JPH05148231A - 1,4−ジヒドロピリジンの新規誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する治療用組成物 - Google Patents
1,4−ジヒドロピリジンの新規誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する治療用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】顕著且つ長期的な降圧効果を有する新規カルシ
ウム阻害剤を提供する。 【構成】式(I)で表される化合物、その酸付加塩、式
(I)で表される化合物の製造方法、及び該化合物及び
その医薬上許容される酸付加塩から選ばれた有効成分を
含有する治療用組成物。 (式中、Arは2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニ
ル、2−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル及び3−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、R1はC1
−C4アルキル基又は基−A−(CH2)3−CO−R
2を表し、Aは図示の基の何れかであり、R2は2,
4,6−トリメトキシフェニル、2−チエニル又はフェ
ニルを表す)
ウム阻害剤を提供する。 【構成】式(I)で表される化合物、その酸付加塩、式
(I)で表される化合物の製造方法、及び該化合物及び
その医薬上許容される酸付加塩から選ばれた有効成分を
含有する治療用組成物。 (式中、Arは2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニ
ル、2−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル及び3−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、R1はC1
−C4アルキル基又は基−A−(CH2)3−CO−R
2を表し、Aは図示の基の何れかであり、R2は2,
4,6−トリメトキシフェニル、2−チエニル又はフェ
ニルを表す)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は1,4−ジヒドロピリジ
ンの新規誘導体に係る。
ンの新規誘導体に係る。
【0002】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】種々の
1,4−ジヒドロピリジン誘導体が既に報告されてい
る。例えば、特に仏国特許公開明細書第2218107
号には、2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニ
ル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3−カルボン酸の種々のエステル、特にニカルジ
ピンとして知られる2[メチル(フェニルメチル)アミ
ノ]エチルエステルが既に記載されている。
1,4−ジヒドロピリジン誘導体が既に報告されてい
る。例えば、特に仏国特許公開明細書第2218107
号には、2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニ
ル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3−カルボン酸の種々のエステル、特にニカルジ
ピンとして知られる2[メチル(フェニルメチル)アミ
ノ]エチルエステルが既に記載されている。
【0003】ニカルジピンはカルシウム阻害剤として知
られており、血管拡張薬及び降圧剤として治療用に使用
されている。
られており、血管拡張薬及び降圧剤として治療用に使用
されている。
【0004】本発明の目的は、顕著且つ長期的な降圧効
果を有する新規カルシウム阻害剤を提供することであ
る。
果を有する新規カルシウム阻害剤を提供することであ
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は式:
【0006】
【化6】 (式中、Arは2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニ
ル、2−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル及び3−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、R1はC1−
C4アルキル基又は式:
ル、2−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル及び3−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、R1はC1−
C4アルキル基又は式:
【0007】
【化7】 (式中、Aは式:
【0008】
【化8】 の基から選択される基を表す)の基を表し、R2は2,
4,6−トリメトキシフェニル、2−チエニル及びフェ
ニル基から選択される基を表す)で表される化合物及び
その医薬上許容可能な酸付加塩に係る。
4,6−トリメトキシフェニル、2−チエニル及びフェ
ニル基から選択される基を表す)で表される化合物及び
その医薬上許容可能な酸付加塩に係る。
【0009】本発明は、式Iのラセミ体のみならず、不
斉炭素の存在及び場合により所定の結合の回転の阻止に
結びつけられる立体異性体全体も包含する。
斉炭素の存在及び場合により所定の結合の回転の阻止に
結びつけられる立体異性体全体も包含する。
【0010】「医薬上許容可能な酸付加塩」なる用語
は、望ましくない効果を生じることなく遊離塩基の生物
特性を与える塩を意味する。これらの塩は特に、無機酸
(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸)、酸
性金属塩(例えばオルトリン酸二ナトリウム、硫酸一カ
リウム)、及び有機酸と共に形成される塩であり得る。
は、望ましくない効果を生じることなく遊離塩基の生物
特性を与える塩を意味する。これらの塩は特に、無機酸
(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸)、酸
性金属塩(例えばオルトリン酸二ナトリウム、硫酸一カ
リウム)、及び有機酸と共に形成される塩であり得る。
【0011】式Iの化合物は式II:
【0012】
【化9】 (式中、Ar及びR1は上記と同義である)の酸と式I
II:
II:
【0013】
【化10】 (式中、R2は上記と同義である)のアルコールを反応
させることにより得られる。
させることにより得られる。
【0014】付加塩は、式Iの化合物を適切な溶媒中で
医薬上許容可能な酸と反応させることにより従来通りに
得られる。逆に、塩基は強塩基で処理することにより付
加塩から得られる。
医薬上許容可能な酸と反応させることにより従来通りに
得られる。逆に、塩基は強塩基で処理することにより付
加塩から得られる。
【0015】式IIの酸は式: Ar−CHO (IV) のアルデヒドをアセト酢酸2−シアノエチル及び式:
【0016】
【化11】 の3−アミノクロトネートと反応させて式:
【0017】
【化12】 の化合物を得、このジエステルを一加水分解することに
より従来通りに得られる。
より従来通りに得られる。
【0018】式IIIのアルコールは、式:
【0019】
【化13】 の3−クロロプロパンをヒドロキシアミン: HO−A−H (VIII) と縮合することにより得られる。
【0020】式II及びIIIの化合物は更に、立体特
異的合成によっても得られる。即ち、式IIの化合物を
立体特異的に製造するためには、Hantzsch法に
従って式IVのアルデヒドをアセト酢酸アルキル及びア
ンモニアと反応させ、式:
異的合成によっても得られる。即ち、式IIの化合物を
立体特異的に製造するためには、Hantzsch法に
従って式IVのアルデヒドをアセト酢酸アルキル及びア
ンモニアと反応させ、式:
【0021】
【化14】 の化合物を得、THF中で水素化ナトリウムの存在下に
式IXの化合物をクロロメチルエチルエーテルで処理
し、式:
式IXの化合物をクロロメチルエチルエーテルで処理
し、式:
【0022】
【化15】 の化合物を得、例えば1−ジメチルアミノ−2−プロパ
ノール/ナトリウム/水混合物中で部分的に加水分解
し、式:
ノール/ナトリウム/水混合物中で部分的に加水分解
し、式:
【0023】
【化16】 のラセミ混合物を得、その塩を光学的に活性な塩基で再
結晶させることによりラセミ体を分解し、塩形態の異性
体を酸に変換する。
結晶させることによりラセミ体を分解し、塩形態の異性
体を酸に変換する。
【0024】以下、実施例により本発明の化合物の製造
方法を説明する。
方法を説明する。
【0025】
【実施例】実施例1 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、塩酸塩
(CRL 41695)の調製。
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、塩酸塩
(CRL 41695)の調製。
【0026】a)アセト酢酸2−シアノエチルの調製。
【0027】3−ヒドロキシプロピオニトリル16.3
3g(0.23モル)と2,2,6−トリメチル−1,
3−ジオキセン−4−オン28.4g(0.20モル)
との混合物をトリエチルアミン0.1mlの存在下で約
90〜100℃に4時間30分加熱した。
3g(0.23モル)と2,2,6−トリメチル−1,
3−ジオキセン−4−オン28.4g(0.20モル)
との混合物をトリエチルアミン0.1mlの存在下で約
90〜100℃に4時間30分加熱した。
【0028】反応媒体を減圧下蒸留により精製し、薄黄
色の油状物23.3gを得た。
色の油状物23.3gを得た。
【0029】E4mm=154〜156℃。
【0030】収率=75.2%。
【0031】b)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸2−シアノエチルの調製。
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸2−シアノエチルの調製。
【0032】a)で得られた生成物54g(0.348
モル)、3−アミノクロトン酸メチル40g(0.34
8モル)及び3−ニトロベンズアルデヒド52.6g
(0.348モル)の混合物を、エタノール500ml
中で20時間窒素雰囲気下に還流した。
モル)、3−アミノクロトン酸メチル40g(0.34
8モル)及び3−ニトロベンズアルデヒド52.6g
(0.348モル)の混合物を、エタノール500ml
中で20時間窒素雰囲気下に還流した。
【0033】熱反応媒体をCXAブラックで処理し、2
/3に濃縮し、冷却後、濾過により黄色い粉末101.
5gを単離した。
/3に濃縮し、冷却後、濾過により黄色い粉末101.
5gを単離した。
【0034】F.inst(Kofler)=126℃。
【0035】収率=75.8%。
【0036】c)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸の調製。
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸の調製。
【0037】b)で得られた生成物19.25g(0.
05モル)及び粒状ソーダ6g(0.05モル)を1,
2−ジメトキシエタン75ml及び水150mlに溶解
してなる溶液を2時間室温で撹拌した。反応媒体を水で
希釈し、塩化メチレンで洗浄し、その後、有機相を希塩
酸で処理し、沈殿を濾過により単離した。
05モル)及び粒状ソーダ6g(0.05モル)を1,
2−ジメトキシエタン75ml及び水150mlに溶解
してなる溶液を2時間室温で撹拌した。反応媒体を水で
希釈し、塩化メチレンで洗浄し、その後、有機相を希塩
酸で処理し、沈殿を濾過により単離した。
【0038】この生成物をエタノール中で熱洗浄により
精製し、白色粉末14gを得た。
精製し、白色粉末14gを得た。
【0039】F=260℃。
【0040】収率=84.34%。
【0041】d)1−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)−3−クロロプロパンの調製。
ゾイル)−3−クロロプロパンの調製。
【0042】1,3,5−トリメトキシベンゼン67.
2g(0.400モル)及び塩化4−クロロブチリル6
1g(0.432モル)をベンゼン300mlに溶解し
てなる溶液を約+5℃に維持し、この中に、四塩化錫1
21g(0.464モル)をベンゼン150mlに溶解
してなる溶液を3時間30分注いだ。4時間室温で撹拌
し、氷水500ml及び12N塩酸100mlに反応媒
体を注いだ。有機相を傾瀉させ、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。
2g(0.400モル)及び塩化4−クロロブチリル6
1g(0.432モル)をベンゼン300mlに溶解し
てなる溶液を約+5℃に維持し、この中に、四塩化錫1
21g(0.464モル)をベンゼン150mlに溶解
してなる溶液を3時間30分注いだ。4時間室温で撹拌
し、氷水500ml及び12N塩酸100mlに反応媒
体を注いだ。有機相を傾瀉させ、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。
【0043】油状残渣をヘキサンで洗浄し薄灰色の粉末
97.2gを得た。
97.2gを得た。
【0044】F.inst.(Kofler)=48℃。
【0045】収率=89.2%。
【0046】e)1−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)−3−(3−ヒドロキシピペリジノ)プロパ
ン、塩酸塩の調製。
ゾイル)−3−(3−ヒドロキシピペリジノ)プロパ
ン、塩酸塩の調製。
【0047】3−ヒドロキシピペリジン30g(0.2
97モル)をトルエン80mlに溶解させた溶液を還流
しながら、実施例1dで得られた生成物40.5g
(0.148モル)をトルエン30mlに溶解してなる
溶液を1時間注いだ。その後、3時間還流し、反応媒体
を酢酸エチルで希釈し、不溶分を濾過により除去し、希
塩酸溶液で濾液を抽出した。水相をソーダによりアルカ
リ性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、塩化水素含有イソプロパノールで処理した。
97モル)をトルエン80mlに溶解させた溶液を還流
しながら、実施例1dで得られた生成物40.5g
(0.148モル)をトルエン30mlに溶解してなる
溶液を1時間注いだ。その後、3時間還流し、反応媒体
を酢酸エチルで希釈し、不溶分を濾過により除去し、希
塩酸溶液で濾液を抽出した。水相をソーダによりアルカ
リ性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、塩化水素含有イソプロパノールで処理した。
【0048】濾過により得られた沈殿を無水エタノール
中で結晶させることにより精製し、白色粉末28gを得
た。
中で結晶させることにより精製し、白色粉末28gを得
た。
【0049】F.inst.(Kofler)=175℃。
【0050】収率=50.7%。
【0051】f)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−
トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジン−3’
−イル、塩酸塩の調製。
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−
トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジン−3’
−イル、塩酸塩の調製。
【0052】ジメチルホルムアミド66ml及びアセト
ニトリル38.5mlの溶液を−25℃に維持し、この
中に、塩化オキサリル9g(0.070モル)をアセト
ニトリル25mlに溶解してなる溶液を15分注ぎ、1
5分間−25℃で撹拌し、実施例1cで得られた生成物
16.75g(0.050モル)を導入した。−15℃
で1時間後、−25℃に冷却し、実施例1eで(塩基と
して)得られた生成物17g(0.030モル)をピリ
ジン52.5ml及びジメチルホルムアミド11mlに
溶解してなる溶液を注いだ。20時間室温で撹拌し、反
応媒体を氷水500ml及び2Nソーダ75mlに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、
2N塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、
オレンジ色の粘稠油状物を得た。
ニトリル38.5mlの溶液を−25℃に維持し、この
中に、塩化オキサリル9g(0.070モル)をアセト
ニトリル25mlに溶解してなる溶液を15分注ぎ、1
5分間−25℃で撹拌し、実施例1cで得られた生成物
16.75g(0.050モル)を導入した。−15℃
で1時間後、−25℃に冷却し、実施例1eで(塩基と
して)得られた生成物17g(0.030モル)をピリ
ジン52.5ml及びジメチルホルムアミド11mlに
溶解してなる溶液を注いだ。20時間室温で撹拌し、反
応媒体を氷水500ml及び2Nソーダ75mlに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、
2N塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、
オレンジ色の粘稠油状物を得た。
【0053】この油状物をシリカゲルカラムに通して精
製し、クロロホルム9/メタノール1混合物により溶離
させた。
製し、クロロホルム9/メタノール1混合物により溶離
させた。
【0054】得られた非晶質生成物を酢酸エチル中で塩
化水素含有イソプロパノールで処理した。エチルエーテ
ル中で沈殿を粉砕後、濾過により非水溶性のベージュ色
粉末24gを単離した。
化水素含有イソプロパノールで処理した。エチルエーテ
ル中で沈殿を粉砕後、濾過により非水溶性のベージュ色
粉末24gを単離した。
【0055】F約140℃(半融点)。
【0056】収率=69.8%。
【0057】総収率=15.2%。
【0058】実施例2 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル(CRL
41780)の調製。
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル(CRL
41780)の調製。
【0059】2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェ
ニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリ
メトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジン−3−イ
ル、塩酸塩(CRL41695)を水中でソーダにより
処理し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。乾燥及
び溶媒の蒸発後、油状残渣を水にとり、酢酸により酸性
化した。得られた溶液をCXAブラックで処理し、その
後、強く撹拌しながら高濃度ソーダによりアルカリ化し
た。沈殿を濾過により単離し、酢酸の存在下で水溶性の
黄色い粉末15.4gを得た。
ニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリ
メトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジン−3−イ
ル、塩酸塩(CRL41695)を水中でソーダにより
処理し、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。乾燥及
び溶媒の蒸発後、油状残渣を水にとり、酢酸により酸性
化した。得られた溶液をCXAブラックで処理し、その
後、強く撹拌しながら高濃度ソーダによりアルカリ化し
た。沈殿を濾過により単離し、酢酸の存在下で水溶性の
黄色い粉末15.4gを得た。
【0060】F#80℃(半融点)。
【0061】収率=84.5%。
【0062】実施例3 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピロリジルメチル、塩酸塩(CRL
41749):
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピロリジルメチル、塩酸塩(CRL
41749):
【0063】
【化17】 の調製。
【0064】a)1−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)−3−クロロプロパンの調製。
ゾイル)−3−クロロプロパンの調製。
【0065】1,3,5−トリメトキシベンゼン67.
2g(0.400モル)及び塩化4−クロロブチリル6
1g(0.432モル)をベンゼン300mlに溶解し
てなる溶液を約+5℃に維持した中に、四塩化錫121
g(0.464モル)をベンゼン150mlに溶解して
なる溶液を3時間30分注いだ。4時間室温で撹拌し、
反応媒体を氷水500ml及び12N塩酸100mlに
注いだ。有機相を傾瀉させ、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。
2g(0.400モル)及び塩化4−クロロブチリル6
1g(0.432モル)をベンゼン300mlに溶解し
てなる溶液を約+5℃に維持した中に、四塩化錫121
g(0.464モル)をベンゼン150mlに溶解して
なる溶液を3時間30分注いだ。4時間室温で撹拌し、
反応媒体を氷水500ml及び12N塩酸100mlに
注いだ。有機相を傾瀉させ、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。
【0066】油状残渣をヘキサンで洗浄することにより
凝固させ、薄灰色粉末97.2gを得た。
凝固させ、薄灰色粉末97.2gを得た。
【0067】F.inst.(Kofler)=48
℃。
℃。
【0068】収率=89.2%。
【0069】b)1−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)−3−(2−ヒドロキシメチルピロリジノ)プ
ロパン、塩酸塩の調製。
ゾイル)−3−(2−ヒドロキシメチルピロリジノ)プ
ロパン、塩酸塩の調製。
【0070】ピロリジン2−メタノール35.6g
(0.352モル)をトルエン100mlに溶解してな
る溶液に、a)で得られた生成物48gをトルエン40
mlに溶解してなる溶液を1時間注ぎ、5時間還流下に
維持し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗し、希
塩酸溶液で抽出し、水相を高濃度ソーダによりアルカリ
化させ、再び酢酸エチルで抽出した。
(0.352モル)をトルエン100mlに溶解してな
る溶液に、a)で得られた生成物48gをトルエン40
mlに溶解してなる溶液を1時間注ぎ、5時間還流下に
維持し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗し、希
塩酸溶液で抽出し、水相を高濃度ソーダによりアルカリ
化させ、再び酢酸エチルで抽出した。
【0071】有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩
化水素含有イソプロパノールで処理した。
化水素含有イソプロパノールで処理した。
【0072】得られた残渣をイソプロパノール中で結晶
させることにより精製し、水溶性の白色粉末31gを得
た。
させることにより精製し、水溶性の白色粉末31gを得
た。
【0073】F.inst.(Kofler)=148
〜150℃。
〜150℃。
【0074】収率=47.16%。
【0075】c)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−
トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピロリジルメチル
の調製。
フェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−
トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピロリジルメチル
の調製。
【0076】ジメチルホルムアミド90ml及びアセト
ニトリル52mlの溶液を−25℃に維持した中に、塩
化オキサリル12gをアセトニトリル34mlに溶解さ
せた溶液を15分注ぎ、15分間−25℃で撹拌し、実
施例1c)で得られた生成物22.5g(0.067モ
ル)を導入した。−15℃で45分後、b)で得られた
生成物の塩基22.8g(0.067モル)をピリジン
71ml及びジメチルホルムアミド15mlに溶解して
なる溶液を注いだ。20時間室温で撹拌し、反応媒体を
氷水700ml及び4Nソーダ75mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N塩酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジがかった
茶色の油状物を得た。
ニトリル52mlの溶液を−25℃に維持した中に、塩
化オキサリル12gをアセトニトリル34mlに溶解さ
せた溶液を15分注ぎ、15分間−25℃で撹拌し、実
施例1c)で得られた生成物22.5g(0.067モ
ル)を導入した。−15℃で45分後、b)で得られた
生成物の塩基22.8g(0.067モル)をピリジン
71ml及びジメチルホルムアミド15mlに溶解して
なる溶液を注いだ。20時間室温で撹拌し、反応媒体を
氷水700ml及び4Nソーダ75mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N塩酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジがかった
茶色の油状物を得た。
【0077】この油状物をシリカゲルカラムに通して精
製し、塩化メチレン/9−メタノール/1混合物により
溶離させた。
製し、塩化メチレン/9−メタノール/1混合物により
溶離させた。
【0078】得られた非晶質生成物を酢酸エチル中で塩
化水素含有イソプロパノールにより処理した。沈殿をエ
チルエーテル中で粉砕後、非水溶性の黄色い粉末15g
を得た。
化水素含有イソプロパノールにより処理した。沈殿をエ
チルエーテル中で粉砕後、非水溶性の黄色い粉末15g
を得た。
【0079】F#120℃。
【0080】収率=32.6%。
【0081】総収率=6.6%。
【0082】実施例4 (+)(4S,3’S)2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41859)の調製。
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41859)の調製。
【0083】a)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルの調製。
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルの調製。
【0084】3−ニトロベンズアルデヒド75.5g
(0.50モル)、アセト酢酸メチル116g(1.0
0モル)及び28%アンモニア水55ml(1.50モ
ル)の混合物をメタノール150ml中で5時間還流下
に加熱した。
(0.50モル)、アセト酢酸メチル116g(1.0
0モル)及び28%アンモニア水55ml(1.50モ
ル)の混合物をメタノール150ml中で5時間還流下
に加熱した。
【0085】沈殿を濾過により単離し、ケーキを無水エ
タノールで熱洗浄により精製し、黄色い粉末133.5
gを得た。
タノールで熱洗浄により精製し、黄色い粉末133.5
gを得た。
【0086】F inst(Kofler)=208
℃。
℃。
【0087】収率=77.2%。
【0088】b)1−エトキシメチル−2,6−ジメチ
ル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルの調製。
ル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルの調製。
【0089】(a)で得られた生成物52g(0.15
0モル)をテトラヒドロフラン600mlに溶解させた
溶液中に、水素化ナトリウム7.6g(0.157モ
ル)を油状物に懸濁してなる50%懸濁液を少量ずつ加
え、30分間室温で撹拌した。次に、クロロメチルエチ
ルエーテル14.9g(0.157モル)をテトラヒド
ロフラン50mlに溶解させた溶液を−20℃〜−10
℃で15分導入し、その後、1時間15分約20℃で撹
拌した。
0モル)をテトラヒドロフラン600mlに溶解させた
溶液中に、水素化ナトリウム7.6g(0.157モ
ル)を油状物に懸濁してなる50%懸濁液を少量ずつ加
え、30分間室温で撹拌した。次に、クロロメチルエチ
ルエーテル14.9g(0.157モル)をテトラヒド
ロフラン50mlに溶解させた溶液を−20℃〜−10
℃で15分導入し、その後、1時間15分約20℃で撹
拌した。
【0090】反応媒体をエチルエーテルにとり、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中でCXAブ
ラック処理により結晶させることにより精製し、ベージ
ュ色の粉末47.3gを得た。
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中でCXAブ
ラック処理により結晶させることにより精製し、ベージ
ュ色の粉末47.3gを得た。
【0091】F inst(Kofler)=86℃。
【0092】収率=78.13%。
【0093】c)(+,−)1−エトキシメチル−5−
メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(3−ニ
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸の調製。
メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(3−ニ
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸の調製。
【0094】ナトリウム18.7g(0.813モル)
を1−ジメチルアミノ−2−プロパノール212mlに
溶解させた溶液中に、水5.4ml(0.296モル)
を1−ジメチルアミノ−2−プロパノール42mlに溶
解させた溶液を加えた。氷/水浴で冷却することによ
り、(b)で得られた生成物をベンゼン270mlに溶
解してなる溶液を15分間導入し、室温で3時間撹拌
し、減圧下に乾燥させた。残渣を氷/アセトン浴により
冷却し、3N塩酸を加えることによりpH2まで酸性化
した。クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させた。
を1−ジメチルアミノ−2−プロパノール212mlに
溶解させた溶液中に、水5.4ml(0.296モル)
を1−ジメチルアミノ−2−プロパノール42mlに溶
解させた溶液を加えた。氷/水浴で冷却することによ
り、(b)で得られた生成物をベンゼン270mlに溶
解してなる溶液を15分間導入し、室温で3時間撹拌
し、減圧下に乾燥させた。残渣を氷/アセトン浴により
冷却し、3N塩酸を加えることによりpH2まで酸性化
した。クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させた。
【0095】残渣をシリカゲルカラムに通すことにより
精製し、ベンゼン−酢酸エチル(4:1)混合物により
溶離させ、ベージュ色の粉末28.5gを得た。
精製し、ベンゼン−酢酸エチル(4:1)混合物により
溶離させ、ベージュ色の粉末28.5gを得た。
【0096】F inst(Kofler)=194
℃。
℃。
【0097】収率=54.9%。
【0098】d)(−)1−エトキシメチル−5−メト
キシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン
酸の調製。
キシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン
酸の調製。
【0099】(c)で得た生成物46g(0.118モ
ル)及び(−)シンコニジン34.6g(0.118モ
ル)をメタノール700mlに還流下に溶解させた後、
減圧下に乾燥させた。残渣を無水エタノール中で3回連
続結晶させることにより精製し、黄色い粉末19.8g
を得た。
ル)及び(−)シンコニジン34.6g(0.118モ
ル)をメタノール700mlに還流下に溶解させた後、
減圧下に乾燥させた。残渣を無水エタノール中で3回連
続結晶させることにより精製し、黄色い粉末19.8g
を得た。
【0100】F inst(Kofler)=199
℃。
℃。
【0101】この粉末を0.1N塩酸で処理し、クロロ
ホルム抽出した。乾燥及び溶媒の蒸発後、黄色い粉末1
2.7gを得た。
ホルム抽出した。乾燥及び溶媒の蒸発後、黄色い粉末1
2.7gを得た。
【0102】F inst(Kofler)=135
℃。
℃。
【0103】収率=27.5%。
【0104】[α]D=−18(c=1.78、アセト
ン)。
ン)。
【0105】e)(−)(4R)5−メトキシカルボニ
ル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)
1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の調製。
ル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)
1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の調製。
【0106】(d)で得られた生成物14.8g(0.
0379モル)をアセトン450mlに溶解してなる溶
液を、塩酸90mlの存在下で室温で1時間撹拌した。
反応媒体を減圧下に乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、そ
の後、水洗した。
0379モル)をアセトン450mlに溶解してなる溶
液を、塩酸90mlの存在下で室温で1時間撹拌した。
反応媒体を減圧下に乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、そ
の後、水洗した。
【0107】乾燥及び溶媒の蒸発後、残渣をエチルエー
テルで洗浄することにより精製し、黄色い粉末6.4g
を得た。
テルで洗浄することにより精製し、黄色い粉末6.4g
を得た。
【0108】収率=50.9%。
【0109】[α]D=−17(c=0.5、アセト
ン)。
ン)。
【0110】f)無水(−)ジアセチル−d−酒石酸の
調製。
調製。
【0111】D−酒石酸40g(0.266モル)及び
無水酢酸126ml(1.333モル)の溶液を濃硫酸
1.2mlの存在下で10分間還流下にゆっくりと加熱
した。氷/水浴で1時間冷却し、濾過により沈殿を単離
し、ベンゼンで洗浄した。
無水酢酸126ml(1.333モル)の溶液を濃硫酸
1.2mlの存在下で10分間還流下にゆっくりと加熱
した。氷/水浴で1時間冷却し、濾過により沈殿を単離
し、ベンゼンで洗浄した。
【0112】ケーキを冷エチルエーテル175mlで洗
浄することにより精製し、白色粉末41.7gを得た。
浄することにより精製し、白色粉末41.7gを得た。
【0113】F inst(Kofler)=137
℃。
℃。
【0114】収率=72.6%。
【0115】g)(−)4−クロロ酒石酸の調製。
【0116】前記(f)の生成物40g(0.1850
モル)及び4−クロロアニリン26g(0.2037モ
ル)を塩化メチレン370mlに溶解してなる溶液を還
流下に3時間加熱した。反応媒体を、カリウム39g
(0.592モル)を水370mlに溶解させた85%
水溶液、次いで水285mlにより抽出した。水相を合
わせ、15分間で約50℃に加温し、濃塩酸により酸性
化した。
モル)及び4−クロロアニリン26g(0.2037モ
ル)を塩化メチレン370mlに溶解してなる溶液を還
流下に3時間加熱した。反応媒体を、カリウム39g
(0.592モル)を水370mlに溶解させた85%
水溶液、次いで水285mlにより抽出した。水相を合
わせ、15分間で約50℃に加温し、濃塩酸により酸性
化した。
【0117】沈殿を濾過により単離し、ケーキを水50
/エタノール125混合物で結晶させることにより精製
し、白色粉末48gを得た。
/エタノール125混合物で結晶させることにより精製
し、白色粉末48gを得た。
【0118】F#210℃。
【0119】収率#100%。
【0120】[α]D=−102(c=1.6、EtO
H95%)。
H95%)。
【0121】h)(−)4−クロロタルトラニル酸
(−)(S)3−ヒドロキシピペリジンの調製。
(−)(S)3−ヒドロキシピペリジンの調製。
【0122】g)で得られた生成物46g(0.177
モル)及び3−ヒドロキシピペリジン35.8g(0.
3545モル)の混合物を95%エタノール350ml
に溶解させるように還流下に加熱した。室温で結晶さ
せ、沈殿を濾過により単離し、90%エタノールで2回
連続結晶させることによりケーキを精製し、白色針状物
52.7gを得た。
モル)及び3−ヒドロキシピペリジン35.8g(0.
3545モル)の混合物を95%エタノール350ml
に溶解させるように還流下に加熱した。室温で結晶さ
せ、沈殿を濾過により単離し、90%エタノールで2回
連続結晶させることによりケーキを精製し、白色針状物
52.7gを得た。
【0123】F inst(Kofler)=158
℃。
℃。
【0124】収率=82.6%。
【0125】[α]D=−79(c=1,H2O)。
【0126】i)(−)(S)3−ヒドロキシピペリジ
ンの調製。
ンの調製。
【0127】hで得られた生成物50g(0.138モ
ル)及び炭酸カリウム19.1g(0.138モル)の
混合物をメタノール336ml及びトルエン144ml
中で室温で一晩撹拌した。不溶分を濾過により除去し、
濾液を減圧下に乾燥させた。
ル)及び炭酸カリウム19.1g(0.138モル)の
混合物をメタノール336ml及びトルエン144ml
中で室温で一晩撹拌した。不溶分を濾過により除去し、
濾液を減圧下に乾燥させた。
【0128】残渣をエチルエーテルで洗浄することによ
り凝固させ、メタノール−7/トルエン−3混合物に再
び溶解させ、CXAブラックで処理し、その後、乾燥さ
せ、白色塊状物13.3gを得た。
り凝固させ、メタノール−7/トルエン−3混合物に再
び溶解させ、CXAブラックで処理し、その後、乾燥さ
せ、白色塊状物13.3gを得た。
【0129】収率=95.4%。
【0130】[α]D=−7(c=2、MeOH)。
【0131】j)(−)(3S)1−(2,4,6−ト
リメトキシベンゾイル)−3−3−ヒドロキシピペリジ
ノプロパン、塩酸塩の調製。
リメトキシベンゾイル)−3−3−ヒドロキシピペリジ
ノプロパン、塩酸塩の調製。
【0132】(i)で得られた生成物13g(0.12
87モル)をトルエン35mlに溶解させた溶液を還流
しながら、この中に、実施例1dで得られた1−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)−3−クロロプロパ
ン17.5g(0.0643モル)をトルエン12ml
に溶解してなる溶液を1時間注ぎ、還流を2時間維持
し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗し、希塩酸
溶液で抽出し、水相を高濃度ソーダによりアルカリ化
し、酢酸エチルで再び抽出した。
87モル)をトルエン35mlに溶解させた溶液を還流
しながら、この中に、実施例1dで得られた1−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)−3−クロロプロパ
ン17.5g(0.0643モル)をトルエン12ml
に溶解してなる溶液を1時間注ぎ、還流を2時間維持
し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗し、希塩酸
溶液で抽出し、水相を高濃度ソーダによりアルカリ化
し、酢酸エチルで再び抽出した。
【0133】有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩
化水素含有イソプロパノールで処理した。
化水素含有イソプロパノールで処理した。
【0134】得られた沈殿をイソプロパノール中で結晶
させることにより精製し、白色粉末11.4gを得た。
させることにより精製し、白色粉末11.4gを得た。
【0135】F inst(Kofler)=178
℃。
℃。
【0136】収率=47.5%。
【0137】[α]D=−4.8(c=2、MeO
H)。
H)。
【0138】k)(+)(4S,3’S)2,6−ジメ
チル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N
−[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)プロ
ピル]ピペリジン−3’−イル(CRL 41859)
の調製。
チル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N
−[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)プロ
ピル]ピペリジン−3’−イル(CRL 41859)
の調製。
【0139】ジメチルホルムアミド15.6ml及びア
セトニトリル9.1mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.1g(0.0165モル)をア
セトニトリル6mlに溶解してなる溶液を15分間注
ぎ、15分間−25℃で撹拌し、(e)で得られた生成
物3.9g(0.0118モル)を導入した。−15℃
で1時間後、−25℃に冷却し、(j)で得られた生成
物の塩基4g(0.0118モル)をピリジン12.5
ml及びジメチルホルムアミド2.6mlに溶解してな
る溶液を注いだ。室温で20時間撹拌し、反応媒体を氷
水120ml及び2Nソーダ25mlに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N塩酸及び
重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色の粘稠油
状物を得た。
セトニトリル9.1mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.1g(0.0165モル)をア
セトニトリル6mlに溶解してなる溶液を15分間注
ぎ、15分間−25℃で撹拌し、(e)で得られた生成
物3.9g(0.0118モル)を導入した。−15℃
で1時間後、−25℃に冷却し、(j)で得られた生成
物の塩基4g(0.0118モル)をピリジン12.5
ml及びジメチルホルムアミド2.6mlに溶解してな
る溶液を注いだ。室温で20時間撹拌し、反応媒体を氷
水120ml及び2Nソーダ25mlに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N塩酸及び
重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色の粘稠油
状物を得た。
【0140】この油状物をシリカゲルカラムに通すこと
により精製し、クロロホルム/95−メタノール/5混
合物により溶離させ、溶媒を蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末6.2gを得た。
により精製し、クロロホルム/95−メタノール/5混
合物により溶離させ、溶媒を蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末6.2gを得た。
【0141】F#80℃(半融点)。
【0142】収率=80.7%。
【0143】[α]D=+70(c=1.25、MeO
H)。
H)。
【0144】実施例5 (−)(4R,3’R)2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41860)の調製。
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41860)の調製。
【0145】a)(+)1−エトキシメチル−5−メト
キシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン
酸の調製。
キシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン
酸の調製。
【0146】実施例4(c)で得られた生成物46g
(0.118モル)及び(+)シンコニン34.6g
(0.118モル)をメタノール700mlに還流下に
溶解させ、その後、減圧下に乾燥させた。残渣を無水エ
タノールで3回連続結晶させることにより精製し、黄色
い粉末19.8gを得た。
(0.118モル)及び(+)シンコニン34.6g
(0.118モル)をメタノール700mlに還流下に
溶解させ、その後、減圧下に乾燥させた。残渣を無水エ
タノールで3回連続結晶させることにより精製し、黄色
い粉末19.8gを得た。
【0147】F inst(Kofler)=215
℃。
℃。
【0148】この粉末を0.1N塩酸で処理し、クロロ
ホルムで抽出した。乾燥及び溶媒の蒸発後、黄色い粉末
11gを得た。
ホルムで抽出した。乾燥及び溶媒の蒸発後、黄色い粉末
11gを得た。
【0149】F inst(Kofler)=134
℃。
℃。
【0150】収率=24%。
【0151】[α]D=+15(c=1.90、アセト
ン)。
ン)。
【0152】b)(+)(4S)5−メトキシカルボニ
ル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の調製。
ル−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の調製。
【0153】aで得られた生成物13.8g(0.03
5モル)をアセトン420mlに溶解してなる溶液を塩
酸85mlの存在下に室温で1時間撹拌した。反応媒体
を減圧下に乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、その後、水
洗した。
5モル)をアセトン420mlに溶解してなる溶液を塩
酸85mlの存在下に室温で1時間撹拌した。反応媒体
を減圧下に乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、その後、水
洗した。
【0154】乾燥及び溶媒の蒸発後、残渣をエチルエー
テルで洗浄することにより精製し、黄色い粉末6.4g
を得た。
テルで洗浄することにより精製し、黄色い粉末6.4g
を得た。
【0155】収率=55%。
【0156】[α]D=+18(c=0.5、アセト
ン)。
ン)。
【0157】c)無水(+)ジアセチル−d−酒石酸の
調製。
調製。
【0158】L−酒石酸40g(0.266モル)及び
無水酢酸126ml(1.333モル)の溶液を濃硫酸
1.2mlの存在下に還流下に10分間ゆっくりと加熱
した。氷/水浴中で1時間冷却し、濾過により沈殿を単
離し、ベンゼンで洗った。
無水酢酸126ml(1.333モル)の溶液を濃硫酸
1.2mlの存在下に還流下に10分間ゆっくりと加熱
した。氷/水浴中で1時間冷却し、濾過により沈殿を単
離し、ベンゼンで洗った。
【0159】ケーキを冷エチルエーテル175ml中で
洗浄することにより精製し、白色粉末42.5gを得
た。
洗浄することにより精製し、白色粉末42.5gを得
た。
【0160】F inst(Kofler)=136
℃。
℃。
【0161】収率=74%。
【0162】d)(+)4−クロロタルトラニル酸の調
製。
製。
【0163】(c)で得られた生成物40g(0.18
50モル)及び4−クロロアニリン26g(0.203
7モル)を塩化メチレン370mlに溶解してなる溶液
を、還流下に3時間加熱した。カリウム39g(0.5
92モル)を水370mlに溶解させた85%水溶液、
次いで水185mlで反応媒体を抽出した。水相を併
せ、15分間で約50℃に加温し、濃塩酸により酸性化
した。
50モル)及び4−クロロアニリン26g(0.203
7モル)を塩化メチレン370mlに溶解してなる溶液
を、還流下に3時間加熱した。カリウム39g(0.5
92モル)を水370mlに溶解させた85%水溶液、
次いで水185mlで反応媒体を抽出した。水相を併
せ、15分間で約50℃に加温し、濃塩酸により酸性化
した。
【0164】沈殿を濾過により単離し、ケーキを水50
/エタノール125混合物で結晶させることにより精製
し、白色粉末46.6gを得た。
/エタノール125混合物で結晶させることにより精製
し、白色粉末46.6gを得た。
【0165】F#210℃。
【0166】収率=97%。
【0167】[α]D=+103(c1.6、EtOH
95%)。
95%)。
【0168】e)(+)(R)4−クロロタルトラニル
酸3−ヒドロキシピペリジンの調製。
酸3−ヒドロキシピペリジンの調製。
【0169】(d)で得られた生成物45g(0.17
3モル)及び3−ヒドロキシピペリジン35g(0.3
57モル)の混合物を95%エタノール350mlに溶
解させるように還流下に加熱した。室温で結晶させ、沈
殿を濾過により単離し、ケーキを85%エタノールで2
回連続結晶させることにより精製し、白色針状物51.
6gを得た。
3モル)及び3−ヒドロキシピペリジン35g(0.3
57モル)の混合物を95%エタノール350mlに溶
解させるように還流下に加熱した。室温で結晶させ、沈
殿を濾過により単離し、ケーキを85%エタノールで2
回連続結晶させることにより精製し、白色針状物51.
6gを得た。
【0170】F inst(Kofler)=158
℃。
℃。
【0171】収率=82.7%。
【0172】[α]D=+80(c=1、H2O)。
【0173】f)(+)(R)3−ヒドロキシピペリジ
ンの調製。
ンの調製。
【0174】(e)で得られた生成物50g(0.13
8モル)及び炭酸カリウム19.1g(0.138モ
ル)の混合物をメタノール336ml及びトルエン14
4ml中で室温で一晩撹拌した。不溶分を濾過により除
去し、濾液を減圧下に乾燥させた。
8モル)及び炭酸カリウム19.1g(0.138モ
ル)の混合物をメタノール336ml及びトルエン14
4ml中で室温で一晩撹拌した。不溶分を濾過により除
去し、濾液を減圧下に乾燥させた。
【0175】残渣をエチルエーテルで洗浄することによ
り凝固させ、メタノール−7/トルエン−3混合物に再
び溶解させ、CXAブラックで処理し、その後、乾燥さ
せ、白色塊状物13.3gを得た。
り凝固させ、メタノール−7/トルエン−3混合物に再
び溶解させ、CXAブラックで処理し、その後、乾燥さ
せ、白色塊状物13.3gを得た。
【0176】収率=95.4%。
【0177】[α]D=+8(c=2、MeOH)。
【0178】g)(+)(3R)1−(2,4,6−ト
リメトキシベンゾイル)−3−(3−ヒドロキシピペリ
ジノ)プロパン、塩酸塩の調製。
リメトキシベンゾイル)−3−(3−ヒドロキシピペリ
ジノ)プロパン、塩酸塩の調製。
【0179】(f)で得られた生成物12.7g(0.
1257モル)をトルエン35mlに溶解してなる溶液
を還流しながら、この中に、実施例1dで得られた生成
物1−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)−3−
クロロプロパン17.1g(0.0628モル)をトル
エン12mlに溶解してなる溶液を1時間注ぎ、還流を
2時間維持し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗
し、希塩酸溶液で抽出し、高濃度ソーダにより水相をア
ルカリ化し、酢酸エチルで再び抽出した。
1257モル)をトルエン35mlに溶解してなる溶液
を還流しながら、この中に、実施例1dで得られた生成
物1−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)−3−
クロロプロパン17.1g(0.0628モル)をトル
エン12mlに溶解してなる溶液を1時間注ぎ、還流を
2時間維持し、反応媒体を酢酸エチルで希釈した。水洗
し、希塩酸溶液で抽出し、高濃度ソーダにより水相をア
ルカリ化し、酢酸エチルで再び抽出した。
【0180】有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩
化水素含有イソプロパノールで抽出した。
化水素含有イソプロパノールで抽出した。
【0181】得られた沈殿をイソプロパノール中で結晶
させることにより精製し、白色粉末10.1gを得た。
させることにより精製し、白色粉末10.1gを得た。
【0182】F inst(Kofler)=178
℃。
℃。
【0183】収率=47.06%。
【0184】[α]D=+5.4(c=2、MeO
H)。
H)。
【0185】h)(−)(4R,3’R)2,6−ジメ
チル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N
−[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)プロ
ピル]ピペリジン−3’−イル(CRL 41860)
の調製。
チル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N
−[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)プロ
ピル]ピペリジン−3’−イル(CRL 41860)
の調製。
【0186】ジメチルホルムアミド16.4ml及びア
セトニトリル9.6mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.2g(0.0173モル)をア
セトニトリル6.2mlに溶解してなる溶液を15分注
ぎ、15分間−25℃で撹拌し、(b)で得られた生成
物4.1g(0.0124モル)を導入した。−15℃
で1時間後、−25℃に冷却し、(g)で得られた生成
物の塩基4.2g(0.0124モル)をピリジン13
ml及びジメチルホルムアミド2.71mlに溶解して
なる溶液を注いだ。室温で20時間撹拌し、反応媒体を
氷水125ml及び2Nソーダ20mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N塩酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色の粘稠
油状物を得た。
セトニトリル9.6mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.2g(0.0173モル)をア
セトニトリル6.2mlに溶解してなる溶液を15分注
ぎ、15分間−25℃で撹拌し、(b)で得られた生成
物4.1g(0.0124モル)を導入した。−15℃
で1時間後、−25℃に冷却し、(g)で得られた生成
物の塩基4.2g(0.0124モル)をピリジン13
ml及びジメチルホルムアミド2.71mlに溶解して
なる溶液を注いだ。室温で20時間撹拌し、反応媒体を
氷水125ml及び2Nソーダ20mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N塩酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色の粘稠
油状物を得た。
【0187】この油状物をシリカゲルカラムに通して精
製し、クロロホルム/95−メタノール/5混合物によ
り溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性の黄色い
粉末4.35gを得た。
製し、クロロホルム/95−メタノール/5混合物によ
り溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性の黄色い
粉末4.35gを得た。
【0188】F#80℃(半融点)。
【0189】収率=53.9%。
【0190】[α]D=−60(c=1.25、MeO
H)。
H)。
【0191】実施例6 (+)(4R,3’S)2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41862)の調製。
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41862)の調製。
【0192】ジメチルホルムアミド18.7ml及びア
セトニトリル11mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.5g(0.0198モル)をア
セトニトリル7.2mlに溶解してなる溶液を15分間
注ぎ、15分間−25℃で撹拌し、実施例5bで得られ
た生成物4.7g(0.0142モル)を導入した。−
15℃で1時間後、−25℃に冷却し、実施例4jで得
られた生成物の塩基4.8g(0.0142モル)をピ
リジン15ml及びジメチルホルムアミド3.1mlに
溶解してなる溶液を注いだ。20時間室温で撹拌し、反
応媒体を氷水130ml及び2Nソーダ25mlに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、
2N塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレン
ジ色の粘稠油状物を得た。
セトニトリル11mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.5g(0.0198モル)をア
セトニトリル7.2mlに溶解してなる溶液を15分間
注ぎ、15分間−25℃で撹拌し、実施例5bで得られ
た生成物4.7g(0.0142モル)を導入した。−
15℃で1時間後、−25℃に冷却し、実施例4jで得
られた生成物の塩基4.8g(0.0142モル)をピ
リジン15ml及びジメチルホルムアミド3.1mlに
溶解してなる溶液を注いだ。20時間室温で撹拌し、反
応媒体を氷水130ml及び2Nソーダ25mlに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、
2N塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレン
ジ色の粘稠油状物を得た。
【0193】この油状物をシリカゲルカラムに通すこと
により精製し、クロロホルム/95−メタノール/5混
合物により溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末5.9gを得た。
により精製し、クロロホルム/95−メタノール/5混
合物により溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末5.9gを得た。
【0194】F#80℃(半融点)。
【0195】収率=63.8%。
【0196】[α]D=+6(c=1.25、MeO
H)。
H)。
【0197】実施例7 (−)(4S,3’R)2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41863)の調製。
ニトロフェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,
4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジ
ン−3’−イル(CRL 41863)の調製。
【0198】ジメチルホルムアミド15.6ml及びア
セトニトリル9.1mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.1g(0.0165モル)をア
セトニトリル6mlに溶解してなる溶液を15分間注
ぎ、−25℃で15分間撹拌し、実施例4eで得られた
生成物3.9g(0.0118モル)を導入した。−1
5℃で1時間後、−25℃に冷却し、実施例5gで得ら
れた生成物の塩基4g(0.0118モル)をピリジン
12.5ml及びジメチルホルムアミド2.6mlに溶
解してなる溶液を注いだ。室温で20時間撹拌し、反応
媒体を氷水120ml及び2Nソーダ25mlに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N
塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色
の粘稠油状物を得た。
セトニトリル9.1mlの溶液を−25℃に維持した中
に、塩化オキサリル2.1g(0.0165モル)をア
セトニトリル6mlに溶解してなる溶液を15分間注
ぎ、−25℃で15分間撹拌し、実施例4eで得られた
生成物3.9g(0.0118モル)を導入した。−1
5℃で1時間後、−25℃に冷却し、実施例5gで得ら
れた生成物の塩基4g(0.0118モル)をピリジン
12.5ml及びジメチルホルムアミド2.6mlに溶
解してなる溶液を注いだ。室温で20時間撹拌し、反応
媒体を氷水120ml及び2Nソーダ25mlに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機相を2Nソーダ、水、2N
塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗った。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させ、オレンジ色
の粘稠油状物を得た。
【0199】この油状物をシリカゲルカラムに通すこと
により精製し、クロロホルム/95−メタノール/5混
合物により溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末3gを得た。
により精製し、クロロホルム/95−メタノール/5混
合物により溶離させ、溶媒の蒸発後、非晶質で非水溶性
の黄色い粉末3gを得た。
【0200】F#80℃(半融点)。
【0201】収率=39%。
【0202】[α]D=−11(c=1.25、MeO
H)、。
H)、。
【0203】実施例8 (+)(4S,3’S)/(−)(4R,3’R)2,
6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メト
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイ
ル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、塩酸塩(CR
L 41886)の調製。
6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メト
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイ
ル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、塩酸塩(CR
L 41886)の調製。
【0204】実施例2で得られた化合物20g(0.0
30モル)をアセトン100mlに溶解してなる溶液を
塩化水素含有イソプロパノール8mlで処理した。撹拌
し、室温で4日間放置した。
30モル)をアセトン100mlに溶解してなる溶液を
塩化水素含有イソプロパノール8mlで処理した。撹拌
し、室温で4日間放置した。
【0205】結晶した生成物を濾過により単離し、イソ
プロパノール中で熱洗浄することにより精製し、非水溶
性の黄色い粉末8.3gを得た。
プロパノール中で熱洗浄することにより精製し、非水溶
性の黄色い粉末8.3gを得た。
【0206】F=205℃。
【0207】収率=39.3%。
【0208】実施例9 (+)(4S,3’R)/(−)(4R,3’S)2,
6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メト
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベンジ
ル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、塩酸塩(CR
L 41887)の調製。
6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メト
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベンジ
ル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、塩酸塩(CR
L 41887)の調製。
【0209】実施例2で得られた化合物20g(0.0
30モル)をアセトン100mlに溶解させた溶液を塩
化水素含有イソプロパノール8mlで処理した。撹拌
し、室温で4日間放置した。
30モル)をアセトン100mlに溶解させた溶液を塩
化水素含有イソプロパノール8mlで処理した。撹拌
し、室温で4日間放置した。
【0210】結晶した生成物を濾過により分離し、濾液
をCXAブラックで処理後に減圧下に乾燥させ、ゴム状
残渣を酢酸エチルで2回洗浄することにより凝固させ
た。
をCXAブラックで処理後に減圧下に乾燥させ、ゴム状
残渣を酢酸エチルで2回洗浄することにより凝固させ
た。
【0211】得られた結晶生成物をイソプロパノール中
で熱洗浄により精製し、非水溶性の黄色い粉末3.5g
を得た。
で熱洗浄により精製し、非水溶性の黄色い粉末3.5g
を得た。
【0212】F=212℃。
【0213】収率=24.6%。
【0214】実施例10 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、乳酸塩
(CRL 41813)の調製。
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、乳酸塩
(CRL 41813)の調製。
【0215】実施例2で得られた化合物10g(0.0
153モル)及び乳酸1.4g(0.0153モル)を
蒸留水150ml中で混合した。
153モル)及び乳酸1.4g(0.0153モル)を
蒸留水150ml中で混合した。
【0216】室温で一晩撹拌し、溶液をCXAブラック
で処理し、減圧下に乾燥させた。
で処理し、減圧下に乾燥させた。
【0217】非晶質で冷水に可溶性であるが、加熱する
と沈殿する黄色い粉末9gを得た。
と沈殿する黄色い粉末9gを得た。
【0218】半融解。
【0219】収率=86.75%。
【0220】実施例11 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、グルタミ
ン酸塩(CRL41814)の調製。
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、グルタミ
ン酸塩(CRL41814)の調製。
【0221】実施例1で得られた化合物9g(0.01
38モル)及び水和グルタミン酸2.3g(0.013
8モル)をメタノール50ml中で混合した。室温で撹
拌し、得られた溶液を減圧下で乾燥させた。
38モル)及び水和グルタミン酸2.3g(0.013
8モル)をメタノール50ml中で混合した。室温で撹
拌し、得られた溶液を減圧下で乾燥させた。
【0222】非晶質で非水溶性の黄色い粉末11gを単
離した。
離した。
【0223】半融解。
【0224】収率=99%。
【0225】実施例12 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、アスパラ
ギン酸塩(CRL41815)の調製。
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−
カルボン酸N−[3−(2,4,6−トリメトキシベン
ゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−イル、アスパラ
ギン酸塩(CRL41815)の調製。
【0226】実施例2で得られた化合物10g(0.0
153モル)及びアスパラギン酸2.05g(0.01
53モル)をメタノール100ml及び蒸留水150m
l中で混合した。室温で撹拌し、得られた溶液を減圧下
で蒸発させ、非晶質で非水溶性の黄色い粉末10.5g
を得た。
153モル)及びアスパラギン酸2.05g(0.01
53モル)をメタノール100ml及び蒸留水150m
l中で混合した。室温で撹拌し、得られた溶液を減圧下
で蒸発させ、非晶質で非水溶性の黄色い粉末10.5g
を得た。
【0227】半融解。
【0228】収率=87.5%。
【0229】本発明の化合物の特性を証明する毒物学及
び薬理学的結果を以下に示す。
び薬理学的結果を以下に示す。
【0230】1)急性毒性 生成物を20mg/ml水性懸濁液としてラット(Sp
rague Dawleyラット)に腹腔内投与するこ
とにより、実施例1の化合物の急性毒性を決定した。
rague Dawleyラット)に腹腔内投与するこ
とにより、実施例1の化合物の急性毒性を決定した。
【0231】LD50=249±50mg/kg。
【0232】比較として、同一条件で決定したニカルジ
ピンのLD50は233±65mg/kgであった。
ピンのLD50は233±65mg/kgであった。
【0233】2)抗カルシウム活性 ラットの大動脈を取り出してKClにより収縮させたモ
デルで抗カルシウム活性をin vitroで決定した
(Bernard Swynghedauw− Exp
erimentation animale en c
ardiologie, coll. INSERM
Medecine SciencesFlammari
on参照)。
デルで抗カルシウム活性をin vitroで決定した
(Bernard Swynghedauw− Exp
erimentation animale en c
ardiologie, coll. INSERM
Medecine SciencesFlammari
on参照)。
【0234】このために、まず最初に(放射性配位子3
Hイスラジピンを有する膜状DHP部位における)レセ
プターのレベルでIC50を決定し、取り出した大動脈の
収縮阻害の百分率をこれらの用量で決定した。
Hイスラジピンを有する膜状DHP部位における)レセ
プターのレベルでIC50を決定し、取り出した大動脈の
収縮阻害の百分率をこれらの用量で決定した。
【0235】結果を以下に示す。
【0236】
【表1】 3)平均動脈圧及び心拍数に及ぼす作用。
【0237】遺伝的に高血圧症の覚醒Wistarラッ
ト(6匹/化合物)で作用を調査した。化合物は懸濁液
として16mg/kg(5.3ml/kg)の用量で経
口投与した。
ト(6匹/化合物)で作用を調査した。化合物は懸濁液
として16mg/kg(5.3ml/kg)の用量で経
口投与した。
【0238】結果を以下に示す。
【0239】
【表2】
【0240】
【表3】 実施例1の化合物では7時間以内に非常に強い降圧が観
察された。心拍数は実施例1の化合物では僅かしか増加
しなかったたが、ニカルジピンでは5分後に顕著な頻拍
作用を生じた。
察された。心拍数は実施例1の化合物では僅かしか増加
しなかったたが、ニカルジピンでは5分後に顕著な頻拍
作用を生じた。
【0241】更に、ニカルジピンでは5時間後に最大に
達する頻拍副作用が観察された。このような頻拍作用は
実施例1の化合物では観察されなかった。
達する頻拍副作用が観察された。このような頻拍作用は
実施例1の化合物では観察されなかった。
【0242】4)ヒスタミン透過性昂進作用。
【0243】CRL 41695をSprague D
awleyラットに腹腔内投与することによりヒスタミ
ン透過性昂進作用を調査した。
awleyラットに腹腔内投与することによりヒスタミ
ン透過性昂進作用を調査した。
【0244】調査したパラメーターはヒスタミン注入に
より誘導されるエバンスブルーの皮内溢出に及ぼす作用
である。
より誘導されるエバンスブルーの皮内溢出に及ぼす作用
である。
【0245】動物の脇腹を削毛及び脱毛から24時間
後、CRL 41695を10mg/kg(NaCl
0.9%+カルボキシメチルセルロース5%に分散)の
用量で腹腔内注入し、10分後、2%エバンスブルー
0.25ml/100gを静脈内投与した。
後、CRL 41695を10mg/kg(NaCl
0.9%+カルボキシメチルセルロース5%に分散)の
用量で腹腔内注入し、10分後、2%エバンスブルー
0.25ml/100gを静脈内投与した。
【0246】その後、左脇腹に0.9%NaCl 0.
1ml、右脇腹にヒスタミン0.1ml(50μg)を
皮内注入した。
1ml、右脇腹にヒスタミン0.1ml(50μg)を
皮内注入した。
【0247】40分後、動物を殺し、注入ゾーンを採取
し、その後、65%ホルムアミド中で皮膚からエバンス
ブルーを抽出した。溶媒を濾過により除去し、620n
mで光学密度を決定した。
し、その後、65%ホルムアミド中で皮膚からエバンス
ブルーを抽出した。溶媒を濾過により除去し、620n
mで光学密度を決定した。
【0248】対照(NaCl溶液)に比較してエバンス
ブルーの皮内濃度は50%減少することが確認された。
ブルーの皮内濃度は50%減少することが確認された。
【0249】従って、実施例1の化合物を10mg/k
gの用量で腹腔内投与すると、ヒスタミンにより誘導さ
れるエバンスブルーの皮内濃度は大幅に低下し、従っ
て、化合物は抗透過性昂進作用を有する。
gの用量で腹腔内投与すると、ヒスタミンにより誘導さ
れるエバンスブルーの皮内濃度は大幅に低下し、従っ
て、化合物は抗透過性昂進作用を有する。
【0250】本発明は更に、式Iの化合物を有効成分と
して含有する治療用組成物又は医薬上許容可能な酸付加
塩に係る。
して含有する治療用組成物又は医薬上許容可能な酸付加
塩に係る。
【0251】本発明の治療用組成物は、人体又は動物に
経口又は非経口投与することができる。
経口又は非経口投与することができる。
【0252】該組成物は固体、半固体又は液体調製物の
形態であり得る。例えば、錠剤、カプセル、座薬、注射
用溶液、注射用懸濁液、遅延形及び緩慢放出される移植
形を挙げることができる。
形態であり得る。例えば、錠剤、カプセル、座薬、注射
用溶液、注射用懸濁液、遅延形及び緩慢放出される移植
形を挙げることができる。
【0253】これらの組成物において、有効成分は一般
に当業者に周知の医薬上許容可能な1又は複数の常用賦
形剤と混合される。
に当業者に周知の医薬上許容可能な1又は複数の常用賦
形剤と混合される。
【0254】有効成分の投与量は治療される患者、投与
経路及び疾患の重症度に明白に依存する。
経路及び疾患の重症度に明白に依存する。
【0255】特に透過性昂進特性により、本発明の組成
物は特に末梢水腫の治療並びに腎不全及び糖尿病の腎組
織保護に適用される。
物は特に末梢水腫の治療並びに腎不全及び糖尿病の腎組
織保護に適用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 //(C07D 401/12 207:00 7019−4C 211:00) 9165−4C
Claims (6)
- 【請求項1】 式: 【化1】 (式中、Arは2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニ
ル、2−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル及び3−トリフルオロ
メチルフェニル基から選択される基を表し、R1はC1−
C4アルキル基又は式: 【化2】 の基を表し、Aは式: 【化3】 の基から選択される基を表し、R2は2,4,6−トリ
メトキシフェニル、2−チエニル及びフェニル基から選
択される基を表す)で表される化合物、及びその医薬上
許容可能な酸付加塩。 - 【請求項2】 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフ
ェニル)−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3−カルボン酸N−[3−(2,4,6−ト
リメトキシベンゾイル)プロピル]ピペリジン−3’−
イルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、
及びその医薬上許容可能な酸付加塩。 - 【請求項3】 (+)(4S,3’S)2,6−ジメチ
ル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メトキシカルボ
ニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−
[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピ
ル]ピペリジン−3’−イルであることを特徴とする請
求項2に記載の化合物、及びその医薬上許容可能な酸付
加塩。 - 【請求項4】 (−)(4S,3’R)2,6−ジメチ
ル−4−(3−ニトロフェニル)−5−メトキシカルボ
ニル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸N−
[3−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)プロピ
ル]ピペリジン−3’−イルであることを特徴とする請
求項2に記載の化合物、及びその医薬上許容可能な酸付
加塩。 - 【請求項5】 式: 【化4】 (式中、Ar及びR1は上記と同義である)の酸と式: 【化5】 (式中、A及びR2は上記と同義である)のアルコール
を反応させることを特徴とする請求項1に記載の式Iの
化合物の製造方法。 - 【請求項6】 請求項1から4のいずれか一項に記載の
化合物を有効成分として含有する治療用組成物。
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