SK281025B6

SK281025B6 - (1-fenyl-1-heterocyklyl)alkánové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK281025B6
Application number: SK1599-95A
Authority: SK
Inventors: Bernard Robin Boar; Alan John Cross; Duncan Alastair Gray; Alfred Richard Green
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 2000-11-07
Also published as: AU691191B2; HU9503742D0; CZ4196A3; SE9302333D0; IS1742B; FI960077A0; AU7197894A; RU2137763C1; NO960029L; CN1044705C; SK159995A3; US5747515A; BR9406924A; NO960029D0; WO1995001967A1; JPH08512313A; IS4183A; PL179021B1; CN1126990A; EP0707573A1

Abstract

Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm kyselíka alebo atóm síry a A predstavuje skupinu vzorca (a) alebo (b), kde W znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu vzorca NH alebo N-(C1-C6alkylovú)skupinu, s podmienkou, že je vybratá zlúčenina 1-(1,2-dimetyl-4-imidazolyl)-1- -fenyletanol, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami a ich solváty, ktoré majú terapeutický účinok, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a lekárske použitie týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka heterocyklických zlúčenín, ktoré majú terapeutický účinok, spôsobov ich výroby, medziproduktov na ich výrobu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a lekárskeho použitia týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Vyskytuje sa veľká skupina akútnych a chronických neuropsychiatrických chorôb, pre ktoré bezpečné a klinicky účinné ošetrovanie nie je v súčasnosti dostupné. Táto škodlivá skupina chorôb zahrnuje široké spektrum počiatočných prípadov, ktoré sú charakterizované začiatkom progresívnych procesov, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a dysíunkcii. Mŕtvicový záchvat, cerebrálna ischémia, trauma alebo neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba alebo Parkinsonova choroba, sú vo všetkých prípadoch všeobecne sa vyskytujúce stavy, ktoré sú spojené s neurodegeneráciou mozgu a/alebo miechy.

Stále pokračujúce hľadanie potenciálneho ošetrovania neurodegeneratívnych chorôb zahrnovalo nájdenie cxcitačných antagonistov aminokyselín, inhibítorov peroxidácie lipidov, antagonistov vápnikových kanálikov, inhibítorov špecifických ciest kaskády kyseliny arachidonovej, kappa-opioidových agonistov, adenozínových agonistov, PAF antagonistov a iných rozmanitých prostriedkov. V súčasnej dobe nie je zhoda v názore na relatívnu dôležitosť úlohy, ktorú hrajú zlúčeniny náležiace k niektorej z týchto všeobecných skupín.

V štúdii o tepelných a fotochemických izomeráciách izoxazolov A. Padwa a kol. (J. Amer. Chem. Soc. 97, 6484-6491 /1975/) opisuje metylfcnyl-(2-fenyl-5-metyloxazol-4-yl)karbinol všeobecného vzorca

HO kfe

Tejto zlúčenine nie jc pripisovaný žiadny farmakologický účinok.

V európskom patentovom spise č. 313 984 je opísaný brómový derivát všeobecného vzorca

ako medziprodukt pre syntézu prostriedkov pôsobiacich proti hubám, ktoré sú založené na báze imidazolu alebo triazolu.

V patentovej prihláške WO 91/08744 sú nárokované 4-hydroxytiazolové deriváty, ktoré pôsobia ako 5-lipoxygenázové inhibítory. Jedným príkladom takýchto zlúčenín je zlúčenina všeobecného vzorca

4-Oxygenované tiazoly nie sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

V európskom patentovom spise č. 351 194 a v J. Med. Chem. 34, 2176-2186 /1991/ sú uvedené ako 5-lipoxygenázové inhibítory zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom

Q znamená tiazolylovú skupinu

Ar¹ znamená arylovú skupinu až s 10 atómami uhlíka,

Ar² znamená šesťčlennú arylovú skupinu,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, SO₂ alebo NH a

A znamená priamu väzbu k X alebo alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylénovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylénovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.

Substituent Ar’-A-X nie je zahrnutý do rozsahu R¹ v patentovom nároku 1 tohto vynálezu.

V európskom patentovom spise č. 390 558 sú uvedené imidazoly štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom

ako inhibítory aromatázy. Takéto zlúčeniny sú vyňaté z rozsahu tohto vynálezu vzdaním sa v nároku 1.

V európskom patentovom spise č. 477 141 sú nárokované zlúčeniny všeobecného vzorca t

v ktorom

Z predstavuje päťčlenný azaaromatický kruh a

X znamená kynoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo substituovanú karbamoylovú skupinu.

Takéto zlúčeniny sú inhibítory aromatázy. Zvláštnymi príkladmi sú l-(4-kyánfenyl)-l-(5-tiaznlyl)etén a l-(4-kyán fenyl)-l-(5-tiazolyl)etanol. Zodpovedajúce substituenty X nie sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

V Tetrahedron 27, 1211-1219 /1971/ je opísaná zlúčenina l-(l,2-dimetyl-4-imidazolyl)-l-fenyletanol. Táto zlúčenina je vypustená z rozsahu tohto vynálezu vzdaním sa v nároku 1.

Podstata vynálezu

Prvým predmetom tohto vynálezu je poskytnutie štruktúrne heterocyklických zlúčenín, u ktorých sa v dôsledku dobrých vlastností ich farmakologického profilu očakáva, že budú hodnotné pre ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických chorôb, charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a dysfunkcii. Takéto choroby zahrnujú mŕtvicový záchvat, cerebrálnu ischémiu, dysfúnkciu vyplývajúcu z mozgovej a/alebo miechovej traumy, hypoxiu a anoxiu, ako nastávajú v dôsledku utopenia, a zahrnujú perineálne alebo neonatálne hypoxické asfyktické poškodenie mozgu, demenciu spôsobenú väčším počtom infarktov, demenciu ako dôsledok AIDS, neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova choroba, epilepsia, roztrúsená skleróza, mozgová dysfunkcia v spojení s chirur

SK 281025 Β6 gickým zákrokom, zahrnujúcim mimotelovú cirkuláciu alebo súvisiacim s chirurgiou mozgu, vrátane endarterektómie karotických tepien a dysfunkcie centrálneho nervového systému, ako výsledok vystavenia vplyvu neurotoxínov alebo žiarenia. Toto použitie je doložené napríklad schopnosťou týchto zlúčenín inhibične spôsobiť neskoršie neurálne odumretie na modeli ischémie pri obojstrannej oklúzii u gerbíl.

Tento vynález sa týka heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I)

v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, C_rC₆ alkylové skupiny, C_rC₆ acylové skupiny, atómu halogénu, C_rC₆ alkoxyskupiny, skupiny vzorca CF₃, OH, NO₂ alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_r-C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, (C_rC₆ alkoxy) (CľC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy) (C,-C₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C|-C₆ alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca CF₃ alebo NR⁷R⁸ a

A znamená skupinu vzorca

R⁴

kde

W znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu vzorca NH alebo N-(C_t-C₆ alkylovú) skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C_rC_Ď acylovú skupinu,

R⁴ znamená C_rC₆ alkylovú skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo C1-C4 perfluóralkylovú skupinu a

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_rC₆alkylovú skupinu alebo aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu, s podmienkou, že je vyňatá táto zlúčenina:

-(1,2-dimetyl-4-imidazolyl)-l -fenyletanol, ich geometrických a optických izomérov a racemátov, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich solvátov.

Pod výraz „farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami“ sa mieni zahrnúť také soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogénsulfát, dihydrogénfosfát, etándisulfonát, mesylát, íumarát, maleát a sukcinát, avšak výpočet na tieto soli nie je obmedzený.

Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (II)

1/ \ j R^z WR v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, W znamená atóm kyslíka a

R¹, R², R³, R⁴ a R⁹ majú význam uvedený a zlúčenín všeobecného vzorca (III)

v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a R¹, R², R⁵, R⁶ a R⁹ majú význam uvedený.

V tomto opise a pripojených patentových nárokoch každý uvedený chemický vzorec alebo názov má zahrnovať všetky geometrické a optické izoméry a ich racemáty, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a solvátmi, ako napríklad hydráty takýchto látok.

Ďalej uvedené vymedzenie sa má aplikovať na opis a pripojené patentové nároky.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „nižšia alkylová skupina“ alebo nižší alkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl a priamy alebo rozvetvený pentyl a hexyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „nižšia perfluóralkylová skupina“ alebo nižší perfluóralkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je plne substituovaná atómami fluóru. Príklady nižších perfluóralkylových skupín zahrnujú trifluórmetyl, pentánfluóretyl a heptafluórizopropyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „nižšia acylová skupina“ alebo nižší acyl označuje priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších acylových skupín zahrnujú formyl, acetyl, propionyl, izobutyryl, valeryl a pivaloyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „nižšia alkoxyskupina“ označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec. Príklady takýchto nižších alkoxyskupín zahrnujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, tere.-butoxyskupinu a priamu alebo rozvetvenú pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „atóm halogénu“ má znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „(nižšia alkoxy-nižšia alkylová) skupina“ označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je vymedzená, substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, ako je definovaná. Príklady takýchto (nižších alkoxy-nižších alkylových) skupín zahrnujú metoxymetyl, etoxymetyl, metoxyetyl a etoxyetyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „arylová skupina“ alebo aryl označuje fenylovú, naftylovú, fúrylovú, tienylovú, pyridylovú alebo pyrolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz „(aryl-nižšia alkylová) skupina“ označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je vymedzená, substituovanú arylovovú skupinou, ako je definovaná. Príklady takýchto (aryl-nižších alkylových) skupín zahrnujú benzyl, fenetyl, fenylpropyl, 4-fluórfenylmetyl, furfúryl, 3-furylmetyl, tolyletyl a tienyl.

Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu patria:

-(4-metyl-5-oxazolyl)-1 -fenyletanol,

-(4-metyl-5-tiazolyl)-1 -fenyletanol, l-(4-metoxyfenyl)-l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)etanol, l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyl-2,2,2-trifluóretanol, l-(2,4-dimetyl-5-oxyzolyl)-l-fenyletanol,

-(4-metyl-5-tiazolyl)-1 -fény letén a ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich solváty.

Tento vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I). V ďalej uvedenom všeobecnom opise takýchto spôsobov sa má rozumieť, že pokiaľ je to žiaduce, vhodné chrániace skupiny sa zavádzajú a následne odstraňujú s použitím rôznych reakčných činidiel a medziproduktov spôsobom, ktorý je ľahko zrozumiteľný odborníkovi v odbore organickej chémie. Zvyčajné spôsoby použitia takýchto chrániacich skupín sú opísané napríklad v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.

Zlúčenina, v ktorej A predstavuje skupinu vzorca

OR³ ť' sa môžu vyrobiť

a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) z

O s organokovovým derivátom všeobecného vzorca (V)

(v) alebo

b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

i (VI) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca (VII)

1

R

(VII) alebo

c) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) i

(VIII) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca

R⁴M a ukončením reakcie tým, že sa reakčná zmes uvedie do styku so zdrojom protónov (R³ znamená atóm vodíka), alkylačným činidlom (R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu) alebo acylačným činidlom (R³ znamená nižšiu acylovú skupinu) alebo

d) zvlášť v prípade, keď R⁴ znamená perfluóralkylovú skupinu, nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) so silylovým derivátom všeobecného vzorca

R⁴SiMe₃.

Podľa iného uskutočnenia sa môže najskôr získať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená skupinu vzorca

OR³

C

R⁴ a R³ predstavuje atóm vodíka, ako je opísané a potom sa môže konvertovať na zlúčeninu, kde R³ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu.

Spôsoby a), b) alebo c) sa môžu dosiahnuť napríklad vzájomnou reakciou ketónu všeobecného vzorca (4) alebo (6) alebo (8) s vopred pripraveným organokovovým derivátom všeobecného vzorca (5) alebo (7) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴M vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo hexán alebo v ich zmesi. Táto reakcia by sa mala realizovať pri vhodnej teplote, zvyčajne medzi -100 a +50 °C, a výhodne pod inertnou atmosférou, zvyčajne dusíka alebo argónu. Pri zvláštnych úpravách sa roztok ketónu všeobecného vzorca (4) alebo (6) alebo (8) v bezvodom dietylétere alebo tetrahydrofuráne prikvapká do organokovového derivátu všeobecného vzorca (5) alebo (7) alebo do zlúčeniny všeobecného vzorca R⁴M v bezvodom dietylétere, tetrahydrofúráne alebo hexáne ich zmesi, pri teplote približne od -50 do -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodnom časovom období sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa reakcia ukončí pridaním vody alebo nižšieho alkoholu. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

OH c

sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať s použitím bežného technického postupu.

Spôsob d) sa môže napríklad dosiahnuť spracovaním roztoku ketónu všeobecného vzorca (VIII) a silylderivátu všeobecného vzorca

R⁴4SiMe₃ vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, s tetrabutylamóniumfluoridom. Táto reakcia sa má realizovať pri vhodnej teplote, zvyčajne od -100 do +50 °C, výhodne pod inertnou atmosférou, zvyčajne pod dusíkom alebo argónom. Po vhodnom časovom období sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje so 6-molárnou kyselinou chlorovodíkovou. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom A znamená skupinu vzorca

OH \r⁴ sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať s použitím normálneho technického postupu.

Ketóny všeobecného vzorca (IV), (VI) alebo (VIII) sú buď zlúčeniny, ktoré sú komerčne dostupné alebo už skôr boli opísané v literatúre alebo ide o zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť aplikáciou známych spôsobov.

Tento vynález sa tiež vzťahuje k určitým novým medziproduktom všeobecného vzorca (IV) alebo (VIII), a to ku zlúčenine všeobecného vzorca (IV)

(IV), v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a

R² a R⁹ majú význam uvedený v nároku I s podmienkou, že sú vylúčené tieto štyri zlúčeniny: etyl-4-tiazolylketón, terc, -butyl-5 -tiazoly lketón, terc.-butyl-5-oxazolylketón, terc.-butyl-4-terc.-butyl-2-metyl-5-oxazolylketón alebo zlúčenine všeobecného vzorca (VIII)

(VIII), v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a R¹, R² a R⁹ majú význam vymedzený v nároku I, s podmienkou, že pokiaľ R² a R⁹ znamenajú vždy atóm vodíka, potom R* nie je atóm vodíka alebo atóm brómu v polohe 4 a pokiaľ R⁹ znamená atóm vodíka a R² znamená metylovú skupinu, potom R¹ nie je atóm vodíka alebo metoxyskupina v polohe 4.

Pri organokovových derivátoch všeobecného vzorca (V), všeobecného vzorca (VII) alebo všeobecného vzorca R⁴M znamená M metalický zvyšok, ako je lítium alebo Mg-halogén. Takéto zlúčeniny sú buď komerčne dostupné alebo boli už skôr opísané v literatúre alebo sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou spôsobov známych z chémie organokovových zlúčenín.

Silylderiváty všeobecného vzorca R⁴SiMe₃ sú buď komerčne dostupné, napríklad CF₃SiMe₃, alebo už skôr boli opísané v literatúre alebo sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou známych spôsobov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

R⁵ ^XR⁶ sa môžu vyrobiť tým, že sa

a) eliminuje HWR³ zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

WR³c^Z

R⁴ alebo

b) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) ako základná látka pre normálnu reakciu, ktorá vedie k vzniku alkénu, ako k Wittigovej reakcii, Petersonovej reakcii alebo McMurryho reakcii.

Spôsob a) sa môže dosiahnuť napríklad spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

WR³c^-^

R⁴ vo vhodnom inertnom rozpúšťadle s kyselinou alebo zásadou alebo reakčným činidlom, ako je tionylchlorid alebo oxychlorid fosforečný. Táto reakcia sa má realizovať pri vhodnej teplote, zvyčajne medzi -20 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Pri výhodnom uskutočnení sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

OR³

R⁴ v rozpúšťadle ako diechlórmetán alebo chloroform, pri teplote od 0 do 10 °C spracuje s kyselinou, ako je bezvodá kyselina chlorovodíková alebo kyselina p-toluénsulfónová, alebo s tionylchloridom. Reakcia sa potom nechá prebiehať pri teplote miestnosti alebo nad touto teplotou. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje skupinu vzorca

R⁵

C =

R⁶ sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať s použitím normálneho technického postupu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca sa môže vyrobiť

a) s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

OR³ c^X ^R⁴ ako základnej látky pre Ritterovú reakciu, alebo z”⁵ c = c ^XR⁶

b) s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

OH

R⁴ ako základnej látky pre reakciu Mitsunobu-ovho typu alebo

c) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

OR³

R⁴ s trimetylsilylazidom vzorca

Me₃SiN₃, v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako bórtrifluorid-dietyleterátu, aby sa získal azid všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

X

R a potom redukciou tohto azidu s použitím napríklad vodíka v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetrický stred, a tak sa môžu vyskytovať v enantiomérnej forme. Tieto enantioméry sa môžu oddelovať s použitím spôsobov, ktoré sú dobre známe odborníkovi v odbore. Takéto spôsoby zahrnujú napríklad

i) priame delenie pomocou chirálnej chromatografie, napríklad vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou s použitím chirálnej kolóny, ii) rekryštalizáciu diastereomémych solí vzniknutých reakciou zásady všeobecného vzorca (I) s opticky aktívnou kyselinou alebo iii) derivatizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu s opticky aktívnym činidlom, oddelením výsledných diastereomémych derivátov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou, s nasledujúcou regeneráciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Podľa iného uskutočnenia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu získať priamo v opticky aktívnej forme s použitím spôsobu asymetrickej syntézy založeného na chemickom alebo enzymatickom základe.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

X _r6 sa môžu vyskytovať ako E a Z (trans a cis) izoméry. Takéto izoméry sa môžu deliť s použitím normálnych technických postupov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou, ktoré sú ľahko zrejmé odborníkovi v odbore.

Farmakológia

Neoroprotektívne vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú doložené na príkladoch ich schopnosti zastaviť oneskorené neoronálne odumretie na modeli ischémie pri obojstrannej oklúzii u gerbíl.

Použitými zvieratami sú samci mongolských gerbíl s hmotnosťou 60 až 80 g. Liečivo sa rozpustí v izotonickom roztoku chloridu sodného, ktorý obsahuje dimetylsulfoxid.

Ischémia sa vyvolá u gerbíl päťminútovou oklúziou oboch karitoidných tepien spôsobom, ktorý opísal R. Gill, A. C. Foster a G. N. Woodruff v J. Neuroscience 7, 3343-3349 /1987/. Telesná teplota sa priamo udržuje na 37 °C. Obnovenie prietoku krvi po oklúzii sa kontroluje vizuálne a zvieratá sa nechávajú prežívať počas 4 dní. Potom sa stanoví rozsah neuronálnej degenerácie v hippokampe. Testované zlúčeniny sa podávajú (i.p.) ako jediná dávka za 60 min. po oklúzii, pričom sa pred oklúziou neuskutočňuje žiadne podávanie. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri znižovaní poškodenia CA1/CA2 hippokampálnych neurónov u gerbíl po ischemickom poškodení jasne ilustruje vhodnosť týchto zlúčenín pri prevencii neurodegradácie. Pri týchto zlúčeninách sa preto predpokladá, že sú hodnotné pri ošetrovaní akútnych a chronických neuropsychiatrických chorôb, charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr či neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a dys funkcii.

Využiteľnosť

Podávanie pri novom spôsobe ošetrovania podľa tohto vynálezu môže byť zvyčajne orálne, rektálne, lokálne alebo parenterálne, pri úrovni dávky napríklad zhruba od 0,01 do 1000 mg/kg, výhodne približne od 1,0 do 500 mg/kg a obzvlášť výhodne asi od 5,0 do 200 mg/kg a môže sa uskutočňovať v režime 1 až 4 dávok alebo ošetrení za deň. Dávka bude závisieť na ceste podania, pričom zvlášť výhodnou cestou je orálne alebo intravenózne podanie. Pritom sa má vziať do úvahy, že obtiažnosť choroby, vek pacienta a ďalšie okolnosti bežne uvažované ošetrujúcim lekárom, budú ovplyvňovať individuálny režim a dávku najvhodnejšiu pre jednotlivého pacienta.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu, môžu zvyčajne mať formu tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl na orálne podanie, sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií na parenterálne podanie, môžu mať však formu čípkov na rektálne podanie alebo môžu mať formu vhodných lokálnych prostriedkov. Zvyčajné spôsoby výberu a prípravy vhodných farmaceutických prostriedkov sú opísané napríklad v „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design“, M. E. Aulton, Churchill Livingstone /1988/.

Na výrobu farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeninu podľa tohto vynálezu, vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie sa účinná látka môže zmiešať s pomocnou a/alebo nosnou látkou, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spojivá, ako je želatína alebo polyvinylpyrrolidón a klzné látky, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafinické látky a podobne a potom sa zlúčenina podľa vynálezu a takéto látky zlisujú do tabliet. Pokiaľ sa požadujú povlečené tablety, jadrá vyrobené ako jc opísané sa môžu povliecť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podľa iného uskutočnenia sa tablety môžu povliekať polymérom známym odborníkovi v odbore, ktorý je rozpustený v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi takýchto organických rozpúšťadiel. K povlakom sa môžu pridávať farbivá k ľahkému rozlíšeniu medzi tabletami obsahujúcimi rozdielne účinné látky alebo odlišné množstvá účinných zlúčenín.

Na výrobu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej látky s ktoroukoľvek z uvedených pomocných látok pre tablety, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, mannitolom, škrobmi (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu tiež plniť kvapalné alebo polotuhé produkty z liečivej látky.

Dávkové jednotky pre rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čapíkov, zahrnujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnym tukovým základom, alebo želatínových rektálnych kapsúl, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo olejom parafínovým.

Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,02 do zhruba 20 % hmotnostných účinnej látky tu opísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochucovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťo

SK 281025 Β6 vací prostriedok alebo iné pomocné látky, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.

Roztoky na parenterálne použitie v injekciách sa môžu vyrábať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustenej vo vode, zvlášť v koncentrácii od približne 0,5 do zhruba 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufry a môžu sa zvyčajne spracovávať v rôznych dávkových jednotkách do ampúl.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nevyhnutné východiskové zlúčeniny pre všetky prípravy a príklady sú dostupné na trhu s týmito výnimkami:

4- metyl-5-oxazolkarbonylchlorid (Indián J.Chem., Sect. B., 24B, 535-538 /1985/),

5- acetyl-4-metyloxazol (Chem.Ber. 93.1998-2001 /1960/),

5-acetyl-4-metyltiazol (J. Agr. Food Chem. 22,264-269 /1974/) a

5-acetyl-2,4-dimetyloxazol (Chem. Ber. 93,1998-2001 /1960/).

Príprava 1

Spôsob výroby N-metoxy-Nmetyl-4-metyl-5-oxazolkarboxamidu g 4-metyl-5-oxazolkarbonylchloridu a 11 g hydrochloridu Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu v 100 ml suchého chlorovoformu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 28,5 g suchého pyridinu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa premyjú, vysušia a odparia. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 59 až 60 °C.

‘H NMR spektrum (CDC1₃) 2,5, 3,34 a 3,82 (každý 3H, s) a 7,86 (1H, s) ppm.

Analýza pre C7H|₀N₂O₃: nájdené: 49,0 % C, 5,6 % H, 16,4 % N, vypočítané: 49,4 % C, 5,9 % H, 16,5 % N.

Príprava 2

Spôsob výroby 4-metyl-5-oxazolylfenylketónu

3,0 g N-metoxy-N-metyl-4-metyl-5-oxazolkarboxamidu v suchom tetrahydrofuráne sa mieša a ochladí na teplotu -70 °C pod atmosférou suchého dusíka a prikvapká sa roztok 11,7 ml 1,8-molámeho roztoku fenyllítia v zmesi cyklohexánu a dietyléteru, ktorý je rozpustený v suchom tetrahydrofuráne. Po 30 minútach sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá 5 ml etanolu a potom nasýtený vodný roztok chloridu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, a takto získaná látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 84 až 86 °C.

'H NMR spektrum (CDC1₃) 2,59 (3H, s), 7,5 - 7,68 (3H, m) a 7,96 - 8,06 (3H, m) ppm.

Príklad 1

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-fenyletanolu g 5-acetyl-4-metyloxazolu v 25 ml suchého dietyléteru pri teplote - 70 °C pod dusíkovou atmosférou sa spracuje po kvapkách s 27 ml 1,8-molámeho roztoku fenyllítia v zmesi cyklohexánu a dietyléteru. Po 45 minútach sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 10 ml vody. Zmes sa vyleje na nasýtený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Takto získaná látka sa kryštalizuje z dietyléteru. Získa sa l-(4-metyl-5-oxazo-lyl)-l-fenyletanol, ktorý má teplotu topenia 102 až 104 °C.

'H NMR spektrum (CDC1₃) 1,94 (3H, s), 2,0 (3H,s), 7,25 - 7,45 (5H, m) a 7,7 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,5, 29,7, 72,7, 125,1, 127,6 128,4,131,4,145,2,148,6 a 149,8 ppm.

Analýza pre C₁₂H₁₃NO₂: nájdené: 70,9 % C, 6,6 % H, 6,5 % N, vypočítané: 70,9 % C, 6,45 % H, 6,9 %N.

Príklad 2

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyletanolu g 4-metyltiazolu v 50 ml suchého tetrahydrofuráne sa pri teplote - 70 °C mieša pod dusíkovou atmosférou a prikvapká sa 44,4 ml 2,5-molámeho roztoku n-butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa pridá 12,8 ml trimetylsilylchloridu a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa zmes ochladí na teplotu - 70 °C a prikvapká sa do nej 44,4 ml n-butyllítia. Po 30 minútach sa do vzniknutej reakčnej zmesi prikvapká 12,9 ml acetofenónu a všetko sa mieša pri teplote - 70 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa do nej vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa potom spracujú a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 128,5 až 129,5 °C.

'H NMR spektrum (CDC1₃) 2,01 a 2,1 (každý 3H, s), 3,06 (1H, široký singlet), 7,24 - 7,47 (5H, m) a 8,5 (1H, s) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,2, 31,9, 73,7, 125,5, 127,6, 128,4,139,7,145,9,148,8 a 148,9 ppm.

Analýza pre C₁₂H_I3NOS:

nájdené : 65,6 % C, 5,9 % H, 6,3 % N, vypočítané: 65,7 % C, 6,0 % H, 6,4 % N.

Identická látka sa taktiež dosiahne reakciou 5-acetyl-4-metyltiazolu s fenyllítiom podľa všeobecného spôsobu z príkladu l.

Príklad 3

Spôsob prípravy l-(2-metoxyfenyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu

4,86 g 2-brómanizolu v 10 ml bezvodého dietyléteru sa prikvapká do miešanému roztoku, ktorý pozostáva z 10,4 ml 2,5-molámeho roztoku n-butyllítia v hexáne a 30 ml dietyl-éteru, pri teplote -70 °C pod atmosférou suchého dusíka. Po 45 minútach sa prikvapká 2,5 g 5-acetyl-4-metyloxazolu v 10 ml dietylétere. Po ďalšej 1 hodine pri teplote -70 °C sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa ďalej spracujú, aby sa získala zlú

Čenina pomenovaná v nadpise ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 74 až 75 °C.

'H NMR spektrum (CDClj) 1,92, 2,0 a 3,78 (každý 3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,0 (1H, t), 7,26 - 7,37 (2H, m) a 7,64 (1H, s) ppm.

ⁿC NMR spektrum (CDClj) 12,1, 27,0, 55,6, 72,3, 111,5, 121,1, 126,6, 129,3, 130,2, 132,4, 148,0, 149,8 a 156,9 ppm.

Analýza pre Ci₃H_l5NO₃: nájdené: 66,8 % C, 6,7 % H, 6, % N, vypočítané: 66,9 % C, 6,5 % H, 6,0 % N.

Príklad 4

Spôsob výroby l-(metoxyfenyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 3, avšak pokiaľ sa vychádza zo 4-brómmanizolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 115 až 116 °C.

’H NMR spektrum (CDClj) 1,9, 1,98, a 3,8 (každý 3H, s), 3,07 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,33 (1H, d) a 7,65 (1H, s) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 29,7, 55,2, 72,3, 113,7,

126,4,131,1,137,5,148,5, 150,0 a 159,0 ppm.

Analýza pre C₁₃H|₅NO₃: nájdené: 67,1 % C, 6,5 % H, 6,1 % N, vypočítané : 66,9 % C, 6,5 % H, 6,0 % N.

Príklad 5

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-(2-trifluórmetylfenyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 3, avšak pokiaľ sa vychádza z 2-trifluórmetylbrómbenzénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 108 až 109 °C.

*H NMR spektrum (CDC1₃) 1,95 a 2,02 (každý 3H, s), 2,59 (1H, s), 7,43 a 7,56 (každý 1H, t), 7,7 (1H, s) a 7,73 - 7,78 (2H, m) ppm.

Analýza pre Ci₃H₁₂F₃NO₃: nájdené: 57,3 % C, 4,3 % H, 5,1 % N, vypočítané: 57,6 % C, 4,5 % H, 5,2 % N.

Spracovaním uvedenej látky s bezvodým chlorovodíkom v dietylétere sa získa hydrochlorid l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-(2-trifluórmetylfenyl)etanolu ako biela tuhá látka, ktorá má teplotu topenia 104 až 105 °C.

Analýza pre Ci₃H_I2F₃NO₂.HC1: nájdené: 50,6 % C, 4,1 % H, 4,5 % N, vypočítané: 50,7 % C, 4,3 % H, 4,55 % N.

Príklad 6

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyleténu

2,5 g l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyletanolu v 25 ml chloroformu sa spracuje s 4,5 ml tionylchloridu. Zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc a potom sa odparí dosucha. K odparku sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Takto získaná látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme oleja. Spracovaním s bezvodým chlorovodíkom v dietylétere sa získa hydrochlorid l-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-fenyleténu, ktorý má teplotu topenia 131 až 133,5 °C.

'H NMR spektrum (d₆-DMSO) 1,85 (3H, s), 5,15 a 5,52 (každý 1H, s), 6,96 - 7,07 (5H, m) a 8,82 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO) 15,4, 119,2, 126,6, 128,3,

128.5, 131,2,138,8,139,4, 148,7 a 152,4 ppm.

Analýza pre C_I2H||NS.HC1: nájdené: 60,6 % C, 5,0 % H, 5,7 % N, vypočítané: 60,6 % C, 5,1 % H, 5,9 % N.

Príklad 7

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-(4-trifluórmetylfenyl)etanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 3, avšak pokiaľ sa vychádza zo 4-trifluórmetylbrómbenzénu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 89 až 91 °C.

'H NMR spektrum (CDC1₃) 1,93 a 2,01 (každý 3H, s), 3,18 (1H, s), 7,54 a 7,62 (každý 2H, d) a 7,7 (1H, s) ppm.

Vyrobí sa odpovedajúci hydrochlorid, ktorý má teplotu topenia 110 až 111 °C.

Príklad 8

Spôsob výroby l-(4-metoxyfenyl)-l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyljetanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 3, avšak pokiaľ sa vychádza zo 4-brómanizolu a 5-acetyl-2,4-dimetyltiazolu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 114 až 115,5 °C.

^I3C NMR spektrum (CDC1₃) 16,2, 18,8, 31,9, 55,2, 73,5,

113.6, 126,8, 138,5, 139,2, 147,6, 159,2 a 162,3 ppm.

Príklad 9

Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyl-2,2,2,-trifluóretanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 2, pokiaľ sa však vychádza z 2,2,2-trifluóracetofenónu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 180 až 181,5 °C.

'H NMR spektrum (d₆-DMSO) 1,6 (3H, s), 7,1 (5H, m) a 8,66 (1H, s) ppm.

Príklad 10

Spôsob výroby l-(4-metoxyfenyl)-l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)eténu

3,69 g l-(4-metoxyfenyl)-l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)etanolu v 50 ml chloroformu sa spracuje so 14,5 ml 1-molámeho chlorovodíka v suchom dietylétere. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá roztok hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje chloroformom. Takto získaná látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

'H NMR spektrum (CDClj) 2,2, 2,65 a 3,83 (každý 3H, s), 5,27 a 5,60 (každý 1H, s) a 6,86 a 7,28 (každý 2H, d) ppm.

Hydrochlorid má teplotu topenia 139 až 140 °C .

^I3C NMR spektrum (d₆-DMSO) 15,1, 17,9, 55,1, 113,9, 117,1, 128,0, 131,0, 131,7, 138,0, 146,5, 159,4, a 164,3 ppm.

SK 281025 Β6

Príklad 11

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-l-fenyletanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 1, avšak pokiaľ sa vychádza z 5-acetyl-2,4-dimetyltiazolu. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 131 až 132 °C.

'H NMR spektrum (CDClj) 16,2, 18,7, 32,3, 73,6, 125,4,

127.4.128.3.138.8.146.4, 147,6 a 161,8 ppm.

Príklad 12

Spôsob výroby l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-fenyletanolu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí podľa všeobecného spôsobu z príkladu 1, avšak pokiaľ sa vychádza z 5-acetyl-2,4-dimetyloxazolu. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 94,5 až 96 “C.

‘H NMR spektrum (CDClj) 12,3, 13,6, 29,8, 72,5, 125,1,

127.4, 128,2,131,4, 145,6,149,2 a 158,9 ppm.

Príklad 13

Spôsob výroby 1 -fenyl-l-(5-tiazolyl)etanolu ml 2,5-molámeho roztoku n-butyllítia v hexáne, obsiahnutého v 30 ml dietyléteru, sa mieša pri teplote -70 °C pod dusíkovou atmosférou a prikvapká sa 2,5 g 2-trimetylsilyltiazolu v 10 ml dietyléteru. Po 30 minútach sa prikvapká 2,3 g acetofenónu v 10 ml dietyléteru. Po ďalších 45 minútach sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá stáť cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom. Takto získaná látka sa Čistí veľmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 86 až 87 °C.

‘H NMR spektrum (CDClj) 32,2, 73,3, 125,1, 127,5, 128,3, 139,4,146,5,148,6 a 153,1 ppm.

Príklad 14

Spôsob výroby l-(4-metoxyfenyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etylamínu

1,5 mmolu bórtrifluorid-dietyléterátu sa pridá pri teplote miestnosti do suspenzii 1,3 mmol látky z príkladu 4 a

1,5 mmol trimetylsilylazidu v benzéne pod atmosférou suchého dusíka. Po 40 hodinách sa zmes zriedi etylacetátom, premyje vodou, potom bezvodým roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Veľmi rýchlou chromatografiou sa potom získa l-azido-l-(4-metoxyfenyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etán. Tento azid v etanole sa trepe s 10 % paládiom na aktívnom uhlí pod vodíkovou atmosférou počas 4 hodín. Filtráciou, odparením a chromatografiou sa potom získa l-(4-metoxyfenyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)etylamín, ktorý má teplotu topenia 47 až 48 °C.

‘H NMR spektrum (CDClj) 12,7, 30,5, 54,7, 55,1, 113,6, 126,5,129,6,138,4,148,0,151,8 a 158,6 ppm.

Farmaceutické príklady

Ďalej zaradené príklady ilustrujú vhodné farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na použitie pri spôsobe podľa tohto vynálezu.

Prostriedok 1 - tablety

Zlúčenina z príkladu 210 g

Laktóza94 g

Mikrokryštalická celulóza 86 g

Polyvinylpyrolidón8 g

Stearát horečnatý2 g

Zlúčenina z príkladu 2, laktóza, celulóza a polyvinylpyrolidón sa preosejú a zmiešajú. Stearát horečnatý sa preoseje a zamieša do uvedenej zmesi. Zlisovaním použitím vhodného razníka sa potom získa 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 g účinnej zložky. Pokiaľ je to žiaduce, získané tablety sa môžu potom potiahnuť filmom.

Prostriedok 2 - tablety

Zlúčenina z príkladu 9 50g

Laktóza 80g

Mikrokryštalická celulóza 20g

Zemiakový škrob 40g

Polyvinylpyrolidón 8g

Stearát horečnatý 2g

Zlúčenina z príkladu 9, laktóza, celulóza a časť škrobu sa zmiešajú a granulujú s 10 % škrovobou pastou. Výsledná zmes sa usuší a zmieša so zostávajúcim škrobom, polyvinylpyrolidónom a preosiatym stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa potom zlisuje a získa sa 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 50 g účinnej látky.

Prostriedok 3 - kapsuly

Zlúčenina z príkladu 12 100g

Preželatínizovaný škrob 98g

Stearát horečnatý 2g

Zlúčenina z príkladu 12 a škrob sa preosejú, zmiešajú dohromady a potom sa zvýši klznosť vzniknutej zmesi pridaním preosiateho stearátu horečnatého. Zmes sa použije na naplnenie 1000 tvrdých želatínových kapsúl! s vhodnou veľkosťou. Každá kapsula obsahuje 100 mg účinnej látky.

Prostriedok 4 - injekčný prostriedok

Zlúčenina z príkladu 2 0,5 až 10 g

Polyetoxylovaný ricínový olej 15 g

Voda pre injekcie do 100 g

Na úpravu tonicity roztoku sa môže pridať chlorid sodný. Hodnota pH sa môže upraviť, aby sa dosiahla maximálna stabilita a/alebo sa uľahčilo získanie roztoku zlúčeniny podľa tohto vynálezu, s použitím zriedenej kyseliny alebo alkálie alebo pridaním vhodných pufrovacích solí. V prostriedku môžu byť taktiež obsiahnuté antioxidačné prostriedky a kovové chelatizačné soli.

Roztok sa pripraví, čistí a plní do fľaštičiek s vhodnou veľkosťou, ktoré sa vzduchotesne uzavrú. Prostriedok sa potom sterilizuje zahrievaním v autokláve. Podľa iného uskutočnenia sa roztok môže sterilizovať filtráciou a plniť do sterilných fľaštičiek za aseptických podmienok. Roztok sa môže plniť pod dusíkovou ochrannou atmosférou.

Prostriedok 5 - injekčný prostriedok

Zlúčenina z príkladu 6 0,5 až 10g

Polyetoxylovaný ricínový olej15 g

Propylénglykol20 g

Polyoxyetylén-polyoxypropylénový blokový kopolymér (Pluronic F68)10 g

Voda pre injekcie do 100 g

Zlúčenina podľa vynálezu sa pridá k zmesi polyetoxylovaného ricínového oleja, propylénglykolu a Pluronic F68. Roztok sa opatrne zahrieva, až sa získa číry roztok. Tento roztok sa sterilizuje zahrievaním v autokláve alebo podľa iného uskutočnenia, procesom filtrácie. Získa sa tak koncentrovaný sterilný roztok, ktorý' je vhodný na riedenie sterilnou vodou, s cieľom prípravy prostriedku vhodného na parenterálne podanie.

Prostriedok 6 - injekčný prostriedok

Zlúčenina z príkladu 12 0,5 až 10 g

Hydroxypropyl-B-cyklodextrín 10 g

Voda pre injekcie do 100 g

2. (l-Fenyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty všeobecného vzorca (II), podľa nároku 1

v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

W znamená atóm kyslíka a

R¹, R², R³, R⁴ a R⁹ majú významy vymedzené v nároku I.

3. (1-Fenyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty všeobecného vzorca (III), podľa nároku 1

Voda pre injekcie sa pridá do zmesi zlúčeniny podľa tohto vynálezu a hydroxypropyl-B-cyklodextrínu. Zmes sa opatrne mieša pokiaľ sa nezíska číry roztok. Tento roztok sa plní do fľaštičiek, ktoré sa potom vzduchotesne uzavrú a sterilizujú zahrievaním v autokláve alebo podľa iného uskutočnenia, procesom filtrácie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (1-Fenyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty všeobecného vzorca (I) (D| v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, C]-C._ň alkylovej skupiny, C_rC₆ acylovej skupiny, atómu halogénu, C_rC(, alkoxyskupiny, skupiny vzorca CF₃, OH, NO₂ alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_r-C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy)(C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, C|-C₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy)(C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca CF₃ alebo NR⁷R^S a

v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a

R¹, R², R⁵, R⁶ a R⁹ majú významy vymedzené v nároku 1.
4. (l-Fenyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú

1 -(4-metyl-5-oxazolyl)-1 -fenyletanol, l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyletanol, l-(4-metoxyfenyl)-l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)etanol, l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenyl-2,2,2-trifluóretanol, l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-fenyletanol,

1 -(4-metyl-5-tiazoly 1)-1 -fenyletén, a ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich solvátmi.
5. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že

a) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

A znamená skupinu vzorca alebo (IV) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca (V) kde

W znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu vzorca NH alebo N-(C_rC₆ alkylovú) skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R⁴ znamená Ci-C₆ alkylovú skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo C1-C4 perfluóralkylovú skupinu a

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_rC₆alkylovú skupinu alebo aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu, s podmienkou, že je vybratá táto zlúčenina:

1 -(1,2-dimetyl-4-imidazolyl)-1 -fenyletanol, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokiaľ také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a ich solvátmi.

(v) alebo

b) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

I! O (VI) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca (VII)

a) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca alebo ako základná látka pre Ritterovu reakciu, alebo

b) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

c) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) ako základná látka pre reakciu Mitsunobu-ovho typu, alebo (VIII) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca

c) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca

R⁴M a ukončí reakciu uvedením reakčnej zmesi do styku so zdrojom protónov (R³ znamená atóm vodíka), alkylačným činidlom (R³ znamená CrC6 alkylovú skupinu) alebo acylačným činidlom (R³ znamená CrC₆ acylovú skupinu), alebo

d) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) so silylovým derivátom všeobecného vzorca

R⁴SiMe₃, s trimetylsilylazidom v prítomnosti Lewisovej kyseliny a potom sa výsledný azid redukuje, pričom R¹, R², R³, R⁴, R³, R⁶ a R’ majú významy vymedzené v nároku 1 a M znamená metalický zvyšok, ako je lítium alebo Mg-halogén.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

O

II. v prípade, že R³ znamená C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C_rC_ť acylovú skupinu, zlúčenina, kde A znamená skupinu vzorca

OR³ sa najprv získa, ako je opísané a potom sa konvertuje na zlúčeninu, kde R³ znamená C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

III. v prípade, že A znamená skupinu vzorca

X⁴

a) eliminuje sa HWR³ zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca v ktorom _s

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a.

R² znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy)(C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C|-C₆ alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆a1koxy)(C|-C(5 alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca CF₃ alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, Ci-C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu, s podmienkou, že sú vylúčené tieto štyri zlúčeniny: etyl-4-tiazolylketón, terc.-butyl-5-tiazolylketón, terc.-butyl-5-oxazolylketón, terc.-butyl-4-terc.-butyl-2-metyl-5-oxazoly!ketón ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) alebo

b) použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) ako základná látka pre normálnu reakciu, ktorá vedie ku vzniku alkénu,

IV. v prípade, že A znamená vzorec v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, C_rC₆ alkylovej skupiny, C|-C₆ acylovej skupiny, atómu halogénu C_rC₆ alkoxyskupiny, skupiny vzorca CF₃, OH, NO₂, alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, ΟΧ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

X

R² znamená atóm vodíka, C_rC_ň alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy)(C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, Cj-Q, alkylovú skupinu, (CrC6 alkoxy) (CrC6 alkylovú) skupinu, aryl-fQ-Cs alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca CF3 alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, Cr -C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu, s podmienkou, že pokiaľ R² a R⁹ znamenajú vždy atóm vodíka, potom R¹ nie je atóm vodíka alebo atóm brómu v polohe 4 a pokiaľ R⁹ znamená atóm vodíka a R² znamená metylovú skupinu, potom R¹ nie je atóm vodíka alebo metoxyskupina v polohe 4 ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, C_rC₆ alkylovej skupiny, Ci-C₆ acylovej skupiny, atómu halogénu C_rC₆ alkoxyskupiny, skupiny vzorca CF₃, OH, NO₂, alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, Cr -C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy) (C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC6 alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy) (C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(Cj-C₆ alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca CF₃ alebo NR⁷R⁸ a

A znamená skupinu vzorca kde

W znamená atóm kyslíka alebo síry skupinu vzorca NH alebo N- (C_rC₆ alkylovú) skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R⁴ znamená C,-C₆ alkylovú skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo C_rC₄ perfluóralkylovú skupinu a

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_rC₆alkylovú skupinu alebo aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu, jej geometrické a optické izoméry a racemáty, pokiaľ také izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a ich solvátmi ako účinnou zložkou a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.
9. (1-Fenyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty všeobecného vzorca (1) v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, C_rC₆ alkylovej skupiny, C_rC₆ acylovej skupiny, atómu halogénu C|-C₆ alkoxyskupiny, skupiny vzorca CF₃, OH, NO₂ alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, Cj-C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, C|-C₆ alkylovú skupinu, (Ci-Q alkoxy)(C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_t-C₅ alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (Cj-Cé alkoxy) (C_rC₆ alkylovú) skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu alebo skupinu vzorca CF₃ alebo NR⁷R⁸ a

A znamená skupinu vzorca kde

W znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu vzorca NH alebo N-(C_rC₆ alkylovú) skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C)-C₆ acylovú skupinu,

R⁴ znamená C_rC_č alkylovú skupinu, aryl-(C_rC_f, alkylovú) skupinu alebo C_rC₄ perfluóralkylovú skupinu a

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_rC₆alkylovú skupinu alebo aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokiaľ také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a ich solvátmi, na použitie v terapii.
10. (l-Fenyl-l-heterocyklyl)alkánové deriváty, podľa nároku 9, na použitie ako prípravok na liečenie akútnych a chronických neuropsychických chorôb charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu ncuronálnych buniek a dysfunkcii.
11. (l-Fenyl-l-heterocylkyl)alkánové deriváty, podľa nároku 10, na použitie na liečenie mŕtvicového záchvatu, cerebrálnej ischémie, dysfunkcii vyplývajúcich z mozgového a/alebo miechového traumatu, hypoxie a anexie, demencie spôsobenej väčším počtom infarktov, demencie ako dôsledku AIDS, neurodegenerativnych chorôb, mozgovej dysfunkcie v spojení s chirurgickým zákrokom a dysfunkcie centrálneho nervového systému, ako výsledku vystavenia vplyvu neurotoxínov alebo žiarenia.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (D, v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená aspoň jednu skupinu zvolenú z atómu vodíka, C|-C₆ alkylovej skupiny, C,-C_s acylovej skupiny, atómu halogénu, C_rC₆ alkoxyskupiny, skupiny vzorca CF₃, OH, NO₂ alebo NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_r-C₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, C|-C₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy)(Ci-C₆ alkylovú) skupinu, aryI-(CrC₆ alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu, (C_rC₆alkoxy)(C|-C₆ alkylovú) skupinu, aryl-fC^Q alkylovú) skupinu, alebo skupinu vzorca CF₃ alebo NR⁷R⁸ a

A znamená skupinu vzorca

SK 281025 Β6 kde

W znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu vzorca NH alebo N-(C_rC₆ alkylovú) skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, C_rC₆ alkylovú skupinu alebo C_rC₆ acylovú skupinu,

R⁴ znamená C_rC₆ alkylovú skupinu, aryl-(C_rC₆ alkylovú skupinu)skupinu alebo Cj-C₄ perfluóralkylovú skupinu a

R⁵ a R⁶ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_rC₆alkylovú skupinu alebo aryl-(C_rC₆ alkylovú) skupinu, jej geometrických a optických izomérov a racemátov, pokiaľ také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich solvátov na výrobu liečiva na liečenie akútnych a chronických neuropsychiatrických chorôb, charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k odumretiu neuronálnych buniek a k dysfunkcii.
13. Použitie podľa nároku 12, na výrobu liečiva na liečenie mŕtvicového záchvatu, cerebrálnej ischémie, dysfúnkcie vyplývajúcej z mozgovej a/alebo miechovej traumy, hypoxie a anoxie, demencie spôsobenej väčším počtom infarktov, demencie ako dôsledkov AIDS, neurodegeneratívnych chorôb, mozgovej dysfiinkcie v spojení s chirurgickým zákrokom a dysfúnkcie centrálneho nervového systému, ako výsledku vystavenia vplyvu neurotoxínov alebo žiareniu.