DK153471B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af en 4-met hylaminobenzoesyreforbindelse - Google Patents

Description

DK 153471 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte p-methylaminobenzoesyreforbindelser af den i krav l's indledning angivne art.

Det -er kendt at cholesterol og triglycerider spiller en større rolle ved dannelsen af artheroschlerotisk plaque ved at fremskynde aflejringen af blodlipider i arterievæggen.

4-(l,3~ benzodioxol-5-ylmethyl-amino)benzoesyreethylester og 4-((2-naphthylenylmethyl)amino)-benzoesyre er blevet nævnt i litteraturer Se tysk patent nr. 716.668 og Chemical Abstracts 58, 521f. Ingen af forbindelserne er angivet som nyttige til at nedsætte lipidmæng-den i serum hos dyr.

2

DK 153471 B

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel hvor R er 9-anthracenyl eller lf3-benzodioxol-5-yl, eller er et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Farmaceutisk anvendelige salte refererer til syreadditionssaltene af de baser, som kan danne et salt med en carboxylsyre, og som ikke forårsager nogen skadelig fysiologisk virkning, når de administreres til et dyr i doser, der er forenelige med god farmakologisk virkning. Egnede baser indbefatter f.eks. alkalimetal og jordålkalimetal= hydroxider, carbonaterne og bicarbonaterne, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat eller magniumcarbonat, ammoniak og primære, sekundære og tertiære aminer. Aluminiumsalte kan også fås ved at behandle det tilsvarende natriumsalt med et egnet aluminiumkompleks, såsom aluminiumchlorid= hexahydrat.

Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelsen, er krystallinske faste stoffer, som er opløselige i mange almindelige organiske opløsningsmidler, som f.eks. acetone, benzen alkoholer eller fly-, dende alkaner.

De ovenfor beskrevne forbindelser har vist hypolipidemisk virkning hos dyr og især pattedyr. Hypolipidemisk virkning refererer i den

3 DK 153471 B

foreliggende beskrivelse til den virkning at nedsætte indholdet af lipid i blodet og især cholesterol-og triglyceridindholdet i serum,

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er derfor egnede til brug ved behandling af serumhyperlipidemi hos pattedyr og er især nyttige til behandling af hypercholesterolemi og hypertriglyceridemi, dvs. abnormt høje mængder lipider, cholesterol eller triglycerider i serum. Forbindelserne kan administreres oralt eller parenteralt ved subkutan, intravenøs eller intraperitoneal injektion eller ved implantation, idet oral administration foretrækkes.

Den hypolipidemiske mængde af p-aminobenzoesyreforbindelserne, som skal administrer es til et dyr, dvs. den mængde, som er effektiv til kendeligt at nedsætte lipidmængden i serum, kan variere med sådanne faktorer som det behandlede dyr, den pågældende anvendte p-amino= benzoesyreforbindelse, den ønskede lipidmængde, som skal opnås, hvad enten dyret er hyperlipidemisk eller ej, administrationsperioden og administrationsmetoden. I almindelighed ligger en effektiv daglig dosis på 1-400 mg pr. kg legemsvægt, idet en daglig dosis på 5-30 mg/kg legemsvægt foretrækkes.

Til oral administration kan farmaceutiske præparater af p-aminoben= zoesyrerne fremstilles på sædvanlig måde. Disse måder indebærer granulering og sammentrykning, når det er nødvendigt, eller blanding og opløsning eller suspendering af bestanddelene for at få det ønskede slutprodukt. Der kan anvendes talrige farmaceutiske former til at bære forbindelserne. F.eks. kan den rene forbindelse anvendes, eller den kan blandes med en fast bærer. I almindelighed foretrækkes uorganiske farmaceutiske bærere og især faste uorganiske bærere.

En grund hertil er det store antal uorganiske materialer, der vides at være farmaceutisk sikre og acceptable samt meget bekvemme til fremstilling af præparater. Midlerne kan være i form af tabletter, sugetabletter, pulvere, kapsler, opslæmninger, pastiller eller bolcher,og disse midler kan fremstilles ved standardteknik. Midler i form af tabletter kan være overtmkne eller uovertrukne, og de kan være brusende eller ikke-brusende. Sædvanlige hjælpestoffer til tabletdannelse kan anvendes. F.eks. kan anvendes indifferente for-

^ DK 153471 B

tyndingsmidler, såsom magniumcarbonat eller lactose, sprængmidler som majsstivelse eller alginsyre og smøremidler, såsom magnium= stearat.

Hvis der anvendes en flydende bærer,kan præparatet være i form af en blød gelatinekapsel, en sirup, en væskeopløsning eller suspension.

Kulbrinteopløseligheden af de fleste af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er stor nok til at muliggøre anvendelse af farmaceutisk anvendelige olier som bærestoffer. F.eks. kan anvendes vegetabilske eller animalske olier, såsom solsikkeolie, safflorolie, majsolie eller torskeleverolie. Glycerin kan også anvendes. Med sidstnævnte opløsningsmiddel kan der tilsættes 2 30% vand. Når vand alene er bæreren, eller når opløseligheden af forbindelsen i olie er lav, kan præparaterne administreres i form af en opslæmning.

Emulsionsmidler kan fremstilles ved anvendelse af emulgeringsmidler, såsom sorbitantrioleat, polyoxyethylensorbitanmonooleat, lecithin, acaciegummi eller tragant. Suspensioner på vandig basis kan fremstilles ved hjælp af befugtningsmidler, såsom polyethylen= oxidkondensationsprodukter af alkylphenoler, fedtalkoholer eller fedtsyrer med suspenderingsmidlet, f.eks. et hydrofilt colloid, såsom polyvinylpyrrolidon. Emulsionerne og suspensionerne kan indeholde sædvanlige hjælpestoffer, såsom sødemidler, strømningsmidler, farvende materialer eller konserveringsmidler.

p-aminobenzoesyrerne kan også inkorporeres i foder eller næringsmidler, som f.eks. smør, margarine, spiseolier, kasein eller kulhydrater. Disse næringsmidler er egnede til at administreres som hel eller delvis kost eller som et supplement til kosten. Disse midler indeholder fortrinsvis fra 0,02 til 2,0 vægt% af den aktive bestanddel, når de administreres som den samlede kost. Midlerne kan indeholde højere koncentrationer af den aktive bestanddel, når de administreres som et supplement.

Til parenteral brug kan forbindelserne oparbejdes med sterile bestanddele, sammenblandes og pakkes aseptisk. De kan administreres intravenøst eller intramuskulært. Nyttige opløsningsmidler til sammensætning ved sådan anvendelse er de .polyvalente alifatiske

5 DK 153471B

alkoholer og blandinger deraf. Særligt tilfredsstillende er de farmaceutisk anvendelige glycoler, såsom propylenglycol og blandinger deraf. Glycerin er særlig nyttig. Op til 25-30 rumfangsprocent vand kan inkorporeres i bæreren, hvis det ønskes. En 80% vandig propylenglycolopløsning er et særlig bekvemt opløsningsmiddelsystem. En pH-værdi på ca. 7>4 og isotonicitet, der er forenelig med legemsisotonicitetenfer ønskelig. Basicitet kan reguleres ved tilsætning af en base efter behov, og en særlig bekvem base er monoethanolamin. Det kan ofte være ønskeligt at inkorporere et lokalanæstetikum, således som det er velkendt for fagfolk.

Den procentmængde af forbindelsen, der skal anvendes i den farmaceutiske bærer kan varieres. Det er nødvendigt, at forbindelsen udgør en sådan mængde, at der fås en egnet dosering, og det foretrækkes at anvende farmaceutiske midler indeholdende mindst 10 vægt$ af forbindelsen. Aktiviteten vokser med koncentrationen af det aktive stof i bæreren, men de midler, der indeholder en endelig mængde bærer, f.eks. mindst 1% og fortrinsvis mindst 5%,foretrækkes, da de muliggør lettere administration af forbindelsen.

I almindelighed gennemføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved at bringe p-aminobenzoesyre i et indifferent opløsningsmiddel til at reagere med et aldehyd af det organiske radikal, som man søger at fremstille. Den fremkomne Schiffske base reduceres for at fremstille det tilsvarende p-aminobenzoesyrederivat. En bekvem fremgangsmåde til udførelse af sidstnævnte metode indebærer blanding af den Schiffske base med et overskud af ethanol og vand. Fortyndet vandig natriumhydroxid, f.eks. et molært ækvivalent af den Schiffske base,kan eventuelt sættes til blandingen. Natriumborhydrid NaBH^ (1 molært ækvivalent) tilsættes ved stuetemperatur og omrøres, indtil det opløses. Blandingen opvarmes så under tilbagesvaling i 1 til 2 timer. Blandingen hældes på is og syrnes. Produktet kan frafiltreres som et bundfald og renses yderligere på kendte måder.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af nogle forbindelser.

6 DK 153471 B

Eksempel 1 4~(1t3-benzodioxol-5-ylmethylamino)benzoesyre

En blanding af 22,5 g (0,15 mol) piperonal og 24,8 g (0,15 mol) ethyl-p-aminobenzoat i 500 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil der var opsamlet 0,15 mol vand i en vandlås. Reaktionen blev afkølet, og der dannedes gule krystaller. Blandingen blev filtreret, og det krystallinske produkt blev vasket med benzen og vakuumtørret. Den Schiffske base vejede 31,97 g (0,107 mol).

Den Schiffske base blev opløst i 500 ml vandfri ethanol og opvarmet til 40°C. 4,5 g natriumborhydrid blev tilsat, og den fremkomne opslæmning blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter. Reaktionsmassen blev afkølet, hældt over 800 ml isvand, og den rå 4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)benzoesyreethylester fældede ud. Bundfaldet blev opsamlet og vasket med vand. Efter vakuumtørring fremkom 30,4 g af den hvide krystallinske ester.

Esteren havde et smeltepunkt på 120-122°C. Elementaranalysen var:

C Η N

Beregnet 68,21 5,72 4,68

Fundet 68,1 5,82 4,74 15 g af esteren blev blandet med 15Q ml 20% natriumhydroxid og 15Q ml ethylalkohol. Den fremkomne opslæmning blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og derefter afkølet. Den klare opløsning, som fremkom, blev hældt på 800 g is. Reaktionsmassen blev syrnet med koncentreret HC1. Der dannedes krystallinsk 4-(l,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)benzoesyre, som blev frafiltreret, vasket med vand og tørret. Produktet blev omkrystalliseret af acetonitril. Forbindelsen havde et smeltepunkt på 193-196°C. Elementaranalysen var;

C Η N

Beregnet 66,42 4,83 5,16

Fundet 66,7 4,90 5,50

7 DK 153471 B

Eksempel 2 4-(9-anthracenylmethylamino)benzoesyre

Ved at følge den almene fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, blev fremstillet 4-(9-anthracenylmethylamino)benzoesyre. Som omkrystallisationsopløsningsmiddel anvendtes CH^CN.

Produktet har et smeltepunkt på 255 - 259°C, og elementaranalysen var:

C Η N

Beregnet 80,71 5,24 4,28

Fundet 80,43 5,36 4,68

Den hypolipidemiske virkning af de aktive forbindelser, der fremstilles ifølge opfindelsen, demonstreres i rotter. Ved denne metode opløses en forbindelse i acetone, optages på en silicagel og blandes med formalet føde til at give koncentrationer på 0,125 vægt% af forbindelsen i dyrefoderet. Det behandlede foder blev administreret til hanrotter, der vejede 150-160 g, gennem en periode på 14 dage. Efter fodringsperioden blev rotterne dræbt, og der blev opsamlet blodprøver. Leveren blev fjernet, vejet og frosset med henblik på fremtidig analyse. De relative koncentrationer af serum-cholesterol i blodprøverne blev bestemt ved Henly's metode, A. A. Henly, Analyst, 82, 286 (1957). Levercholesterolet blev målt ved Sperry-Webb’s metode, Journal of Biological Chemistry, 187» 97 (1950). De relative mængder af triglycerider i blodet og leverprøverne blev bestemt ved metoden ifølge Van Handel og Zilversmit J. Lab. Clin. Med, 50, 152 (1957) og Clin. Chem., 7, 249 (1961).

Idet gennemsnitsniveauet hos kontrolrotter blev taget som standard, konstateredes derved gennemsnitsresultaterne, som fremkom i de behandlede grupper.

Dataene i følgende tabel 1 opsummerer resultaterne af ovenstående undersøgelser.

8 DK 153471 B

% M Φ

- Φ +> E

> tr> m m a) fB + i +> J > φ d in

H

i—1 a

CD

κ. s

M E

a) m rd cn

H

L) M

Μ Φ H >i a> o cm i Td > >1 1' φ h <d

J tr> 'O

H CD

M H

.μ >d d cd Λ CD Λ

* CD

H Ό

O

μ to CD 0 μ +1 m xi CD Cfl Hi

> CD + I M

CD H CD

JO

xi d

ϋ -H

M

Η Ό d h d CD 5-1 Λ Ο

Cd »! Ή E-l Μ ·Η CD Ό Ό Μ

Η fB

Μ > CD r·· in

go Γ" η CD

d >ι ii > ΜΗ Η φ tP +> CO H cd Μ Η

•μ CD

Μ Μ (ϋ Μ Φ κ -μ η d ο Φ μ £ Φ fB · S +) CM Η Μ d 3 cfl η Η ft Φ Μ Φ II Φ ft φ Η Μ ft CO Ο d Λ «β ϋ ϋ -μ ίη cd Η Ό Ο Μ φ -μ Η d

• HO

CO rfj Μ Μ m η cm κ

Claims (4)

9 DK 153471 B Patentkrav .

1- Analogifremgangsmåde til fremstilling af en 4-methylaminobenzoesyre-forbindelse med formlen r-ch2-nh-^Q^~coqh hvor R er 9-anthracenyl eller 1,3-benzodioxol-5-yl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter p-aminobenzoesyre eller en alkylester deraf med en forbindelse med formlen RCHO, hvor R har den ovennævnte betydning, til dannelse, af en Schiff base, behandler Schiff basen med et reduktionsmiddel, og, når der anvendes en p-aminobenzoesyrealkylester, hydrolyserer det fremkomne benzoesyrealkylesterderivat, hvorefter man om ønsket omdanner den opnåede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Schiff basen før dens behandling med reduktionsmidlet blandes med et overskud af ethanol og vand.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at fortyndet vandig natriumhydroxid sættes til blandingen af Schiff base, ethanol og vand.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at reduktionsmidlet er natriumborhydrid.