CS241082B2 - Method of pyridylcarboxyl acids' esters' n-oxides production - Google Patents
Method of pyridylcarboxyl acids' esters' n-oxides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241082B2 CS241082B2 CS843252A CS325284A CS241082B2 CS 241082 B2 CS241082 B2 CS 241082B2 CS 843252 A CS843252 A CS 843252A CS 325284 A CS325284 A CS 325284A CS 241082 B2 CS241082 B2 CS 241082B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxide
- starting compound
- phenyl
- ethyl
- oxides
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 pyridyl carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- FVTRDWMTAVVDCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrogen peroxide Chemical compound OO.CC(O)=O FVTRDWMTAVVDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QCGOZOLLKOPOTM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 QCGOZOLLKOPOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003545 benzarone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002771 effect on peroxisome Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XMIAWPVBNYVQGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XMIAWPVBNYVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCAOMIKPDUOXTL-UHFFFAOYSA-N phenyl 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C(C1=C[N+](=CC=C1)[O-])(=O)OC1=CC=CC=C1 RCAOMIKPDUOXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJPOSAIULNDLU-UHFFFAOYSA-N phenyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 QEJPOSAIULNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(94) Způsob výroby N-oxidů esterů pyridylkarboxylových kyselin
Vynález se týká způsobu výroby N-oxidů esterů pyridylkarboxylových kyselin obecného vzorce
O
O ktíeré jsou použitelné ve farmaceutických komposicích, vhodných pro léčení hyperlipidemie.
Vynález se týká způsobu výroby N-oxidů esterů pyridylkarboxylových kyselin, které jsou použitelné ve farmaceutických komposicích.
Je známo, že atherosklerosa je způsobována nahromaděním lipidů v aortě a v koronárních, cerebrálních a periferních arteriích. Tak - vzniká zvýšené risiko thrombos nebo arteriálních obstrukcí. V závislosti na charakteru zvýšené hladiny plasmového lipoproteinu je důležitá zvýšená hladina buď cholesterolu, nebo triglyceridů. V této souvislosti se za příliš vysokou považuje už hladina cholesterolu 200 až 300 mg/100 ml séra a hladina triglyceridu 150 až 200 mg/ /100 ml séra.
Dvěma nejznámějšími aktivními látkami, které byly dosud používány pro- léčení hyperlipidemie, jsou ethylester kyseliny 2-(,p-chlorfenoxyjisomáselné, známý jako kloflbrát, jeho· soli a kyselina nikotinová. Tyto sloučeniny působí na sérové lipidy různými způsoby. Zatímco- u pokusných zvířat působí dávka 100 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti hlavně snížení hladiny cholesterolu kromě mírného snížení volných mastných kyselin, přináší s sebou podávání 3-pyridylmethanolu nebo kyseliny nikotinové nebo jejích solí podstatné snížení hladiny mastných kyselin i při nízkých dávkách mezi 10 a 100 mg/kg. Avšak ani jedna z těchto' dvou látek nemá podstatný účinek na snížení hladiny triglyceridů. Kromě toho kyselina nikotinová vzhledem ke svým známým nepříjemným vedlejším účinkům (nával y, bolesti hlavy, nausea, zvracení) může být použita jen v omezeném měřítku a therapie musí být často předčasně přerušena.
Dále je známo, že klofibrát způsobuje pokles hodnot triglyceridů a pre-/Sllpoproteinu až o 50 % vůči původním hodnotám, ale že u cholesterolu se takového snížení nedosahuje. Na druhé straně kyselina nikotinová, a její - deriváty převážně působí na zvýšené hodnoty cholesterolu a mastných kyselin, -zatímco pokles endogenní resynthesy triglyceridů inhibicí tkáňové lípolysy je pouze sekundární efekt (viz jednání Německé asociace vnitřního lékařství, 82. kongres ve Wiesbadenu 25. až 29. dubna 1976, část I, J. F. Bergmann Verlag, Mnichov).
Uvedené aktivní látky tedy mají schopnost značně snížit hladinu pouze jedné lipidické složky v krvi, například triglyceridů, zatímco -ostatní lipidické složky jsou therapeuticky ovlivněny pouze mírně nebo vůbec. Patřičného therapeutického vlivu lze dosáhnout pouze zvýšeným 'dávkováním.
Podle nejnovějších objevů v oblasti výzkumu lipidů nemá vhodné antihyipenlipidemické léčivo pouze snižovat hodnoty triglyceridů a cholesterolu, ale má také v průběhu léčení ovlivňovat vzrůst lipoproteinů HDL (atherogenní -ochranný faktor) a pokles lipoproteinů LDL a VLDL. Kromě toho nemá docházet k proliferaci -peroxisomů, aby hmotnost jater zůstala konstantní.
Ve spisu DE-OS č. 30 09 099 jsou popsány estery kyseliny nikotinové, které, i když splňují některé z uvedených požadavků, jako- je snížení obou lipidických složek, neuspokojují zcela z hlediska zbývajících požadavků.
Úkolem vynálezu tedy je poskytnout - jiné sloučeniny, které kromě snižování hladiny lipidů vykazují — při stejném nebo dokonce nižším dávkování — příznivý -vliv na -ostatní faktory působící při potlačování atiherosklerosy.
Neočekávaně bylo zjištěno, že N-oxidy esterů pyridylkarboxylových kyselin - vykazují silnou účinnost vůči - zvýšeným hodnotám triglyceridů i cholesterolu v séru -se současným ovlivňováním silného· vzrůstu hodnot vasoprotektivního lipoproteinů HDL a poklesu atherogenních lipoproteinů LDL a VLDL. Jelikož sloučeniny podle - vynálezu nezpůsobují proliferaci peroxisomů, -zůstává hmotnost jater v- podstatě konstantní.
Předmětem vynálezu je způsob výroby Noxidů ‘esterů pyridylkarboxylových kyselin obecného vzorce
kde
R značí
v- němž
X je vodíkový atom, přímý nebo rozvětvený C1—C5 alkyl, C5—C12 cykloalkyl, 1-adamantyl nebo cyklohexylacetyl a
Y je vodíkový atom, přímý nebo rozvětvený C1—C5 alkyl, 2-ethyl-2-be.nzofuranoyl nebo Cs—C12 cykloalkyl, nebo značí 2-[ (4-chlorf enoxy) ^-methýlpropanoyloxy ] ethyl.
Tyto sloučeniny jsou použitelné ve farmaceutických komposicích jako antihyperlipidemika.
O
II
Skupina —C—OR se může nacházet v -poloze 2, 3 -nebo· 4, výhodně v poloze 3. Fenylová skupina v R může být mono- nebo disubstituovaná, přičemž je substituent X nebo Y výhodně cyklohexylová, cyfklopentylová nebo 2-ethyll3-benzof‘Uranoyl·ová skupina. Příklady vhodných substituentů X a Y jsou methylová, ethylová, propylová, íso241082 propylová, butylová, terc.butylová, sek.butylová a pentylová skupina.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se ester pyridylkarboxylové kyseliny, který není na dusíku oxidován, N-oxiduje peroxykyselinou .nebo směsí ledová kyselina octová-peroxid vodíku obecně známým postupem, výhodně v přítomnosti nereaktívního organického rozpouštědla, přičemž přesné konkrétní rozpouštědlo není rozhodující.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány do farmaceutických komposic, které kromě aktivní látky mohou - obsahovat obvyklý farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovadlo. Jsou vhodné pro orální a parenterální podávání.
Pevné preparáty pro orální podávání jsou kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných preparátech je aktivní složka smísena s alespoň jedním inertním pojivém, jako je třtinový cukr, laktosa nebo škrob. Mohou být přítomny další přísady jako maziva nebo pufry. Tablety a pilulky mohou být opatřeny enterickým nebo jiným povlakem. *
Při parenterálním podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány ve formě emulsí, roztoků a suspensí -obsahujících běžně používaná inertní zředovadla, jako je voda. Tyto kapalné prostředky mohou rovněž obsahovat smáčecí, emulgační a dispergační prostředky a u orálních, forem sladící, ochucující a aromatisační látky.
Dávka aktivní látky v preparátu se může měnit v závislosti na zamýšleném způsobu podávání a době léčení. Therapeutický preparát, vhodný pro léčení hyperlidemie, obsahuje obecně hyperlipidemicky aktivní dávku ' alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu, obvykle kombinovanou s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovadlem.
Při testování účinnosti se samice krys CFY (50 až - 60 g) při zakoupení zváží, umístí v individuálních klecích z drátěného pletiva a podrobí čtyřdenní aklimatizaci.
Teplota místnosti se udržuje na hodnotě 23 + 2 l0C, denně se zaznamenává relativní vlhkost při teplotě místnosti a osvětlení se reguluje tak, aby ve 24 hodinách bylo 12 hodin světlo - (od 7 do 19 h) a 12 hodin tma.
Během pokusu dostávají - zvířata vodu ad libitum.
Během čtyřdenní aklimatizace se - krysy krmí ad libitum Sprattovou práškovou výživou pro laboratorní zvířata č. 2 (nízký obsah tuku). Během dalších 14 dní dostávají všechny krysy ad libitum Sprattovu práškovou výživu ,pro, laboratorní zvířata č. 2, ke které bylo -přidána 2 % hmotnostní cholesterolu a l - 0/o hmotnostní kyseliny -cholové. Po tuto dobu se třikrát týdně zaznamenává individuální spotřeba potravy.
Čtrnáctého dne mezi 6.00 a 7.30 h ráno se každé kryse odebere v lehké etherové anesthesii krevní vzorek z retroorbinálního plexu. Všechny krevní vzorky se analysují na obsah celkového sérového cholesterolu, HDL cholesterolu, /Mipoproteinů a triglyceridů. '
Na základě hladiny celkového sérového cholesterolu se zvířata rozdělí do: skupin tak, že každá skupina má podobnou distribuci hladiny celkového cholesterolu a počáteční střední hladina cholesterolu je pro všechny skupiny přibližně stejná.
Po následujících čtrnáct dní všechna zvířata s výjimkou kontrolních dostávají hypercholesterolemickou dietu, ke které byla přidána příslušná koncentrace (0,1 %) zkušební látky.
Během 14 dnů podávání léčiva se denně zaznamenává individuální spotřeba potravy a jednou týdně tělesná hmotnost zvířat.
Poslední den -pokusu se krysám opět -odebere krev z retroorbitálního plexu ve stejnou dobu jako 14. dne přípravného -období.
Krevní vzorky se opět analyzují na hladinu celkového- sérového cholesterolu, cholesterolu HDL, /Mlpoproteinů a- triglyceridů. Zvířata se pak usmrtí, játra -se vyjmou a zváží.
Ve srovnání s kontrolními zvířaty je možno -pozorovat značné positivní změny všech parametrů kromě hmotnosti jater (viz - tabulka I). Hmotnost jater zůstává konstantní.
Tabulka I
| Důkaz účinnosti sloučenin podle vynálezu | ||||||
| číslo slouče- niny | dávka (% v potravě) | celkový cholesterol mg/100 ml | cholesterol HDL mg/100 ml | Triglyceridy mg/100 ml | /Mi.proteiny Optielká hustota . - 1000 | hmotnost jater g |
| kontrolní | ||||||
| zvířata | — | 235,6 | 22,5 | 116,3 | 341,3 | 15,3 |
| 1 | 0,1 | 184,8 | 28,5 | 121,5 | 335,8 | 11,3 |
| 2 | 0,1 | 191,5 | 36,3 | 112,1 | 318,5 | 16,0 |
| .3 | 0,1 | 145,0 | 28,3 | 108,1 | 2.44,4 ' | 15,0 |
| 4 | 0,1 | 170,1 | 25,9 | 113,7 | 307,2 | 15,2 |
| 5 | 0,1 | 150,6 | 27,4 | 109,2 | 26!6,3 | 15,6 |
| 6 | 0,1 | 159,1 | 28,1 | 106,9 | 254,8 | 15,1 |
| 4 | 0,1 | 155,1 | 27,2 | 109,8 | . - 260,3 | 15,4 |
Pro ilustraci jsou uvedeny následující příklady, které však neomezují rozsah vynálezu.
P ř i klad
6. 1- [ 2- (4-chlorf enoxy) -2-me thylpropanoyloxy ] -2- (nikotinoyloxy ) ethan-N-oxid
7. 4-(2-ethylbenzofuran-3-oxo)fenylniko · tinát-N-oxid
Obecný postup výroby N-oxidů esterů pyrldylkarboxylových kyselin
K ledem chlazenému roztoku příslušného nikotinátu (20 mol] v 50 až 100 ml dichlorethanu, míchaného magnetickým míchadlem, se během 15 minut po částech přidává 4,22 g (22 mmol) 90 % ’ kyseliny 3-chlorperbenzoové. Roztok se míchá dalších 30 min při 0 °C. Další reakční podmínky jscu uvedeny v tabulce II (kontrola chromatografií na . tenké vrstvě: SiOz, CHCI3/CH3OH 9:1). Reakční teplota leží obvykle v rozmezí —10 až asi 60 °C, běžné optimální rozmezí je 0 až 40 IQC.
Pro další zpracování se reakční směs zředí dichlormethanem asi na 250 ml. Organická fáze . se promyje nasyceným roztokem NasSOs (2 X 100 ml), nasyceným roztokem NaHCOs (3 X 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 X 100 ml). Po vysušení NazSOi se za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje s použitím aktivního uhlí, je-li to. nutné (viz tabulka II).
Podle zkušeností v oboru je možno požitou kyselinu perbenzoovou nahradit jinými perbenzoovými kyselinami nebo jinými peroxykyselinami nebo peroxidem vodíku v ledové kyselině octové.
Uvedenou metodou se připraví následující sloučeniny:
příkl ad
1. 2-cykloiiiexxl'lenylnlkotmát-N-oxid.
2. 4^-^,^ikloihexy;^:fenylnikotiná^1^-^N-oxid
3. 2-ter'C.butyl-4-cyklohxxylfenylmkotinát-N-oxid
4. 4-(cyklohexylacxtyl)fenylnikotinát-N-
-oxid '
5. 4- (1-adamantyl )f enylnikotinát-N-oxid
Stejným způsobem je možno připravit z výchozí sloučeniny, neoxidované na dusíku, množství dalších produktů, . spadajících . do rozsahu vynálezu, například sloučeniny podle US patentu č. 4 321 268, zvláště homology a analogy sloučeniny č. 3, kde místo terc.butylové skupiny je ať už v poloze 2, nebo 3 přítomna jiná nižší aikylová skupina, výhodně rozvětvená nižší aikylová skupina s nejvýše 6 uhlíkovými atomy včetně skupin 'uvedených výše jako substituenty X a Y, a cyklohexylová skupina může být u těchto sloučenin umístěna v různých polohách na fenylovém jádře, přičemž nižší alkylová skupina se může nacházet rovněž v jiné poloze fenylového jádra, například v poloze 3 nebo 4,
Příprava nikotinářů podle příkladu 1 až 5 je popsána v US patentu č. 4 321 268 a v DOS č. 30 09 099. Příprava nikotinátu podlo příkladu 6 je popsána v patentu NSR číslo 1 941(2'17.
Výchozí látka pro přípravu sloučeniny podle příkladu 7 se připraví takto.:
Směs 0,2 m'l •benzaronu a 0,24 ml hydrochloridu kyseliny nikotinové ve 400 mil suchého pyridinu se 50 hodin. . udržuje na teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na 800 ml ledové vody «a čtyřikrát extrahuje 100 ml met'hvlxnchloridu. Organická vrstva se dvakrát promyje 50 ml vody, suší 24 h bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získaný olej se extrahuje 80 ml horkého ethanolu. Po ochlazení krystalisuje produkt, načež se za vakua odstraní rozpouštědlo a produkt se překrystaluje z ethanolu za vzniku žlutých jehliček o teplotě tání 83 °C o výtěžkem 88 ·%.
Další výchozí látky se nacházejí nebo připravují podle USA patentu č. 4 32.1 2'158.
Tabulka II
Reakční podmínky pro přípravu sloučenin podle vynálezu
| přiklad | Reakční podmínky | výtěžek | teplota tání |
| 1 | 7 h, teplota místnosti (0 °C až t. místnosti) | 65 % | 120 až 122 °C (ethylacetát/ /n-hexan) |
| 2 | 7 h, teplota místnosti (0 °C až t. místnosti) | 55 % | 199 až 201 °C (C2H5OH) |
| 3 | 16 h, teplota místnosti (0 °C až t. místnosti) | 60 % | 170 až 171 °C (C2H5OH) |
| 4 | 5 h, 0 až 40 °C | 57 % | 174 až 175 °C (C2H5OH) |
| 5 | 5 h, 0 až 40 °C | 84 % | 283 °C (rozklad) (toluen) |
| Ό | 5 h, 0 až 40 °C | 74 % | 79 až 80 QC (CH2C12/'dnsoprιopyletlhex) |
| 7 | 16 h, 40 °C | 58 % | 125 °C |
ty
Stejným způsobem se připraví četné další
N-oxidy podle vynálezu ,z příslušných výchozích látek, které se nacházejí . nebo připravují podle USA patentu č. 4 321 288.
Všechna standardní činidla pro snížení lipidů, - tedy deriváty klofibrátu stejně jako kyselina nikotinová, obecně indukují jproliferaci peroxisomů. Ačkoliv· je to zřejmě podstatnou částí mechanismu jejich účinku, vede indukční efekt na peroxisomy obvykle ke zvětšení hmotnosti jater (hepactomegalie) a některými vědeckými skupinami je dokonce diskutován jako preneoplastická transformace jaterních buněk. Naproti tomu bylo překvapivě zjištěno, že N - oxidy podle vynálezu postrádají peroxisomá'lně proliferační efekt.
Standardní kyselina nikotinová, stejně jako určité další estery pyridylkarboxylových kyselin, účinně snižuje triglyceridy a mastné kyseliny po každém jednotlivém následujícím podání a po určitou dobu. Avšak, jakmile tento příznivý účinek ustane, je pozorován prudký vzrůst volných mastných kyselin na hodnoty, které jsou mnohem vyšší než před ošetřením. Tyto vyšší hodnoty - jsou spojeny se značně vyšším risikem atherosklerosy. U N-oxidů podle vynálezu překvapivě k podobnému jevu nedochází, a tedy poskytují účinnější léčbu atherosklerosy.
Standardní kyselina nikotinová, stejně jako určité další estery pyridylkarboxylových kyselin, dále má mírně stimulační účinek na prostacykliny, a tak zabraňuje agregaci destiček, ke které dochází po vzniku atherosklerotické ucpávky. Zdá se však, že odpovídající N-oxidy podle vynálezu působí na biosynthesu -prostaglandinů odlišným způsobem, což. má positivně -za následek další farmalkologický efekt, totiž antiedemický nebo - antiflogistický účinek. Jelikož -edem stěny arteriální cévy se považuje za první stupeň - vzniku atherosklerotické ucpávky, poskytují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s výchozími estery kyseliny nikotinové zajímavý antisklerotCký profil. - Zdá se, že výchozí estery reagují proti atherosklerose v pozdějším okamžiku, totiž v době agregace -destiček, zatímco N-oxidy podle vynálezu se jeví aktivní již během ního stupně atherogenese, tj. proti edemu stěny arteriální cévy.
V modelovém pokusu se zvířaty podle Gustafsona a Kiesslinga, zveřejněném v Z. Versuchstierkunde 24, 271—277 (1978), nazvaném „The Mouše as - a Model for Evaluation of Hypotrigiyeeridemic Drugs“, byly skupiny po pěti zvířatech po dobu jednoho - týdne léčeny sloučeninami podle vynálezu, vmíšenými do· standardní diety v- koncentraci 0,3 %. Sloučeniny podle vynálezu vykázaly vzestup relativní hmotnosti jater menší velikosti než jejich výchozí látky, zatímco vzhledem k celkovému cholesterolu, měřeno v mmo-l/l, vykázaly sloučeniny podle vynálezu v každém případě -snížení hodnot celkového cholesterolu větší velikosti než příslušné výchozí sloučeniny.
Z uvedeného· je zřejmé, že vynález poskytuje způsob přípravy nových N-oxidů esterů pyridylkanboxylových kyselin, použitelných ve farmaceutických komposicích, vhodných pro léčení hyperlipidemie, které mají výše uvedené vlastnosti a. výhody.
Claims (7)
- predmEt vynálezu1. Způsob výroby N-oxidů esterů p^^iH^idylkarboxylových kyselin obecného vzorce kdeR značíX je vodíkový atom, přímý nebo rozvětvený Ci—Cs alkyl, Cj—Ctz cyikloalkyl, 1-adamantyl nebo cyklohexylacetyl aY je vodíkový atom, přímý nebo rozvětvený Cl—Cs alkyl, - 2-ethyl-3-benzofuranoyl nebo Cs— C12 cyk^aHy^ nebo značí 2-((4-chlorf enoxy) -2-methýlpropanoyloxy ] ethyl, vyznačující -se tím, že příslušný ester pyrLdylkarboxylov.é kyseliny, který není na dusíku oxidován, se N-oxíduje reakcí -s peroxykyselinou nebo směsí ledová kyselina octová-peroxid vodíku za vzniku požadovaného N-oxidu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina se použije 2-(^’^^loihe:^:^]^:fenyli^^]koitinát a získá se jeho N-oxid.
- 3. Způsob -podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina se použije c-cyklolxexylfenylniootinát a získá se jeho N-oxid.
- 4. Způsob podle bodu 1, - vyznačující se2 41 O S 2 tím, že jako výchozí sloučenina se použije cyklohexylfenylnikotinát, substituovaný na fenylovém jádře nižším alkylem, vymezeným v bodu 1, a získá se jeho N-oxid.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina se -použije 2-terc.butyl-4-cyklohexyl.fenylnikotinát a získá se jeho N-oxid.16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina se použije4- (2-ethyl-3-oxobenzof ura-n) f enylnikotinát a získá se jeho N-oxid.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující sé tím, že jako výchozí sloučenina se použije 1- [ 2- (4-chlor.f enoxy) -2-metihylpropanoyloxy]-2-(nikotinoyloxy)ethan a získá se jeho N-oxid.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě asi —10 až 60 °C v přítomnosti nereaktivního organického rozpouštědla, přičemž se peroxykyselina nebo peroxid vodíku používá v přebytku, ' vztaženo na množství použitého výchozího esteru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315877 DE3315877A1 (de) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS325284A2 CS325284A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241082B2 true CS241082B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=6197884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843252A CS241082B2 (en) | 1983-05-02 | 1984-05-02 | Method of pyridylcarboxyl acids' esters' n-oxides production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758581A (cs) |
| JP (1) | JPS59206357A (cs) |
| KR (1) | KR860001907B1 (cs) |
| AU (1) | AU564780B2 (cs) |
| BE (1) | BE899558A (cs) |
| CA (1) | CA1247092A (cs) |
| CH (1) | CH660005A5 (cs) |
| CS (1) | CS241082B2 (cs) |
| DE (1) | DE3315877A1 (cs) |
| DK (1) | DK159105C (cs) |
| ES (1) | ES532079A0 (cs) |
| FI (1) | FI80444C (cs) |
| FR (1) | FR2545486B1 (cs) |
| GB (1) | GB2139621B (cs) |
| GR (1) | GR79862B (cs) |
| HU (1) | HU191681B (cs) |
| IE (1) | IE57393B1 (cs) |
| IL (1) | IL71734A (cs) |
| IT (1) | IT1206144B (cs) |
| LU (1) | LU85344A1 (cs) |
| NL (1) | NL8401357A (cs) |
| SE (1) | SE454986B (cs) |
| YU (1) | YU45900B (cs) |
| ZA (1) | ZA843278B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1256M (fr) * | 1961-06-26 | 1962-04-16 | M I P Soc Amilloise De Prod Ch | Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique. |
| GB1213162A (en) * | 1966-11-16 | 1970-11-18 | Astra Ab | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| AT291853B (de) * | 1967-03-22 | 1971-08-10 | Buero Patent Ag | Automatische, gleislose Förderanlage |
| US4321268A (en) * | 1979-02-08 | 1982-03-23 | Merz & Co. | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same |
| DE3009099A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2193359B (en) * | 1986-07-31 | 1990-07-11 | Multitone Electronics Plc | Area communications systems |
| US4797656A (en) * | 1987-01-28 | 1989-01-10 | Keppler Charles N | Appliance paging system |
| US5012749A (en) * | 1988-12-27 | 1991-05-07 | The Allen Group Inc. | Radio controlled material handling apparatus |
| US4962377A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-09 | Motorola, Inc. | Paging by text matching |
-
1983
- 1983-05-02 DE DE19833315877 patent/DE3315877A1/de active Granted
-
1984
- 1984-04-26 CH CH2092/84A patent/CH660005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU74384A patent/YU45900B/sh unknown
- 1984-04-26 SE SE8402297A patent/SE454986B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NL NL8401357A patent/NL8401357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-28 HU HU841684A patent/HU191681B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 ES ES532079A patent/ES532079A0/es active Granted
- 1984-04-30 KR KR1019840002323A patent/KR860001907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GR GR74551A patent/GR79862B/el unknown
- 1984-05-01 DK DK216484A patent/DK159105C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 GB GB08411081A patent/GB2139621B/en not_active Expired
- 1984-05-01 IE IE1074/84A patent/IE57393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 CA CA000453248A patent/CA1247092A/en not_active Expired
- 1984-05-02 IL IL71734A patent/IL71734A/xx unknown
- 1984-05-02 BE BE0/212858A patent/BE899558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 CS CS843252A patent/CS241082B2/cs unknown
- 1984-05-02 FR FR8406845A patent/FR2545486B1/fr not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27604/84A patent/AU564780B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 FI FI841736A patent/FI80444C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 JP JP59087963A patent/JPS59206357A/ja active Granted
- 1984-05-02 IT IT8420763A patent/IT1206144B/it active
- 1984-05-02 ZA ZA843278A patent/ZA843278B/xx unknown
- 1984-05-02 LU LU85344A patent/LU85344A1/fr unknown
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,025 patent/US4758581A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4029812A (en) | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides | |
| US6166049A (en) | Use of an antagonist of PPARα and PPARγ for the treatment of syndrome X | |
| JPH08501095A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| JPS6345257A (ja) | キノン誘導体 | |
| JP2008540393A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2002515865A (ja) | 抗糖尿病薬 | |
| US4321268A (en) | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same | |
| CS241082B2 (en) | Method of pyridylcarboxyl acids' esters' n-oxides production | |
| CA1228549A (en) | Use of 1,4-dihydropyridines in antiarteriosclerotic agents and their preparation | |
| JPH0240063B2 (cs) | ||
| JPH05221924A (ja) | セコステロール化合物 | |
| US4103027A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
| US4060617A (en) | Esters of the ophyllinylacetic acid | |
| JPS6126790B2 (cs) | ||
| IE49385B1 (en) | Nicotinic and 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid derivatives | |
| GB2280675A (en) | ACAT-inhibiting imidazoles | |
| JPH06345648A (ja) | 高脂血症予防治療剤 | |
| JPS60202820A (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPH05279255A (ja) | 尿酸排泄促進剤 | |
| JPH0733660A (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| PL142367B1 (en) | Method of obtaining novel n-oxides of pyridinecarboxylic acids |