클로로 페닐, 2-6-디클로로 페닐, 2-트리플루오로 메틸 페닐과 3-트리플루오로-메틸 페닐로부터 선택된 기를 나타낸다.

R¹은 C₁-C₄알킬기나 다음의 일반식을 갖는 기를 나타내며,

A는 다음 구조식을 갖는 기들로부터 선택된 기를 나타내고,

R₂는 2,4,6-트리 메톡시 페닐, 2-티오닐과 페닐과 약학적으로 허용되는 산들과 이들의 부가염들로부터 선택된 기를 나타낸다.

본 발명은 일반식 Ⅰ의 라세미 혼합물들 뿐만 아니라 비대칭 탄소원자의 존재에 연관된 모든 입체이성질체들과 어떤 결합의 회전장애에 따르는 모든 입체이성질체들을 커버한다.

약학적으로 인정받을 수 있는 산과의 부가염이라는 표현은, 이들의 유리상태의 염기형인, 원하지 않는 일정 효과를 가지지 않는 생물학적 특성을 갖는 염들에 관한 것이다. 분명하게는, 이 염들은 염산, 브롬산, 황산. 질산, 인산과 같은 무기산들로서 이루어진 염들과 디소듐 오르소 포스페이트와 모노포타슘 설페이트와 같은 산 금속염들, 유기산들로서 이루어진 염일 수 있다. 일반식 Ⅰ의 화합물은 다음의 일반식을 갖는 산을

여기에서 Ar과 R₂은 전술한 바와 같은 의미를 가지며, 다음 일반식(Ⅲ)

을 갖는 알코올과 함께 반응시켜서 얻을 수 있으며, 여기에서 R₂는 상기 정의한 바와 같다. 부가염들은 일반식 Ⅰ의 화합물을 적당한 용매내에서 약학적으로 허용되는 산과의 고전적인 반응에 의하여 얻어진다. 반대로, 염기들은 부가염을 강한 염기로서 처리하여 줌으로써 얻어진다. 일반식 Ⅱ의 산들은 다음 일반식을 가지는 알데하이드를

다음 일반식을 가지는 2-시아노에틸 아세토 아세테이트 및 3-아미노 크로토네이트와 고전적으로 반응시켜

다음 일반식을 가지는 화합물을 수득한 후

이 디에스테르를 모노하이드로리시스 시켜서 얻을 수 있다.

일반식 Ⅲ의 알코올은 다음 일반식을 갖는 3-클로로 프로판을

하이드록시 아민과 함께

축합반응시켜서 얻어진다.

일반식 Ⅱ와 Ⅲ의 화합물들도 입체특이성 합성에 의하여 얻을 수 있다.

일반식 Ⅱ의 화합물은 다음의 방법에 따라서 - 일반식 Ⅳ의 알데하이드를, 다음 일반식을 갖는 화합물을 얻기 위한 한찌(Hantzsch) 방법에 따라서, 알킬 아세토 아세테이트와 암모니아와 함께 반응시키거나,

또는 -일반식 Ⅸ의 화합물을, 다음 일반식을 갖는 화합물을 얻기 위하여 테트라 하이드로 퓨란 중에 소듐 하이드라이드 존재하에서, 클로로 메틸 에틸 에테르와 함께 반응처리하여서

또는 이의 염을 임의로 할성이 있는 염기로서 재결정하여 얻어진 라세미 혼합물을 용해시켜서 - 또는 - 산염의 형태인 이성체로 변형시켜서 - 입체규칙성이 있게 만들어진다.

다음의 실시예들은 본 발명의 화합물들의 제조방법을 설명한다.

[실시예 1]

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로 피리딘-카르복시산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에세테르, 하이드로 클로라이드(CRI. 41695)의 제조방법

a) 2-시아노 에틸 아세토아세테이트의 제조방법

트리에틸 아민 0.1㎖ 중의 3-하이드록시-프로피오니트릴 16.33g(0.23몰)과 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥센-4-온 28.4g(0.20몰)로 된 혼합물을 4시간 30분동안 90-100℃로 가열하였다. 반응생성물을 감압하에서 증류하여 정제함으로써 연황색 오일 23.3g을 수득하였다.

B. Pt·4㎜=154-156℃

수율=75.2%

b) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로 피리딘-3-카르복시산 2-시아노 에틸 에스테르의 제조방법

(a)에서 얻어진 생성물 54g(0.348몰), 메틸 3-아미노 크로토네이트 40g(0.348몰과 3-니트로-벤즈알데하이드 52.6g(0.348몰)로 된 혼합물을 메탄올 500㎖ 중, 질소압하에서 20시간 동안 환류처리하였다. 뜨거운 반응 생성물을 활성탕으로 처리하고, 2/3로 농축하고 냉각하고 여과하여 황색분말 101.5g을 수득하였다.

M.pt. inst. (코플러)=126℃

수율=75.8%

c) 2,6-디메틸-4(3-니트로 페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로 피리딘-3-카르복실산의 제조방법

1,2-디메톡시-에탄 75㎖와 물 150㎖ 중에서 (b)에서 얻어진 생성물 19.25g(0.05몰)과 가성소다 입자(펠릿) 6g(0.05몰)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 물로서 희석하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 그후 유기상을 희염산으로 처리하고 침전을 여과하여 제거하였다. 생성물을 따뜻한 에탄올로 세척하고 정제하여 백색분말 14g을 수득하였다.

M.pt=260℃

수율=84.34%

d) 1-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)-3-클로로 프로판의 제조방법

벤젠 300㎖ 중에 1,3,5-트리메톡시-벤젠 67.2g(0.400몰)과 4-클로로-부티릴 클로라이드 61g(0.432몰)로 된 용액을 +5℃로 유지하고, 벤젠 160㎖중에 사염화 주석(SnCl₄) 121g(0.464몰)으로 된 용액을 3시간 30분에 걸쳐서 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응생성물을 빙수 500㎖와 12N HCI 100㎖ 중에 신속히 쏟아 부었다. 유기상을 기울여 따르고, 물로서 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 오일상의 잔사를 헥산으로 세척하여, 연회색 분말 97.2g을 수득하였다.

M.pt. inst. (코플러)=48℃

수율=89.2%

e) 1-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)-3-(3-하이드록시 피페리디노)프로판 하이드로 클로라이드의 제조방법

톨루엔 80㎖ 중에 3-하이드록시-피페리딘 30g(0.297몰) 넣은 용액에, 톨루엔 30㎖ 중에 실시예 1(d)에서 얻어진 생성물 40.5g(0.148몰)으로 된 용액을 환류하에서 1시간에 걸쳐서 가하였다. 환류를 3시간 동안 계속하고, 반응생성물을 에틸 아세테이트로서 희석하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 묽은 염산용액으로 추출하였다.

수성상을 가성소오다로 처리하여 알카리성으로 만들고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 후에 하이드로 클로릭 이소프로판올로 처리하였다. 여과해서 수득한 침전을 무수 알콜로 결정화하여 정제함으로써, 백색분말 28g을 수득하였다.

M.pt. inst (코플러)=175℃

수율=50.7%

f) 2,6-디메틸-4-(3-sl트로-페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로 피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)프로필] 피페리딘-3'-일 에스테르, 하이드로 클로라이드의 제조방법

디메틸 포름아미드 66㎖와 아세토 니트릴 38.5㎖로 된 용액에 -25℃로 유지하면서 아세토니트릴 25㎖ 중에 옥사릴 클로라이드 9g(0.090몰)을 넣은 용액을 15분에 걸쳐서 가한다. 이를 -25℃에서 15분간 교반하고, 여기에 실시예 1(e)에서 얻어진 생성물 16.75g(0.050몰)을 가한다. -15℃에서 1시간 방치후에, -25℃로 더욱 냉각하고 피리딘 62.5㎖ 중에 실시예 1(e)(염기와 형태인)에서 얻어진 생성물 17g(0.030몰)으로 된 용액과 디메틸 포름아미드 11㎖를 가한다. 이를 실온에서 20시간 동안 교반하고, 반응생성물을 얼음물 500㎖와 2N 가성소오다 75㎖으로 된 용액에 신속히 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로서 추출한다. 유기상을 2N 가성소오다, 물, 2NHCl로 세척하고 1N 소듐 비카보네이트(탄산수소나트륨)용액으로 세척한다. 무수 소듐 설페이트로 건조한 후에, 용매를 감압하에서 증발제거하면, 진한 오렌지 색깔 오일이 얻어진다. 이 오일을 실리카겔 컬럼을 통하여 통과시켜서, 클로로포름 9부와 메탄올 1부로 된 혼합액으로 용리시켜 정제한다. 위에서 얻어진 비결정형 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 하이드로 클로릭 이소프로판올로서 처리한다. 침전을 에틸 에테르 중에서 연화(trituratd)한 후에, 여과하면, 불수용성의 베이지색 분말 24g이 얻어진다.

M.pt=약 140℃(응집성이 있는 덩어리를 형성)

수율=69.8%

전체 수율=15.2%

[실시예 2]

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)프로필]피페리딘-3-일 에스테르(CRL 41780)의 제조방법

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)프로필]피페리딘-3-일 에스테르, 하이드로클로라이드(CRL 41695) 19.4g(0.028몰)을 물속에서 가성소다와 처리하여 생성된 침전을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시키고 용매를 증발한 후, 오일성의 잔사를 물속에서 용해시켜 아세트산으로 산성화시켰다. 얻어진 용액을 활성탄으로 처리한 다음 농후한 가성소다로 세게 교반하여 알카리화하였다. 침전물을 여과하면 아세트산 존재하에 수용성인 노란색의 분말로서 15.4g을 얻는다.

M.p.=약 80℃ (응집성이 있는 덩어리를 형성)

수율=84.5%

[실시예 3]

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐-5-메톡시 카르보닐-1,4-디 하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)프로필피롤리딜메틸]에스테르, 하이드로 클로라이드(CRL 41749)의 제조방법

a) 1-(2,4,6-트리메톡시벤조일)-3-클로로프로판의 제조방법

1,3,5-트리메톡시벤젠 67.2g(0.400몰)와 300㎖ 벤젠내의 클로로-4-부티릴 클로라이드 61g(0.432몰)의 용액에 5℃를 유지하면서, 벤젠 150㎖ 내의 테트라 클로라이드 121g(0.464몰)용액을 30분에 걸쳐서 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응혼합물을 신속히 500㎖의 얼음물과 100㎖의 12N 염산 위로 부었다.

유기상을 기울여 따라서 물로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조했다.

오일성의 잔사를 헥산으로 세척하면 엷은 회색빛 나는 분말로서 97.2g을 얻는다.

M.p. inst.(코플러)=48℃

수율=89.2%

b) 1-(2,4,6-트리메톡시 벤조일)-3-(2-하이드록시메틸피롤리디노)프로판 하이드로클로라이드의 제조방법

100㎖의 톨루엔 내의 피롤리딘 2-메탄올 35.6g(0.352몰) 용액에, 톨루엔 40㎖ 내의 생성물 48g의 용액을 환류하에서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 환류는 5시간 동안 계속 유지하고 반응혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그다음 물로 세척해서 희석 염산용액으로 추출하였다. 수상을 농후한 가성소다로 알카리화해서 에틸 아세테이트로 재추출하였다.

유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조한 다음, 이를 하이드로클로릭 이소프로판올로 처리하였다.

생성된 침전물을 이소프로판올로부터 결정화 함으로써 정제하여 수-가용성의 백색분말로 31g을 얻는다.

M.p.inst.(코플러)=148-150℃

수율=47.16%

c) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(4,6-트리메톡시 벤조일)프로필] 피롤리딜 메틸 에스테르의 제조방법

90㎖의 디메틸 포름아미드와 52㎖의 아세토니트릴 용액에, -25℃를 유지하면서, 34㎖의 아세토니트릴 내의 올살일 클로라이드 12g의 용액을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. -25℃에서 15분동안 교반한 다음, 실시예 1(c)에서 얻어진 생성물 22.5g(0.067몰)을 도입하였다. 45분 후에, -15℃에서 혼합물을 -25℃ 냉각하고 (b)에서 얻어진 염기성 생성물 22.8g(0.067몰)용액을 피리딘 71㎖과 15㎖의 디메틸 포름아미드에 부었다. 이것을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 신속히 얼음물 700㎖과 75㎖의 4N-가성소다에 쏟아 부은 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 2N-가성소다, 물, 2N 염산과 1N 소듐 비카보네이트로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발하여 날려보내면, 오렌지빛 갈색의 오일을 얻는다.

이 오일을 실리카겔 칼럼을 통과시켜 정제하고 메틸렌 클로라이드 9부대 메탄올 1부의 혼합물로 용리하였다.

얻어진 무정형의 생성물을 에틸아세테이트안에서 하이드로클로릭 이소프로판올로 처리하였다. 에틸 에테르내의 침전물을 연화한 후에, 수-불용성의 황색분말로 15g을 얻는다.

M.p=(대략) 120℃

수율=32.6%

총수율=6.6%

[실시예 4]

(+) (4S,3S) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필)피페리딘-3'-일 에스테르(CRL 41859)의 제조방법

a) 디메틸 2,6-디메틸-4-(3-니트로폐닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조방법.

3-니트로벤즈알데하이드 75.5g(0.50몰) 및 메틸아세토아세테이트 116g(1.00몰)과 150㎖의 메탄올내의 28% 암모니아 55㎖(1.50몰)의 혼합물을 5시간에 걸쳐서 환류하에 가열하였다.

침전물은 여과해서 제거하고 케이크는 무수 에탄올 내에서 열세척으로 정제하 여 황색분말로서 133.5g을 얻는다.

M.pt.inst.(코플러)=208℃

수율=77.2%

b) 디메틸 1-에톡시메틸-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조방법

(a)에서 600㎖의 테트라 하이드로퓨란 내에서 얻은 생성물 52g(0.150몰)의 용액에다가, 오일내의 50% 소듐 하이드라이드의 현탁액 7.6g(0.157몰)을 분할해서 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 50%의 테트라하이드로퓨란 내의 클로로메틸 에틸 에테르 14.9g(0.157몰)용액을 20℃∼-10℃ 사이에서 15분에 걸쳐서 도입하고 혼합물을 20℃에 이를 때까지 1시간 15분에 걸쳐서 교반 하였다.

반응혼합물을 에틸 에테르에 용해하고, 물로 세척해서 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 용매는 감압하에서 증발하여 날려 보냈다. 잔사를 결정화로 정제 하고 디이소프로필 에테르 안에서 활성탄으로 처리하여 베이지색 분말로서 47.3g을 얻는다.

M.pt. inst.(코플러)=86℃

수율=78.13%

c) (+,-) 1-에톡시메틸-5-메톡시 카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4 -디하이드로피리딘-3-카르복실산의 제조방법.

1-디메틸아미노-2-프로판올 212㎖내의 소듐 18.7g(0.813몰)의 용액에다가 1-디메틸아미노-2-프로판올 42㎖내의 물 5.4㎖(0.296몰)을 첨가하였다. 얼음/물 욕조에서 냉각시에, (b)에서 270㎖의 벤젠 안에서 얻어진 생성물 용액을 15분 동안에 걸쳐서 도입하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압하에서 건조하였다. 잔사를 얼음/아세톤 욕조에서 냉각하고 3N 염산을 첨가하여 pH2까지 산성화 하였다. 그다음 이것을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하여, 문수 소듐 설페이트로 건조하고 용매는 감압하에서 증발로 날려보냈다.

잔사를 실리카 칼럼을 통과하여 정제하고 벤젠 4부대 에틸아세테이트 1부의 혼합물로 용리하여 베이지색 분말로 28.5g을 얻는다.

M.pt.inst. (코플러)=194℃

수율=54.9%

d) (-) 1-에톡시메틸 5-메톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 제조방법.

(c)에서 얻은 생성물 46g(0.118몰)과 (-)신코니딘 34.6g(0.118몰)을 환류하에서 메탄올 700㎖ 안에서 용해한 다음 감압하에서 건조하였다. 잔사를 무수에탄 올로 부터 3차 연속 결정화로 정제하여 황색분말로서 19.8g을 얻는다.

M.pt.inst.(코플러)=199℃

이 분말을 0.1N 염산으로 처리하고 클로로포름으로 추출하였다. 건조해서 용매를 증발한 후에 황색 분말로서 12.7g이 얻어진다.

M.pt.inst.(코플러)=135℃

수율=27.5%

[α]_D=-18℃ (C= 1.78, 아세톤)

e) (-)(4R) 5-메톡시 카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)1,4-디하이드로 피리딘-3-카르복실산의 제조방법.

(d)에서 얻은 생성물 14.8g(0.0379 몰)의 용액을 실온에서 1N-염산 90㎖의 존재하에 1시간에 걸쳐서 450㎖의 아세톤 안에서 교반하였다. 반응혼합물을 감압 건조하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 물로 세척하였다.

용매를 건조하고 증발한 후에, 잔사를 에틸 에테르 내에서 정제해서 황색분말 로서 6.4g 얻는다.

수율=50.9%

[α]_D=-17(C=0.5, 아세톤)

f) 디아세틸-d-타르타르산 무수물

40g(0.266몰)d㎖ D-타르타르산과 126㎖(1.333몰)의 아세트산 무수물 용액을 환류하에서 서서히 10분동안 1.2㎖의 농후한 황산 존재하에서 가열하였다. 얼음/물 욕조에서 1시간 동안 냉각하고 침전물은 여과해서 벤젠으로 세척하였다.

케이크를 175㎖의 냉 에틸 에테르로 세척하여 정제해서 백색분말로서 41.7g을 얻는다.

M.pt.inst.(코플러)=137℃

수율=72.6%

g) (-)4-클로로타르트르아닐산의 제조방법

(f)의 생성물 40g(0.185몰)과 370㎖의 메틸렌 클로라이드 내의 4-클로로아닐린 26g(0.2037 몰)용액을 환류하에서 3시간 동안에 걸쳐서 가열하였다. 반응혼합물을 370㎖의 물내의 85% 포타슘 하이드록사이드 39g(0.592몰) 용액으로 추출한 다음 285㎖의 물로 다시 추출하였다. 수상을 모아서 15분동안 50℃로 따뜻하게 하고 농후한 염산으로 산성화 하였다.

침전물은 여과하고 케이크는 물 50부와 에탄올 125부의 흔합물로 부터 결정화 로써 정제하여, 백색분말로서 48g을 얻는다.

M.pt.=(대략) 210℃

수율=(대략) 100%

[α]_D=-102 (C=1.6, EtOH 95%)

h) (-)(S) 3-하이드록시 피페리딘 (-)4-클로로타르트르 아닐레이트의 제조 방법.

(g)에서 얻은 생성물 46g(0.177몰)과 3-하이드록시 피페리딘 35.8g(0.3545몰)의 혼합물을 환류하에서 용해될때까지 95% 에탄올 350㎖ 안에서 가열하였다. 실온에서 결정화를 시켜서, 침전은 여과하고 케이크는 90% 에탄올로 부터 2단계의 연속적인 결정화로 정제하여서 52.7g의 백색 침상을 얻는다.

M.pt.inst.(코플러)=158℃

수율=82.6%

[α]_D=-79(C=1, H₂O )

i) (-)S 3-하이드록시 피페리딘의 제조방법

(h)에서 얻은 생성물 50g(0.138몰)과 포타슘 카보네이트 19.1g(0.138몰)의 흔합물을 336㎖의 메탄올과 144㎖의 톨루엔 안에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 불용성 물질을 여과하여 제거하고 그 여액을 감압하에 건조시켰다.

잔사를 에틸에테르로 세척해서 케이크화하고, 메탄올 7부대 톨루엔 3부의 혼합물안에서 재용해시켜서, 활성탄으로 처리한 다음 건조하면 백색 덩어리로 13.3g을 얻는다.

수율=95.4%

[α]_D=-7(C=2, MeOH)

j) (-)(3S) 1-(2,4,6-트리메톡시벤조일)-3-(3-하이드록시피페리디노)프로판하이드로클로라이드의 제조방법.

톨부엔 35㎖와 (i)에서 수득한 생성물 13g(0.1287몰)을 혼합한 용액을 톨루엔 12㎖와 실시예 1(d)에서 수득한 1-(2,4,6-트리메톡시벤조일)-3-클로로프로판 17.5g(0.0643몰)을 혼합한 용액에 1시간에 걸쳐 환류하에 가하였다. 이를 두시간 동안 환류시킨 후 그 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물로 세척한 후, 이를 묽은 염산용액으로 추출하고 그 수성상을 진한 아성 소오다로 처리하여 염기성이 되게 한 후, 이를 에틸 아세테이트로 재추출하였다.

그 유기 상(organic phase)을 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 이를 염화수 소 이소프로판올로 처리하였다.

생성되는 침전을 이소프로판올로 부터 정제하여 11.4g의 흰색 분말을 수득하 였다.

M.pt.inst. (코플러)=178℃

수율=47.5%

[α]_D=-4.8(C=2, MeOH)

k) (+) (4S, 3'S) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르(CRL 41859)의 제조방법

-25℃를 유지하는 디메틸포름아미드 15.6㎖와 아세토니트릴 9.1㎖ 용액에 아세토티트릴 6㎖와 옥사릴 염화물 2.1g(0.0165몰)을 혼합한 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 -25℃에서 15분간 교반한 후 (e)에서 수득한 생성물 3.9g(0.0118몰)을 주입하였다. -15℃에서 1시간 방치한 후 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 피리딘 12.5㎖ 및 디메틸 포름아미드 2.6㎖와 (j)에서 수득한 염기 생성물 4g(0.0118몰)을 혼합한 용액을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후 이를 얼음물과 2N 가성 소오다 25㎖에 급히 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기 상을 2N 가성 소오다로, 물로, 2N 염산으로, 1N 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 이를 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 그 용액을 감압하에 증발시켜 짙은 오렌지색 오일을 산출하였다.

이 오일을 실리카 겔 칼럼을 통과시켜 정제하고 클로로포름 95부대 메탄올 5부의 혼합물로 용리하고, 그 용매를 증발시켜 6.2g의 노란색 불수용성 무정형 분말을 산출하였다.

M.pt.=약 80℃(점성 덩어리 형성함)

수율=80.7%

[α]_D=+70 (C=1.25, MeOH)

[실시예 5]

(-) (4R, 3'R) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3-일 에스테르 (CRL 41860)의 제조방법

a) (+) 1-에톡시메틸-5-메톡시 카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산

실시예 4(e)에서 수득한 생성물 46g(0.118몰)과 (+)신코닌 34.6g(0.118몰)을 환류하에 700㎖의 메탄올에 용해한 후 감압하에 건조시켰다. 그 잔사를 무수 에탄올로부터 3회 연속 결정화하여 정제함으로써 노란색 분말 19.8g을 산출하였다.

M.pt.inst. (코플러)=215℃

이 분말을 0.1N 염산으로 처리하고 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 건조하여 증발시킴으로써 11g의 노란색 분말을 수득하였다.

M.pt.inst. (코플러)=134℃

수율=24%

[α]_D=+15 (C=1.90 아세톤)

b) (+) (4S) 5-메톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산

(a)에서 수득한 생성물 13.8g(0.035몰)용액을 1N 염산 85㎖ 존재하에 420㎖의 아세톤에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜 에틸 아세테이트로 추출한 후 물로 세척하였다.

이를 건조한 후 용매를 증발시켜 그 잔사를 에틸 에테르로 세척하여 정제함으로써 6.4g의 노란색 분말을 수득하였다.

수율=55%

[α]_D=+18 (C=0.5, 아세톤)

c) (+) 디아세틸-d-타타르산 무수물의 제조방법

L-타타르산 40g(0.266몰)용액과 아세트산 무수물 126㎖(1.333몰)을 진한 황산 1.2㎖ 존재하에 10분간 환류시키면서 천천히 가열하였다. 이 혼합물을 물/얼음 중탕으로 1시간 동안 냉각한 후 그 침전을 여과하여 벤젠으로 세척하였다.

그 조각을 175㎖의 찬 에틸 에테르로 세척하여 정제함으로써 42.5g의 흰색 분말을 수득하였다.

M.pt.inst.(코플러)=136℃

수율=74%

d) (+) 4-클로로타르트라닐산의 제조방법

염화메틸렌 870㎖에 (c)에서 수득한 생성물 40g(0.1850몰)과 4-클로로아닐린 26g(0.2037몰)을 혼합한 용액을 3시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 370㎖에 85% 수산화칼륨 39g(0.592몰)을 혼합한 용액으로 추출하고 다시 물 185㎖로 처리하였다. 그 수성상을 혼합하여 15분간 50℃로 가열하고 진한 염산으로 산성화 하였다.

그 침전을 여과하고 조각을 물 50부 대 에탄올 125부의 혼합물로부터 결정화하여 정제함으로써 흰색 분말 46.6g을 수득하였다.

M.pt.=약 210℃

수율=97%

[α]_D=+103 (C=1.6; EtOH 95%)

e) (+)(R) 3-하이드록시 피페리딘 4-클로로타르트라닐산염의 제조방법

95% 에탄올 350㎖에 (d)에서 수득한 생성물 45g(0.173몰)과 3-하이드록시 피페리딘 35g(0.357몰)을 혼합한 흔합물을 용해될 때 까지 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 결정화되도록 실온에 방치하고 그 침전을 여과하여 조각을 85% 에탄올로 2회 연속 결정화함으로써 정제하여 51.6g의 횐색 바늘형 결정을 수득하였다.

H.pt.inst.(코플러)=158℃

수율=82.7%

[α]_D= +80 (C=1, H₂O)

f) (+)(R) 3-하이드록시피페리딘의 제조방법.

메탄올 336㎖와 톨루엔 144㎖에 (e)에서 수득한 생성물 50g(0.138몰)과 탄산 칼륨 19.1g(0.138몰)을 혼합한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.

불용성 물질은 여과하여 제거하고 그 여액을 감압하에 건조시켰다.

그 잔사를 에틸 에테르로 세척하여 케이크화시키고 메탄올 7부 대 톨루엔 3부 의 혼합물에 재용해시켜 활성탄으로 처리하고 그 후 건조시켜 13.3g의 흰색 덩어리를 수득하였다.

수율=95.4%

[α]D=+8 (C=2, HeOH)

g) (+)(3R) 1-(2,4,6-트리메톡시벤조일)-3-(3-하이드록시피페리디노 프로판 하이드로클로라이드의 제조방법 .

톨루엔 12㎖에 실시예 1(d)에서 수득한 생성물 1-(2,4,6-트리메톡시벤조일)-3-클로로프로판 17.1g(0.0628몰)을 혼합한 용액을 톨루엔 35㎖에 (f)에서 수득한 생성물 12.7g(0.1257몰)을 혼합한 용액에 1시간 동안 환류시키면서 첨가 하였다. 그 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물로 세척한 후 묽은 염산 용액으로 추출하고 그 수성상를 진한 가성소오다를 사용하여 염기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 재추출하였다.

유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 하이드로클로릭 이소프로판올로 처리하였다. 수득한 침전을 이소프로판올로 부터 결정화함으로써 정제하여 흰색 분말 10.1g을 수득하였다.

M.pt.inst.(코플러)=178℃

수율=47.06%

[α]_D=+15.4 (C=2, HeOH)

h) (-)(4R, 3'R) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리 딘-3'-일에스테르(CRL 41860).

아세토니트릴 6.2㎖에 옥사릴 클로라이드 2.2g(0.0173몰)을 가한 용액을 -25℃를 유지하는 디메틸포름아미드 16.4㎖와 아세토니트릴 9.6㎖ 용액에 15분에 걸쳐 가하였다. 이 혼합물을 -25℃ 에서 15분간 교반한 후 (b)에서 수득한 생성물 4.1g(0.0124몰)을 주입하였다. -15℃ 에서 1시간 방치한 후 이 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 피리딘 13㎖ 와 디메틸포름아미드 2.71㎖에 (g)에서 수득한 염기 생성물 4.2g(0.0124몰)을 혼합한 용액을 첨가하였다. 그후 20시간 동안 실온에서 교반하고, 그 반응 흔합물을 얼음물 125㎖와 2N 가성소오다 20㎖ 에 급히 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기 상을 2N 가성소오다로, 물로, 2N 염산으로, 1N 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 그 용매를 감압하에 증발시켜 짙은 오렌지색 오일을 수득하였다.

이 오일을 실리카겔 칼럼을 통과시켜 정제하고 클로로포름 95부 대 메탄올 5의 혼합물로 용리시키고 용매를 증발시켜 4.35g의 노란색, 불수용성 무정형 분말을 수득하였다.

M.pt=약 80℃ (응집성 있는 덩어리 형성함)

수율=53.9%

[α]_D=-60 (C=1.25, MeOH)

[실시예 6]

(+)(4R, 3'S) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시 카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]퍼페리딘-3'-일 에스테르(CRE 4186B)

아세토니트릴 7.2㎖에 옥사릴 클로라이드 2.5g(0.0198몰)을 혼합한 용액을 -25℃를 유지하는 디메틸포름아미드 18.7㎖와 아세토니트릴 11㎖ 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -25℃에서 15분간 교반하고, 5(b)에서 수득한 생성물 4.7g(0.0142몰)을 첨가하였다. -15℃에 1시간 방치한 후 이 혼합물을 -5℃로 냉각시켜 피리딘 15㎖과 디메틸포름아미드 3.1㎖에 실시예 4(j)에서 수득한 염기 생성물 4.8g(0.0142몰)을 혼합한 용액을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후 그 반응 흔합물을 얼음물 130㎖와 2N 가성 소오다 25㎖에 급히 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기 상을 2N 가성 소오다로, 물로, 2N 염산으로, 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 그 용매를 감압하에 증발시켜 진한 오렌지색 오일을 산출하였다.

이 오일을 실리카겔 칼럼을 통과시킴으로써 정제하고 클로로포름 95부 대 메탄올 5부의 혼합물로 용리시켜 그 용매를 증발시킴으로써 노란색의 불수용성인 무정형 분말을 5.9g 수득하였다.

M.pt.=약 80℃(응집성 있는 덩어리 형성함)

수율=63.8%

[α]_D=+6(C=1.25 MeOH)

[실시예 7]

(-) (4S, 3'R) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르(CRL 41863)

아세토니트릴 6㎖에 옥사릴 클로라이드 2.1g(0.0165몰)을 혼합한 용액을 -25℃를 유지하는 디메틸 포틈아미드 15.6㎖ 및 아세토니트릴 9.1㎖ 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 -5℃에서 15분간 교반한 후 4(e)에서 수득한 생성물 3.9g(0.0118몰)을 첨가하였다. -15℃에 1시간 방치한 후 이 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 피리딘 12.5㎖와 디메틸포름아미드 2.6㎖에 실시예 5(g)에서 수득한 염기 생성물 4g(0.0118몰)을 혼합한 용액을 첨가하였다.

실온에서 20시간 교반한 후, 그 반응 혼합물을 얼음물 120㎖와 2N 가성소오다 25㎖에 그히 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기 상을 2N 가성소오다로, 물로, 2N 염산으로, 1N 탄산수소나타륨 용액으로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 그 용매를 감압하에 증발시켜 진한 오렌지색 오일을 산출하였다.

이 오일을 실리카겔 칼럼을 통과시켜 정제하고, 클로로포름 95부 대 메탄올 5부의 혼합물로 용리시켜 그 용매를 증발시킴으로써 3g의 노란색, 불수용성 무정형 분말을 수득하였다.

M.pt.=약 80℃(응집성 있는 덩어리 형성함)

수율=39%

[α]_D=11(C=1.25, MeOH)

[실시예 8]

(-)(4S, 3'S)/(-)(4R, 3'R) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]퍼페리딘-3'-일 에스테르, 하이드로클로라이드(CRL 41886)의 제조방법.

아세톤 100㎖에 실시예 2에서 수득한 화합물 20g(0.030몰)을 혼합한 용액을 하이드로클로릭 이소프로판올 8㎖로 처리하였다. 이를 교반한 후 실온에 4일간 방치하였다.

결정화 된 생성물을 여과한 후 뜨거운 이소프로판올로 세척하여 8.3g의 불수용성인 노란색 분말을 수득하였다.

M.pt.=205℃

수율=39.3%

[실시예 9]

(+)(4S, 3'R)/(-)(4R, 3'S) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르, 하이드로클로라이드(CRL 41887)의 제조방법.

결정화된 생성물을 여과로 제거하였다. 그 여액을 활성탄으로 처리한 후 감압하에 건조시켜 납은 끈적한 잔사를 에틸 아세테이트으로 2회 세척하여 점결시켰다.

결정화된 생성물을 뜨거운 이소프로판올로 세척하여 정제함으로써 불수용성의 노란색 분말 3.5g을 수득하였다.

M.pt.=212℃

수율=24.6%

[실시예 10]

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일, 락테이트(CRl 41813)의 제조방법.

증류수 150㎖, 실시예 2에서 얻어진 화합물 10G(0.0153몰) 및 락트산 1.4g(0.0153몰)을 혼합하였다.

상온에서 밤새 교반하여 준후, 이 용액을 활성탄으로 처리하고 감압하에서 건조시켰다. 냉수에는 용해되나 가열시 침전롸 되는 황색의 비결정질 분말 9g이 얻어졌다.

응집력이 있는 덩어리를 형성.

수율=86.75%

[실시예 11]

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메특시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르 글루타메이트(CRL 41814)의 제조방법.

실시예 1에서 얻어진 화합물 9g(0.0138몰)과 메탄올 50㎖에 들어있는 수화된 글루탐산 2.3g(0.0138몰)을 혼합하였다. 상온에서 교반시킨 후 이 용액을 감압하에서 건조시켰다.

불수용성의 황색 비결정질 분말 11g이 분리되었다.

응집력 있는 덩어리 형성

수율=99%

[실시예 12]

2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르, 아스파테이트(CRL 41815)

실시예 2에서 얻어진 화합물 10g(0.0153몰)과 메탄올 100㎖ 및 증류수 150㎖ 내에 들어있는 아스파틱산 2.05g(0.0153몰)을 혼합하였다. 상온에서 교반시킨 후, 얻어진 용액을 감압하에서 증류시켜 수불용성의 황색 비결정질 분말 10.5g을 얻었다.

응집력 있는 덩어리 형성

수율=87.5%

하기에서 설명된 독물학적, 약학적 결과들에 의하여 발명에 따른 화합물들의 특성이 명백히 드러날 것이다.

1) 독성

실시예 1 화합물의 독성은 생쥐(스프라그-도울리 생쥐)에게 복강내 주사하여 측정되었으며, 생성물은 수용성 현탁액 20㎎/㎖로서 투약되었다.

LD₅₀=249 ± 50㎎/㎏

비교예로 사용된 동일 조건하에서 측정된 니카르디핀 LD₅₀의 경우는 233 ± 65㎎/㎏ 이었다.

2) 칼슘차단력(Calcium blocking activty) 칼슘차단력은 생쥐의 분리된 대 동맥을 KC1로 수축시키는 방법을 이용하여 생체외에서 측정하였다(참조: Bernard Swynghedauw-Animal Experiments in Cardiology, Collection INSERM Medecine Sciences , Flammarion).

이러한 목적을 위해, 처음에 IC₅₀값을 수용체에서(방사선 원소³H가 표지되어 있는 리간드 이스라디핀으로 DHP막 부위상에서) 결정하고, 이 용량으로 분리된 대동맥의 수축에 있어서의 저해율을 결정하였다.

결과는 다음과 같다:

3) 평균 동맥압과 심박동 빈도에 미치는 영향을 의식이 있는 유전성 고혈증에 걸려있는 위스타 생쥐를 사용하여 테스트 하였다(화합물당 6마리 생쥐이용). 화합물을 현탁액으로 16mg/kg(5.3m1/Kg 이하)을 경구투여 하였다.

결과는 다음과 같다.

실시예 1의 화합물로써, 저혈압증이 적어도 7시간에 걸쳐서 상당히 증가함이 발견되었다. 심박동 빈도는 단지 미미하게 실시예 1의 화합물의 경우에서 증가 하였고, 반면에 니카르디핀은 몇분후 뚜렷한 빈박현상을 나타냈다.

2차 빈박현상은 니카르디핀의 경우에서도 역시 관찰되었고 5시간 후에 현상의 최대를 나타냈다. 이러한 빈박현상은 실시예 1의 화합물의 경우에서는 발견되지 않았다.

4) 히스타민 과다 투과성에 대한 영향

복막내로(intraperitoneally) 투여된 CRL 41695의 히스타민 과다 투과성에 대 한 영향을 스프라그-다울리 생쥐(sprague-Dawley rat)를 사용하여 테스트했다.

테스트되는 파라미터는 히스타민 주사에 의해 유도되는 에반스 될루 피내 일 혈(Evan's Blue intradermal extravasation)에 대한 영향이었다.

생쥐의 옆구리를 잘라 탈모한 후 24시간이 지나서, CRL 41695를 10mg/Kg의 용량수준으로(0.9X NaCl +5% 카르복실메틸 셀루로우즈에 분산된 상태로) 복막내로 주사하였고 10분 후에는 2% 에반스 블루 0.25m1/100g을 정맥내 주사하였다.

그런 다음 0.9% NaCl 0.1ml을 좌측옆구리에 피내주사하고 우측 옆구리에는 히 스타민 0.01ml(50㎍)을 피내 주사하였다.

생쥐를 40분후 희생시키고 주사부위를 제거하였다. 에반스 블루를 65% 포름아미드를 사용해서 피부에서 추출해내고 용매는 여과해서 제거하였다. 흡광도(optical density)를 620nm에서 측정하였다.

참조용액(NaCl 용액)과 비교해서, 내피의 에반스 블루 농도가 50% 감소함이 관찰되었다.

복막내로 투여된 I0mg/Kg 용량수준에서, 실시예 1의 화합물은 히스타민에 의 해 유도된 에반스 블루의 피내 농도를 상당히 감소시키고, 따라서 항과다 투과성 효과를 갖는 것으로 나타났다.

본 발명은 또한 구조식 I에 따르는 화합물이나 이의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 중의 하나를 확성성분(active principle)으로 함유하는 치료학적 조성물을 갖는다.

본 발명에 따르는 치료학적 조성물은 인간이나 동물에게 경구적으로나 또는 비경구적으로 투여될 것이다.

이들은 고형, 반고형, 또는 액제형일 것이고, 예를들면 압축정제, 캡슐제, 좌제, 주사할 수 있는 용액이나 현탁액 뿐만 아니라 서방형의 이식정과 방출지현형 제제형의 제형일 것이다.

이 조성물에 있어서, 활성성분은 보통 당기술분야 숙련자에게 공지되어 있는 하나나 또는 몇몇 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된다.

투여되는 활성성분의 양은 치료되는 환자, 투여방법 및 질병의 심한 정도에 따라 다르다.

특별히 과다 투과에 대한 이들의 효과때문에, 본 발명에 따르는 조성물은 말초적 부종을 치료하고 신부전증과 당뇨병을 지닌 환자의 신장조직을 보호하는데 특히 적합하다.

Claims

하기 일반식을 갖는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 산 부가염에서 선택되는 화합물.

여기서, Ar은 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐에서 선택되며, R₁은 C₁∼C₄알킬그룹이거나 또는 하기 일반식을 갖는 그룹에서 선택되며,A는 하기 구조식을 갖는 그룹이며,R₂는 2,4,6-트리메톡시페닐임.
제1항에 있어서, 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, (+)(4S, 3'S)2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, (-)(4S, 3'S)2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 N-[3-(2,4,6-트리메톡시벤조일)프로필]피페리딘-3'-일 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
하기 일반식을 갖는 산에,(여기서 Ar은 Ar은 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐에서 선택되며, R₁은 C₁∼C₄알킬그룹이거나 또는 하기 일반식을 갖는 그룹에서 선택되며,A는 하기 구조식을 갖는 그룹임),하기 일반식을 갖는 알콜을 반응시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.

(여기서, R₂는 2,4,6-트리메톡시페닐임).
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과적인 양으로 포함하는 고혈압 치료용 화합물.