JPH05148231A - １，４−ジヒドロピリジンの新規誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する治療用組成物 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジンの新規誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する治療用組成物

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JPH05148231A
JPH05148231A JP4020506A JP2050692A JPH05148231A JP H05148231 A JPH05148231 A JP H05148231A JP 4020506 A JP4020506 A JP 4020506A JP 2050692 A JP2050692 A JP 2050692A JP H05148231 A JPH05148231 A JP H05148231A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】顕著且つ長期的な降圧効果を有する新規カルシ
ウム阻害剤を提供する。 【構成】式（Ｉ）で表される化合物、その酸付加塩、式
（Ｉ）で表される化合物の製造方法、及び該化合物及び
その医薬上許容される酸付加塩から選ばれた有効成分を
含有する治療用組成物。 （式中、Ａｒは２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル及び３−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、Ｒ１はＣ１
−Ｃ４アルキル基又は基−Ａ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｒ
２を表し、Ａは図示の基の何れかであり、Ｒ２は２，
４，６−トリメトキシフェニル、２−チエニル又はフェ
ニルを表す）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１，４−ジヒドロピリジ
ンの新規誘導体に係る。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】種々の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が既に報告されてい
る。例えば、特に仏国特許公開明細書第２２１８１０７
号には、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸の種々のエステル、特にニカルジ
ピンとして知られる２［メチル（フェニルメチル）アミ
ノ］エチルエステルが既に記載されている。
【０００３】ニカルジピンはカルシウム阻害剤として知
られており、血管拡張薬及び降圧剤として治療用に使用
されている。
【０００４】本発明の目的は、顕著且つ長期的な降圧効
果を有する新規カルシウム阻害剤を提供することであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は式：
【０００６】
【化６】 （式中、Ａｒは２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル及び３−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、Ｒ1はＣ1−
Ｃ4アルキル基又は式：
【０００７】
【化７】 （式中、Ａは式：
【０００８】
【化８】 の基から選択される基を表す）の基を表し、Ｒ2は２，
４，６−トリメトキシフェニル、２−チエニル及びフェ
ニル基から選択される基を表す）で表される化合物及び
その医薬上許容可能な酸付加塩に係る。
【０００９】本発明は、式Ｉのラセミ体のみならず、不
斉炭素の存在及び場合により所定の結合の回転の阻止に
結びつけられる立体異性体全体も包含する。
【００１０】「医薬上許容可能な酸付加塩」なる用語
は、望ましくない効果を生じることなく遊離塩基の生物
特性を与える塩を意味する。これらの塩は特に、無機酸
（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）、酸
性金属塩（例えばオルトリン酸二ナトリウム、硫酸一カ
リウム）、及び有機酸と共に形成される塩であり得る。
【００１１】式Ｉの化合物は式ＩＩ：
【００１２】
【化９】 （式中、Ａｒ及びＲ1は上記と同義である）の酸と式Ｉ
ＩＩ：
【００１３】
【化１０】 （式中、Ｒ2は上記と同義である）のアルコールを反応
させることにより得られる。
【００１４】付加塩は、式Ｉの化合物を適切な溶媒中で
医薬上許容可能な酸と反応させることにより従来通りに
得られる。逆に、塩基は強塩基で処理することにより付
加塩から得られる。
【００１５】式ＩＩの酸は式： Ａｒ−ＣＨＯ （ＩＶ） のアルデヒドをアセト酢酸２−シアノエチル及び式：
【００１６】
【化１１】 の３−アミノクロトネートと反応させて式：
【００１７】
【化１２】 の化合物を得、このジエステルを一加水分解することに
より従来通りに得られる。
【００１８】式ＩＩＩのアルコールは、式：
【００１９】
【化１３】 の３−クロロプロパンをヒドロキシアミン： ＨＯ−Ａ−Ｈ （ＶＩＩＩ） と縮合することにより得られる。
【００２０】式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は更に、立体特
異的合成によっても得られる。即ち、式ＩＩの化合物を
立体特異的に製造するためには、Ｈａｎｔｚｓｃｈ法に
従って式ＩＶのアルデヒドをアセト酢酸アルキル及びア
ンモニアと反応させ、式：
【００２１】
【化１４】 の化合物を得、ＴＨＦ中で水素化ナトリウムの存在下に
式ＩＸの化合物をクロロメチルエチルエーテルで処理
し、式：
【００２２】
【化１５】 の化合物を得、例えば１−ジメチルアミノ−２−プロパ
ノール／ナトリウム／水混合物中で部分的に加水分解
し、式：
【００２３】
【化１６】 のラセミ混合物を得、その塩を光学的に活性な塩基で再
結晶させることによりラセミ体を分解し、塩形態の異性
体を酸に変換する。
【００２４】以下、実施例により本発明の化合物の製造
方法を説明する。
【００２５】
【実施例】実施例１ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）プロピル］ピペリジン−３’−イル、塩酸塩
（ＣＲＬ ４１６９５）の調製。
【００２６】ａ）アセト酢酸２−シアノエチルの調製。
【００２７】３−ヒドロキシプロピオニトリル１６．３
３ｇ（０．２３モル）と２，２，６−トリメチル−１，
３−ジオキセン−４−オン２８．４ｇ（０．２０モル）
との混合物をトリエチルアミン０．１ｍｌの存在下で約
９０〜１００℃に４時間３０分加熱した。
【００２８】反応媒体を減圧下蒸留により精製し、薄黄
色の油状物２３．３ｇを得た。
【００２９】Ｅ4mm＝１５４〜１５６℃。
【００３０】収率＝７５．２％。
【００３１】ｂ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸２−シアノエチルの調製。
【００３２】ａ）で得られた生成物５４ｇ（０．３４８
モル）、３−アミノクロトン酸メチル４０ｇ（０．３４
８モル）及び３−ニトロベンズアルデヒド５２．６ｇ
（０．３４８モル）の混合物を、エタノール５００ｍｌ
中で２０時間窒素雰囲気下に還流した。
【００３３】熱反応媒体をＣＸＡブラックで処理し、２
／３に濃縮し、冷却後、濾過により黄色い粉末１０１．
５ｇを単離した。
【００３４】Ｆ．inst（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１２６℃。
【００３５】収率＝７５．８％。
【００３６】ｃ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸の調製。
【００３７】ｂ）で得られた生成物１９．２５ｇ（０．
０５モル）及び粒状ソーダ６ｇ（０．０５モル）を１，
２−ジメトキシエタン７５ｍｌ及び水１５０ｍｌに溶解
してなる溶液を２時間室温で撹拌した。反応媒体を水で
希釈し、塩化メチレンで洗浄し、その後、有機相を希塩
酸で処理し、沈殿を濾過により単離した。
【００３８】この生成物をエタノール中で熱洗浄により
精製し、白色粉末１４ｇを得た。
【００３９】Ｆ＝２６０℃。
【００４０】収率＝８４．３４％。
【００４１】ｄ）１−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）−３−クロロプロパンの調製。
【００４２】１，３，５−トリメトキシベンゼン６７．
２ｇ（０．４００モル）及び塩化４−クロロブチリル６
１ｇ（０．４３２モル）をベンゼン３００ｍｌに溶解し
てなる溶液を約＋５℃に維持し、この中に、四塩化錫１
２１ｇ（０．４６４モル）をベンゼン１５０ｍｌに溶解
してなる溶液を３時間３０分注いだ。４時間室温で撹拌
し、氷水５００ｍｌ及び１２Ｎ塩酸１００ｍｌに反応媒
体を注いだ。有機相を傾瀉させ、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。
【００４３】油状残渣をヘキサンで洗浄し薄灰色の粉末
９７．２ｇを得た。
【００４４】Ｆ．inst．（Ｋｏｆｌｅｒ）＝４８℃。
【００４５】収率＝８９．２％。
【００４６】ｅ）１−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）−３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロパ
ン、塩酸塩の調製。
【００４７】３−ヒドロキシピペリジン３０ｇ（０．２
９７モル）をトルエン８０ｍｌに溶解させた溶液を還流
しながら、実施例１ｄで得られた生成物４０．５ｇ
（０．１４８モル）をトルエン３０ｍｌに溶解してなる
溶液を１時間注いだ。その後、３時間還流し、反応媒体
を酢酸エチルで希釈し、不溶分を濾過により除去し、希
塩酸溶液で濾液を抽出した。水相をソーダによりアルカ
リ性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、塩化水素含有イソプロパノールで処理した。
【００４８】濾過により得られた沈殿を無水エタノール
中で結晶させることにより精製し、白色粉末２８ｇを得
た。
【００４９】Ｆ．inst．（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１７５℃。
【００５０】収率＝５０．７％。
【００５１】ｆ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−
トリメトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン−３’
−イル、塩酸塩の調製。
【００５２】ジメチルホルムアミド６６ｍｌ及びアセト
ニトリル３８．５ｍｌの溶液を−２５℃に維持し、この
中に、塩化オキサリル９ｇ（０．０７０モル）をアセト
ニトリル２５ｍｌに溶解してなる溶液を１５分注ぎ、１
５分間−２５℃で撹拌し、実施例１ｃで得られた生成物
１６．７５ｇ（０．０５０モル）を導入した。−１５℃
で１時間後、−２５℃に冷却し、実施例１ｅで（塩基と
して）得られた生成物１７ｇ（０．０３０モル）をピリ
ジン５２．５ｍｌ及びジメチルホルムアミド１１ｍｌに
溶解してなる溶液を注いだ。２０時間室温で撹拌し、反
応媒体を氷水５００ｍｌ及び２Ｎソーダ７５ｍｌに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を２Ｎソーダ、水、
２Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、
オレンジ色の粘稠油状物を得た。
【００５３】この油状物をシリカゲルカラムに通して精
製し、クロロホルム９／メタノール１混合物により溶離
させた。
【００５４】得られた非晶質生成物を酢酸エチル中で塩
化水素含有イソプロパノールで処理した。エチルエーテ
ル中で沈殿を粉砕後、濾過により非水溶性のベージュ色
粉末２４ｇを単離した。
【００５５】Ｆ約１４０℃（半融点）。
【００５６】収率＝６９．８％。
【００５７】総収率＝１５．２％。
【００５８】実施例２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）プロピル］ピペリジン−３’−イル（ＣＲＬ
４１７８０）の調製。
【００５９】２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリ
メトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン−３−イ
ル、塩酸塩（ＣＲＬ４１６９５）を水中でソーダにより
処理し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。乾燥及
び溶媒の蒸発後、油状残渣を水にとり、酢酸により酸性
化した。得られた溶液をＣＸＡブラックで処理し、その
後、強く撹拌しながら高濃度ソーダによりアルカリ化し
た。沈殿を濾過により単離し、酢酸の存在下で水溶性の
黄色い粉末１５．４ｇを得た。
【００６０】Ｆ＃８０℃（半融点）。
【００６１】収率＝８４．５％。
【００６２】実施例３ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）プロピル］ピロリジルメチル、塩酸塩（ＣＲＬ
４１７４９）：
【００６３】
【化１７】 の調製。
【００６４】ａ）１−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）−３−クロロプロパンの調製。
【００６５】１，３，５−トリメトキシベンゼン６７．
２ｇ（０．４００モル）及び塩化４−クロロブチリル６
１ｇ（０．４３２モル）をベンゼン３００ｍｌに溶解し
てなる溶液を約＋５℃に維持した中に、四塩化錫１２１
ｇ（０．４６４モル）をベンゼン１５０ｍｌに溶解して
なる溶液を３時間３０分注いだ。４時間室温で撹拌し、
反応媒体を氷水５００ｍｌ及び１２Ｎ塩酸１００ｍｌに
注いだ。有機相を傾瀉させ、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。
【００６６】油状残渣をヘキサンで洗浄することにより
凝固させ、薄灰色粉末９７．２ｇを得た。
【００６７】Ｆ．ｉｎｓｔ．（Ｋｏｆｌｅｒ）＝４８
℃。
【００６８】収率＝８９．２％。
【００６９】ｂ）１−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）プ
ロパン、塩酸塩の調製。
【００７０】ピロリジン２−メタノール３５．６ｇ
（０．３５２モル）をトルエン１００ｍｌに溶解してな
る溶液に、ａ）で得られた生成物４８ｇをトルエン４０
ｍｌに溶解してなる溶液を１時間注ぎ、５時間還流下に
維持し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗し、希
塩酸溶液で抽出し、水相を高濃度ソーダによりアルカリ
化させ、再び酢酸エチルで抽出した。
【００７１】有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩
化水素含有イソプロパノールで処理した。
【００７２】得られた残渣をイソプロパノール中で結晶
させることにより精製し、水溶性の白色粉末３１ｇを得
た。
【００７３】Ｆ．ｉｎｓｔ．（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１４８
〜１５０℃。
【００７４】収率＝４７．１６％。
【００７５】ｃ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−
トリメトキシベンゾイル）プロピル］ピロリジルメチル
の調製。
【００７６】ジメチルホルムアミド９０ｍｌ及びアセト
ニトリル５２ｍｌの溶液を−２５℃に維持した中に、塩
化オキサリル１２ｇをアセトニトリル３４ｍｌに溶解さ
せた溶液を１５分注ぎ、１５分間−２５℃で撹拌し、実
施例１ｃ）で得られた生成物２２．５ｇ（０．０６７モ
ル）を導入した。−１５℃で４５分後、ｂ）で得られた
生成物の塩基２２．８ｇ（０．０６７モル）をピリジン
７１ｍｌ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解して
なる溶液を注いだ。２０時間室温で撹拌し、反応媒体を
氷水７００ｍｌ及び４Ｎソーダ７５ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を２Ｎソーダ、水、２Ｎ塩酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジがかった
茶色の油状物を得た。
【００７７】この油状物をシリカゲルカラムに通して精
製し、塩化メチレン／９−メタノール／１混合物により
溶離させた。
【００７８】得られた非晶質生成物を酢酸エチル中で塩
化水素含有イソプロパノールにより処理した。沈殿をエ
チルエーテル中で粉砕後、非水溶性の黄色い粉末１５ｇ
を得た。
【００７９】Ｆ＃１２０℃。
【００８０】収率＝３２．６％。
【００８１】総収率＝６．６％。
【００８２】実施例４ （＋）（４Ｓ，３’Ｓ）２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，
４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン−３’−イル（ＣＲＬ ４１８５９）の調製。
【００８３】ａ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルの調製。
【００８４】３−ニトロベンズアルデヒド７５．５ｇ
（０．５０モル）、アセト酢酸メチル１１６ｇ（１．０
０モル）及び２８％アンモニア水５５ｍｌ（１．５０モ
ル）の混合物をメタノール１５０ｍｌ中で５時間還流下
に加熱した。
【００８５】沈殿を濾過により単離し、ケーキを無水エ
タノールで熱洗浄により精製し、黄色い粉末１３３．５
ｇを得た。
【００８６】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝２０８
℃。
【００８７】収率＝７７．２％。
【００８８】ｂ）１−エトキシメチル−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルの調製。
【００８９】（ａ）で得られた生成物５２ｇ（０．１５
０モル）をテトラヒドロフラン６００ｍｌに溶解させた
溶液中に、水素化ナトリウム７．６ｇ（０．１５７モ
ル）を油状物に懸濁してなる５０％懸濁液を少量ずつ加
え、３０分間室温で撹拌した。次に、クロロメチルエチ
ルエーテル１４．９ｇ（０．１５７モル）をテトラヒド
ロフラン５０ｍｌに溶解させた溶液を−２０℃〜−１０
℃で１５分導入し、その後、１時間１５分約２０℃で撹
拌した。
【００９０】反応媒体をエチルエーテルにとり、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中でＣＸＡブ
ラック処理により結晶させることにより精製し、ベージ
ュ色の粉末４７．３ｇを得た。
【００９１】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝８６℃。
【００９２】収率＝７８．１３％。
【００９３】ｃ）（＋，−）１−エトキシメチル−５−
メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸の調製。
【００９４】ナトリウム１８．７ｇ（０．８１３モル）
を１−ジメチルアミノ−２−プロパノール２１２ｍｌに
溶解させた溶液中に、水５．４ｍｌ（０．２９６モル）
を１−ジメチルアミノ−２−プロパノール４２ｍｌに溶
解させた溶液を加えた。氷／水浴で冷却することによ
り、（ｂ）で得られた生成物をベンゼン２７０ｍｌに溶
解してなる溶液を１５分間導入し、室温で３時間撹拌
し、減圧下に乾燥させた。残渣を氷／アセトン浴により
冷却し、３Ｎ塩酸を加えることによりｐＨ２まで酸性化
した。クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させた。
【００９５】残渣をシリカゲルカラムに通すことにより
精製し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）混合物により
溶離させ、ベージュ色の粉末２８．５ｇを得た。
【００９６】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１９４
℃。
【００９７】収率＝５４．９％。
【００９８】ｄ）（−）１−エトキシメチル−５−メト
キシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の調製。
【００９９】（ｃ）で得た生成物４６ｇ（０．１１８モ
ル）及び（−）シンコニジン３４．６ｇ（０．１１８モ
ル）をメタノール７００ｍｌに還流下に溶解させた後、
減圧下に乾燥させた。残渣を無水エタノール中で３回連
続結晶させることにより精製し、黄色い粉末１９．８ｇ
を得た。
【０１００】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１９９
℃。
【０１０１】この粉末を０．１Ｎ塩酸で処理し、クロロ
ホルム抽出した。乾燥及び溶媒の蒸発後、黄色い粉末１
２．７ｇを得た。
【０１０２】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１３５
℃。
【０１０３】収率＝２７．５％。
【０１０４】［α］D＝−１８（ｃ＝１．７８、アセト
ン）。
【０１０５】ｅ）（−）（４Ｒ）５−メトキシカルボニ
ル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製。
【０１０６】（ｄ）で得られた生成物１４．８ｇ（０．
０３７９モル）をアセトン４５０ｍｌに溶解してなる溶
液を、塩酸９０ｍｌの存在下で室温で１時間撹拌した。
反応媒体を減圧下に乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、そ
の後、水洗した。
【０１０７】乾燥及び溶媒の蒸発後、残渣をエチルエー
テルで洗浄することにより精製し、黄色い粉末６．４ｇ
を得た。
【０１０８】収率＝５０．９％。
【０１０９】［α］D＝−１７（ｃ＝０．５、アセト
ン）。
【０１１０】ｆ）無水（−）ジアセチル−ｄ−酒石酸の
調製。
【０１１１】Ｄ−酒石酸４０ｇ（０．２６６モル）及び
無水酢酸１２６ｍｌ（１．３３３モル）の溶液を濃硫酸
１．２ｍｌの存在下で１０分間還流下にゆっくりと加熱
した。氷／水浴で１時間冷却し、濾過により沈殿を単離
し、ベンゼンで洗浄した。
【０１１２】ケーキを冷エチルエーテル１７５ｍｌで洗
浄することにより精製し、白色粉末４１．７ｇを得た。
【０１１３】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１３７
℃。
【０１１４】収率＝７２．６％。
【０１１５】ｇ）（−）４−クロロ酒石酸の調製。
【０１１６】前記（ｆ）の生成物４０ｇ（０．１８５０
モル）及び４−クロロアニリン２６ｇ（０．２０３７モ
ル）を塩化メチレン３７０ｍｌに溶解してなる溶液を還
流下に３時間加熱した。反応媒体を、カリウム３９ｇ
（０．５９２モル）を水３７０ｍｌに溶解させた８５％
水溶液、次いで水２８５ｍｌにより抽出した。水相を合
わせ、１５分間で約５０℃に加温し、濃塩酸により酸性
化した。
【０１１７】沈殿を濾過により単離し、ケーキを水５０
／エタノール１２５混合物で結晶させることにより精製
し、白色粉末４８ｇを得た。
【０１１８】Ｆ＃２１０℃。
【０１１９】収率＃１００％。
【０１２０】［α］D＝−１０２（ｃ＝１．６、ＥｔＯ
Ｈ９５％）。
【０１２１】ｈ）（−）４−クロロタルトラニル酸
（−）（Ｓ）３−ヒドロキシピペリジンの調製。
【０１２２】ｇ）で得られた生成物４６ｇ（０．１７７
モル）及び３−ヒドロキシピペリジン３５．８ｇ（０．
３５４５モル）の混合物を９５％エタノール３５０ｍｌ
に溶解させるように還流下に加熱した。室温で結晶さ
せ、沈殿を濾過により単離し、９０％エタノールで２回
連続結晶させることによりケーキを精製し、白色針状物
５２．７ｇを得た。
【０１２３】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１５８
℃。
【０１２４】収率＝８２．６％。
【０１２５】［α］D＝−７９（ｃ＝１，Ｈ2Ｏ）。
【０１２６】ｉ）（−）（Ｓ）３−ヒドロキシピペリジ
ンの調製。
【０１２７】ｈで得られた生成物５０ｇ（０．１３８モ
ル）及び炭酸カリウム１９．１ｇ（０．１３８モル）の
混合物をメタノール３３６ｍｌ及びトルエン１４４ｍｌ
中で室温で一晩撹拌した。不溶分を濾過により除去し、
濾液を減圧下に乾燥させた。
【０１２８】残渣をエチルエーテルで洗浄することによ
り凝固させ、メタノール−７／トルエン−３混合物に再
び溶解させ、ＣＸＡブラックで処理し、その後、乾燥さ
せ、白色塊状物１３．３ｇを得た。
【０１２９】収率＝９５．４％。
【０１３０】［α］D＝−７（ｃ＝２、ＭｅＯＨ）。
【０１３１】ｊ）（−）（３Ｓ）１−（２，４，６−ト
リメトキシベンゾイル）−３−３−ヒドロキシピペリジ
ノプロパン、塩酸塩の調製。
【０１３２】（ｉ）で得られた生成物１３ｇ（０．１２
８７モル）をトルエン３５ｍｌに溶解させた溶液を還流
しながら、この中に、実施例１ｄで得られた１−（２，
４，６−トリメトキシベンゾイル）−３−クロロプロパ
ン１７．５ｇ（０．０６４３モル）をトルエン１２ｍｌ
に溶解してなる溶液を１時間注ぎ、還流を２時間維持
し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗し、希塩酸
溶液で抽出し、水相を高濃度ソーダによりアルカリ化
し、酢酸エチルで再び抽出した。
【０１３３】有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩
化水素含有イソプロパノールで処理した。
【０１３４】得られた沈殿をイソプロパノール中で結晶
させることにより精製し、白色粉末１１．４ｇを得た。
【０１３５】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１７８
℃。
【０１３６】収率＝４７．５％。
【０１３７】［α］D＝−４．８（ｃ＝２、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１３８】ｋ）（＋）（４Ｓ，３’Ｓ）２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ
−［３−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン−３’−イル（ＣＲＬ ４１８５９）
の調製。
【０１３９】ジメチルホルムアミド１５．６ｍｌ及びア
セトニトリル９．１ｍｌの溶液を−２５℃に維持した中
に、塩化オキサリル２．１ｇ（０．０１６５モル）をア
セトニトリル６ｍｌに溶解してなる溶液を１５分間注
ぎ、１５分間−２５℃で撹拌し、（ｅ）で得られた生成
物３．９ｇ（０．０１１８モル）を導入した。−１５℃
で１時間後、−２５℃に冷却し、（ｊ）で得られた生成
物の塩基４ｇ（０．０１１８モル）をピリジン１２．５
ｍｌ及びジメチルホルムアミド２．６ｍｌに溶解してな
る溶液を注いだ。室温で２０時間撹拌し、反応媒体を氷
水１２０ｍｌ及び２Ｎソーダ２５ｍｌに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を２Ｎソーダ、水、２Ｎ塩酸及び
重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色の粘稠油
状物を得た。
【０１４０】この油状物をシリカゲルカラムに通すこと
により精製し、クロロホルム／９５−メタノール／５混
合物により溶離させ、溶媒を蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末６．２ｇを得た。
【０１４１】Ｆ＃８０℃（半融点）。
【０１４２】収率＝８０．７％。
【０１４３】［α］D＝＋７０（ｃ＝１．２５、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１４４】実施例５ （−）（４Ｒ，３’Ｒ）２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，
４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン−３’−イル（ＣＲＬ ４１８６０）の調製。
【０１４５】ａ）（＋）１−エトキシメチル−５−メト
キシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸の調製。
【０１４６】実施例４（ｃ）で得られた生成物４６ｇ
（０．１１８モル）及び（＋）シンコニン３４．６ｇ
（０．１１８モル）をメタノール７００ｍｌに還流下に
溶解させ、その後、減圧下に乾燥させた。残渣を無水エ
タノールで３回連続結晶させることにより精製し、黄色
い粉末１９．８ｇを得た。
【０１４７】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝２１５
℃。
【０１４８】この粉末を０．１Ｎ塩酸で処理し、クロロ
ホルムで抽出した。乾燥及び溶媒の蒸発後、黄色い粉末
１１ｇを得た。
【０１４９】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１３４
℃。
【０１５０】収率＝２４％。
【０１５１】［α］D＝＋１５（ｃ＝１．９０、アセト
ン）。
【０１５２】ｂ）（＋）（４Ｓ）５−メトキシカルボニ
ル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製。
【０１５３】ａで得られた生成物１３．８ｇ（０．０３
５モル）をアセトン４２０ｍｌに溶解してなる溶液を塩
酸８５ｍｌの存在下に室温で１時間撹拌した。反応媒体
を減圧下に乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、その後、水
洗した。
【０１５４】乾燥及び溶媒の蒸発後、残渣をエチルエー
テルで洗浄することにより精製し、黄色い粉末６．４ｇ
を得た。
【０１５５】収率＝５５％。
【０１５６】［α］D＝＋１８（ｃ＝０．５、アセト
ン）。
【０１５７】ｃ）無水（＋）ジアセチル−ｄ−酒石酸の
調製。
【０１５８】Ｌ−酒石酸４０ｇ（０．２６６モル）及び
無水酢酸１２６ｍｌ（１．３３３モル）の溶液を濃硫酸
１．２ｍｌの存在下に還流下に１０分間ゆっくりと加熱
した。氷／水浴中で１時間冷却し、濾過により沈殿を単
離し、ベンゼンで洗った。
【０１５９】ケーキを冷エチルエーテル１７５ｍｌ中で
洗浄することにより精製し、白色粉末４２．５ｇを得
た。
【０１６０】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１３６
℃。
【０１６１】収率＝７４％。
【０１６２】ｄ）（＋）４−クロロタルトラニル酸の調
製。
【０１６３】（ｃ）で得られた生成物４０ｇ（０．１８
５０モル）及び４−クロロアニリン２６ｇ（０．２０３
７モル）を塩化メチレン３７０ｍｌに溶解してなる溶液
を、還流下に３時間加熱した。カリウム３９ｇ（０．５
９２モル）を水３７０ｍｌに溶解させた８５％水溶液、
次いで水１８５ｍｌで反応媒体を抽出した。水相を併
せ、１５分間で約５０℃に加温し、濃塩酸により酸性化
した。
【０１６４】沈殿を濾過により単離し、ケーキを水５０
／エタノール１２５混合物で結晶させることにより精製
し、白色粉末４６．６ｇを得た。
【０１６５】Ｆ＃２１０℃。
【０１６６】収率＝９７％。
【０１６７】［α］D＝＋１０３（ｃ１．６、ＥｔＯＨ
９５％）。
【０１６８】ｅ）（＋）（Ｒ）４−クロロタルトラニル
酸３−ヒドロキシピペリジンの調製。
【０１６９】（ｄ）で得られた生成物４５ｇ（０．１７
３モル）及び３−ヒドロキシピペリジン３５ｇ（０．３
５７モル）の混合物を９５％エタノール３５０ｍｌに溶
解させるように還流下に加熱した。室温で結晶させ、沈
殿を濾過により単離し、ケーキを８５％エタノールで２
回連続結晶させることにより精製し、白色針状物５１．
６ｇを得た。
【０１７０】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１５８
℃。
【０１７１】収率＝８２．７％。
【０１７２】［α］D＝＋８０（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０１７３】ｆ）（＋）（Ｒ）３−ヒドロキシピペリジ
ンの調製。
【０１７４】（ｅ）で得られた生成物５０ｇ（０．１３
８モル）及び炭酸カリウム１９．１ｇ（０．１３８モ
ル）の混合物をメタノール３３６ｍｌ及びトルエン１４
４ｍｌ中で室温で一晩撹拌した。不溶分を濾過により除
去し、濾液を減圧下に乾燥させた。
【０１７５】残渣をエチルエーテルで洗浄することによ
り凝固させ、メタノール−７／トルエン−３混合物に再
び溶解させ、ＣＸＡブラックで処理し、その後、乾燥さ
せ、白色塊状物１３．３ｇを得た。
【０１７６】収率＝９５．４％。
【０１７７】［α］D＝＋８（ｃ＝２、ＭｅＯＨ）。
【０１７８】ｇ）（＋）（３Ｒ）１−（２，４，６−ト
リメトキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシピペリ
ジノ）プロパン、塩酸塩の調製。
【０１７９】（ｆ）で得られた生成物１２．７ｇ（０．
１２５７モル）をトルエン３５ｍｌに溶解してなる溶液
を還流しながら、この中に、実施例１ｄで得られた生成
物１−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）−３−
クロロプロパン１７．１ｇ（０．０６２８モル）をトル
エン１２ｍｌに溶解してなる溶液を１時間注ぎ、還流を
２時間維持し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗
し、希塩酸溶液で抽出し、高濃度ソーダにより水相をア
ルカリ化し、酢酸エチルで再び抽出した。
【０１８０】有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩
化水素含有イソプロパノールで抽出した。
【０１８１】得られた沈殿をイソプロパノール中で結晶
させることにより精製し、白色粉末１０．１ｇを得た。
【０１８２】Ｆ ｉｎｓｔ（Ｋｏｆｌｅｒ）＝１７８
℃。
【０１８３】収率＝４７．０６％。
【０１８４】［α］D＝＋５．４（ｃ＝２、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１８５】ｈ）（−）（４Ｒ，３’Ｒ）２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ
−［３−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン−３’−イル（ＣＲＬ ４１８６０）
の調製。
【０１８６】ジメチルホルムアミド１６．４ｍｌ及びア
セトニトリル９．６ｍｌの溶液を−２５℃に維持した中
に、塩化オキサリル２．２ｇ（０．０１７３モル）をア
セトニトリル６．２ｍｌに溶解してなる溶液を１５分注
ぎ、１５分間−２５℃で撹拌し、（ｂ）で得られた生成
物４．１ｇ（０．０１２４モル）を導入した。−１５℃
で１時間後、−２５℃に冷却し、（ｇ）で得られた生成
物の塩基４．２ｇ（０．０１２４モル）をピリジン１３
ｍｌ及びジメチルホルムアミド２．７１ｍｌに溶解して
なる溶液を注いだ。室温で２０時間撹拌し、反応媒体を
氷水１２５ｍｌ及び２Ｎソーダ２０ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を２Ｎソーダ、水、２Ｎ塩酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色の粘稠
油状物を得た。
【０１８７】この油状物をシリカゲルカラムに通して精
製し、クロロホルム／９５−メタノール／５混合物によ
り溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性の黄色い
粉末４．３５ｇを得た。
【０１８８】Ｆ＃８０℃（半融点）。
【０１８９】収率＝５３．９％。
【０１９０】［α］D＝−６０（ｃ＝１．２５、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１９１】実施例６ （＋）（４Ｒ，３’Ｓ）２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，
４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン−３’−イル（ＣＲＬ ４１８６２）の調製。
【０１９２】ジメチルホルムアミド１８．７ｍｌ及びア
セトニトリル１１ｍｌの溶液を−２５℃に維持した中
に、塩化オキサリル２．５ｇ（０．０１９８モル）をア
セトニトリル７．２ｍｌに溶解してなる溶液を１５分間
注ぎ、１５分間−２５℃で撹拌し、実施例５ｂで得られ
た生成物４．７ｇ（０．０１４２モル）を導入した。−
１５℃で１時間後、−２５℃に冷却し、実施例４ｊで得
られた生成物の塩基４．８ｇ（０．０１４２モル）をピ
リジン１５ｍｌ及びジメチルホルムアミド３．１ｍｌに
溶解してなる溶液を注いだ。２０時間室温で撹拌し、反
応媒体を氷水１３０ｍｌ及び２Ｎソーダ２５ｍｌに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を２Ｎソーダ、水、
２Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレン
ジ色の粘稠油状物を得た。
【０１９３】この油状物をシリカゲルカラムに通すこと
により精製し、クロロホルム／９５−メタノール／５混
合物により溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末５．９ｇを得た。
【０１９４】Ｆ＃８０℃（半融点）。
【０１９５】収率＝６３．８％。
【０１９６】［α］D＝＋６（ｃ＝１．２５、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１９７】実施例７ （−）（４Ｓ，３’Ｒ）２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，
４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン−３’−イル（ＣＲＬ ４１８６３）の調製。
【０１９８】ジメチルホルムアミド１５．６ｍｌ及びア
セトニトリル９．１ｍｌの溶液を−２５℃に維持した中
に、塩化オキサリル２．１ｇ（０．０１６５モル）をア
セトニトリル６ｍｌに溶解してなる溶液を１５分間注
ぎ、−２５℃で１５分間撹拌し、実施例４ｅで得られた
生成物３．９ｇ（０．０１１８モル）を導入した。−１
５℃で１時間後、−２５℃に冷却し、実施例５ｇで得ら
れた生成物の塩基４ｇ（０．０１１８モル）をピリジン
１２．５ｍｌ及びジメチルホルムアミド２．６ｍｌに溶
解してなる溶液を注いだ。室温で２０時間撹拌し、反応
媒体を氷水１２０ｍｌ及び２Ｎソーダ２５ｍｌに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機相を２Ｎソーダ、水、２Ｎ
塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色
の粘稠油状物を得た。
【０１９９】この油状物をシリカゲルカラムに通すこと
により精製し、クロロホルム／９５−メタノール／５混
合物により溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末３ｇを得た。
【０２００】Ｆ＃８０℃（半融点）。
【０２０１】収率＝３９％。
【０２０２】［α］D＝−１１（ｃ＝１．２５、ＭｅＯ
Ｈ）、。
【０２０３】実施例８ （＋）（４Ｓ，３’Ｓ）／（−）（４Ｒ，３’Ｒ）２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メト
キシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベンゾイ
ル）プロピル］ピペリジン−３’−イル、塩酸塩（ＣＲ
Ｌ ４１８８６）の調製。
【０２０４】実施例２で得られた化合物２０ｇ（０．０
３０モル）をアセトン１００ｍｌに溶解してなる溶液を
塩化水素含有イソプロパノール８ｍｌで処理した。撹拌
し、室温で４日間放置した。
【０２０５】結晶した生成物を濾過により単離し、イソ
プロパノール中で熱洗浄することにより精製し、非水溶
性の黄色い粉末８．３ｇを得た。
【０２０６】Ｆ＝２０５℃。
【０２０７】収率＝３９．３％。
【０２０８】実施例９ （＋）（４Ｓ，３’Ｒ）／（−）（４Ｒ，３’Ｓ）２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メト
キシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベンジ
ル）プロピル］ピペリジン−３’−イル、塩酸塩（ＣＲ
Ｌ ４１８８７）の調製。
【０２０９】実施例２で得られた化合物２０ｇ（０．０
３０モル）をアセトン１００ｍｌに溶解させた溶液を塩
化水素含有イソプロパノール８ｍｌで処理した。撹拌
し、室温で４日間放置した。
【０２１０】結晶した生成物を濾過により分離し、濾液
をＣＸＡブラックで処理後に減圧下に乾燥させ、ゴム状
残渣を酢酸エチルで２回洗浄することにより凝固させ
た。
【０２１１】得られた結晶生成物をイソプロパノール中
で熱洗浄により精製し、非水溶性の黄色い粉末３．５ｇ
を得た。
【０２１２】Ｆ＝２１２℃。
【０２１３】収率＝２４．６％。
【０２１４】実施例１０ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）プロピル］ピペリジン−３’−イル、乳酸塩
（ＣＲＬ ４１８１３）の調製。
【０２１５】実施例２で得られた化合物１０ｇ（０．０
１５３モル）及び乳酸１．４ｇ（０．０１５３モル）を
蒸留水１５０ｍｌ中で混合した。
【０２１６】室温で一晩撹拌し、溶液をＣＸＡブラック
で処理し、減圧下に乾燥させた。
【０２１７】非晶質で冷水に可溶性であるが、加熱する
と沈殿する黄色い粉末９ｇを得た。
【０２１８】半融解。
【０２１９】収率＝８６．７５％。
【０２２０】実施例１１ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）プロピル］ピペリジン−３’−イル、グルタミ
ン酸塩（ＣＲＬ４１８１４）の調製。
【０２２１】実施例１で得られた化合物９ｇ（０．０１
３８モル）及び水和グルタミン酸２．３ｇ（０．０１３
８モル）をメタノール５０ｍｌ中で混合した。室温で撹
拌し、得られた溶液を減圧下で乾燥させた。
【０２２２】非晶質で非水溶性の黄色い粉末１１ｇを単
離した。
【０２２３】半融解。
【０２２４】収率＝９９％。
【０２２５】実施例１２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）プロピル］ピペリジン−３’−イル、アスパラ
ギン酸塩（ＣＲＬ４１８１５）の調製。
【０２２６】実施例２で得られた化合物１０ｇ（０．０
１５３モル）及びアスパラギン酸２．０５ｇ（０．０１
５３モル）をメタノール１００ｍｌ及び蒸留水１５０ｍ
ｌ中で混合した。室温で撹拌し、得られた溶液を減圧下
で蒸発させ、非晶質で非水溶性の黄色い粉末１０．５ｇ
を得た。
【０２２７】半融解。
【０２２８】収率＝８７．５％。
【０２２９】本発明の化合物の特性を証明する毒物学及
び薬理学的結果を以下に示す。
【０２３０】１）急性毒性 生成物を２０ｍｇ／ｍｌ水性懸濁液としてラット（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）に腹腔内投与するこ
とにより、実施例１の化合物の急性毒性を決定した。
【０２３１】ＬＤ50＝２４９±５０ｍｇ／ｋｇ。
【０２３２】比較として、同一条件で決定したニカルジ
ピンのＬＤ50は２３３±６５ｍｇ／ｋｇであった。
【０２３３】２）抗カルシウム活性 ラットの大動脈を取り出してＫＣｌにより収縮させたモ
デルで抗カルシウム活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで決定した
（Ｂｅｒｎａｒｄ Ｓｗｙｎｇｈｅｄａｕｗ− Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｉｍａｌｅ ｅｎ ｃ
ａｒｄｉｏｌｏｇｉｅ， ｃｏｌｌ． ＩＮＳＥＲＭ
Ｍｅｄｅｃｉｎｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓＦｌａｍｍａｒｉ
ｏｎ参照）。
【０２３４】このために、まず最初に（放射性配位子3
Ｈイスラジピンを有する膜状ＤＨＰ部位における）レセ
プターのレベルでＩＣ50を決定し、取り出した大動脈の
収縮阻害の百分率をこれらの用量で決定した。
【０２３５】結果を以下に示す。
【０２３６】
【表１】 ３）平均動脈圧及び心拍数に及ぼす作用。
【０２３７】遺伝的に高血圧症の覚醒Ｗｉｓｔａｒラッ
ト（６匹／化合物）で作用を調査した。化合物は懸濁液
として１６ｍｇ／ｋｇ（５．３ｍｌ／ｋｇ）の用量で経
口投与した。
【０２３８】結果を以下に示す。
【０２３９】
【表２】
【０２４０】
【表３】 実施例１の化合物では７時間以内に非常に強い降圧が観
察された。心拍数は実施例１の化合物では僅かしか増加
しなかったたが、ニカルジピンでは５分後に顕著な頻拍
作用を生じた。
【０２４１】更に、ニカルジピンでは５時間後に最大に
達する頻拍副作用が観察された。このような頻拍作用は
実施例１の化合物では観察されなかった。
【０２４２】４）ヒスタミン透過性昂進作用。
【０２４３】ＣＲＬ ４１６９５をＳｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙラットに腹腔内投与することによりヒスタミ
ン透過性昂進作用を調査した。
【０２４４】調査したパラメーターはヒスタミン注入に
より誘導されるエバンスブルーの皮内溢出に及ぼす作用
である。
【０２４５】動物の脇腹を削毛及び脱毛から２４時間
後、ＣＲＬ ４１６９５を１０ｍｇ／ｋｇ（ＮａＣｌ
０．９％＋カルボキシメチルセルロース５％に分散）の
用量で腹腔内注入し、１０分後、２％エバンスブルー
０．２５ｍｌ／１００ｇを静脈内投与した。
【０２４６】その後、左脇腹に０．９％ＮａＣｌ ０．
１ｍｌ、右脇腹にヒスタミン０．１ｍｌ（５０μｇ）を
皮内注入した。
【０２４７】４０分後、動物を殺し、注入ゾーンを採取
し、その後、６５％ホルムアミド中で皮膚からエバンス
ブルーを抽出した。溶媒を濾過により除去し、６２０ｎ
ｍで光学密度を決定した。
【０２４８】対照（ＮａＣｌ溶液）に比較してエバンス
ブルーの皮内濃度は５０％減少することが確認された。
【０２４９】従って、実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋ
ｇの用量で腹腔内投与すると、ヒスタミンにより誘導さ
れるエバンスブルーの皮内濃度は大幅に低下し、従っ
て、化合物は抗透過性昂進作用を有する。
【０２５０】本発明は更に、式Ｉの化合物を有効成分と
して含有する治療用組成物又は医薬上許容可能な酸付加
塩に係る。
【０２５１】本発明の治療用組成物は、人体又は動物に
経口又は非経口投与することができる。
【０２５２】該組成物は固体、半固体又は液体調製物の
形態であり得る。例えば、錠剤、カプセル、座薬、注射
用溶液、注射用懸濁液、遅延形及び緩慢放出される移植
形を挙げることができる。
【０２５３】これらの組成物において、有効成分は一般
に当業者に周知の医薬上許容可能な１又は複数の常用賦
形剤と混合される。
【０２５４】有効成分の投与量は治療される患者、投与
経路及び疾患の重症度に明白に依存する。
【０２５５】特に透過性昂進特性により、本発明の組成
物は特に末梢水腫の治療並びに腎不全及び糖尿病の腎組
織保護に適用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 207:00 7019−4Ｃ 211:00） 9165−4Ｃ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ａｒは２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
    ル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、
    ２−トリフルオロメチルフェニル及び３−トリフルオロ
    メチルフェニル基から選択される基を表し、Ｒ1はＣ1−
    Ｃ4アルキル基又は式： 【化２】 の基を表し、Ａは式： 【化３】 の基から選択される基を表し、Ｒ2は２，４，６−トリ
    メトキシフェニル、２−チエニル及びフェニル基から選
    択される基を表す）で表される化合物、及びその医薬上
    許容可能な酸付加塩。
  2. 【請求項２】 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
    ェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
    ピリジン−３−カルボン酸Ｎ−［３−（２，４，６−ト
    リメトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン−３’−
    イルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、
    及びその医薬上許容可能な酸付加塩。
  3. 【請求項３】 （＋）（４Ｓ，３’Ｓ）２，６−ジメチ
    ル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボ
    ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−
    ［３−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピ
    ル］ピペリジン−３’−イルであることを特徴とする請
    求項２に記載の化合物、及びその医薬上許容可能な酸付
    加塩。
  4. 【請求項４】 （−）（４Ｓ，３’Ｒ）２，６−ジメチ
    ル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボ
    ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ−
    ［３−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピ
    ル］ピペリジン−３’−イルであることを特徴とする請
    求項２に記載の化合物、及びその医薬上許容可能な酸付
    加塩。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 （式中、Ａｒ及びＲ1は上記と同義である）の酸と式： 【化５】 （式中、Ａ及びＲ2は上記と同義である）のアルコール
    を反応させることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの
    化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１から４のいずれか一項に記載の
    化合物を有効成分として含有する治療用組成物。
JP4020506A 1991-01-09 1992-01-09 １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する高血圧治療用組成物 Expired - Fee Related JPH07113016B2 (ja)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE4342195A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Dihydropyridine mit heterocyclisch substituierten Estern
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
FR2758558B1 (fr) * 1997-01-21 1999-04-16 Lafon Labor Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine et leur utilisation en therapeutique
FR2781224B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor 1,4-dihydropyridines a groupe sulfonamide
FR2781225B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-06 Lafon Labor 1,4-dihydropyridines a groupe carbonyl pyridine
FR2781226B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor 1,4-dihydropyridines a groupe carbonyl benzodioxo
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
CN101643469B (zh) * 2008-12-27 2012-11-21 武汉百科药物开发有限公司 一种盐酸巴尼地平的合成工艺
CN109111431A (zh) * 2018-11-01 2019-01-01 山东仲鹊医药技术有限公司 一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
AU557175B2 (en) * 1982-10-15 1986-12-11 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl)-1,4-dihydro pyridine-3,5- dicarboxylic acid esters
DE3303066A1 (de) * 1983-01-29 1984-12-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4808603A (en) * 1985-08-14 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation 3,5-diacyl-2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridines, their use, and pharmaceutical compositions thereof
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JP2664941B2 (ja) * 1988-07-29 1997-10-22 三共株式会社 １，４―ジヒドロピリジン化合物

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