CN109111431A

CN109111431A - 一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN109111431A
Application number: CN201811293180.1A
Authority: CN
Inventors: 赵艳红
Original assignee: Shandong Zhongqu Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Shandong Zhongqu Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2018-11-01
Filing date: 2018-11-01
Publication date: 2019-01-01

Abstract

本发明公开了一种盐酸巴尼地平化合物及其制法，即采用(1)3‑羟基丙腈与双乙烯酮反应，得到中间体1；(2)中间体1与间硝基苯甲醛、β‑氨基巴豆酸甲酯反应，得到中间体2；(3)中间体2被强碱水解，得到中间体3；(4)中间体3以手性有机碱拆分，得到中间体4；(5)中间体4与二氯亚砜、(S)‑1‑苄基‑3‑吡咯烷醇、HCI乙醇溶液反应，得盐酸巴尼地平粗品；(6)盐酸巴尼地平粗品经乙醇打浆精制、乙醇重结晶，得到盐酸巴尼地平。

Description

一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂降压药物，具体涉及一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸巴尼地平，其化学名称为：(S)-3-((S)-1-苄基吡咯烷基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯盐酸盐，分子式C₂₇H₂₉N₃O₆·HCl，分子量528，结构式为：

盐酸巴尼地平(Barnidipine Hydrochloride)是由日本山之内公司研发的强效、长效、具有光学活性的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂抗高血压药，于1992年首次在日本上市，同时还在韩国、菲律宾和泰国上市。目前，本品已经通过欧联盟互认程序，先后在荷兰、法国、意大利、西班牙、比利时、卢森堡、希腊、奥地利和葡萄牙获准上市。用于治疗原发性高血压及肾性高血压。该药毒副作用小，有良好的耐受性，与同类药物相比可降低心肌抑制作用，且半衰期长，可持续作用24小时，每天只需口服一次10～15mg。

目前已公开的盐酸巴尼地平合成方法有以下4种：

合成路线之一

1979年8月德国专利DE2904552最早报道，以(S)-羟基丁二酸和氨苄为起始原料先合成(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇，经还原后，再与双乙烯酮反应生成(3S)-1-苄基-3-乙酰乙酸吡咯醇酯，然后再在异丙醇作溶剂下经与间硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯回流反应8小时，减压浓缩溶剂，残余物过硅胶柱，最后得到(4S型)和(4R型)混合的巴尼地平O。

这种方法的缺陷在于：最终合成出的产物是S型和R型的混合体，不是我们所需要的单一对映体盐酸巴尼地平，并且其混旋体产物也都还需要进行柱纯化，不易工业化批量生产。因此，该路线不适合我们合成目标化合物。

合成路线之二

由日本人Sato Hirose[9]等人1993年以1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二氨基甲酰甲基酯为起始原料，首次研究了用生物蛋白酶法的合成路线，高收率得到了光学纯度达到99％的盐酸巴尼地平产品：

这种方法的缺陷在于：起始原料1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二氨基甲酰甲基酯不易得到，并且需要用到生物蛋白酶进行催化，目前该生物合成方法不适合批量生产。

合成路线之三

1985年日本山之内公司在中国申请的专利CN85107590中的合成路线如下，该路线以乙酰乙酸特丁酯和间硝基苯甲醛为起始原料，合成了消旋体单羧酸B，然后经过酰化，再与(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇直接反应得到4R和4S的混合物，最后经过柱色谱分析纯化、分步结晶法得到目标化合物。

这种方法的缺陷在于：从第一步反应生成的中间体以及最终成品都需要用硅胶柱过柱，只适合于在实验室小量制备，难以进行工业化；主要中间体单羧酸合成的收率不高，质量较差，影响最终产品的纯度，必须要通过过柱提纯，将导致产品成本很高。

合成路线之四

1986年Kazuharu Tamazawa等人首次报道了盐酸巴尼地平的4种对映体[a型(S-S),b型(S-R),c型(R-S),d型(R-R)]中降压生物活性最高的一种对映体为a型(S-S)，活性顺序从大到小依次为a>b>d>c，并阐述了a型的合成路线方法：

这种方法的缺陷在于：所采用的关键手性中间体(S)-1-苄基-3-羟基吡咯烷的使用效率比较低；本路线中该中间体每步都要参与反应，其效率更低；由于该中间体成本较高，价格贵，必然导致合成的目标化合物的成本高昂，并且，在最后一步还需要进行色谱柱拆分或拆分剂拆分，同样也降低了其它原料的合成效率，降低了收率，增加了产物合成的纯化难度，不易大批量工业化生产，导致成本更高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法，解决了上述现有技术存在的问题，更适合于大规模工业化生产，成本低，质量更高。其创新之处在于：采用了会聚式合成工艺路线合成盐酸巴尼地平目标化合物，而未采用文献介绍的先合成盐酸巴尼地平消旋体后再进行拆分的直线式的合成方法。使目标产物的分子合成效率更高，最大限度降低了每步昂贵中间体的消耗与成本，并且产物的光学纯度更易得到保证。在左旋单羧酸母核的合成中，先用拆分剂对其消旋体进行拆分后再连接上侧链(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇。一方面，可以避免(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇这一重要中间体的浪费，使其得到充分利用；另一方面，使用了一种优良的拆分剂进行消旋体拆分，反应条件温和，收率较高。本文经过改进，整个合成工艺不需经过柱分离即可达到较好的光学纯度的产品，因此，本工艺更容易实施工业化。

其合成路线如下：

本发明提供的技术方案如下：

一种盐酸巴尼地平化合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)3-羟基丙腈在有机碱催化剂三乙胺存在下，升温至40～100℃，同时缓慢滴加双乙烯酮/乙酸乙酯混合溶液，约1～24h滴加完毕；保温反应1～24h，得到中间体1；

(2)上述中间体1、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯在有机溶剂异丙醇存在下反应，反应温度40～100℃，反应时间1～24h，得到中间体2；

(3)上述中间体2与1～10％氢氧化钠水溶液，室温下反应1～24h，得到中间体3；

(4)上述中间体3在二甲基甲酰胺存在，以手性有机碱奎尼丁为拆分剂进行拆分，反应温度为40～200℃，反应时间为1～48h，得到中间体4；

(5)上述中间体4与(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇在非质子性溶剂中反应，反应温度为-20～60℃，反应时间为1～48h，得到巴尼地平粗品；巴尼地平粗品与无水乙醇的盐酸溶液反应，反应温度-20～60℃，反应时间为1～48h，得到盐酸巴尼地平粗品；

(6)上述盐酸巴尼地平粗品经过乙醇打浆精制、乙醇重结晶，得到盐酸巴尼地平精品，其中乙醇打浆精制，保温温度-20～60℃，保温时间为1～48h；乙醇重结晶，保温温度-20～60℃，保温时间为1～48h。

上述步骤(1)所述有机碱催化剂为：氨、甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、含氮类有机碱化合物以及它们的盐酸盐、硫酸盐、羧酸盐等各种盐类化合物，或其混合物，优选三乙胺；

上述步骤(3)所述的强碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、季铵碱，优选氢氧化钠，其浓度为3％时最佳；

上述步骤(4)所述手性有机碱为：葡甲胺、葡辛胺、α-苯乙胺、辛可宁、奎尼丁、马钱子碱、麻磺碱、胺，优选奎尼丁；

上述步骤(5)所述质子或非质子性溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，或其混合物，优选二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液。

本设计路线中的所有原料在国内均价廉易得，而且合成路线相对较短，每步收率也较好，并且反应条件相对温和，而且能够保证产品的光学纯度，易实施工业化生产。

附图说明

图1：盐酸巴尼地平C谱图；

图2：盐酸巴尼地平H谱图；·

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1盐酸巴尼地平的制备

(1)将3-羟基丙腈600g、乙酸乙酯400g、吡啶15g加入反应瓶中，升温至80℃，同时缓慢滴加双乙烯酮(645g)/乙酸乙酯溶液(1100g)，约1～2h滴加完毕；然后保温反应1～2h，TLV检测反应完毕。

降温至室温，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液，搅拌分液，取有机相，再用纯化水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，得到776g中间体1，收率65.2％。

(2)将中间体1(750g)、间硝基苯甲醛730.5g、3-氨基巴豆酸甲酯556.2g和异丙醇4500g加入反应瓶，升温至70～80℃反应10～14h；降温至室温，然后0～5℃降温1～2h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤。烘干得黄色固体。将上述固体用90％乙醇重结晶得到1396g中间体2，收率75％。

(3)将中间体2(1300g)、4％氢氧化钾水溶液558.6g加入反应，室温下反应2～3h；再用二氯甲烷10000g萃取；水相用10％盐酸酸化至Ph＝1-2。过滤，干燥，得淡黄色固体。将所得固体用甲醇重结晶得到中间体3(793g)，收率70.8％。

(4)将中间体2(750g)、二甲基甲酰胺1778g加入到反应瓶中，机械搅拌，通入N2保护升温至80～95℃；在此温度下加入辛可宁669g，20～30min加毕，并在此温度下搅拌20～30min；滴加70～100℃纯化水1000g，约15～30min滴加完毕；关闭加热，搅拌降至室温，室温下搅拌12h～20h，离心，滤饼固体45～60℃下烘干12～20h；得到508g。

上述所得固体507g、二甲基甲酰胺677g加入到反应瓶中，机械搅拌，升温至80～95℃，搅拌10～20min；滴加70～100℃纯化水476g，约15～30min滴加完毕；关闭加热，搅拌降至室温，停止通入N2保护，室温下搅拌12h～20h，抽滤，滤饼固体50℃烘干；得到329g。

将上述产物328g、二氯甲烷2855g与2％的氢氧化钠水溶液(29gNaOH/1440gH2O)中，室温搅拌1h～2h，分液，取水相；有机相再用纯化水1724g洗涤两次；合并水相，再加入二氯甲烷2284g搅拌0.5h～1h分液，取水相；将上述溶液降温至-5～10℃，用36％浓盐酸调节溶液PH至1-2，并在此温度下搅拌1～2h，抽滤得到中间体3(181g)。按手型单体计算收率范围18～32％。手型纯度：98.5％以上。

(5)氯化反应：反应瓶内加入二甲基甲酰胺222g、二氯甲烷1002g，抽真空，加氮气保护；再加入中间体3(180g)；于-5～10℃下缓慢滴加二氯亚砜(77g)，并在此温度下搅拌反应3h，溶液红色溶清液；-5～10℃下滴入(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇(101g)/二氯甲烷(268g)的混合液，滴毕后-5～25℃搅拌1h；

后处理：向反应液加入纯化水900g和二氯甲烷477g搅拌分液，取有机相；水相再用二氯甲烷2385g萃取，合并有机相；用10％碳酸钠水溶液1080g洗，纯化水900g洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。

(6)粗品I：将残余物加入甲基叔丁基醚984g，搅拌15～30min过滤；将滤液降温-5～10℃，再缓慢滴加配置好的无水乙醇(525g)盐酸溶液(HCl重量为15.8g)，析出大量固体，在此温度下搅拌1～2h后抽滤，干燥，得粗品I(229g)；

粗品II(乙醇打浆精制)：将无水乙醇1810g加入反应瓶中；再加入粗品I(228g)，升温至40～50℃搅拌1～2h，降温至室温，抽滤，干燥，得粗品II(183g)，收率80.3％；

粗品III(乙醇重结晶)：无水乙醇2890g加入反应瓶中；再加入粗品II(182g)，抽真空，加氮气保护；搅拌升温至回流溶清，保温搅拌0.5h，溶液搅拌降温至室温，析出固体，抽滤，40～50℃烘干得到粗品III(146g)，收率80.2％；

成品(乙醇重结晶)：无水乙醇1973g加入反应瓶中；再加入粗品III(141g)；搅拌升温至回流溶清，加入活性炭14g保温搅拌0.5h，趁热过滤，搅拌降温至室温，析出固体，抽滤，40～50℃烘干得到成品113g，收率80％。

实施例2盐酸巴尼地平的制备

(1)将3-羟基丙腈600g、乙酸乙酯400g、三乙胺15g加入反应瓶中，升温至80℃，同时缓慢滴加双乙烯酮(645g)/乙酸乙酯溶液(1100g)，约1～2h滴加完毕；然后保温反应1～2h，TLV检测反应完毕。

降温至室温，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液，搅拌分液，取有机相，再用纯化水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，得到1021g中间体1，收率85.8％。

(2)将中间体1(1000g)、间硝基苯甲醛974g、3-氨基巴豆酸甲酯741.6g和异丙醇6000g加入反应瓶，升温至70～80℃反应10～14h；降温至室温，然后0～5℃降温1～2h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤。烘干得黄色固体。将上述固体用90％乙醇重结晶得到1873.4g中间体2，收率75.5％。

(3)将中间体2(1800g)、3％氢氧化钠水溶液750g加入反应，室温下反应2～3h；再用二氯甲烷10000g萃取；水相用10％盐酸酸化至Ph＝1-2。过滤，干燥，得淡黄色固体。将所得固体用甲醇重结晶得到中间体3(1346g)，收率86.8％。

(4)将中间体2(1300g)、二甲基甲酰胺3000g加入到反应瓶中，机械搅拌，通入N2保护升温至80～95℃；在此温度下加入奎尼丁1282.7g，20～30min加毕，并在此温度下搅拌20～30min；滴加70～100℃纯化水2000g，约15～30min滴加完毕；关闭加热，搅拌降至室温，室温下搅拌12h～20h，离心，滤饼固体45～60℃下烘干12～20h；得到1100.6g。

上述所得固体1000g、二甲基甲酰胺1335g加入到反应瓶中，机械搅拌，升温至80～95℃，搅拌10～20min；滴加70～100℃纯化水1000g，约15～30min滴加完毕；关闭加热，搅拌降至室温，停止通入N2保护，室温下搅拌12h～20h，抽滤，滤饼固体50℃烘干；得到718.9g。

将上述产物700g、二氯甲烷2855g与2％的氢氧化钠水溶液(53gNaOH/2634gH2O)中，室温搅拌1h～2h，分液，取水相；有机相再用纯化水1724g洗涤两次；合并水相，再加入二氯甲烷2284g搅拌0.5h～1h分液，取水相；将上述溶液降温至-5～10℃，用36％浓盐酸调节溶液PH至1-2，并在此温度下搅拌1～2h，抽滤得到中间体4(392g)。按手型单体计算收率范围30～40％。手型纯度：98.5％以上。

(5)氯化反应：反应瓶内加入二甲基甲酰胺370g、二氯甲烷1670g，抽真空，加氮气保护；再加入中间体4(350g)；于-5～10℃下缓慢滴加二氯亚砜(150g)，并在此温度下搅拌反应3h，溶液红色溶清液；-5～10℃下滴入(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇(196.9g)/二氯甲烷(524g)的混合液，滴毕后-5～25℃搅拌1h；

后处理：向反应液加入纯化水1500g和二氯甲烷796g搅拌分液，取有机相；水相再用二氯甲烷2385g萃取，合并有机相；用10％碳酸钠水溶液1080g洗，纯化水900g洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。

(6)粗品I：将残余物加入甲基叔丁基醚1643g，搅拌15～30min过滤；将滤液降温-5～10℃，再缓慢滴加配置好的无水乙醇(877g)盐酸溶液(HCl重量为26.4g)，析出大量固体，在此温度下搅拌1～2h后抽滤，干燥，得粗品I(402g)；

粗品II(乙醇打浆精制)：将无水乙醇2400g加入反应瓶中；再加入粗品I(400g)，升温至40～50℃搅拌1～2h，降温至室温，抽滤，干燥，得粗品II(353.2g)，收率88.3％；

粗品III(乙醇重结晶)：无水乙醇4900g加入反应瓶中；再加入粗品II(350g)，抽真空，加氮气保护；搅拌升温至回流溶清，保温搅拌0.5h，溶液搅拌降温至室温，析出固体，抽滤，40～50℃烘干得到粗品III(305.2g)，收率87.2％；

成品(乙醇重结晶)：无水乙醇4200g加入反应瓶中；再加入粗品III(300g)；搅拌升温至回流溶清，加入活性炭30g保温搅拌0.5h，趁热过滤，搅拌降温至室温，析出固体，抽滤，40～50℃烘干得到成品261g，收率87％。

(7)元素分析(C₂₇H₂₉N₃O₆·HCl)：C：61.36％；H：5.68％；N：7.95％；O：18.2％；Cl：6.81％。

1H-NMR(溶剂：DMSO)，d(ppm)：7.06-8.00(9H，m，phenyl-CH-c)，4.43(1H，m，pyrroridine-CH-d)，4.06(1H，s，pyridine-CH-e)，3.62(2H，s，benzyl-CH2-f)，2.62-3.76(3H，s，-COOCH3-g；4H，m，pyrroridine-CH2-h、i)，1.71(6H，s，pyridine-CH3-j、m)，1.71-2.20(2H，br，pyrroridine-CH2-n)。

13C-NMR(溶剂：DMSO)，d(ppm)：165(2C)，148.3(1C)，142.7(1C)，141.2(1C)，138.6(1C)，136.3(1C)，135.3(1C)，129.3(1C)，129.0(2C)，128.2(2C)，127.0(1C)，124.3(1C)，120.3(1C)，102.4(1C)，100.6(1C)，72.6(1C)，59.1(1C)，55.8(1C)，50.8(1C)，45.4(1C)，29.0(1C)，27.9(1C)，18.6(2C)。

Claims

1.一种盐酸巴尼地平化合物的制备方法，其特征在于采用3-羟基丙腈、双乙烯酮、间硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯、(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇、HCl为基本原料，通过如下5步反应制得：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

(3)上述中间体2与1～10％强碱溶液，室温下反应1～24h，得到中间体3；强碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、季铵碱，优选氢氧化钠，其浓度为3％时最佳；

(4)上述中间体3在二甲基甲酰胺存在，以手性有机碱为拆分剂进行拆分，反应温度为40～200℃，反应时间为1～48h，得到中间体4；手性有机碱为：葡甲胺、葡辛胺、α-苯乙胺、辛可宁、奎尼丁、马钱子碱、麻磺碱、胺，优选奎尼丁；

(5)上述中间体4与(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇在非质子性溶剂中反应，反应温度为-20～60℃，反应时间为1～48h，得到巴尼地平粗品；巴尼地平粗品与无水乙醇的盐酸溶液反应，反应温度-20～60℃，反应时间为1～48h，得到盐酸巴尼地平粗品；非质子性溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二氯甲烷，或其混合物，优选二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液；

(6)上述盐酸巴尼地平粗品经过乙醇打浆精制、乙醇重结晶，得到盐酸巴尼地平精品；其中乙醇打浆精制时，保温温度-20～60℃，保温时间为1～48h；乙醇重结晶，保温温度-20～60℃，保温时间为1～48h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于上述步骤(3)所述的强碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、季铵碱，优选氢氧化钠，其浓度为3％时最佳。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于上述步骤(4)所述手性有机碱为：葡甲胺、葡辛胺、α-苯乙胺、辛可宁、奎尼丁、马钱子碱、麻磺碱、胺，优选奎尼丁。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于上述步骤(5)所述质子或非质子性溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，或其混合物，优选二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液。