FI80444B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskr aktiva pyridylkarboxylsyraester-n-oxider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskr aktiva pyridylkarboxylsyraester-n-oxider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80444B FI80444B FI841736A FI841736A FI80444B FI 80444 B FI80444 B FI 80444B FI 841736 A FI841736 A FI 841736A FI 841736 A FI841736 A FI 841736A FI 80444 B FI80444 B FI 80444B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxide
- compounds
- cycloalkyl
- cholesterol
- process according
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- -1 ester N-oxide Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QCGOZOLLKOPOTM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 QCGOZOLLKOPOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LRKQCBDEEINFNM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=CC=2)C2CCCCC2)=C1 LRKQCBDEEINFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTVPGYSIOIYJT-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 PKTVPGYSIOIYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBGDNAGXCPQFLU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=C1 FBGDNAGXCPQFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZWJTGVKVJSFA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1C1=C(C(O)=O)C=CC=[N+]1[O-] OUZWJTGVKVJSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNKMZHQSYGNCI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-adamantyl)phenyl]-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C1=CC=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C=C1 IGNKMZHQSYGNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFYQWSVYQTUAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyclohexylacetyl)phenyl]-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C1=CC=C(C(=O)CC2CCCCC2)C=C1 BSFYQWSVYQTUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KFZAUILZBBQTSV-UHFFFAOYSA-N C(C1=C[N+](=CC=C1)[O-])(=O)OC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C Chemical compound C(C1=C[N+](=CC=C1)[O-])(=O)OC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C KFZAUILZBBQTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WZVCYVRCZCQLDI-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]oxyoxiran-2-yl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C(OC(C(=O)OC2C(OC(C3=CN=CC=C3)=O)O2)(C)C)C=C1 WZVCYVRCZCQLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003545 benzarone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 80444
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten pyridyylikarboksyylihap-poestereiden N-oksidien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten pyridyylikarboksyylihappoestereiden N-oksidien valmistamiseksi .
Tiedetään, että ateroskleroosi aiheutuu lipidien akkumuloitumi-sesta aorttaan ja koronaari-, serebraali- ja perifeerisiin arte-rioihin. Tästä on tuloksena lisääntynyt tromboosien eli valtimotukosten riski. Riippuen kohonneiden plasman lipoproteiinipitoi-suuksien laadusta joko kohonnut kolesteroli- tai triglyseridipi-toisuus on merkittävä. Tässä yhteydessä pidetään jo kolesterolipitoisuuksia 200-300 mg/100 ml seerumia ja triglyseridipitoisuuk-sisa 150-200 mg/100 ml seerumia liian korkeina.
Tähän asti hyperlipidemian hoidossa kaksi kaikkein tunnetuinta vaikuttavaa yhdistettä ovat 2-(p-kloorifenoksi)-isovoihapon etyyliesteri - joka tunnetaan nimellä klofibraatti, sen suolat ja nikotiinihappo. Nämä yhdisteet vaikuttavat seerumilipideihin erilaisin vaikutustavoin. Testieläimissä aiheuttavat annokset 100-500 mg/kg ruumiinpainoa kohti etupäässä kolesterolipitoisuuden alenemisen ja lisäksi vapaiden rasvahappojen pienen alenemisen, mutta 3-pyridyylikarbinolin eli nikotiinihapon tai sen suolojen antaminen aikaansaa huomattavan rasvahappopitoisuuden alenemisen jopa pienillä annoksilla kuten 10-100 mg/kg. Kummallakaan näistä kahdesta yhdisteestä ei kuitenkaan ole huomattavaa triglyseridipitoisuuden alentamisvaikutusta. Nikotiinihapon epämiellyttävien ja tunnettujen sivuvaikutusten vuoksi (veren tulvahtaminen kasvoihin, päänsärky, pahoinvointi, oksennus) sitä voidaan käyttää vain rajoitetussa määrin, niin että hoito on usein keskeytettävä liian aikaisin.
Tiedetään myös, että klofibraatti aikaansaa todella triglyseridi-ja pre-£-lipoproteiiniarvojen alenemisen jopa 50 %:lla lähtöarvoista, mutta tätä alenemisastetta ei kuitenkaan saavuteta kolesterolin suhteen. Nikotiinihappo ja sen johdannaiset sen sijaan vaikuttavat etupäässä kohonneisiin kolesteroli- ja kohonneisiin 2 80444 rasvahappoihin, kun taas endogeenisen triglyseridin uudelleen synteesin vähentyminen kudosten lipolyysin inhiboinnin kautta on ainoastaan sekundäärinen vaikutus (vrt. Negotiations of the German Association for Internal Medicine, 82. kongressi, joka pidettiin Wiesbadenissa 25-29. päivinä huhtikuuta 1976, osa I, J.F. Bergmann Verlag, Munchen).
Edellä mainituilla vaikuttavilla aineilla on sen vuoksi kyky alentaa merkittävästi ainoastaan yhden lipidikomponentin, esimerkiksi triglyseridien, pitoisuuksia veressä, kun taas muihin lipidikomponentteihin niillä on vain hyvin pieni terapeuttinen vaikutus tai ei laisinkaan. Tällainen terapeuttinen vaikutus voidaan saavuttaa ainoastaan annostusta lisäämällä.
Kaikkein viimeisimpien lipiditutkimustulosten mukaan tulisi sopivan antihyperlipidemisen lääkkeen ei ainoastaan alentaa triglyseridi- ja kolesteroliarvoja, vaan myös lisätä HDL-lipopro-teiineja (aterogeeninen suojatekijä) ja vähentää LDL- ja VLDL-lipoproteiineja hoidon aikana. Tämän lisäksi ei saisi ilmetä peroksisomien proliferoitumista, niin että maksan paino pysyy vakiona.
DE-OS 30 09 099:ssä tehdään selkoa nikotiinihappoestereistä, jotka - vaikka ne täyttävätkin joitakin edellä mainittuja vaatimuksia, kuten molempien lipidikomponenttien alentamisen - jättävät paljon toivomisen varaa mitä tulee muihin vaatimuksiin.
Tämän keksinnön kohteena on sen vuoksi ollut saada aikaan muita yhdisteitä, joilla on lipidejä alentavan vaikutuksensa lisäksi -samalla annostuksella tai jopa pienemmällä annostuksella - edullinen vaikutus muihin tekijöihin, jotka soveltuvat ateroskle-roosin estämiseen.
Odottamatta on keksitty, että pyridyylikarboksyylihappoestereiden N-oksideilla on voimakas vaikutus sekä kohonneeseen seerumin triglyseridi- että kolesteroliarvoon ja että ne lisäävät samanaikaisesti hyvin voimakkaasti verisuonistoa suojelevaa HDL:ää ja pienentävät aterogeenisen LDL:n ja VLDL-lipoproteiinin arvoja. Koska keksinnön mukaiset yhdisteet eivät aiheuta peroksisomien
II
3 80444 proliferoitumista, pysyvät maksan painot käytännöllisesti katsoen vakioina.
Esillä oleva keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään farmakologisesti aktiivisen pyridyylikarboksyylihappoesterin N-oksidin valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava: 0
r^vV'c-°R
c X
o
/=V
jossa R on^-^ jossa X on vetyatomi, suora tai haarautunut Cx-Cs-alkyyli, C5-Cxa-sykloalkyyli, 1-adamantyyli tai sykloheksyyliasetyyli, ja jossa Y on vetyatomi, suora tai haarautunut Cx-Cs-alkyyli, 2-etyylibentsofuranoyyli-3 tai Cs-Cx2-sykloalkyyli, edellyttäen, että X ja Y eivät samanaikaisesti ole vetyjä tai Cs-Cia-sykloal-kyylejä, tai R on 2-[(4-kloorifenoksi)-2-metyylipropanoyylioksi]-etyyli.
Näitä N-oksideja voidaan käyttää antihyperlipidemisinä aineina.
Fenyyliryhmä R voi olla mono- tai disubstituoitu, ja substituen-tit X tai Y ovat etupäässä sykloheksyyli, syklopentyyli tai 2-etyylibentsofuranoyyli-3. Esimerkkeinä sopivista Cx-Cs-alkyyli-substituenteista X ja Y ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, tert.butyyli, sek.butyyli ja pentyyli.
Edellä esitettyjä pyridyylikarboksyylihappoestereiden N-oksideja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että pyridyylikar-boksyylihappoesteri, jolla on edellä esitetty kaava, mutta jonka typpiatomi on hapettumatta, N-hapetetaan saattamalla se reagoimaan peroksihapon tai jää-etikkahappo/vetyperoksidin kanssa halutun N-oksidiyhdisteen valmistamiseksi.
Reaktio suoritetaan edullisesti ei-reaktiivisen orgaanisen liuot timen läsnäollessa, mutta liuottimen valinta ei ole ehdottoman ratkaiseva.
4 80444
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia seoksia, jotka voivat sisältää tavanmukaista farmaseuttisesti vaaratonta kantaja-ainetta tai laimennusainetta vaikuttavan aineen lisäksi. Ne soveltuvat oraalisesti tai parenteraalisesti annettaviksi.
Kiinteät oraalisesti annettavat valmisteet ovat kapseleita, tabletteja, pillereitä, jauheita ja granuloita. Tällaisessa kiinteässä valmisteessa on vaikuttava aine sekoitettuna ainakin yhteen inerttiin sitovaan aineeseen, kuten ruokosokeriin, laktoosiin tai tärkkelykseen. Läsnä voi olla lisäaineita, kuten voiteluaineita tai puskuriaineita. Tabletit ja pillerit voidaan varustaa suolistossa liukenevalla tai muulla päällystyksellä.
Parenteraalista antoa varten voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla emulsioiden, liuosten ja suspensioiden muodossa, jotka sisältävät tavanmukaisesti käytettäviä inerttejä laimennusaineita kuten vettä. Nämä nestemäiset aineet voivat sisältää myös kostuttavia, emulgoitumista ja dispergoitumista edistäviä aineita samoin kuin makeuttavia, makua tai hajua antavia aineita oraalisissa antomuodoissa.
Aiotusta käyttötavasta ja hoidon kestosta riippuen voi valmisteissa olevan vaikuttavan aineen määrä vaihdella. Yleensä hyper-lipidemian hoitoon soveltuva terapeuttinen aine sisältää hyperli-pidemisesti vaikuttavan annoksen ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä, joka on tavallisesti yhdistetty farmaseuttisesti sopivaan kantaja-aineeseen tai laimennusaineeseen.
Farmakologiset kokeet
Naaraspuoliset CFY-rotat (50-60 g) oli saatu Hacking and Churchill Ltd:stä. Kukin eläin punnittiin tullessa ja pantiin yksittäis- 5 80444 häkkiin/ jossa oli metallilankaristikko, ja sen annettiin totuttautua neljän päivän ajan.
Huoneenlämpö pidettiin 23°C:ssa - 2°C; suhteellinen kosteus ja huoneenlämpö merkittiin päivittäin muistiin ja valaistus kontrolloitiin siten, että 24 h aikana oli 12 h valoa (klo 7-klo 19), ja 12 h pimeätä.
Koko tutkimuksen ajan eläimet saivat vettä mielinmäärin.
Neljän päivän totuttautumisajan kuluessa rotat ruokittiin käyttäen Spratt's powdered Laboratory Animal Diet No 2 (vähärasvaista) mielinmäärin. Seuraavien 14 päivän aikana kaikki rotat saivat mielinmäärin Spratt's powdered Laboratory Animal Diet No 2, johon oli lisätty 2 % (paino-%) kolesterolia ja 1 % (paino-%) koliinihappoa. Tänä aikana kunkin nauttima ruokamäärä pantiin muistiin 3 kertaa viikossa.
Neljännentoista päivän aamuna klo 6.00-7.30 välisenä aikana otettiin kustakin rotasta verinäyte retro-orbitaalipleksuksesta kevyessä eetterianestesiassa. Kaikista verinäytteistä analysoitiin kokonaisseerumikolesteroli, HDL-kolesteroli, 8-lipo-proteiinit ja triglyseridikonsentraatiot.
Kokonaisseerumikolesterolipitoisuuksien perusteella eläimet järjestettiin käsittelyryhmiin siten, että kullakin ryhmällä oli samanlainen kokonaiskolesterolipitoisuuksien jakauma ja keskimääräinen kolesterolin lähtöpitoisuus oli suunnilleen sama kaikilla ryhmillä.
Seuraavan neljäntoista päivän hoitokauden aikana saivat kaikki eläimet, paitsi kontrollieläimet, hyperkolesteroleemistä dieetti-ravintoa, johon oli lisätty sopiva konsentraatio testiainetta (0,1 %).
Lääkkeen 14 päivää kestävän antamiskauden aikana merkittiin kunkin nauttima ravinto muistiin päivittäin, kun taas eläinten ruumiinpainot merkittiin muistiin kerran viikossa.
6 80444
Viimeisenä tutkimuspäivänä otettiin taas verta rottien retro-orbitaalipleksuksesta samaan aikaan kuin neljäntenätoista päivänä esiannosvaiheessa.
Verinäytteistä analysoitiin taas kokonaisseerumikolesteroli-, HDL-kolesteroli-, β-lipoproteiini- ja triglyseridipitoisuudet.
Sen jälkeen eläimet tapettiin ja maksat otettiin erilleen ja punnittiin.
Kontrollieläimiin verrattuina havaittiin erittäin suuria positiivisia muutoksia kaikissa parametreissä paitsi maksan painoissa (vrt. taulukko 1). Maksan painot pysyivät vakioina.
Taulukko 1;
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuuden osoittaminen
Yhdis- Annostus- Kokonais- HDL-koles- Triglyse- β-lipo- Maksan teen %:ssa kolesteroli- teroli ridit proteiinit painot
No ravinnosta pitoisuus mg/100 ml mg/l00 ml optinen g mg/100 ml tiheys x 1000
Kontrol- lieläi- met - 235,6 22,5 116,3 341,3 15,3 1 0,1 184,8 28,5 121,5 325,8 16,3 2 0,1 191,5 26,3 112,1 318,5 16,0 3 0,1 145,0 28,3 108,1 244,4 15,0 4 0,1 170,1 25,9 113,7 307,2 15,2 5 0,1 150,6 27,4 109,2 266,3 15,6 6 0,1 159,1 28,1 105,9 254,8 15,1 7 0,1 155,1 27,2 109,8 260,3 15,4
Seuraavat esimerkit on annettu kyseessä olevan keksinnön valaisemiseksi, mutta niitä ei ole tulkittava rajoittaviksi.
Yleinen menetelmä pyridyylikarboksyylihappoesterien N-oksidien valmistamiseksi________ Jäissä jäähdytettyyn, kulloinkin käytetyn nikotinaatin +) liuokseen (20 mmol) 50-100 mlsssa dikloorietaania, jota sekoitetaan magneettisella sekoittajalla, lisätään 4,22 g (22 mmol) 7 80444 90-prosenttista 3-klooriperbentsoehappoa pienin erin viidentoista minuutin aikana. Liuosta sekoitetaan vielä kolmekymmentä minuuttia 0°C:ssa. Muut reaktio-olosuhteet käyvät ilmi taulukosta 2 (TLC-kontrolli: Si02; CHCl^/MeOH 9:1).
Reaktion lämpötilaväli on tavallisesti -10°C - noin 60°C; optimaalinen väli on tavallisesti 0°C - 40°C.
Menetelmää varten reaktioseos laimennetaan dikloorimetaanilla noin 250 ml:aan. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä Na2S02-liuoksella (2 x 100 ml), kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (3 x 100 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (2 x 100 ml). Kuivataan Na2SO^:n avulla ja poistetaan liuotin vakuumissa ja kiteytetään jäännös uudelleen käyttäen aktiivihiiltä, mikäli on tarpeen (vrt. taulukkoa 2).
Muita perbentsoehappoja ja muita peroksihappoja tai vetyperoksidia jääetikkahapossa voidaan käyttää perbentsoehapon tilalla tekniikan tasosta riippuen.
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin edellä selostetun menetelmän mukaan:
Esimerkit:
No 1. 2-sykloheksyylifenyyli-nikotinaatti-N-oksidi 2. 4-sykloheksyylifenyyli-nikotinaatti-N-oksidi 3. 2-t-butyyli-4-sykloheksyylifenyyli-nikotinaatti-N-oksidi 4. 4-(sykloheksyyliasetyyli)-fenyyli-nikotinaatti-N-oksidi 5. 4-(1-adamantyyli)-fenyyli-nikotinaatti-N-oksidi 6. 1-/2 (4-kloorifenoksi)-2-metyylipropanoyylioksi/-2-(niko-tinoyylioksi)-etaani-N-oksidi 7. 4-(2-etyylibentsofuraani-3-okso)-fenyylinikotinaatti-N-oksidi 8 80444 +) Esimerkkien 1-5 nikotinaattien valmistus on selostettu US-patentissa 4 321 268 ja DE-OS 30 09 099:ssä. Esimerkki 6:n nikotinaatin valmistus on selostettu DE-patentissa 1 941 217.
+) Esimerkki 7:n yhdisteen lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 0,2 ml bentsaronia ja 0,25 ml nikotiinihap-pokloridin hydrokloridia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, pidetään huoneenlämmössä 50 h ajan. Reaktioseos kaadetaan 800 ml:n päälle jäävettä ja uutetaan neljä (4) kertaa 100 mlj11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros pestään kahdesti 50 mltlla vettä, kuivataan vedettömän MgSO^sn päällä 24 h ajan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 80 mitään kuumaa etanolia. Aine kiteytyy jäähtyessään, minkä jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa ja yhdiste uudelleen-kiteytetään etanolista, jolloin saadaan keltaisia neulasia, joiden sp. on 83°C ja tuotos 88 %.
Taulukko 2:
Reaktio-olosuhteet keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa
Esim.
no Reaktio-olosuhteet Tuotos Sp.
1 7 h; huoneenlämpö 65 % 120-122°C
(0° - huoneenlämpö) (AcOEt/n-heksaani) 2 7 h; huoneenlämpö 55 % 199-201°C (EtOH) (0 ° - huoneenlämpö) 3 16 h; huoneenlämpö 60 % 170-171°C (EtOH) (0 0-huoneenlämpö) 4 5 h; 0° - 40°C 57% 174-175°C (EtOH) 5 5 h; 0° - 40°C 84 % 283°C (hajosi) (tolueeni)
6 5 h; 0° - 40°C 74 % 79-80°C
(CH2Cl2/di-iso-propyylieetteri)
7 16 h; 40°C 58 % 125°C
II
9 80444
Esimerkki 8 2-t-butwli-4-svklohekswlifenwlinikotinaatti-N-oksidin valmistus 500 ml peroksietikkahappoa (40 %) lisätään tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 674 g 2-t-butyyli-4-sykloheksyy-lifenyylinikotinaattia 1,5 l:ssa dikloorimetaania. Reaktio-seosta refluksoidaan 8 tuntia ja sekoitetaan sitten ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutetaan imupaineessa (huom. peroksiyhdisteitä). Hauteen lämpötila ei saa ylittää 40°C. Viskoosi öljyjäännös jähmettyy. Kiinteä raakatuote kiteytetään kahdesti uudelleen etanolista, jolloin saadaan 558 g (79 %) puhdasta 2-t-butyylifenyylinikotinaatti-N-oksidia.
Kaikki lipidipitoisuuksia alentavat standardiaineet, jotka ovat klofibraattijohdannaisia kuten nikotiinihappokin, indusoivat peroksisomien proliferoitumista. Vaikka tämä saattaa olla niiden vaikutusmekanismin tärkeä osa, perok-sisomeja indusoiva vaikutus johtaa tavallisesti maksan painon kasvuun (hepatomegalia) ja jotkut tiedemiesryhmät väittävät sen olevan maksasolujen preneoplastista muuttumista. Sitä vastoin ovat kyseessä olevan keksinnön mukaiset N-oksidiyhdisteet yllättäen vailla peroksisomaalista proli-feroimisvaikutusta.
Mitä tulee vapaiden rasvahappojen ja triglyseridien hypähtä-miseen uudelleen korkeisiin arvoihin kun käytetään standar-dinikotiinihappoa samoin kuin joitakin muita pyridyylikarb-oksyylihappoestereitä, tällaiset yhdisteet vähentävät voimakkaasti triglyseridejä ja rasvahappoja jokaisen toistaan seuraavan yksittäisen antamisen jälkeen ja jonkin määrätyn ajanjakson verran. Mutta kun tämä edullinen vaikutus on loppunut, havaitaan nopea vapaiden rasvahappojen ja triglyseridien pitoisuuksien lisääntyminen, ns. ylöshyppääminen, paljon korkeampiin arvoihin kuin ennen käsittelyä saadut arvot. Näihin korkeampiin arvoihin liittyy huomattavasti suurempi ateroskleroosiriski. Tämän keksinnön mukaiset N-oksidit eivät yllättäen aiheuta ylöshypähtämisilmiötä ja 10 80444 sen vuoksi ne aikaansaavat tehokkaankaan ateroskleroosin hoitokäsittelyn.
Standardinikotiinihappo samoin kuin jotkut pyridyylikarbok-syylihappoesterit aikaansaavat jonkin verran prostasyklii-nien stimuloitumista ja estävät siten verihiutaleiden aggre-goitumisen, jota seuraa ateroskleroottinen plakkimuodostus. Tämän keksinnön mukaiset vastaavat N-oksidit näyttävät kuitenkin vaikuttavan prostaglandiinin biosynteesiin erilaisella tavalla, josta on positiivisena tuloksena vielä yksi farmakologinen vaikutus, nimittäin turvotusta ehkäisevä tai antiflogistinen vaikutus. Koska arteriasuonen seinämän turvotuksen katsotaan olevan ensimmäinen aste ateroskleroot-tisen plakin muodostumisessa, on esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä mielenkiintoinen antiaterosklerootti-nen profiili verrattuna niiden lähisukuisiin nikotiinihappo-estereihin. Samansukuiset yhdisteet näyttävät reagoivan ateroskleroosia vastaan myöhäisempänä ajankohtana, nimittäin verihiutaleiden aggregoitumiseen, kun taas esillä olevan keksinnön mukaiset N-oksidit näyttävät olevan aktiivisia jo ensimmäisessä aterogeneesin vaiheessa, nimittäin estävät arteriasuonten seinämän turvotusta.
Gustafsonin ja Kiesslingin eläinmallissa, joka on julkaistu Z. Versuchstierkunde 24_:ssä, 271-277 (1978) nimellä "The Mouse as a Model for Evaluation of Hypotriglyseridemic Drugs", jossa käsitellään viittä eläintä per ryhmä yhden viikon ajan kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, jotka oli sekoitettu standardidieettiin 0,3 %:n konsent-raatiolla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet osoittivat pienempiä maksan painon suhteellisia lisäyksiä kuin niiden sukulaisyhdisteet, kun taas kokonaiskolesterolin suhteen mitattuna millimooleina per litra tämän keksinnön mukaiset yhdisteet osoittivat jokaisessa tapauksessa suurempaa koko-naiskolesteroliarvojen alenemista kuin niiden vastaavat sukulaisyhdisteet.
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen pyridyylikarb-oksyylihappoesterin N-oksidin valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava: 0 kl o •jossa R on-( > jossa X on vetyatomi, suora tai haarautunut Cx-Cs-alkyyli, Cs-Cx2-sykloalkyyli, 1-adamantyyli tai sykloheksyyliasetyy-li, ja j ossa Y on vetyatomi, suora tai haarautunut Cx-Cs-alkyyli, 2-etyylibentsofuranoyyli-3 tai Cs-Cia-sykloalkyyli, edellyttäen, että X ja Y eivät samanaikaisesti ole vetyjä tai Cs-Cx2-sykloalkyylejä, tai R on 2-[(4-kloorifenoksi)-2-metyylipropanoyylioksi]-etyyli, tunnettu siitä, että pyri-dyylikarboksyylihappoesteri, jolla on edellä esitetty kaava, mutta jonka typpiatorni on hapettumatta, N-hapetetaan saattamalla se reagoimaan peroksihapon tai jää-etikkahappo/vety-peroksidin kanssa halutun N-oksidiyhdisteen valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöyhdisteenä käytetään sykloheksyylifenyy-linikotinaattia, jonka fenyylirenkaassa on myös alempi alkyylisubstituentti, ja että valmistettu tuote on sen N-oksidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöyhdisteenä käytetään 2-t-butyyli-4-syklo-heksyylifenyylinikotinaattia ja että valmistettu tuote on sen N-oksidi. i2 80 444
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan noin -10 - 60°C:n lämpötilassa ei-reaktiivisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja käyttämällä peroksihappoa tai vetyperoksidia ylimäärin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315877 DE3315877A1 (de) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3315877 | 1983-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841736A0 FI841736A0 (fi) | 1984-05-02 |
| FI841736A FI841736A (fi) | 1984-11-03 |
| FI80444B true FI80444B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80444C FI80444C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=6197884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841736A FI80444C (fi) | 1983-05-02 | 1984-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskr aktiva pyridylkarboxylsyraester-n-oxider. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758581A (fi) |
| JP (1) | JPS59206357A (fi) |
| KR (1) | KR860001907B1 (fi) |
| AU (1) | AU564780B2 (fi) |
| BE (1) | BE899558A (fi) |
| CA (1) | CA1247092A (fi) |
| CH (1) | CH660005A5 (fi) |
| CS (1) | CS241082B2 (fi) |
| DE (1) | DE3315877A1 (fi) |
| DK (1) | DK159105C (fi) |
| ES (1) | ES8503660A1 (fi) |
| FI (1) | FI80444C (fi) |
| FR (1) | FR2545486B1 (fi) |
| GB (1) | GB2139621B (fi) |
| GR (1) | GR79862B (fi) |
| HU (1) | HU191681B (fi) |
| IE (1) | IE57393B1 (fi) |
| IL (1) | IL71734A (fi) |
| IT (1) | IT1206144B (fi) |
| LU (1) | LU85344A1 (fi) |
| NL (1) | NL8401357A (fi) |
| SE (1) | SE454986B (fi) |
| YU (1) | YU45900B (fi) |
| ZA (1) | ZA843278B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1256M (fr) * | 1961-06-26 | 1962-04-16 | M I P Soc Amilloise De Prod Ch | Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique. |
| GB1213162A (en) * | 1966-11-16 | 1970-11-18 | Astra Ab | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| AT291853B (de) * | 1967-03-22 | 1971-08-10 | Buero Patent Ag | Automatische, gleislose Förderanlage |
| DE3009099A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4321268A (en) * | 1979-02-08 | 1982-03-23 | Merz & Co. | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same |
| GB2193359B (en) * | 1986-07-31 | 1990-07-11 | Multitone Electronics Plc | Area communications systems |
| US4797656A (en) * | 1987-01-28 | 1989-01-10 | Keppler Charles N | Appliance paging system |
| US5012749A (en) * | 1988-12-27 | 1991-05-07 | The Allen Group Inc. | Radio controlled material handling apparatus |
| US4962377A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-09 | Motorola, Inc. | Paging by text matching |
-
1983
- 1983-05-02 DE DE19833315877 patent/DE3315877A1/de active Granted
-
1984
- 1984-04-26 CH CH2092/84A patent/CH660005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 SE SE8402297A patent/SE454986B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU74384A patent/YU45900B/sh unknown
- 1984-04-27 NL NL8401357A patent/NL8401357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-28 HU HU841684A patent/HU191681B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GR GR74551A patent/GR79862B/el unknown
- 1984-04-30 ES ES532079A patent/ES8503660A1/es not_active Expired
- 1984-04-30 KR KR1019840002323A patent/KR860001907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 DK DK216484A patent/DK159105C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 GB GB08411081A patent/GB2139621B/en not_active Expired
- 1984-05-01 IE IE1074/84A patent/IE57393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 CA CA000453248A patent/CA1247092A/en not_active Expired
- 1984-05-02 IT IT8420763A patent/IT1206144B/it active
- 1984-05-02 LU LU85344A patent/LU85344A1/fr unknown
- 1984-05-02 FI FI841736A patent/FI80444C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 JP JP59087963A patent/JPS59206357A/ja active Granted
- 1984-05-02 FR FR8406845A patent/FR2545486B1/fr not_active Expired
- 1984-05-02 ZA ZA843278A patent/ZA843278B/xx unknown
- 1984-05-02 BE BE0/212858A patent/BE899558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 IL IL71734A patent/IL71734A/xx unknown
- 1984-05-02 AU AU27604/84A patent/AU564780B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 CS CS843252A patent/CS241082B2/cs unknown
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,025 patent/US4758581A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. | |
| US4078084A (en) | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides | |
| US4851413A (en) | Certain benzoquinones, naphthoquinones, corresponding hydroquinones which exhibit thromboxane A2 synthetase inhibition or receptor antagonism and the like | |
| US4321268A (en) | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same | |
| FI80444B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskr aktiva pyridylkarboxylsyraester-n-oxider. | |
| US5783707A (en) | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives | |
| EP0221572A2 (en) | N-substituted 3-piperidine-or 3-pyridine-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| CZ390792A3 (en) | Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use | |
| EP0508334B1 (en) | Novel aminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0190683A2 (en) | Novel aminoalkylpyrdineamides | |
| KR100329254B1 (ko) | 순환장해개선제 | |
| WO1998057925A1 (en) | Elevation of hdl cholesterol by 2-[(aminothioxomethyl)-hydrazono]-2-arylethyl carbamates | |
| KR100309902B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의신규의약용도 | |
| US6479676B1 (en) | OxiranEcarboxylic acids for the treatment of diabetes | |
| FR2544614A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l'hypertension | |
| JP2838282B2 (ja) | 血管攣縮治療剤 | |
| US5821372A (en) | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives | |
| FR2493323A1 (fr) | Nouveaux sels d'oxacycloalkylidenemethyltripheny (alkyl) phosphonium utiles notamment comme agents analgesiques moderes et leur procede de preparation | |
| US5861517A (en) | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives | |
| US5968975A (en) | Elevation of HDL cholesterol by 2-[(aminothioxomethyl)-hydrazono]-2-arylethyl carbamates | |
| JPH06345648A (ja) | 高脂血症予防治療剤 | |
| JPS6126993B2 (fi) | ||
| PL142367B1 (en) | Method of obtaining novel n-oxides of pyridinecarboxylic acids | |
| CS257299B2 (cs) | Způsob výroby derivátů bicyklo[4.2,0]oktanů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERZ + CO. GMBH & CO |