HUT74673A

HUT74673A - Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl) alkane derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as neuroprotective agents

Info

Publication number: HUT74673A
Application number: HU9503742A
Authority: HU
Inventors: Bernard Robin Boar; Alan John Cross; Duncan Alastair Gray; Alfred Richard Green
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1997-01-28
Also published as: EP0707573A1; SK159995A3; NO960029D0; RU2137763C1; NO960029L; NZ268690A; WO1995001967A1; IS4183A; CA2164876A1; BR9406924A; FI960077A; NO305862B1; US5747515A; CN1126990A; CN1044705C; SE9302333D0; CZ4196A3; PL179021B1; HU9503742D0; SK281025B6

Description

A találmány a gyógyászatban hasznosítható, új heterociklusos o-lWu.- i -λlk^LHgl- — <xlkíί-> J gyű fémé kreezeT előállítására szolgáló e ljárásokra, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik.

Az akut és krónikus neuropszichiátriai rendellenességek között több olyat találunk — ezek egy nagy csoportba sorolhatók —, amelyek biztonságos és klinikailag hatékony kezelése ma még nem megoldott. Az ebbe a csoportba tartozó, meglehetősen különböző eredetű rendellenességek közös jellemzője, hogy olyan folyamatok kezdetét jelentik, amelyek előbb vagy utóbb az idegsejtek elhalásához vagy diszfunkciójához vezetnek. A vaszkuláris agyi katasztrófák, az agyi isémia és sérülések, továbbá bizonyos neurodegeneratív betegségek, így az A1zheimer-szindróma vagy a Parkinson-kór a mindennapos gyakorlatban a leginkább előforduló kóros állapotok, amelyek valamilyen módon kapcsolatba hozhatók az agyat és/vagy a gerincvelőt érintő degeneratív elváltozásokkal .

A neurodegeneratív rendellenességek kezelésével kapcsolatos, jelenleg is folyó kutatások felölelik az excitáns aminosav antago^?ták, a lipidperoxidációt gátló vegyületek, a kálium —csatorna antagonisták, az arachidonsav-kaszkád speciális folyamatait gátló hatóanyagok, a kappa-ooioid agonisták, az adenozin

agonisták és a PAF-antagonisták területét, de említhetnénk még több más hatástani csoportot is, és a vélemények messze nem egyeznek a tekintetben, hogy a felsoroltak közül melyik csoportot képviselik azok a hatóanyagok, amelyek relatív fontosságuk révén kiemelkednek a többi közül, és szerepük meghatározó jelen61.68 Z/RÁZ

tőségű lehet e betegségek kezelésében.

A.Padwa és munkatársai az izoxazolok termikus és fotokémiai izomerizációjával foglalkozó cikkükben [ J. Amer. Chem. Soc. 97, 6484-6491 (1915)1 leírták az (A) képletü 1-fenil-l-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanolt, de a vegyületnek semmiféle farmakológiái hatást nem tulajdonítottak.

Az EP 313 984 számú szabadalmi iratban a (B) képletü brómszármazékkal mint imidazol és triazol alapú gombaellenes szerek szintézisének köztitermékével találkozunk.

A WO 91/08744 számú szabadalmi iratban az igényelt vegyületek között 4-hidroxi-tiazol-származékokat találunk, amelyek 5-li poxigenáz inhibitorok, ezek egyike például a (C) képletü vegyület. Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy találmányunk oltalmi köre nem terjed ki

Az EP 351 194 olyan tiazolokra, amelyek képletében a 4 számú szabadalmi iratban és

Medicina! Chemistry egyik cikkében [ J. Med.

Chem.

34, 2176-2186 inhibitorként írják le (D) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében tiazolilcsoport; Ar“ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoport; és A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal·, illetve 1-6 szénatomos alkilén-,

3-6 szénatomos alkenilén-, 3-6 s zénatomos alkinilénvagy 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport.

Az Ar¹-A-X általános képletnek megfelelő szubsztituensek azonban különböznek a találmány szerinti 1. igénypontban az Rj_ jelentéseként megadott csoportoktól.

Az EP 390 558 számú szabadalmi iratban hozták nyilvánosságra

61.680/RAZ aromatáz inhibitor harású vegyületekként az (E) általános kécletű imidazolszármazékokat, ezeket azonban elhatároljuk az 1. igénypont által meghatározott vegyületkörtől egy kizáró nyilatkozattal .

Az EP 477 141 számú szabadalmi bejelentésben igénylik azokat az (F) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Z egy öttagú, aromás azolgyűrűt jelent, és X jelentése ciano-, karbamoil- vagy szubsztituált karbamoilcsoport, ezek a vegyületek ugyanis aromatáz inhibitorok. Közelebbről meghatározott vegyületek például az 1-(4-ciano-fenil)-1-(5-tiazo1i1)-etilén és az 1-(4-ciano-fenil)-1-(5-tiazolil)-etanol. Azok a vegyületek azonban, amelyek az X szimbólum jelentésének megfelelő szubsztituenseket hordozzák, nem tartoznak a találmányunk oltalmi körébe.

Ismert, leírt vegyület az 1-(1,2-dimet11-imidazol-4-il)-1-fenil-etanol [ lásd Tetrahedron 27, 1211-1219 (1971)] , ezért ezt egy kizáró nyilatkozattal töröltük az 1. igénypont által meghatározott körből.

A találmány elsődleges célja, hogy olyan szerkezetileg új heterociklusos vegyületeket állítsunk a gyógyítás szolgálatába, amelyek farmakológiai profiljuk folytán alkalmazást nyerhetnek és értékes előrelépést jelenthetnek bizonyos, előbb vagy utóbb az idegsejtek pusztulását vagy diszfunkcióját okozó akut és krónikus neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében. A fenti megfogalmazás szerinti neuropszichiátriai rendellenesség lehet valamilyen vaszkuláris agyi katasztrófa (stroke); agyi isémia; az agy és/vagy a gerincvelő sérülése következtében előállt műkő

L.680/RÁZ dési zavar; hipoxia és anoxia, például fulladás következtében, és beleértve a szülés során vagy az újszülötteknél fellépő oxigénhiány vagy légzési nehézség okozta agykárosodást; sokinfarktusos dementia; AIDS-dementia; valamilyen neurodegenerativ betegség, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-chorea, epilepszia, sclerosis multiplex, izomsorvadással járó lateralsclerosis; sebészeti beavatkozás, igy mesterségesen fenntartott vérkeringés, agyműtét vagy a nyaki verőeret érintő endartectomia következményeként kialakult agykárosodás; és a központi idegrendszer neurotoxinok vagy sugárhatás okozta működési zavara. A találmány szerinti vegyületek alkalmazási lehetősége teljesen nyilvánvalóan megmutatkozik például a késleltetett neuron elhalás gátlásában, ha ázsiai ugróegéren (gerbillus), kétoldali t

okkluzios isemari-modellkiserletben vizsgáljuk a hatásukat.

A találmány tárgyát tehát ff (1) általános képletú vegyületek — a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

Rg jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₉ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése -C-CH₂ csoport vagy (a) általános képletú csoport, amelyben

W jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; és

R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport — és geometriai és optikai izomereik vagy racemátjaik — ha ilyenek

61.680/RAZ léteznek — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik képezik.

Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só alatt itt a leírásban — anélkül persze, hogy ezekre korlátozódnánk — hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, nitrátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, etándiszulfonátot, metánszulfonátot, fumarátot, maleátot vagy szukcinátot értünk.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek a (2) általános képlettel írhatók le, és a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, W jelentése oxigénatom, R_x, R₂, R₄ és R_g pedig az előzőekben megadott jelentésűek; továbbá azok, |-gmelyek—a_ -f-3-f—á±ta±árrcrs—-Képletvel írhatók le, és a képletben X oxigén-va.gy kénatomot jje.lejxt.^_.,az R₂, R₄ és R_g pedig az előzőekben •-megadott -jeieíitésűek;|~továbbá^-a«ok7f amelyek a (3) általános képlettel írhatók le, és a képletben X oxigén- vagy kénatomot jelent, az R_T, R₂ es R₉ szimbólumok jelentese pedig az előzőekben megadottakkal azonos.

Végig a leírásban és az igénypontokban a képletek és kémiai nevek az összes létező geometriai és optikai izomerre is — a racemátokat is beleértve — vonatkoznak, és bármely név vagy képlet vonatkozik egyben a gyógyszerészetileg elfogadható sókra is.

Az alábbi meghatározások a leírás teljes terjedelmére, így az igénypontokra is érvényesek.

Ha az adott helyen eltérő meghatározást nem adunk meg, vagy más módon nem jelezzük, rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportokat, például metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil- vagy terc61.680/RAZ butil-csoportot, valamint egyenes vagy elágazó láncú pentilvagy hexilcsoportot értünk.

Eltérő meghatározás vagy jelzés hiányában rövid szénláncú alkoxicsoport alatt az 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportok valamelyikét értjük. A rövid szénláncú alkilcsoport tehát itt a leírásban metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi vagy terc-butoxi-csoport, illetve valamely egyenes vagy elágazó láncú pentil-oxivagy hexil-oxi-csoport.

Eltérő meghatározás vagy jelzés hiányában a halogénatom megnevezés egyaránt jelenthet fluor-, klór- bróm- vagy jódatomot.

A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek közül a legelőnyösebbek a következők:

1-fenil-l-(4-metil-oxazol-5-il)-etanol;

1-fenil-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol;

1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etanol; l-fenil-2,2,2-trifluor-1- (4-metil-tiazol-5-il)-etanol;

1-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1-fenil-etanol; és

1-fenil-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etilén;

és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletü vegyületek előállítására. Az itt ismertetendő kémiai átalakításokkal kapcsolatban úgy véljük, teljesen nyilvánvaló, és a szerves szintetikus kémiával foglalkozó szakember számára magától értetődő, hogy ahol szükséges vagy előnyös, megfelelő védőcsoportokat viszünk be a molekulába, és ilyen módon reagáltatjuk az egyes reaktánsokat vagy köztitermékeket, majd a reagáltatás 61.680/RAZ ·« ···· · ···· ·«·« • · · · · · • · · · · · • · ······ · · ···· ·· · ·· * végeztével a védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából. A megfelelő védőcsoportokról és azok alkalmazásáról — beleértve azokat a rutinszerű eljárásokat, amelyekkel ezeket a csoportokat beépíthetjük a molekulába, vagy eltávolíthatjuk onnan — bővebb ismereteket szerezhetünk például T.W. Green; „Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience, New York, 1981) című munkájából.

A találmány szerint azokat az (1) általános képletü vegyületeket, amely képletében A egy (e) általános képletü csoportot jelent, a következőképpen állíthatjuk elő:

a) egy (4) általános képletü vegyületet egy (5) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk; vagy

b) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk» ^gy—| hez valamilyen protonleadásra mot jelent), alkilezőszert lent) vagy acilezőszert adunk; vagy

d) rövid szénláncú al (R₃ (R₃ rövid szénláncú a abban a speciális reagáltatunk, majd alkalmas reagenst στρτ ΠΓ) általános kepletű Végyületét—egy R^M ál±~ört7ánős kep^

atot jelegyjelentése perfluoros képletü vegyületet egy általános képletü szilán

Egy

ármazékkal reagáltatunk.

másik leh^ őséget figyelembe véve, követhetjük

R₄S iMe₃ azt az utat is, képletü hogv/először a fentiek szerint egy gyületet állítunk elő, amelynek a általános képletü csoport, és R₃ hidrogénatomot jelent, __________________ ______ | .“Έ 3 0 /RÁZ

á£,—a—megfelelő vég^^mékkó ,

a kapott vegyül amelynek képletében

vag-y> yövid s-cénláhcTl ácilóóüpörT. t & ,

Az a)y b) |u^ragy —e)| pont alatt rövid szénláncú alkilcsoport zése során úgy járhatunk el, hogy a megfelelő (4) vagy (6) jvagy.

Oh általános képletü ketont valamilyen alkalmas vízmentes oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, hexánban °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen inért atmoszférábán, általában nitrogéngáz vagy argongáz alatt, a fenti sorrendet figyelembe véve, egy (5) vagy (7) |vagy általános képletü,

Ok preformált fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk. Egy adott eljárásváltozatot megvalósítva például úgy végezzük a reagáltatást, hogy a megfelelő (4) vagy (6) jvagy—által ános'y^z'ké tón úk cseppenként hozzáadjuk egy (5) vagy (7) |/agy általános képle(h_ tű fémorganikus vegyűlet vízmentes dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy hexánnal, illetve ezek elegyeivel készült olreakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd víz vagy valamilyen rövid szénláncú alkohol hozzáadásával megbontjuk, végül a kapott (1) általános képletü

vegyületet, amelynek képletében A jelentése általános képletü csoport, a szokásos módszerekkel elkülö-

nítjük, tisztítjuk, és különböző jellemzők alapján azonosítjuk.

S végezzük. A reakcióidő ben A eg adunk. A reagáltatást általában célszerűen me bahőmérsékletre hűin —éó Ktibfe·:—általános—kép 1c tű—^g i ö Ánvegyíi Ί et val más, vízmentes oldószerrel, így dietil-éterrel hidrofuránnal készült oldatához tetrabutil-ammóni majd a keletke let inért atmoszférában, rendszerint ul -100 °C és +50 °C közötti hőmérsékle

az elegyet hagyjuk szoáltalános képletű a képletvegyületet képletű ketonok vagy beszerezhea szokásos melegedni, 6

M sósavat adunk hozzá, különböző jellemzők alapján azoizoláljuk, tisztítjuk, és t (1) ével azután trogéngáz vagy argongáz alatt , előnyösen valamilyen

Öt tők a kereskedelemből, vagy már korábban előállított, leírt vegyületek, vagy ismert eljárásokkal könnyen

A találmány lényeges eleme, hogy a jáu (8-½ általános képletű vegyületek némelyike új, eddig még például az etil-<^?4-tiazolil)-keton, le nem irt vegyület.

így vegyületek azok a (4) általános képletű vegyületek, amelyek képlétében X jelentése oxigén-y/Kén- (.vagy—ogelénatofftt. R₄ jelentese

2? /X ¹ 2—ú szénatomos alkilcsoport, és R₂ és R₉ jelentése azonos az (11 —ígónyponhbarr megadottakkal# ^ovábbá—új—vegyülitek—azo-k—a—(-Θ-)

ÖL i^pnypnr+Jyi talános képletű vegyületek, amelyek képleté gén-, kén-

ctz.z.al 3 megköLéssel-?—hogy—ha_| _x, R₂ és R₉ jelentése az 1.

. 680/RÁZ ·· · *

• · ····· ···· • · · · • · · · · • · ······ · hidrogénatomct, génatomtól és —é-s—Rg—egyaránt—hidrog éTra~t~cmot—j elent,—altkor—Rg—csak—liidr ugén·atomtól vagy 4-helyzetű brómato

Az lent, akkor R- csak hidroyzetű metoxicsoporttól fémorganikus vegyüle(K tek képletében

M valamilyen fématomot, például lítiumatomot, vagy halogén-Mgáltalános képletü csoportot jelent. Ezek a ve olyan vegyületek, amelyek előállítását korábban már leírták, illetve a fémorganikus kémia ismert módszereit alkalmazva könnyen előállíthatók.

k t

eírták azokat a szakirodalomban, y^^gy olyan vegyületekről | Ae--Auitte--ál-t-alánoo--képletü--vegyületek szilánszármazékot, például a orimetil-(trif li.

kereskedelmi áruként megvásárolhatjuk, van 'szó, amelyek már ismert üit! L ve ismert eljvásókkal—könnyen- elűálll LlTaTÚ

Azokat az (1) általános képletü vegyületeket, tében A jelentése p»·}—áltealánoq· képletü csoport, amelyek képleelőállíthatjuk úgy, hogy

egy olyan (1) általános képletü vegyületből

ÍO amelynek a képletében A egy -(aj· általános kepletu

«.eTLcXoDw-f ₍ egcj ví?1 .^gy _általános—képletü—v^gyi^, ki indulunk csoportot

ésével ki, jej áró (h eliminációs reakciót hajtunk végre<

egy (T) általános képletü vegyületből índu

- b4 alkének előállítására ál

alkalmazható reakciók valame~ és a2

61.680/RAZ

·· · · · ·

♦ olyan mó(k |v6igy ,-i Mr-Mn-rry--o.a ke τ ó pipgf ρ1 —járunk ülj képletében A jelentése

általános képletü csoport, amelynek alkalmas inért oldószerben, valamilyen savval vagy bázissal, illetve a kívánt eliminációs reakciót kiváltó reagenssel, például szulfinil-kloriddal vagy foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatjuk.

A reagáltatást célszerűen megválasztott hőmérsékleten, rendszerint például -20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az eljárás egyik előnyös kiviteli módjának megfelelően járunk éi akkor, ha letű vegyületet, amelynek a képletében jelentése képletű csoport, feloldunk valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, majd 0 és 10 °C közötti hőmérvagy p-toluolszulfonsavat, illetve szulfinil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten vagy esetleg mágasabb hőmérsékleten tartva hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen, létében A jelentése általános képletü vegyületet, amelynek kép—álLaljTiuaj képletü csoport, a szokott módón eljárva elkülönítjük, tisztítjuk, és különböző jellemzők alapján azonosítjuk.

amelyek képletében A jelentése (g) általános képletü csoport, előállíthatjuk /

Az (1) általános képletü vegyületeket,

R'ttte-r—reakcióval—ogy—&iyaa—(4-)—ál Laláuus—képleLű vegy

csoport;

_ ,e> —_ke_Pól·.680/RÁZ

^a) — —junohu-t ipu'YH· vegyületből, amelynek

egy jjüp'irt;—v ay y ”f keule LiT⁷ j elentése (Me₃SiN₃) valamilyen Lewis-sav, kapott (1) általános képletü azidovegyületet — a képletben A je lentése (h) általános képletü csoport — valamilyen módon, példá ul palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében hidrogéngáziuk , zal redukálja.

Az (1) általános képletü vegyületek némelyikében aszimmetriacentrum található, ezért ezek enantiomerek formájában létezhetnek. Az enantiomereket a szerves szintetikus kémiában jártas szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal választhatjuk szét. Ilyen eljárások például a következők:

i/ közvetlen elválasztás királis kromatográfia segítségével, például nagynyomású-folyadékkromatográfiával, királis oszlopot használva;

ii/ valamilyen optikailag aktív savval a megfelelő (1) általános képletü bázisból sót képezünk, majd a keletkezett diasztereomer sókat átkristályosítással választjuk szét;

iii/ valamilyen optikailag aktív reagenssel a megfelelő (1) általános képletü vegyületből származékot képezünk, a diasztereomereket például kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel elválasztjuk, végül a származékot visszaalakítjuk a kiin dulási (1) általános képletü vegyületté.

61.6tí 0/RÁZ

Lehetséges olyan megoldás is, hogy a szóban forgó (1) általános képletü vegyületet közvetlenül optikailag aktív formában állítjuk elő, enzimatikus vagy kémiai reakciókra alapozott aszimmetrikus szintézissel.

alkalmazott csoport izomereket a szakterület | Bizonyos—(-f—á 1 ta i ánols—kóplurtí—vsgyűlerek, ben A jelentése (b) általános képletü

kromaAz ismert és általánosan

-E izomerek, erekkel, például kristályosítással vagy (1) általános képletü vegyületek neuroprotektív

-kk»l—vúlassthat juk el—egymástól.—-jhatását péládul azzal a tulajdonságukkal támaszthatjuk alá, hogy képesek késleltetett neuronelhalást kétoldali okklúzióval kiválasztott alkalmazva a vizsgálatokhoz.

Kísérleti állatként tehát hím, 60-80 g tömegű ázsiai használtunk.

A vizsgálandó hatóanyagot izotóniás, dimetil-szulfoxidot tartalmazó nátrium-klorid-oldatban oldottuk fel. A vizsgálat menete a következő:

A kísérleti állatokban, mindkét nyaki verőér perc időtartamú okklúziójával isémiát hozunk létre R.

Gill,

A.C. Foster és leirását kö vetve. A testhőmérsékletet mindvégig a kísérlet folyamán 37 °C-on tartjuk. Az érelzárás megszüntetése után a vérkeringés megindulásáról szemrevételezéssel győződünk meg, a kísérleti állatokat ekkor még négy napig életben tartjuk, és ezt követően megállapítjuk a hippocampusban a neuronális degeneráció mértékét. A . 6 8 0 / P A Z vizsgálati anyagot intraperitoneálisan egyetlen adagban kapják az állatok, 60 perc elteltével az okklúzió után, azt megelőzően viszont semmiféle kezelést nem alkalmazunk.

A találmány szerinti vegyületek neuroprotektiv tulajdonságait a fentiekben leírtak szerint végzett vizsgálatoknak az alábbi 1. táblázatban összefoglalt eredményeivel szemléltetjük.

1. táblázat

A késleltetett neuronelhalás gátlása ázsiai ugróegéren (gerbillus) végzett kétoldali okluzióval kiváltott isémiamodellben

Vegyület (példa száma)

A hippokampális károsodás csökkenése (%)

61.680/RAZ

jviz^gálati—anyagi—intraporitoneálisan—egyetlen adagban kapják; az állatok, 60 perc-e-Hel Le vtTI az okklúzió után, azt megelőzően Arjgggorit—semmiféle—kezelést—nem—alkalmasunk^ Az isémiás állapot miatt a kísérleti állatok CA1/CA2 hippokampális neuronjain kimutatható károsodás csökkenésében megnyilvánuló hatás egyértelműen bizonyítja, hogy az (1) általános képletü vegyületek jól alkalmazhatók a neurodegeneratív folyamatok megelőzésére. Következésképpen az várható, hogy ezek a vegyületek értékes terápiás eszközök lehetnek olyan akut vagy krónikus neuropszichiátriai rendellenességek kezelésénél, amelyek azzal jellemezhetők, hogy az általuk elindított progresszív folyamatok előbb vagy utóbb az idegsejtek elhalásához vagy diszfunkciójához vezetnek.

A találmány szerinti kezelési mód megvalósításához a hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan. A találmány szerinti hatóanyagokat általában

0,01 és 1000 mg/kg, előnyösen 1,0 5,0 és 200 mg/kg közötti dózisban, a beteg. Természetesen a dózisok és 50 0 mg/kg, de még inkább napi 1-4 alkalommal kaphatja nagysága függ az alkalmazás módjától, ami előnyösen orális vagy intravénás kezelést jelent. Nyilvánvalóan a betegség súlyossága, a páciens kora és még sok egyéb tényező, amelyeket a kezelőorvos feladata mérlegelni, befolyásolhatják az egyénre szabott dózisszinteket és a kezelés gyakoriságát.

A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény orális alkalmazásra szánt formája lehet tabletta, pirula, kapszula, szirup, por vagy granulátum; parenterális alkalmazáshoz steril oldat vagy szuszpenzió a megfelelő gyógyszerforma;

61.680/RÁZ • ·

de előállíthatunk a találmány szerinti hatóanyagokból rektálisan alkalmazható készítményt, például végbélkúpot, vagy helyi kezeléshez megfelelő gyógyszerformát is. Az alkalmas gyógyszerforma kiválasztását és elkészítését hagyományos eljárásokkal végezhetjük, amelyek leírását megtalálhatjuk a szakirodalomban [ lásd például „Pharmaceuticals — The Science of Dosage Form Design, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988] .

Olyan orális alkalmazásra szánt, dózisegységenként'adagolható gyógyszerkészítményt, amely egy, a találmány szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként, például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot különböző hatás javító anyagokkal, így egy vagy több vivőanyaggal, ami lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannát, valamilyen keményítőféleség, így burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, vagy valamilyen cellulózszármazék, továbbá kötőanyagokkal, például zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, sikosítóanyagokkal vagy más néven lubrikánsokkal, így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikollal, viaszfélékkel, paraffinnal vagy hasonlókkal összekeverjük, majd a keveréket tablettákká préseljük.

Ha bevonatos tablettát - drazsét - akarunk előállítani, akkor a fenti módon előállított drazsémagokat tömény, adott esetben gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonló adalékanyagokat tartalmazó cukoroldat felhasználásával láthatjuk el bevonattal. Készülhet azonban a bevonat valamilyen, a szakterületen jártassággal bíró szakemberek előtt jól ismert polimer felhasználásával, amikor is úgy járunk el, hogy a polimert valamilyen könnyen illó oldószerben feloldjuk, esetleg a

61.630/RÁZ

-is• · · · .· . ·. l.t • · · · · · · különböző hatóanyagokat, vagy ugyanazon hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó filmbevonatos tabletta könnyű megkülönböztethetőségét biztosítandó, valamilyen színezőanyagot adunk az oldathoz, majd rárétegezzük a drazsémagra.

Lágy zselatin kapszulát úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot például valamilyen növényi eredetű olajjal vagy polietilénglikollal keverjük össze. A kemény zselatin kapszula a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatja, ilyet a már fentebb említett gyógyszerészeti segédanyagok, például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfélék, így burgonyakeményítő, kukoricakeményító vagy amilopektin, továbbá cellulózszármazékok vagy zselatin felhasználásával állíthatunk elő. Kemény zselatin kapszulába folyadék vagy félig szilárd halmazállapotú hatóanyagokat is tölthetünk.

Az egységnyi dózist tartalmazó, rektális gyógyszerforma lehet oldat vagy szuszpenzió, illetve végbélkúp - ami úgy készül, hogy a hatóanyagot neutrális, zsíros kúpalapanyaggal dolgozzuk össze - vagy zselatinból készült végbélkapszula, amely növényi eredetű olajokkal vagy paraffinolajjal összekevert alakban tartalmazza a hatóanyagot.

Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerformák közül a szirupot, szuszpenziót és oldatot említhetjük. Az utóbbi például 0,02 és 20 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazhat egy, a találmány szerinti hatóanyagot, míg a többi összetevők:

cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye.

Adott esetben az ilyen folyékony gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak színezőanyagokat ízjavító anyagokat, például szacna61.680/RAZ

rint, sűrítőszereket, például (karboxi-metil)-cellulózt és még más, a szakterület művelői előtt jól ismert gyógyszerészeti segéd- vagy adalékanyagokat.

A parenterálisan beadható injekciós készítmények - ezek általában oldatok - úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagból vagy annak valamely vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sójából előnyösen 0,5 és 10 tömegszázalék közötti koncentrációjú, vizes oldatot készítünk. Az oldat tartalmazhat még stabilizálószereket és/vagy pufferhatású anyagokat, azonfelül az ilyen oldatok készítésénél használhatunk felületaktív anyagokat is, hogy javítsuk az oldhatóságot. A hatóanyag egységnyi, esetleg különböző dózisainak megfelelő mennyiségű oldatot végül ampullákba töltjük.

A találmány szerinti eljárást az itt következő részben példákon szemléltetjük. A példák és hivatkozási példák címében megnevezett vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be, a következők kivételével :

4- metil-5-oxazolkarbonil-klorid [Indián J. Chem., Sect. B. 24B, 535-538 (1985)] ;

5- acetil-4-metil-oxazol [Chem. Bér. 93, 1998-2001 (1960)] ;

5-acetil-4-metil-tiazol [ J. Agr. Food Chem. 22, 264-269 (1974)] ;

5-acetil-2,4-dimetil-oxazol [Chem. Bér. 93, 1998-2001 (1960)] .

1. hivatkozási példa

4,N-Dimetil-N-metoxi-5-oxazolkarboxamid

Bemérünk 15 g 4-metil-5-oxazolkarbonil-kloridot, 11 g N, 061.680/RAZ

2ιο s2ü— dimetil-nidroxil-ammónium-kloridot és 100 ml vízmentes kloroformot, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd beadagolunk 28,5 g vízmentes piridint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután 30 perc múlva vizes nátrium-hidrogén-karbonátodatot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással megtisztítva, fehér, 59-60 °C-on oldódó, szilárd termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 2,5 és 3,34 és 3,82 (egyenként 3H, s); 7,86 (1H, s).

2. hivatkozási példa

Fenil-(4-metil-oxazol-5-il)-keton

3,0 g 4, N-dimetil-N-metoxi-5-oxazolkarboxamidhoz vízmentes tetrahidrofuránt adunk, az elegyet nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben lehűtjük -70°C-ra, majd cseppenként beadagolunk 11,7 ml 1,8 M, ciklohexán és dietil-éter elegyével készült fenil-lítium-oldatot, amelyet előzőleg vízmentes tetrahidrofuránnal meghigitottunk. A reakcióelegyet 30 perc elteltével hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután 5 ml etanolt, valamint telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket flashkromatográfiás eljárással tisztítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek az olvadáspontja: 84-86 °C.

H-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 2,59 (3H,s); 7,5-7,68 (3H, m) ;

7,96-8,06 (3H, m).

.686 /?.AZ

1. példa l-Fenil-l-(4-metil-oxazol-5-il)-etanol g 5-acetil-4-metil-oxazolt feloldunk 25 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük -70 °C-ra, azután cseppenként beadagolunk 27 ml, ciklohexán és dietil-éter elegyével készült, 1,8 M fenil-lítium-oldatot. 45 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 10 ml vizet adunk hozzá, azután az egészet ráöntjük telített, vizes nátrium-klorid-oldatra, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket dietil-éterből kristályosítjuk át, amikor is megkapjuk a tiszta 1-feni1-(4-metil-oxazol-5-il)-etano11, amelynek az olvadáspontja: 102-104 °C .

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 1,94 (3H, s); 2,0 (3H, s); 7,257,45 (5H, m); 7,7 (1H, s).

* C-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 12,5; 29,7; 72,7; 125,1; 127,6;

128,4; 131,4; 145,2; 148,6; 149,8.

2. példa l-Fenil-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol

Bemérünk 10 g 4-metil-tiazolt és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt, az elegyet nitrogéngáz alatt, keverés közben lehűtjük -70°C-ra, majd cseppenként beadagolunk 44,4 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perc elteltével 12,8 ml klórtrimetil-szilánt adunk az elegyhez, amelyet ezután szobahőmérsékletre hagyunk melegedni. Újabb 30 per^c múlva a reakcióelegyet ismét lehűtjük -70°C-ra, és megint becsepegtetünk 44,4 ml butil61.660/RÁZ

lítium-oldatot. Ezt követően 30 percig keveredni hagyjuk az elegyet, majd cseppenként beadagolunk 12,9 ml acetofenont, azután folytatjuk a kevertetést -70 °C-on még egy óra hosszáig. A reakcióidő leteltével hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot feldolgozva a címben megnevezett vegyületet fehér, 128,5-129,5 °C olvadáspontú, szilárd anyagként kapjuk.

H-NMR-spektrum (CDC1,, ppm) : 2,01 és 2,1 (egyenként 3H, s); 3,06 (1H, széles s); 7,24-7,47 (5H, m); 8,5 (1H, s).

'C-NMR-spektrum (COC1₃, ppm) : 16,2; 31,9; 73,7; 125,5; 127,6; 128,4; 139,7; 145,9; 148,8; 148,9.

Ugyanezt a vegyületet megkaphatjuk úgy is, hogy 5-acetil-4-metil-tiazolt az 1 . példában leírtak szerint fenil-lítiummal reagáitatunk.

3. példa

1-(4-Metil-oxazol-5-il)-1-(2-metoxi-fenil)-etanol

4,86 g 2-bróm-anizolt feloldunk ml vízmentes dietiléterben, majd cseppenként

10,4 ml 2,5 M hexános bútil-lítium-oldat és 30 ml dietil-éter °C-ra hűtött és száráz nitrogéngáz alatt kevertetett elegyéhez. 45 perc múlva csep penként beadagoljuk 2,5 g 5-acetil-4-metil-oxazol 10 ml dietil-éterrel készült oldatát, még 1 óra hosszat -70 °C-on keverjük a reakcióelegyet, azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap telített, vi61.680/RÁZ

zes nátrium-hidrogén-karbonát-oldacot adunk az elegvhez, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot feldolgozva a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amely fehér, szilárd anyag, az olvadáspontja: 74-74 °C.

H-NMR-spektrum	(CDC1_;<,	ppm) : 1,92 és	2, 0	és	3,78 (egyenként	3H,
s); 4,61 (1H, s)	; 6,92	(1H, d); 7,0	(1H,	t) ;	7,26-7,37 (2H,	m) ;
7, 64 (1H, s) .
^í3C-NMR-spektrum	(CDC1₃,	ppm): 12,1;	27,	0;	55,6; 72,3; 111	,5;

121,1; 126,6; 129,3; 130,2; 132,4; 148,0; 149,8; 156,9.

4. példa

1-(4-Metil-oxazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etanol

A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-bróm-anizolból indulunk ki, és követjük a 3. példában megacott eljárást. A termék olvadáspontja: 115-116 °C.

^LH-NMR-spektrum	(CDC1₃,	ppm) :	1,9 és	1, 98	és 3,8	(egyenként 3H,
s); 3,07 (1H, s)	; 6,87	(1H, d); 7,33	(1H,	d) ; 7,65	(1H, s).
*³C-NMR-spektrum	(CDC1₃,	ppm) :	12,4;	29,	7; 55,2;	72,3; 113,7;

126,4; 131,1; 137,5; 148,5; 150,0; 159,0.

5. példa

1- (4-Metil-oxazol-5-il) -l-[ 2- (trifluor-metil) -fenil] -etanol

A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadott eljárást követjük, de l-bróm-2-(trifluor-metil ) -benzolból indulunk ki. A kapott termék olvadáspontja: 108109 °C.

. 680/P.AZ • · · · ·

~H-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 1,95 és 2,02 (egyenként 3H, s);

2,59 (1H, s); 7,43 és 7,56 (egyenként 1H, t); 7,7 (1H, s); 7,737,78 (2H, m).

A fenti terméket dietil-éterben vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Az így kapott fehér, 104-105 °C-on olvadó, szilárd anyag az 1 - (4-meti 1-oxazol-5-il)-1-[ 2- (trif luor-metil) -fenil] -etanol-hidroklórid.

6. példa

1-Fenil-l-(4-meti1-tiazol-5-il)-etilén

2,5 g 1-feni1-1-(4-meti1-tiazol-5-il)-etanolhoz előbb 25 ml kloroformot, majd 4,5 ml szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen olajként megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. A dietil-éteres oldatból vízmentes hidrogén-kloriddal leválasztott 1-fenil-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etilén-hidroklorid olvadáspontja: 131-133,5 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, ppm) : 1,85 (3H, s) ; 5,15 és 5,52 (egyenként 1H, s); 6,96-7,07 (5H, m); 8,82 (1H, s).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-d₆, ppm): 15,4; 119,2; 126,6; 128,3;

128,5; 131,2; 138,8; 139,4; 148,7; 152,4.

7. példa

- (4-Meti 1-oxazo 1-5-i 1) -1-[ 4-(trifluor-metil)-fenil] -etanol

61.6 8 0 / RA2 ·· ····

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 3. példában megadtuk, azonban itt 1-bróm-4 -(trifluor-meti1)-benzolod1 indulunk ki. A termék a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 89-91 °C.

H-NMR-spektrum (CDC1_:. , ppm) : 1,93 és 2,01 (egyenként 3H, s);

3,18 (1H, s); 7,54 és 7,62 (egyenként 2H, d) ; 7,7 (1H, s) .

A megfelelő hidrokloridsót is előállítottuk. A só olvadáspontja 110-111 °C.

8. példa

1-(2,4-Dimetil-tiaz ol-5-i1)-1-(4-metoxi-fenil)-etanol de

Ugyanúgy járunk itt a kiindulási el, mint vegyület ahogyan azt a 3. pé

4-bróm-anizol és

Idában megadtuk,

metil-1 igazol. A kapott termék a címben megnevezzett vegyület, amelynek olvadáspontja: 114-115,5 °C.

^JC-NMR-spektrum (CDCl,, ppm) : 16,2; 18,8; 31,9; 55,2; 73,5;

113,6; 126,8; 138,5; 139,2; 147,6; 159,2; 162,3;

9. példa l-Fenil-2,2,2-trifluor-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol

A címben megnevezett vegyületet a 2 . példában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő, de itt 2,2,2-trifluor-acetofenonból indulunk ki. Az így kapott termék olvadáspontja: 180181,5 °C.

H-NMR-spektrum (DMSO-d₅, ppm): 1,6 (3H, s); 7,1 (5H, m) ; 8,66 (1H, s) .

61.680/RÁZ

10. példa

1-(2,4-Dimeti1-tiazo1-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etilén

Bemérünk 3,69 g 1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil) -etanolt és 50 ml kloroformot, majd hozzáadunk 14,5 ml, vízmentes dietil-éterrel készült, 1 M hidrogén-klorid-oldatot. 2 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az elegyet vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, és a vizes részt kloroformmal extraháljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a tisztított termék a címben megnevezett vegyület.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm) : 2,2 és 2,65 és 3,83 (egyenként 3H, s); 5,27 és 5,60 (egyenként 1H, s); 6,86 és 7,28 (egyenként 2H, d) .

A hidrokloridsó olvadáspontja: 139-140 °C.

-NMR-spektrum (DMSO-d-, ppm) : 15,1; 17,9; 55,1; 113,9; 117,1;

128,0; 131,0; 131,7; 138,0; 146,6; 159,4; 164,3.

11. példa

1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-1-fenil-etanol

A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5-acetil-2,4-dimetil-tiazolból kiindulva, az 1. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott termék olvadáspontja: 131-132 °C.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 16,2; 18,7; 32,3; 73,6; 125,4;

127,4; 128,3; 138,8; 146,4; 147,6; 161,8.

12. példa

61.680/ F.AZ • · · · • · · · • ······ · ·· · ··

ΖΤ^23^

1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-1-fenil-etanol

A címben megnevezett vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva, 5-acetil-2, 4-dimetil-oxazolból állítjuk elő. Az így kapott termék olvadáspontja: 94,5-96 °C.

“C-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm) : 12,3; 13,6; 29,8; 72,5; 125,5;

125,1; 127,4; 128,2; 131,4; 145,6; 149,2; 158,9.

13. példa

1-Feni1-1-(5-tiazolil)-etanol ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldat és 30 ml dietil-éter 70°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben, nitrogéngáz alatt, cseppenként hozzáadjuk 2,5 g 2-(trimetil-szi1i1)-tiazol 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. 30 perc elteltével cseppenként beadagolunk 2,3 g acetofenont 10 ml dietil-éterben oldva, majd további 45 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Másnap vizet adunk az elegyhez, azután dietil-éterrel extraháljuk, majd a nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelynek olvadáspontja 8687 °C.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 32,2; 73,3; 125,1; 127,5; 128,3;

139,4; 146,5; 148,6; 153,1.

14. példa

1-(4-Metil-oxazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etil-amin

1,3 mmol, a 4. példában leírtak szerint előállított vegyület és 1,5 mmol azido-trimetil-szilán benzollal készült szuszpenzió61.630/RÁZ • · · · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · · · · ·

ját 1,5 mmol bór-trifluorid—dietil-éter (1/1) hozzáadása után szobahőmérsékleten, száraz nitrogéngáz alatt hagyjuk reagálna 40 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet etil-acetáttal meghigitjuk, majd vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítva megkapjuk az 1-azido-1-(4-meti1-oxazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etánt. Az azidot etanolban felvesszük, 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, azután hidrogéngáz atmoszférában 4 órán át rázatjuk az elegyet. Ezt követően az oldatot megszűrjük és bepároljuk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 47-48 °C olvadáspontú termék az 1-(4-metil-oxazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etil-amin. ^l3C-NMR-spektrum (CDC1₃, ppm): 12,7; 30,5; 54,7; 55,1; 113,6;

126,5; 129,6; 138,4; 148,0; 151,8; 158,6.

Az itt következő példákban olyan gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be, amelyek alkalmasak a találmány szerinti kezelési mód megvalósításához.

15. példa

Tabletta előállítása

Összetétel:

A 2. példa szerinti vegyület	10	g
Laktóz	94	g
Mikrokristályos cellulóz	86	g
Poli(vinil-pirrolidon)	8	g
Magnézium-sztearát	2	g

6l·.680/RAZ • · · · · · · • · · • · · · • · · · · ♦ · • · · · · · laktózt, a cellulózt és a poli (vini^rpirrolidőn)-t megszitáljuk, majd alaposan összekeverjük. Ezt követően a magnézium-sztearátot is megszitáljuk és hozzákeverjük a fenti anyagkeverékhez, amelyből ezután megfelelő préselőszerszámmal felszerelt tablettázógé pen 1000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. Kívánt esetben az így kapott tablettákat filmbevonat tal láthatjuk el.

16. példa

Tabletta előállítása

Összetétel:

A 9. példa szerinti vegyület 50g

Laktóz 80g

Mikrokristályos cellulóz 20g

Burgonyakeményítő 40g

Poli(vinil-pirrolidon) 8g

Magnézium-sztearát 2g

A 9. példában leírtak szerint előállított hatóanyagot, a laktózt, a cellulózt és a keményítő egy részét összekeverjük, majd a keveréket 10 %-os keményítőpéppel granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, azután hozzákeverjük a keményítő maradékát, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a megszitált magnézium-sztearátot, végül a keverékből 1000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk.

17. példa

61.680/RAZ • · · · • ·

Kapszula előllítása

Összetétel:

A 12. példa szerinti vegyület

Csirizesített keményítő

Magnéz ium-s ztearát

100 g g

g

A 12. példában leírtak szerint előállított hatóanyagot és a keményítőt megszitáljuk, egymással összekeverjük, majd a megszitált magnézium-sztearáttal sikosítjuk. Az anyagkeveréket ezután 1000 darab, megfelelő méretű kemény zselatin kapszulába betöltjük, így minden egyes kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

18. példa

Injekciós oldat előállítása

Összetétel:

A 2. példa szerinti vegyület	0,5-10 g
Polietoxilezett ricinusolaj	15 g
Injekciós minőségű víz	100 g~ig
Az oldat ozmózisnyomásának beállítását	nátrium-klorid hozzá-

adásával végezhetjük. Híg savat vagy lúgot, illetve valamilyen pufferhatású sót használhatunk arra, hogy az oldat pH-ját a maximális stabilitás és/vagy a találmány szerinti hatóanyag oldódása szempontjából legkedvezőbb értékre állítsuk be. Az oldat tartalmazhat még antioxidánsokat és fémkelátokat képező sókat.

Az elkészített oldatot derítjük, megfelelő méretű fiolákba töltjük, majd a fiolákat lezárjuk és hőhatással autoklávban ste rilezzük.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az oldatot sterilre szűr61.680/RÁZ

3Α j 2» jük, azután csiramentes körülmények között steril fiolákba tölt jük. Az oldat betöltését végezhetjük nitrogéngáz alatt.

19. példa

Injekciós készítmény előállítása

Összetétel:

A 6. példa szerinti vegyület

Polietoxilezett ricinusolaj

Propiléngli kol

Poli(oxi-etilén)—poli(oxi-propilén) blokkpolimer (Pluronic F 68)

Injekciós minőségű víz

0,5-10 g g

g g

100 g-ig

A találmány szerinti hatóanyagot a polietoxilezett ricinusolaj, a propilénglikol és a Pluronic F68 elegyéhez adjuk. Az elegyet gyengéin melegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk, majd ezt az oldatot autoklávban hősterilezésnek vetjük alá, vagy sterilre szűrjük. Ilyen módon tömény, steril oldatot állíthatunk elő, amely alkalmas arra, hogy steril vízzel meghígitva, parenterálisan beadható injekciós oldatot készítsünk belőle.

20. példa

Injekciós oldat előállítása

Összetétel:

A 12. példa szerinti vegyület (Hidroxi-propil)-β-ciklodextrin Injekciós minődégű víz

A találmány szerinti hatóanyag

0,5-10 g g

100 g-ig és a (hidroxi-propil)-β-cife

61.690/RAZ

jélodextrm keverékéhez hozzáadjuk az injekciós vizet. Az elegyet finoman keverjük, amíg tiszta, éles oldat keletkezik. Az oldatot ezután fiolákba töltjük, majd a fiolákat lezárjuk és hőhatással autoklávban sterilezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot sterilra szűrjük.

. 680/RÁZ

Claims

Szabadalmi igénypontok

1 . (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében jelentése oxigénatom vagy kénatom;

Rí jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₉ j elentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, jelentése =C=CH₂ csoport vagy (a) általános képletü csoport, amelyben jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; és jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport — és geometriai és optikai izomereik vagy racemátjaik, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (2) általáoxigénvagy kénatom, W jelentése oxigénatom, és R_lf azonos az 1.

igénypontban megadottakkal.
3. Az

1. igénypont szerinti vegyületek közül a (3) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigénvagy kénatom, és R_x, R₂ és R₉ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:

1-fenil-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol;

1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-etanol;

61.680/RAZ l-fenil-2,2,2-trifluor-1-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol;

1-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1-fenil-etanol; és

1-fenil-l-(4-metil-tiazol-5-il)-etilén;

és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyületek — amely képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R_x jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése =C=CH₂ csoport vagy (a) általános képletü csoport, amelyben

W jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; és

R. jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy

A) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése (e) általános képletü csoport, amelyben R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport:

Aa) egy (4) általános képletü vegyületet egy (5) általános képletü fémorganikus vegyülettel — ahol M jelentése lítiumatom vagy egy -Mg-halogén képletü csoport, a többi szubsztitutens pedig az (1) általános képletnél megadott jelentésű — reagáltatunk; vagy

Ab) egy (6) általános képletü vegyületet egy (7) általános

61.680/RAZ

B)

C) képletü fémorganikus vegyülettel — ahol M jelentése lítiumatom vagy egy -Mg-halogén képletü csoport, a többi szubsztitutens pedig az (1) általános képletnél megadott jelentésű — reagáltatunk; vagy olyan (1) általános képletü vegyületek előállítása esetén, előbbiek szerint előállított (1) általános képletü vegyületen — amelynek képletében A jelentése (e) általános csoport. z^L^egy”víz elvonására képes vegyülettel víz sével járó eliminációs reakciót hajtunk végre; vagy olyan (1) általános képletü vegyületek előállítása amelyek képletében A jelentése port, amelyben R₄ jelentése 1-7 trifluor-metil-csoport, egy (1) képletű kilépéesetén, (g) általános képletü csoszénatomos alkilcsoport vagy általános képletü vegyületet amelynek képletében A jelentése (e) általános képletü csoport — egy Lewis-sav jelenlétében azido-trimetil-szilánnal reagáltatva olyan (1) általános képletü vegyületté alak kítjuk, amelyben A jelentése (H) általános képletü csoport, majd a kapott azido-származékot redukáljuk.
6. Gyógyszerkészítmény, amely egy (1) általános képletü vegyületet — a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R-l jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₉ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése =C=CH₂ csoport vagy (a) általános képletü csoport,

61. 680/RAZ • · ·

V · ·· amelyben

W jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; és

R. jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport — vagy geometriai izomerét, optikai izomerét vagy racemátját — ha ilyenek léteznek — vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, valamint legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
7. Az (1) általános képletü vegyületek — a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése =C=CH₂ csoport vagy (a) általános képletü csoport, amelyben

W jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; és

R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport — vagy geometriai izomereik, optikai izomereik vagy racemátjaik — ha ilyenek léteznek — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerként történő alkalmazásra.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek olyan akut vagy krónikus neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére való alkalmazásra, amelyekre az jellemző, hogy az általuk elindított progresszív folyamatok előbb vagy utóbb az idegsejtek elhalásához vagy diszfunkciójához vezetnek.

61.680/RAZ
9. A 7. igénypont szerinti vegyületek vaszkuláris agyi katasztrófa (stroke), agyi isémia, az agy és/vagy a gerincvelő sérülése következtében előállt működési zavar, hipoxia és anoxia, sokinfarktusos dementia, AIDS-dementia, neurodegeneratív betegségek, műtéti beavatkozással kapcsolatos agykárosodás és a központi idegrendszer neurotoxinok vagy sugárhatás okozta zavarai kezelésére való alkalmazásra.
10. Az (1) általános képletü vegyületek — a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R_x jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₉ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése =C=CH₂ csoport vagy (a) általános képletü csoport, amelyben

W jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; és

R, jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport — vagy geometriai izomereik, optikai izomereik vagy racemátjaik — ha ilyenek léteznek — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik alkalmazása hatóanyagként olyan akut vagy krónikus neuropszichiátriai betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amely betegségek által megindult progresszív folyamatok előbb vagy utóbb az idegsejtek elhalásához vagy diszfunkciójához vezetnek.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás vaszkuláris agyi katasztrófa (stroke), agyi isémia, az agy és/vagy a gerincvelő sé61.680/RAZ rülése következtében előállt működési zavarok, hipoxia és anoxia, sokinfarktusos dementia, AIDS-dementia, neurodegenerativ betegségek, műtéti beavatkozással kapcsolatos agykárosodás és a központi idegrendszer neurotoxinok vagy sugárhatás okozta zavarai kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.