NO165145B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165145B NO165145B NO890822A NO890822A NO165145B NO 165145 B NO165145 B NO 165145B NO 890822 A NO890822 A NO 890822A NO 890822 A NO890822 A NO 890822A NO 165145 B NO165145 B NO 165145B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiadiazole
- sulfanilamido
- compounds
- chloro
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 11
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 10
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 10
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 9
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 8
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- BHBZGQBBRQJXCY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC1=NSN=C1Cl BHBZGQBBRQJXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WWCLVQQGRCZLLD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-but-2-ynoxy-N-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C(C#CC)OC=1C=C(S(=O)(=O)NC2=NSN=C2)C=CC1N WWCLVQQGRCZLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000227425 Pieris rapae crucivora Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N carbamoyl cyanide Chemical compound NC(=O)C#N YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical class C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMMOILQGTMDETN-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.OS(O)(=O)=O WMMOILQGTMDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical group C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000004868 1,2,5-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJPYRFOSYZGKP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-prop-2-ynoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1OCC#C LWJPYRFOSYZGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-yne Chemical compound BrCCC#C XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027954 Poultry disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607683 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Pullorum Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047897 Weight gain poor Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- VMSFDSVIZYGJDO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;1,3-thiazole Chemical class C1=CSC=N1.OS(O)(=O)=O VMSFDSVIZYGJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Physical Water Treatments (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Alarm Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye,
terapeutisk aktive sulfathiazoler.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye» terapeutisk aktive sulfathiazolforbindelsei med anti-coccidal aktivitet, dvs. nye 3-alkyrayloxy- og 3-alkenyloxy-4-sulf-anilamido=l,2,S^thiazolfoibindelser.
I henhold til oppfinnelsen har det vist seg at sulfathiazol-forbindelser av formelen I, og alkali- og jordalkalimetall salter derav, oppviser betraktelig aktivitet mot fjærkresykdommen coccidiosis z hvor R er lavere alkenyl, som allyl, methallyl eller crotyl, eller lavere alkynyl, som 2»butynyl, 2=propynyl, 3-butynyl, 3™pentynyl,
er hydrogen, et alkalimetall, som natrium eller kalium, eller et jordalkalimetall, som calcium eller magnesium, er hydrogen eller lavere alkanoyl, som acetyl og propionoyl.
Coccidiosis er en alvorlig parasittisk lidelse. I fjærkre bevirkes den av arter av parasitter av genus Eimeria, og særlig av E. tenella, E. necatrix, E. brunetti, E. maxirna, E. acervulina, såvel som andre. Denne lidelse gir seg til kjenne i fugler ved dårlig vektøkning, nedsatt mateffektivitet og høy dødelighet.
3-laverealkenyloxy-4-sulfanilamido=1,2,5-thiadiazolene og 3™ laverealkynyloxy=<£»-sulfanilaraido-l,2,5=thiadiazolene av formel I er meget effektive til å forhindre utvikling av coccidiosis, oe, spesielt fjærkrecoccidiosis, og ved behandling av eksisterende infeksjoner når de administreres til de infiserte dyr i små meneder, De er særlig virksomme mot fjærkrecoccidiosis som skyldes E. brunetti, skjønt deres nytte ikke er begrenset til denne form av lidelsen. Oral administrasjon til fjærkre via forstoffene eller drikkevannet til fuglene er den vanlige og foretrukne administrasjon småte.
Gode profylaktiske resultater er erholdt når en av fremgangsmåteforbindelsene administreres til fjærkre i en mengde fra ca. 0,0005% til ca. 0,05 vekt% av det daglige faste for som inntaes.
Med de foretrukne forbindelser oppnåes god bekjempelse av lidelsen ved konsentrasjoner i forstoff fra ca. 0,00075% til ca. 0,025 vekt%. Høyere doser opp til ca. 0,05 =0,1 vekt» av det inntatte for anvendes med fordel ved en korttidsterapeutisk behandling av et fast-lagt coccidiosis-utbrudd. Det optimale doseringsnivå vil selvsagt variere noe avhengig av den spesielle forbindelse som anvendes, og typen og styrken av coccidial infeksjon som det dreier seg om.
3-laverealkenyloxy- og 3=laverealkynyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolene av formel I kan også administreres til fjærkre
via drikkevannet. Når denne rute anvendes for å forhindre coccidiosis, er behandlingsnivåene i vannet i alminnelighet ca. halv-parten av den som ville vært anvendt i et fast forstoff, da fuglene drikker ca. to ganger så meget som de spiser. Denne behandlings-måte anvendes med fordel ved den terapeutiske anvendelse av forbindelsene, da fjærkre infisert med coccidiosis vanligvis inntar mindre fast føde enn vanlige sunne dyr. Forbindelsene kan tilsettes direkte til drikkevannet, eller alternativt kan vannoppløselige pulvere fremstilles i hvilke coccidiostatet er intimt blandet med en passende bærer, som dextrose eller sucrose, og disse pulvere tilsettes til drikkevannet til fjærkreet efter behov. Slike vannopp-løselige pulvere kan inneholde en hvilken som helst ønsket konsen-trasjon av coccidiostat, og preparater inneholdende fra ca. 0,1 - 20 vekt% aktiv forbindelse er egnet. Når coccidiostatene beskrevet heri skal anvendes i drikkevann, er det ofte fordelaktig å anvende et vannoppløselig salt. Til dette formål foretrekkes alkalimetall-salter, som natrium- eller kaliumsalter, eller jordalkalimetall-salter, som calcium- og magnesiumsaltene. Flytende formuleringer beregnet på tilsetning til drikkevannet kan inneholde mindre mengder av overflateaktive midler, oppløseliggjørende midler eller sus-pens jonsmidler , som dimethylpolysiloxan, polyoxyethylensorbitan-monooleatpropylenglycol.
Spesielle eksempler på 3-substStuert-4-sulfanilamido-1, 1,5-thiadiazoler fremstilt ifølge oppfinnelsen ex 3~allyloxy-4-sulfanil-amido-1,2,5-thiadiazol, 3-allyloxy-4-suIfanilamido-l,2,5-thiadiazol-kaliumsalt, 3-allyloxy-4-(N^-acetylsulfanilamido)-l,2,5-thiadiazol, 3-crotyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3-methallyl-oxy-4-(N^-benzoylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-propynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5=thiadiazol, 3-(2-propynyloxy)=4-(N^-acetyl-sulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-butynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3=(2-butynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol-kaliumsalt og 3-(2-butynyloxy)-4-(N^-acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol. Skjønt systemnomenklaturen som er anvendt her for å beskrive de aktive anticoccidiale forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og syntesen av disse, antaes å være det enkleste og mest direkte system, bør det merkes at annen nomenklatur kan anvendes for å definere de samme forbindelser. således kan f.eks. 3-laverealkenyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolene og 3-(2-butynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolen også betegnes som N1-(4-laverealkenyloxy=l , 2, 5-t hxadiazol ~3-yI) -sulf anilamider og N1-(4-laverealkynyloxy-l ,2,5-thiadiazol-3-^yl) -sulf an il amider.
Fremgangsmåteforbindelsene oppviser en uventet høy grad av anticoccidial aktivitet som i noen tilfelle er fire ganger aktivi-teten av 3-sulfanilamido-1,2,5-thiadia*olet selv. Av 3-laverealkenyloxy-rekken av forbindelser er 3-allyloxy-4~sulfanilamido-1, 2,5-thiadiazol og dens salter særlig foretrukket. Av 3-lavere-alkynyloxy-rekken av forbindelser er 3-(2=butynyloxy)-4-sulfanil-amido-l,2,5-thiadiazol og dets salter også de spesielt foretrukne.
3-alkenyloxy=(eller 3-alkynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thia-diazolene fremstilles ved omsetninq av 3=klor=4-alkenyloxy-(eller
-alkynyloxy)=l,2,5-thiadiazol med sulfanilamid eller et N 4-acylsulf-anilamids
R i ovenstående formler er laverealkenyl, f.eks. allyl, methallyl eller crotyl, eller laverealkynyl, som 2-butynyl, 3-butynyl, 2-propynyl, R_ er hydrogen eller laverealkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl.
Reaksjonen utføres i nærvær av en base som bør være en til-strekkelig sterk base til å trekke et proton fra sulfanilamidreak-tanten under dannelse av sulfanilantidanionen. Det foretrekkes å anvende et alkali- eller jordalkalimetallcarbonat som basen (d.v.s. syrebindende middel), f.eks. natrium-, kalium- eller calciumcar-bonat, men andre, som alkalimetallhydroxyder, kan anvendes om ønskes.
1 alminnelighet anvendes et molart overskudd av sulfanilamid eller N^-acylsulfanilamid, og gode resultater fåes med fra 1,5 - 5 mol sulf anilamidf orbindelse pr. mol 3-klot ^-alkenyloxy-l^jS-thiadiazol. Det syrebindende middel anvendes likeledes i molart overskudd (i forhold til thiadiazolreaktanten), og det foretrekkes å ha minst en molar ekvivalent av base pi mol. sulfanilamid.
For optimale resultater utføres kondensasjonen ved forhøyede temperaturer på fra ca. 80 - 200°Cj, og fortrinnsvis 110 - 175°C. Reaksjonstider på fra 1/2 til 8 timer er i alminnelighet tilstrekke-lig til å gi den ønskede 3~alkenyloxy- eller 3-alkynyloxy-4-sulfan-ilamido-1,2,5-thiadiazol , idet lengre tider kreves ved de lavere reaksjonstemperaturer. Et spesielt oppløsningsmiddel kan anvendes, men dette er ikke essensielt da thiadiazolreaktantene er flytende ved den foretrukne reaksjonstemperatur og gir reaksjonsmassen flui-ditet. Høytkokende oppløsningsmidler, som butylbenzen, diethyl-benzen og decalin, er imidlertid ofte nyttige for å muliggjøre til-strekkelig blanding av reaktantene.
3-laverealkenyloxy= eller 3-alkynyloxy~4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolet eller N^-acylderivatet derav„ dannes først som et metallsalt, og i alminnelighet et natrium™ eller kaliumsalt da alkalimetallcarbonater er de foretrukne syrebindende midler. Produktet utvinnes vanligvis og bekvemt ved syring av reaksjonsmediet efter tilsetning av vann. Eventuelt ureagert sulfanilamid felles ved ca. pH 8 og fjernes. Ved syring til ca. pH 3 •= 5 felles den ønskede sulfathiadiazol. Under disse betingelser nøytralist es saltet og det 3~laverealkenyloxy= eller 3~alkynyloxy=4-sulfani1-amido-1,2,5-thiadiazol eller N^=acylderivatet derav, felles. Saltet kan utvinnes direkte fra reaksjonsblandingen efter fjernelse av overskudd av sulfanilamid, men produktet som fåes på denne måte, er ikke meget rent. Når salter ønskes, er det fordelaktig å fremstille dem fra morforbindelsen ved å behandle en oppløsning av 3-alkenyl-oxy- eller 3-alkynyloxy-4=sulfanilaarido~l,2,5-thiadiazolen med en sterk base, som et alkalimetallhydroxyd eller -alkoxyd, og så felle saltet.
Når 3-laverealkenyloxy-(eller -alkynyloxy-) -4-(N^~acylsulf anil-amido) -1,2,5-thiadiazoler ønskes, fåes de som angitt ovenfor ved anvendelse av N4 -acylsulfanilamid som utgangsmateriale. N 4-acyl-radikalet forblir intakt under isoleringen i nærvær av syre så lenge som den sure blanding ikke oppvarmes i noen lengre tid. Alternativt kan 3-laverealkenyloxy«(eller -alkynyloxy-)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol omsettes med et acyleringsmiddel, f.eks. eddiksyre-eddiksyreanhydrid, for å få N^-acylforbindelsene. N^-acylsubsti - tuenten fjernes ved sur hydrolyse ved forhøyede temperaturer i tilfelle det Ønskes å fremstille mor-sulfaforbindelsen.
Den coccidiostatiske aktivitet av 3-allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol ble bestemt ved følgende metodes
Grupper på ti 2 uker gamle White Leghorn kyllinger ble matet på en maset kost inneholdende graderte mengder 3~allyloxy-4-sulf-anilamido-1,2,5-thiadiazol. Forbindelsen var jevnt dispergert i foret. Efter å ha vært på denne rasjon i 24 timer ble hver kyllin< inokulert med 100.OOO sporulerte oocyster av E. brunetti. Andre grupper på ti kyllinger hver ble foret på et lignende masefor som ikke inneholdt noen coccidiostat. Disse ble også infisert på samme måte efter 24 timer og tjente som positive eller infiserte kontroller. Som positive kontroller ble der anvendt to til fire grupper hver på ti kyllinger. Nok andre grupper hver på 10 kyllinger ble matet på samme masefor fritt for coccidiostat og ble ikk< infisert med coccidiosis. Disse tjente som normale kontroller.
Dietene ble administrert til kyllinger i 8 dager efter infek' sjonsdatoen. Ved slutten av denne tid ble de infiserte fugler avlivet. Oocysttellingen ble utført ved mikroskopisk undersøkelse ai et homogenisat av blindtarm og tarmer.
Resultatene erholdt ved anvendelse av de angitte mengder coccidiostatforbindelse, og uttrykt som gjennomsnittsverdier, er som følger;
Alminnelige White Leghorn kyllinger i grupper på tre, ble veiet og anbragt i bur med nettingbunn. De fikk spise efter ønske av et standard laboratoriefor i hvilket graderte konsentrasjoner a^ testpreparater ble tilblandet like før anvendelse. Vanlige og infiserte kontrollfugler ble matet med grunnforet som ikke inneholc noen testforbindelse. På den annen' dag av forsøket ble kyllingene inokulert oralt med 100.000 sporulerte oocyster av Eimeria brunetti. På den sjette dag efter inokuleringen ble alle overlevende fugler avlivet og veiet. Tynntarmene ble samlet i vann, homogenisert og undersøkt på oocyster. Hvis det totale antall av oocyster var under 30, ble forbindelsen betraktet som aktiv. De nedenfor angitte forbindelser var aktive ved de angitte doseringsmengder%' De følgende forbindelser ble prøvet for å sammenligne den terapeutiske aktivitet av kjente forbindelser og fremgangsmåteforbindelsene i in vivo forsøk:
Forsøk 1 Anticoccidial aktivitet
Alminnelige White Rock kyllinger i 4 grupper ble veiet og anbragt i bur med nettingbunn. De fikk spise efter ønske av et standard laboratoriefor inneholdende den samme vektmengde av de ovenfor anførte forbindelser. En kontrollgruppe av kyllinger ble matet med grunnforet inneholdende en like stor mengde 4-sulfanil-araido-1,2,5-thiadiazol. På den annen dag av forsøket ble kyllingene oralt inokulert med 100.000 sporuierte oocyster av Eimeria brunetti. Da forsøket var avsluttet, ble alle overlevende dyr avlivet og veiet. Kriterier for bestemmelse av anticoccidial aktivitet var dødsprosenten, antallet av oocyster og vektøkningen.
Resultatene av dette forsøk viste følgende relative verdier for anticoccidial aktivitet for de ovenstående forbindelser. Den anticoccidiale aktivitet for kontrollforbindelsen ble vilkårlig gitt en indeksverdi på 1,0.
Forsøk 2 Antibakteriell aktivitet
To grupper av laboratoriemus ble infisert intraperitonealt med aktive suspensjoner av Salmonella schottmulleri nr. 3010 og Salmonella pullorum nr. 3198. Samtidig ble den samme vektmengde av hver av de angitte sulfaforbindelser gitt oralt til tre grupper av hver av forskjellige infiserte mus. De nedenfor viste resultat, ble erholdt ved å beregne mengden av forbindelse som skulle n=» be-skyttet 50% (ED^0) av de infiserte mus.
Eksempel 1
En blanding av 15,6 g 3-klor-4-allyloxy-1,2,5-thiadiazol, 50,3 g sulfanilamid, 40,4 g kaliumcarbonat og 15,0 g acetamid ble omrørt og oppvarmet ved 145°C i 25 minutter. Blandingen ble så av-kjølt til 100°C, 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen destillert til en damptemperatur på lOO°C for å fjerne eventuelt uomdannet 3-klor-4-allyloxy-l,2,5-thiadiazol. Den gjenværende blanding ble så avkjølt til værelsetemperatur og pH innstilt på 8,8 ved tilsetning av saltsyre. Uomdannet sulfanilamid felles og fraskilles ved filtrering og vaskes med vann. Det. vandige filtrat og vaskevann forenes og syres til pH 4,0 med saltsyre. 3-allyloxy-4~sulfanil-amido-1 ,2,5-thiadiazol felles. Den frafiltreres og vaskes med vann. Dette produkt omkrystalliseres fra 500 ml 50%-ig isopropanol efter behandling av isopropanoloppløsningen med 5 g avfarvende trekull, hvorved man får 15,3 9 ren 3-allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol med smeltepunkt 153 - 155°C.
Eksempel 2
En omrørt blanding av 0,1 mol 3-klor-4-OR-l,2,5-thiadiazol, 51,6 g (0,3 mol) sulfanilamid, 4i,4 9 (0,3 mol) kaliumcarbonat og 0,8 g acetamid pr. g 3-klor-4-0R-1,2,5-thiadiazol oppvarmes i 25 minutter ved l45°C. Blandingen avkjøles til ca. 50 - 6o°C og 320 ml vann tilsettes. Den dannede blanding destilleres ved atraos-færetrykk inntil damptemperaturen når 100°C for å avdestillere uomdannet 3-klor-4-OR-l,2,5-thiadiazol. Den gjenværende blanding av-kjøles til 20°C og pH innstilles på 8,8 med konsentrert saltsyre. Det erholdte bunnfall av sulfanilamid fraskilles ved filtrering, og filtratet bringes på pH 3 - 4 med konsentrert saltsyre. 3-0R-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol felles. Det utvinnes ved filtrering og renses ved omkrystallisasjon fra 50%-ig eddiksyre. Forbi-idei~ane fremstilt på denne måte er anført i tabell I.
Eksempel 3
1,0 g 3-allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol tilsettes til 10 ml methanol. Til den dannede blanding tilsettes 0,166 ml 19,3N natriumhydroxyd. En klar oppløsning dannes som inndampes i vakuum til et gummiaktig residuum. Dette residuum som består av natriumsaltet av 3-allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, tri-tureres. og flushes to ganger med ethylether og tørres så i vakuum ved 40°C. 1,1 g av natriumsaltet erholdes. Dette er meget opp-løselig i vann.
Når ovenstående fremgangsmåte gjentaes under anvendelse av 3-(2-butynyloxy)-(eller -2-propvnyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, fåes natriumsaltet av 3~(2-butynyloxy)-(eller -2-propynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol.
Eksempel 4
En blanding av 4 g (0,0226 mol) 3-klor-4-allyloxy-l,2,5-thiadiazol, 12 g (0,056 mol) N^-acetylsulfanilamid, 7,7 g (0,056 mol) kaliumcarbonat og 10 g acetamid oppvarmes ved 145 - 150°C i 45 minutter under omrøring. Blandingen avkjøles så til værelsetemperatur og lOO ml vann tilsettes. Den dannede oppløsning destilleres inntil damptemperaturen når ca. 100°C. Den gjenværende blanding av-kjøles så til omtrent værelsetemperatur, og pH innstilles på 8,8 med konsentrert saltsyre. Uorasatt N^-acety1-sulfanilamid felles og fjernes ved filtrering. Filtratet innstilles på en pH på ca. 4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. 3-allyloxy-4-(N^-acetyl-sul-fanilamido)-1,2,5-thiadiazol felles. Det faste produkt utvinnes ved filtrering og oppløses i et minimalt volum isopropanol. Iso-propanoloppløsningen behandles med en liten mengde avfarvende trekull, trekullet fjernes ved filtrering og vann tilsettes langsomt til filtratet inntil krystallisasjon akkurat begynner. Blandingen avkjøles så i flere timer hvorunder 3-allyloxy-4-(N^-acetylsulfan-ilamido )-1,2,5-thiadiazol krystalliserer. Produktet utvinnes ved filtrering og tørres i vakuum, smeltepunkt 190 - 192°C,
ASx-?H W = 2<6>3 <710>} * mk™ <N>a°H W = 303 <289>» 256 (540>*
3-klor-4-laverealkynyloxy-l,2,5-thiadiazolene og 3-klor-4-laverealkenyloxy-1,2,5-thiadiazolene som anvendes som utgangs-materialer ved fremstilling av de her beskrevne sulfathiadiazoler, erholdes ved alkenylering eller alkynylering av 3-klor-Zf-hydroxy-1,2,5-thiadiazol med et passende alkynyl- eller alkenylhalogenid. 3- klor-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol fremstilles ved omsetning av cyanoformamid med svovelmonoklorid som beskrevet nedenfor;
7,0 g (0,1 mol) 1-cyanoformamid tilsettes til en oppløsning av 32,4 ml (54 g, 0,4 mol) svovelmonoklorid i 40 ml dimethylformamid. Tilsetningen utføres ved værelsetemperatur i løpet av 10 minutter. Den dannede blanding omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur og helles så i 320 ml isvann. Den dannede oppløsninc filtreres, og det vandige filtrat ekstraheres med 4 x 75 ml ethylether. Etherekstraktene forenes og vaskes med en liten mengde vann. De tørres så over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr-het i vakuum. Residuet som fåes, veier 12 g og består hoved-sakelig av 3-klor-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol. Dette produkt omkrystalliseres fra vann hvorved man får praktisk talt rent materi-ale med smeltepunkt 110 - 112°C.
En blanding av 1,36 g (10 mmol) 3-klor-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol, 1,06 g (11 mmol) natriumcarbonat, 13,3 mmol laverealkenyl- eller laverealkenylhalogenid og 0,12 g (0,8 mmol) natrium-jodid i 25 ml dimethylformamid oppvarmes ved 55 - 60°C under om-røring i 90 minutter. 150 ml vann tilsettes så til reaksjonsblandingen, og hele blandingen ekstraheres med 3 x 25 ml ether. Etherekstraktene forenes, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum. Det gjenværende produkt er 3-klor-4-laverealkenyloxy- eller 3-laverealkynyloxy-l,2,5-thiadiazol. 4- allyloxy-, 4-crotyloxy- og 4-methallyloxy-3-klor-l,2,5-thiadia-zolene fåes på denne måte under anvendelse av allyl-, crotyl- og methallylbromid som acyleringsmiddel. Når 2-butynylbromid, 3-butynylbromid og 2-propynylbromid anvendes som alkynyleringsmiddel, fåes 4-(2-butynyloxy)-, 4-(3-butynyloxy)- og 4-(2-propynyloxy)-3-klor-1,2,5-thiadiazol.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvor R er laverealkenyl eller laverealkynyl,
Rj^ er hydrogen, et alkalimetall eller et jordalkalimetall,
R2 er hydrogen eller laverealkanoyl, karakterisert ved at 3-klor-4-OR-l,2,5-thiadiazol omsettes med en forbindelse av formelen:
i nærvær av en alkalimetall- eller jordalkalimetallbase, hvor R2 er som ovenfor angitt, og at det erholdte produkt, om ønskes, syres for å danne den frie forbindelse, og at den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et salt på i og for seg kjent vis.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes en thiadiazol hvor R er allyl eller 2-butynyl.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO890822A NO165145C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. |
| NO1999015C NO1999015I1 (no) | 1983-11-18 | 1999-07-08 | Imiquimod |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55315783A | 1983-11-18 | 1983-11-18 | |
| US55315883A | 1983-11-18 | 1983-11-18 | |
| NO844565A NO163819C (no) | 1983-11-18 | 1984-11-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo(4,5-c)kinolin og derivater derav. |
| NO890822A NO165145C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890822L NO890822L (no) | 1985-05-20 |
| NO890822D0 NO890822D0 (no) | 1989-02-27 |
| NO165145B true NO165145B (no) | 1990-09-24 |
| NO165145C NO165145C (no) | 1991-01-02 |
Family
ID=27070262
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844565A NO163819C (no) | 1983-11-18 | 1984-11-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo(4,5-c)kinolin og derivater derav. |
| NO890823A NO165146C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-klorforbindelser. |
| NO890825A NO169437C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 3-amino-kinoliner. |
| NO890822A NO165145C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. |
| NO890824A NO165147C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 1h-imidazo(4,5-c)-kinolin-5-oxydforbindelser. |
| NO890826A NO168705C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 3-nitro-kinoliner. |
| NO1999015C NO1999015I1 (no) | 1983-11-18 | 1999-07-08 | Imiquimod |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844565A NO163819C (no) | 1983-11-18 | 1984-11-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo(4,5-c)kinolin og derivater derav. |
| NO890823A NO165146C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-klorforbindelser. |
| NO890825A NO169437C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 3-amino-kinoliner. |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890824A NO165147C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 1h-imidazo(4,5-c)-kinolin-5-oxydforbindelser. |
| NO890826A NO168705C (no) | 1983-11-18 | 1989-02-27 | 3-nitro-kinoliner. |
| NO1999015C NO1999015I1 (no) | 1983-11-18 | 1999-07-08 | Imiquimod |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0310950B1 (no) |
| JP (1) | JPS60123488A (no) |
| KR (1) | KR900005657B1 (no) |
| AT (2) | ATE49763T1 (no) |
| AU (2) | AU581190B2 (no) |
| CA (1) | CA1271477A (no) |
| DE (3) | DE3481124D1 (no) |
| DK (6) | DK164280C (no) |
| ES (1) | ES537677A0 (no) |
| IE (1) | IE57874B1 (no) |
| IL (2) | IL84537A (no) |
| NL (2) | NL980043I1 (no) |
| NO (7) | NO163819C (no) |
| NZ (1) | NZ210228A (no) |
| PH (1) | PH22338A (no) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1306260C (en) * | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
| US4942168A (en) * | 1987-07-13 | 1990-07-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydroxyquinoline amines, and method of enhancing memory in mammals |
| CA1335996C (en) * | 1988-02-16 | 1995-06-20 | Susumu Takada | 2-substituted carbonylimidazo¬4,5-c|quinolines |
| US5019574A (en) * | 1988-09-30 | 1991-05-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function |
| EP0385630B1 (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
| CA2011504C (en) * | 1989-03-07 | 1998-06-02 | Kenji Ohmori | Imidazoquinolone derivatives |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| JP2988692B2 (ja) * | 1989-07-18 | 1999-12-13 | 協和醗酵工業株式会社 | イミダゾキノロン誘導体 |
| US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| FR2654021B1 (fr) * | 1989-11-07 | 1992-02-28 | Simond Jacques | Procede de vitrification de cendres volantes et dispositif pour sa mise en óoeuvre. |
| GB8928281D0 (en) * | 1989-12-14 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| ATE143661T1 (de) * | 1990-06-01 | 1996-10-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Imidazonaphthyridinderivate |
| EP0582581B1 (en) * | 1991-03-01 | 1999-05-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
| US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) * | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| WO1998030562A1 (en) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Terumo Kabushiki Kaisha | Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
| JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| WO2003035626A2 (en) * | 2001-10-23 | 2003-05-01 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Azole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006502121A (ja) | 2002-07-23 | 2006-01-19 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−フタルイミド中間体を介する１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの調製 |
| DE60312701T8 (de) | 2002-07-26 | 2008-08-21 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Darstellung von 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen über neue 1h-imidazo[4,5-c] chinolin-4-cyano- und 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid intermediate |
| AR045261A1 (es) | 2003-08-12 | 2005-10-19 | 3M Innovative Properties Co | Compuestos que contienen imidazo quinolina o imidazo piridina sustituidos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos inmunomoduladores |
| ES2406730T3 (es) | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi |
| AU2004270201A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| EP1668010A2 (en) | 2003-10-01 | 2006-06-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing 4-amino-1h -imidazo(4,5- c )quinolines and acid addition salts thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| ITMI20032121A1 (it) * | 2003-11-04 | 2005-05-05 | Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm | Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| US7897767B2 (en) | 2003-11-14 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazoquinolines |
| MXPA06005910A (es) | 2003-11-25 | 2006-08-23 | 3M Innovative Properties Co | Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. |
| EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| CA2559863A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
| CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| CA2620182A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Dennis A. Carson | Tlr agonists |
| WO2007142755A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-13 | The Regents Of The University Of California | Purine analogs |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| ES2552471T3 (es) | 2007-02-07 | 2015-11-30 | The Regents Of The University Of California | Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos |
| EP2009002A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-31 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | New process for the manufacture of 1H-imidazo [4,5-c]-quinoline ring systems |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| SG173617A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-09-29 | Univ California | Toll-like receptor modulators and treatment of diseases |
| CA2808624C (en) | 2010-08-17 | 2019-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| CA2850932A1 (en) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
| DK2950649T3 (da) * | 2013-02-01 | 2020-05-04 | Wellstat Therapeutics Corp | Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet |
| US9512120B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-06 | Syngenta Participations Ag | Microbicidally active imidazopyridine derivatives |
| ES2538880B1 (es) * | 2013-12-24 | 2016-09-08 | Laboratorios Viñas S.A. | Un procedimiento para obtener 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína |
| AU2015205753A1 (en) | 2014-01-10 | 2016-07-21 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors |
| WO2016004876A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Anti-pd-l1 combinations for treating tumors |
| CN108137586B (zh) * | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| EP3445761A1 (en) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| US10533007B2 (en) | 2016-04-19 | 2020-01-14 | Innate Tumor Immunity, Inc. | NLRP3 modulators |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| CN118515666A (zh) | 2017-04-27 | 2024-08-20 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| KR20200019226A (ko) | 2017-06-23 | 2020-02-21 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 약학 조성물 |
| FR3113287B1 (fr) | 2020-08-07 | 2023-06-23 | Phv Pharma | Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique |
| BR112023011284A2 (pt) * | 2020-12-09 | 2024-02-06 | Wellstat Therapeutics Corp | Composto de imidazoquinolina com atividade anti-inflamatória, antifúngica, antiparasítica e antineoplásica |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700674A (en) * | 1969-04-30 | 1972-10-24 | American Cyanamid Co | 4-alkylamino-3-nitroquinolines |
| ZA832938B (en) * | 1982-05-03 | 1984-12-24 | Lilly Co Eli | 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
-
1984
- 1984-11-13 CA CA000467706A patent/CA1271477A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-14 AU AU35402/84A patent/AU581190B2/en not_active Expired
- 1984-11-15 ES ES537677A patent/ES537677A0/es active Granted
- 1984-11-15 DK DK542684A patent/DK164280C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 NO NO844565A patent/NO163819C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 DE DE8484307974T patent/DE3481124D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-16 AT AT84307974T patent/ATE49763T1/de active
- 1984-11-16 DE DE1999175027 patent/DE19975027I2/de active Active
- 1984-11-16 DE DE8888116137T patent/DE3486043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-16 EP EP88116137A patent/EP0310950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-16 NZ NZ210228A patent/NZ210228A/xx unknown
- 1984-11-16 PH PH31451A patent/PH22338A/en unknown
- 1984-11-16 EP EP84307974A patent/EP0145340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-16 AT AT88116137T patent/ATE84525T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 IE IE2952/84A patent/IE57874B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 IL IL84537A patent/IL84537A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-17 JP JP59243142A patent/JPS60123488A/ja active Granted
- 1984-11-17 KR KR1019840007224A patent/KR900005657B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-11-19 IL IL84537A patent/IL84537A0/xx unknown
-
1989
- 1989-02-14 AU AU29911/89A patent/AU611997B2/en not_active Expired
- 1989-02-27 NO NO890823A patent/NO165146C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-27 NO NO890825A patent/NO169437C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-27 NO NO890822A patent/NO165145C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-27 NO NO890824A patent/NO165147C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-27 NO NO890826A patent/NO168705C/no not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-16 DK DK136091A patent/DK164451C/da not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 DK DK135891A patent/DK164455C/da not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 DK DK135791A patent/DK169179B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 DK DK136191A patent/DK164452C/da not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 DK DK135991A patent/DK165921C/da not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-14 NL NL980043C patent/NL980043I1/nl unknown
- 1998-12-14 NL NL980041C patent/NL980041I2/nl unknown
-
1999
- 1999-07-08 NO NO1999015C patent/NO1999015I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165145B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. | |
| US4140789A (en) | Etherified hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
| CS235043B2 (en) | Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation | |
| EP0148725A1 (en) | Sulfonamido-benzamide derivatives | |
| IE49069B1 (en) | Parasiticidal heterocyclic ether derivatives,processes for the manufacture thereof and compositions thereof | |
| IL49205A (en) | 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole its production and pharmaceutical compositions containing it | |
| FR2459235A1 (fr) | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| KR940001729B1 (ko) | 치환된 2-페닐헥사하이드로-1,2,4-트리아진-3,5-디온의 제조방법 | |
| EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| CN111943906B (zh) | 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO119478B (no) | ||
| EP0299973B1 (en) | Anthelmintic acylhydrazones, method of use and compositions | |
| US4632926A (en) | Quinazolinone derivatives which are active against coccidiosis | |
| JPS63135378A (ja) | ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| US3076805A (en) | New 1-(hydroxy(lower) alkyl)-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-imidazolidinethiones | |
| CA1040655A (en) | Amine derivatives of azidophenols | |
| DK144822B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hoejredrejende 7-brom-6-chlor-3-(3-(3-hydroxy-2-peperidyl)-acetonyl)-4-3h-quinazolinon eller dets additionssalte med syrer | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| US3110713A (en) | 3-methoxymethyl-1-(5-nitrofurfurylideneamino) hydantoin | |
| US3931244A (en) | Thioureas | |
| JPS6026381B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゾフエノン類の塩基性エ−テルおよびその製法 | |
| JPH03261783A (ja) | １，２，４―トリアジンジオン化合物及びそれを有効成分とする抗コクシジウム剤 | |
| CN1177298A (zh) | 胰腺炎治疗剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |